JP2013162788A - （７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 - Google Patents

（７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 Download PDF

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Abstract

【課題】イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸との付加塩の合成に適用される化合物、（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法を提供する。
【解決手段】上記化合物のラセミ酸又は他の光学的に純粋でない酸を、アルコールＲＯＨ［ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］と有機共溶媒との混合物中で、リパーゼ又はエステラーゼを用いてエナンチオ選択的酵素エステル化することによる、光学的に純粋な上記化合物の合成方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013162788
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはメチルを表す］で示される化合物の酵素的合成の方法に関し、そしてまた、式（ＩＩ）：
Figure 2013162788
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びそれらの水和物の合成におけるその適用に関する。
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、ならびにより特別にはその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を有しており、これらの特性により、それらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する律動障害のような心筋虚血の種々の臨床症状の治療又は予防において、ならびに律動障害、特に上室性律動障害が関与する種々の病理学において、及び心不全において有用となっている。
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、ならびにより特別にはその塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書 EP 0 534 859に記載されている。
前記特許明細書は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2013162788
で示される化合物、すなわち（７Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）Ｎ−メチルメタンアミンから出発する、イバブラジン塩酸塩の合成について記載している。
式（ＩＩＩ）の化合物は、イバブラジン及びその薬学的に許容しうる塩の合成において重要な中間体である。
従来技術は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための幾つかの方法を開示している。
特許明細書 EP 0 534 859は、式（ＩＩＩ）の化合物の合成であって、
式（ＩＶ）：
Figure 2013162788
で示されるラセミニトリルのテトラヒドロフラン中のＢＨ３による還元、
続く、塩酸の付加により、式（Ｖ）：
Figure 2013162788
で示されるラセミアミンの塩酸塩を生成し、
これを、クロロギ酸エチルと反応させて、式（ＶＩ）：
Figure 2013162788
で示されるカルバメートを生成し、
これのＬｉＡｌＨ４による還元により、式（ＶＩＩ）：
Figure 2013162788
で示されるラセミメチル化アミンを生成し、
これのカンファースルホン酸を使用する分割により、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
式（ＩＩＩ）の化合物の合成について記載している。
この方法は、式（ＩＶ）のラセミニトリルから出発して、式（ＩＩＩ）の化合物を２〜３％のわずかな低収率でしか得られない欠点を有している。この非常な低収率は、式（ＶＩＩ）の第二級アミンの分割工程の低収率（４〜５％）が原因である。
特許明細書 EP 1 598 333は、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることであって、
式（Ｖ）のラセミ第一級アミンを、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2013162788
で示される光学的に活性なアミンに、
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を使用する分割により、
続く、上記と同じ反応順序（カルバメートへの変換、続く還元）を使用するメチル化により、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることについて記載している。分割工程の収率は、３９％である。
特許明細書 EP 2 166 004は、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることであって、
キラルクロマトグラフィーでの式（ＩＶ）のラセミニトリルの光学分割により、式（ＩＸ）：
Figure 2013162788
で示される光学的に純粋なニトリルを生成し、
これをＮａＢＨ４で還元して、式（ＶＩＩＩ）の第一級アミンを生成して、次にこれを、上記と同じ反応順序（カルバメートへの変換、続く還元）を使用するメチル化により、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることについて記載している。分割工程の収率は、４５％である。
本発明の課題は、特に良好な収率を、より特別には分割工程のために有する、効果的な方法を使用し、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることであった。
キラル分子を得ることを可能にする生体触媒の使用は、従来の有機合成に代わるものとしてますます有益なものになってきたようである。実際、化学−、位置−及び立体−選択性のような固有の自然特性を有する酵素の使用は、環境を尊重するグリーンケミストリー（環境に優しい化学）における試薬として酵素が使用されることを可能にしている。
本明細書に記載される事例において、リパーゼ（酵素の国際分類番号：EC 3.1.1.3）又はエステラーゼ（EC 3.1.1.1）のように補助因子なしで機能する加水分解酵素（ヒドロラーゼ）の使用は、キラル化合物（薬学的活性成分の合成における重要な中間体）を高い鏡像体過剰率及び良好な収率で得ることを可能にする。
より具体的には、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2013162788
で示される光学的に純粋な化合物の合成方法であって、
式（Ｘ）：
Figure 2013162788
で示される、ラセミ酸又は他の光学的に純粋でない酸の、
アルコールＲＯＨ［ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］と有機共溶媒との混合物中、
５〜５００g/L、好ましくは溶媒混合物の１リットルあたり式（Ｘ）の化合物の１００ｇ〜２００ｇの濃度で、
１０／１〜１／１００、好ましくは１／５〜１／１０のＥ／Ｓ比で、
２５℃〜４０℃の温度で、リパーゼ又はエステラーゼを用いる、
エナンチオ選択的酵素エステル化による、合成方法に関する。
本発明による酵素的エステル化方法において使用し得るリパーゼ及びエステラーゼには、いかなる限定もするわけではないが、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、ムコ−ル・ジャバニカス（Mucor javanicus）、アスペルギルス・オリザエ（Aspergillus oryzae）及びペニシリウム・カメンベルティ（Penicillium camemberti）のリパーゼ、及びリゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、ムコ−ル・ミエヘイ（Mucor miehei）及びリゾプス・ニヴェウス（Rhizopus niveus）のエステラーゼを挙げることができる。
本発明による好ましいリパーゼは、カンジダ・アンタークティカのリパーゼ及びシュードモナス・フルオレッセンスのリパーゼである。
カンジダ・アンタークティカのリパーゼには、例として、ポリマー・マトリクス、特にアクリル樹脂に固定化したリパーゼ、例えばNovozym（登録商標）435（Novozymes社製）又はSPRIN adsorbed CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）；又はポリスチレン樹脂に固定化したリパーゼ、例えばSPRIN actiplus CALB（登録商標）、SPRIN acti CALB（登録商標）又はSPRIN lipo CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）；或いは、アクリルエポキシ樹脂に固定化したリパーゼ、例えばSPRIN epobond CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）を挙げることができる。
アルコールＲＯＨは、好ましくはメタノール又はエタノールである。共溶媒は、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ＭＴＢＥまたはｎ-ヘプタンである。好ましい共溶媒／ルコールの比は、８／２〜９／１である。本発明による酵素的エステル化スキームは、下記のとおりである：
Figure 2013162788
有利には、反応の二次生成物である、配置（Ｒ）のエステルは、酵素的エステル化方法中にリサイクルするために、塩基、好ましくはＫＯＨ、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＴＢＤ、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はＫ２ＣＯ３の作用によって加水分解して、式（Ｘ）のラセミ酸を形成することができる。加水分解／ラセミ化工程をインサイチューで実施する場合、本発明による方法は、動的速度論的分割（ＤＫＲ）方法であり、これにより、式（Ｉａ）のＳ酸をｅｅ≧９８％及び収率≧６５％で得ることを可能にする。
式（Ｉａ）の酸は、好ましくは、酵素的エステル化の１回以上のサイクルの後で反応混合物から単離する。
本発明の別の態様は、式（Ｉｂ）：
Figure 2013162788
［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはメチル又はエチルを表す］で示される光学的に純粋な化合物の合成方法であって、
式（ＸＩ）：
Figure 2013162788
［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］で示される、ラセミエステル又は他の光学的に純粋でないエステルの、
水中、ｐＨ＝５〜８の緩衝液中、又は有機溶媒と水もしくはｐＨ５〜８の緩衝液との混合物中、
１〜２００g/L、好ましくは溶媒又は溶媒混合物の１リットルあたり式（ＸＩ）の化合物約１００ｇの濃度で、
１０／１〜１／１００、好ましくは１／５〜１／１０のＥ／Ｓ比で、
２５℃〜４０℃の温度で、リパーゼ又はエステラーゼを用いる、
エナンチオ選択的酵素加水分解により、そして
続く、式（Ｉｂ）のエステルの単離による、合成方法に関する。
本発明による酵素加水分解方法において使用し得るリパーゼ及びエステラーゼには、いかなる限定もするわけではないが、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、ムコ−ル・ジャバニカス（Mucor javanicus）、アスペルギルス・オリザエ（Aspergillus oryzae）及びペニシリウム・カメンベルティ（Penicillium camemberti）のリパーゼ、及びリゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、ムコ−ル・ミエヘイ（Mucor miehei）及びリゾプス・ニヴェウス（Rhizopus niveus）のエステラーゼを挙げることができる。
本発明のこの態様による好ましいリパーゼは、カンジダ・アンタークティカのリパーゼ及びシュードモナス・フルオレッセンスのリパーゼである。
カンジダ・アンタークティカのリパーゼには、例として、ポリマー・マトリクス、特にアクリル樹脂に固定化したリパーゼ、例えばNovozym（登録商標）435（Novozymes社製）又はSPRIN adsorbed CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）；又はポリスチレン樹脂に固定化したリパーゼ、例えばSPRIN actiplus CALB（登録商標）、SPRIN acti CALB（登録商標）又はSPRIN lipo CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）；或いは、アクリルエポキシ樹脂に固定化したリパーゼ、例えばSPRIN epobond CALB（登録商標）（Sprin Technologies社製）を挙げることができる。
反応が有機溶媒の存在下で実施される場合、後者は、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ＭＴＢＥ又はｎ−ヘプタンである。好ましい有機溶媒／水又は緩衝液の比率の範囲は、８／２〜９／１である。
本発明による酵素加水分解スキームは、下記のとおりである：
Figure 2013162788
有利には、反応の二次生成物である、配置（Ｒ）の酸は、酵素加水分解方法中にリサイクルするために、塩基の作用により、好ましくは高温状態でＫＯＨの作用により、ラセミ化することができ、そして次にそれにより得たラセミ酸をアルキル化して、式（ＸＩ）のラセミエステルを形成することができる。
或いは、反応の二次生成物である、配置（Ｒ）の酸は、酵素加水分解方法中にリサイクルするために、最初にアルキル化することができ、そして次にそれにより得た配置（Ｒ）のエステルを、塩基の作用により、好ましくはＤＢＵ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＴＢＤ、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はＫ２ＣＯ３の作用により、ラセミ化することができる。
ラセミ化を高温状態で実施する場合、温度は、好ましくは５０〜８０℃である。
定義
光学的に純粋な化合物とは、９０％より大きい又は等しい鏡像体過剰率を有する化合物であると理解される。
光学的に純粋ではない酸又はエステルは、９０％未満の鏡像体過剰率を有する酸又はエステルであると理解される。
ラセミ酸又はラセミエステルは、５５：４５〜４５：５５の比率の２つの鏡像異性体の混合物の形態の酸又はエステルであると理解される。
ラセミ酸、又は他の光学的に純粋でない酸のエナンチオ選択的エステル化は、混合物の鏡像異性体のうちの１つの優先的エステル化であると理解される。
ラセミエステル、又は他の光学的に純粋でないエステルのエナンチオ選択的加水分解は、混合物の鏡像異性体のうちの１つの優先的加水分解であると理解される。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物の合成方法であって、式（ＩＶ）のニトリルから出発し、これを加水分解して、式（Ｘ）のラセミ酸を形成し、本発明によるこれの酵素的エステル化により、式（Ｉａ）の光学的に純粋な酸を生成し、次にこれを、式（ＸＩＩ）：
Figure 2013162788
で示される光学的に純粋なアミドに変換し、これの、好ましくはＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４による還元により、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、合成方法に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物の合成方法であって、式（ＩＶ）のニトリルから出発し、これを加水分解して、式（Ｘ）のラセミ酸を形成し、そして次にアルキル化して、式（ＸＩ）のラセミエステルを形成し、本発明によるこれの酵素加水分解により、式（Ｉｂ）の光学的に純粋なエステルを生成し、これを、式（ＸＩＩ）：
Figure 2013162788
で示される光学的に純粋なアミドに変換し、これの、好ましくはＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４による還元により、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、合成方法に関する。
式（ＩＩＩ）の化合物をその次に、
式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2013162788
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子を表す］で示される化合物とカップリングするか、或いは、
式（ＸＩＶ）：
Figure 2013162788
［式中、Ｒ２は、ＣＨＯ及びＣＨＲ３Ｒ４より選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、各々、直鎖状もしく分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物と、還元剤の存在下、還元的アミノ化反応に供するかのいずれかにより、
イバブラジンを生成し、次にこれを薬学的に許容しうる酸との付加塩（該塩は、無水又は水和物の形態である）に変換する。
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、還元的アミノ化反応において、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、好ましくはその塩酸塩の形態で使用し得る。その場合、イバブラジンは、塩酸塩の形態で直接得る。
薬学的に許容しうる酸としては、いかなる限定もするわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びカンファー酸を挙げることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との間の還元的アミノ化反応に使用し得る還元剤には、いかなる限定もするわけではないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ドナー化合物、及び特に担体形態又は酸化物形態の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム又はその化合物のような触媒の存在下での二水素を挙げることができる。式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との還元的アミノ化反応に好ましい還元剤は、パラジウム担持炭素によって触媒される二水素である。
本明細書に下記の実施例は本発明を例証する。
略語
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ ジアザビシクロウンデセン
ＤＫＲ 動的速度論的分割
Ｅ エナンチオ選択的係数
ｅｅ 鏡像体過剰率
ｅｑ モル当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｏｐ 光学純度又はエナンチオマー純度
Ｅ／Ｓ比 酵素／基質の比（g/g）
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光分析）
ＭＳ 質量分析
ＴＢＤ １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ テトラメチルシラン
実施例１： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（１１ｇ、５８．１mmol）を、１N 水酸化ナトリウム溶液（７０mL）に懸濁し、反応混合物を２時間還流（１１０℃）した。周囲温度に戻し、次に濃塩酸を用いて混合物を酸性化した。沈殿が観察された。生成物をジクロロメタン２００mLに溶解し、次に水相を抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記生成物（１１．６ｇ）を収率９５．９％で得た。
実施例２： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
実施例１で得たラセミ酸０．５ｇ（ｃ（濃度）＝２００g/L）を、アセトニトリル／メタノールの８／２の混合物２．５mLに溶解した。次にカンジダ・アンタークティカのリパーゼ NOVOZYM 435（登録商標）（Novozymes Denmark）０．１ｇ（ｃ＝４０g/L）を混合物（Ｅ／Ｓ比 １／５）に加えた。反応混合物を３０℃で、２２０rpmで回転撹拌しながら４８時間保持した。エステル及び酸の両方の鏡像体過剰率を測定できる条件下で、反応をキラル相ＨＰＬＣによりモニタリングした：
Chiralpak(登録商標) IC 250*4.6 カラム
３０％無水エタノール＋０．１％ＴＦＡ＋７０％ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ
１mL/分、２５℃、２８８nm
Figure 2013162788
ラセミ化合物のキラル相ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ４８時間後の生成物のキラル相ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
４８時間後、５０／５０に近い酸／エステルの最適な比率で光学的に純粋なエステル及び酸の存在が確認された。反応混合物を濾過し、酵素をメタノール５mLで洗浄し、次に濾液を減圧下で蒸発させた。光学的に純粋なＳ酸及びＲエステルを、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／１）により分離した。
（Ｓ）酸：０．２２ｇ（４４％）；光学純度＞９６％；５８９nmで［α］２０ Ｄ：＋５７．１°（ＭｅＯＨ中５mg/mL）
（Ｒ）エステル：０．２４ｇ；光学純度＞９６％；５８９nmで［α］２０ Ｄ：−６２．７°（ＭｅＯＨ中５mg/mL）
総収率（Ｓ＋Ｒ）：９２％。
実施例３： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
イソプロパノール（２．５mL）に（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル（４４５mg）（ｅｅ＞９６％）を懸濁し、ジアザビシクロウンデセン（５８μL、１．５当量）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。エステルの反応の２時間の終わりに、ラセミ化の完了が観察された。
分析条件：
Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6 カラム
３０％無水エタノール＋０．１％ＴＦＡ＋７０％ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ
１mL/分、２５℃、２８８nm
実施例４： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル（５０mg）（ｅｅ＞９６％）をメタノール（１mL）に懸濁し、水酸化カリウム（５６．１）（２５mg、２当量）を加えた。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。ラセミ酸へのエステルの加水分解が観察された。
分析条件：
Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6 カラム
３０％無水エタノール＋０．１％ＴＦＡ＋７０％ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ
１mL/分、２５℃、２８８nm
実施例５： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
ラセミ ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸２ｇ（ｃ＝２００g/L）を、アセトニトリル／メタノールの混合物（９／１）２０mLに溶解した。次にカンジダ・アンタークティカのリパーゼ SPRIN actiplus CALB（登録商標）（Sprin Technologies）０．４ｇ（ｃ＝２０g/L）を混合物に加えた。反応混合物を、２２０rpmで２４時間、回転撹拌しながら３０℃で保持した。酵素を濾別し、次にメタノールで洗浄した。次にＫＯＨ（２当量）０．５ｇを混合物（濾液）に加え、撹拌を３０℃で６時間保持した。次に混合物を減圧下で蒸発させた。これにより、Ｓ酸をラセミ化することなく、Ｒエステルのラセミ化及び加水分解を完了することができた。残留物を酢酸エチルに取り、次に１０％クエン酸溶液で洗浄した。酢酸エチルでの抽出が十分ではなかったので、水溶性酸をブタン−１−オール溶液で再抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発の後、７５：２５（Ｓ：Ｒ）の比率を有する酸１．９ｇを得た。この鏡像異性体富化酸を、リパーゼ０．２ｇの存在下、第２酵素反応で使用した。３０℃で２４時間後、酵素を濾別し、次にメタノールで洗浄した。蒸発後、残留物をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１〜９９／２）に付して、以下の生成物を得た：
（Ｓ）酸：１．３３ｇ；ｏｐ＞９６％；酸の収率（理論的７５％）：６７％
（Ｒ）エステル：０．４２ｇ；ｏｐ＞９６％；エステルの収率（理論的２５％）：２１％
反応の総収率は、約８８％であった。
酸のＮＭＲ及びＭＳの特徴付け
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS): 3.17 (dd; 1H; 13.6Hz; 2.4Hz); 3.27 (dd; 1H; 13.6Hz; 5.3Hz); 4.13 (dd; 1H); 3.71 (s;3H); 6.78 (s; 1H); 6.80 (s; 1H); 12.40 (s; 1H).
MS(EI+)分子イオンM+、m/z 208
エステルのＮＭＲ及びＭＳの特徴付け
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 3.19 (dd; 1H; 13.6Hz; 2.4 Hz); 3.33 (dd; 1H; 13.6Hz; 5.5Hz); 3.65 (s; 3H); 3.71 (s; 6H); 4.23 (dd; 1H); 6.79 (s; 1H); 6.82 (s;1H).
MS(EI+)分子イオンM+、m/z 222
反応の進行を、エステル及び酸の両方の鏡像体過剰率が測定できる条件下で、キラル相ＨＰＬＣによりモニタリングした：
Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6 カラム
３０％無水エタノール＋０．１％ＴＦＡ＋７０％ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ
１mL/分、２５℃、２８８nm
実施例６： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
メタノールに３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸（３ｇ、１４．４mmol）を溶解し、アセチルクロリド（１．６５ｇ、２１．１mmol）を加えた。反応混合物を２時間還流した。ＴＬＣ（溶離剤：ジクロロメタン）による分析は、ラセミ酸の出発物質の非存在を示した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄した。蒸発乾固して、標記生成物を収率９７％で得た。
実施例７： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
ラセミ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル２ｇ（ｃ＝１００g/L）を、アセトニトリル／緩衝液（ｐＨ＝７）の８０／２０の混合物２０mLに溶解した。次にカンジダ・アンタークティカのリパーゼNOVOZYM 435（登録商標）（Novozymes Denmark）０．４ｇ（ｃ＝２０g/L）を、混合物（Ｅ／Ｓ比 １／５）に加えた。反応混合物を、２３０rpmで回転撹拌しながら３０℃に保持した。４時間の反応（ｐＨ＝５．８）の後、ｐＨを７．２に調整した。２４時間後、酵素を濾別し、メタノール中で撹拌により洗浄した。すべての濾液を回収し、蒸発させ、凍結乾燥させた。凍結乾燥物を酢酸エチルに取り、撹拌を一晩保持し、次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、標記生成物（７Ｓ）のエステル０．８１ｇを、すなわち収率４１％で得た。
５８９nmで［α］２０ Ｄ：＋６４．７°（ＭｅＯＨ中５mg/mL）
酸を含有している画分を酢酸エチルに取って、（７Ｒ）酸０．７２ｇを、すなわち収率３６％で得た。
５８９nmで［α］２０ Ｄ：−５８．８°（ＭｅＯＨ中５mg/mL）
実施例８： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
ラセミ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル（１mg；ｃ＝１g/L）を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）／トルエンの９０／１０の混合物１mLに溶解した。次にシュードモナス・フルオレッセンスのリパーゼ５mg（ｃ＝５g/L）を、混合物（Ｅ／Ｓ比 ５／１）に加えた。反応混合物を２２０rpmで４８時間、回転撹拌しながら２８℃に保持した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより分析し、残留エステルのエナンチオ選択性（ｅｅ）を、下記の方法に従ってキラル相ＨＰＬＣによりモニタリングした。
逆相ＨＰＬＣによる反応混合物の分析条件：
Kinetex(登録商標) 2.6μm C18 50*2.1、４０℃、０．６mL/分
５分間かけて１００％Ａ→１００％Ｂ。
Ａ（１０００ 水＋２５ ＡＣＮ＋１ ＴＦＡ）
Ｂ（１０００ ＡＣＮ＋２５ 水＋１ ＴＦＡ）
キラル相ＨＰＬＣによるエナンチオ選択性の分析条件：
Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6 カラム
１００％無水エタノール
１mL/分、２５℃、２８８nm
Figure 2013162788
反応混合物の分析は、良好な加水分解活性を示した（残留エステルのパーセンテージ：２５％）。
エナンチオ選択性の分析は、エステル（７Ｓ）に対して９０％のｅｅを示した。
実施例９： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸（５０mg、ｅｅ＞９５％）を、メタノール（１mL）に懸濁し、水酸化カリウム（２０mg）を加えた。反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。酸のラセミ化の完了が観察された。
分析条件：
Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6 カラム
３０％無水エタノール＋０．１％ＴＦＡ＋７０％ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ
１mL/分、２５℃、２８８nm
実施例１０： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド
実施例５で得た（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸（３００mg）を、ＴＨＦ（３mL）に周囲温度で懸濁し、次にトリエチルアミン（２００μL）を加えた。クロロギ酸エチル（１５０μL）を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物が沈殿した（混合物Ｉ）。別のフラスコ中で、メチルアミン（ＴＨＦ中の２M 溶液（２．２５mL）として）を水（１mL）及びトリエチルアミン（３００μL）と一緒に撹拌した。撹拌を２０分間保持し、得られた混合物を次に混合物Ｉに加え、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミドを、収率６０％で得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.61 (m; 3H); 3.16 (m; 2H); 3.71 (s; 6H); 4.05 (m; 1H); 6.78 (s; 1H); 6.81 (s; 1H); 7.78 (s; 1H).
実施例１１： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル（５００mg）を水に懸濁し、次に無水エタノール中の３３％メチルアミン溶液２０mLを周囲温度でゆっくり加えた。３時間の撹拌の後、反応混合物を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 ９８／２／０．２〜２０／８０／０．２）により３０分間かけて精製して、標記生成物を収率７０％で得た。
実施例１２：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチル−メタンアミン
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド（４５０mg）をテトラヒドロフラン（２０mL）に懸濁し、次にテトラヒドロフラン中の２M ＬｉＡｌＨ４溶液１．６mLを反応混合物に周囲温度でゆっくりと加えた。著しいガスの発生が観察され、反応混合物は清澄になった。反応混合物を還流温度で３０分間加熱した。周囲温度に戻した後、加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発させた。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 ９８／２／０．２〜２０／８０／０．２）により３０分間かけて精製して、標記生成物を収率４６％で得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1H); 3.15 (m; 1H); 3.25 (dd; 1H); 3.30 (m; 1H); 3.62 (m; 1H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1H); 6.89 (s; 1H); 8.48 (s; 1H).
実施例１３： （７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチル−メタンアミン塩酸塩
テトラヒドロフラン中のＢＨ３のモル規定液２０mLを、テトラヒドロフラン４５mL中の（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド２．２ｇ（１０mmol）の混合物に周囲温度で加えた。１時間の撹拌の後、テトラヒドロフラン中のＢＨ３の溶液１０mLを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、エタノール２０mLを滴下し、ガスの発生がなくなるまで混合物を撹拌した（約１時間）。次にエタノール中の塩酸溶液２０mLを滴下した。４時間の撹拌の後、得られた沈殿物（標記生成物の１．２ｇ）を濾別した。濾液を濃縮し、濾液を酢酸エチル／エタノールの８０／２０の混合物中で固体にすることによって、更なる標記生成物０．６５ｇを得た。２つの沈殿物を合わせて、標記生成物１．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
実施例１４： イバブラジン塩酸塩
３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン５．５kg、エタノール２７．５リットル及びパラジウム担持炭素５５０ｇをオートクレーブに入れた。窒素で、次に水素でパージし、５５℃に加熱し、次に水素の理論量が吸収されるまで、その温度で水素圧５bars下、水素化した。次に周囲温度に戻した後、オートクレーブを減圧した。次に（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩４kg、エタノール１１リットル、水５．５リットル及びパラジウム担持炭素１kgを加えた。窒素で、そして次に水素でパージし、８５℃に加熱し、次に水素の理論量が吸収されるまで、その温度で水素圧３０bars下、水素化した。次に周囲温度に戻し、オートクレーブの圧力を開放し、次に反応混合物を濾過した；溶媒を留去し、次にトルエン／１−メチル−２−ピロリジノンの混合物から結晶化により、イバブラジン塩酸塩を単離した。それにより、イバブラジン塩酸塩を、収率８５％及び化学純度９９％超で得た。
比較実施例： ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチルの酵素加水分解に対するリパーゼ及びエステラーゼのスクリーニング
ラセミ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル（１mg；ｃ＝１g/L）を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）／トルエンの９０／１０の混合物１mLに溶解した。次に被試験リパーゼ又はエステラーゼ５mg（ｃ＝５g/L）を媒体（Ｅ／Ｓ比 ５／１）に加えた。反応混合物を２２０rpmで４８時間、回転撹拌しながら、２８℃に保持した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより分析し、残留エステルのエナンチオ選択性（ｅｅ）を、本明細書の下記の方法に従って、キラル相ＨＰＬＣによりモニタリングした。
逆相ＨＰＬＣによる反応混合物の分析の条件：
Kinetex(登録商標)2.6μm C18 50*2.1、４０℃、０．６mL/分
５分間かけて１００％Ａ→１００％Ｂ
Ａ（１０００ 水＋２５ ＡＣＮ＋１ ＴＦＡ）
Ｂ（１０００ ＡＣＮ＋２５ 水＋１ ＴＦＡ）
キラル相ＨＰＬＣによるエナンチオ選択性の分析の条件：
Chiralpak(登録商標) IC 250*4.6 カラム、
１００％無水エタノール、
１mL/分、２５℃、２８８nm
Figure 2013162788
結果を以下の表にまとめた。
Figure 2013162788
ａ鏡像体過剰率ｅｅ（％表示）＝％エナンチオＥ２−％エナンチオＥ１／％エナンチオＥ２＋％エナンチオＥ１（エナンチオＥ２は、優勢な鏡像異性体）
ｂエナンチオ選択的係数Ｅ＝ｌｎ［（１−ｃ）（１−ｅｅ（Ｓ）］／ｌｎ［（１−ｃ）（１＋ｅｅ（Ｓ）］；ｃ＝変換のレベル＝ｅｅ（エステル）／ｅｅ（エステル）＋ｅｅ（酸）

Claims (28)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2013162788
    で示される光学的に純粋な化合物の合成方法であって、
    式（Ｘ）：
    Figure 2013162788
    で示される、ラセミ酸又は他の光学的に純粋でない酸の、
    アルコールＲＯＨ［ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］と有機共溶媒との混合物中、
    溶媒混合物の１リットルあたり式（Ｘ）の化合物の５〜５００g/Lの濃度で、
    １０／１〜１／１００のＥ／Ｓ比で、
    ２５℃〜４０℃の温度で、リパーゼ又はエステラーゼを用いる、
    エナンチオ選択的酵素エステル化による、合成方法。
  2. リパーゼ又はエステラーゼが、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、ムコ−ル・ジャバニカス（Mucor javanicus）、アスペルギルス・オリザエ（Aspergillus oryzae）及びペニシリウム・カメンベルティ（Penicillium camemberti）のリパーゼ、及びリゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、ムコ−ル・ミエヘイ（Mucor miehei）及びリゾプス・ニヴェウス（Rhizopus niveus）のエステラーゼより選択される、請求項１記載の合成方法。
  3. リパーゼ又はエステラーゼが、カンジダ・アンタークティカのリパーゼ又はシュードモナス・フルオレッセンスのリパーゼである、請求項２記載の合成方法。
  4. Ｅ／Ｓ比が、１／５〜１／１０である、請求項１〜３のいずれか一項記載の合成方法。
  5. アルコールＲＯＨがメタノールであり、そして共溶媒がアセトニトリルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の合成方法。
  6. アセトニトリル／メタノールの比が、８／２〜９／１である、請求項５記載の合成方法。
  7. 酵素的エステル化方法中にリサイクルするために、下記：
    Figure 2013162788
    で示される反応の二次生成物である、配置（Ｒ）のエステルを、塩基の作用によって加水分解して、式（Ｘ）のラセミ酸を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の合成方法。
  8. 塩基がＫＯＨである、請求項７記載の合成方法。
  9. 加水分解／ラセミ化工程が、インサイチューで実施される、請求項７又は請求項８のいずれかに記載の合成方法。
  10. 式（Ｉａ）の酸が、酵素的エステル化の１回以上のサイクルの後で単離される、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
  11. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］で示される光学的に純粋な化合物の合成方法であって、
    式（ＸＩ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］で示される、ラセミエステル又は他の光学的に純粋でないエステルの、
    水中、ｐＨ＝５〜８の緩衝液中、又は有機溶媒と水もしくはｐＨ＝５〜８の緩衝液との混合物中、
    溶媒又は溶媒混合物の１リットルあたり式（ＸＩ）の化合物の１〜２００g/Lの濃度で、
    １０／１〜１／１００のＥ／Ｓ比で、
    ２５℃〜４０℃の温度で、リパーゼ又はエステラーゼを用いる、
    エナンチオ選択的酵素加水分解により、そして
    続く、式（Ｉｂ）のエステルの単離による、合成方法。
  12. リパーゼ又はエステラーゼが、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、ムコ−ル・ジャバニカス（Mucor javanicus）、アスペルギルス・オリザエ（Aspergillus oryzae）及びペニシリウム・カメンベルティ（Penicillium camemberti）のリパーゼ、及びリゾプス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、ムコ−ル・ミエヘイ（Mucor miehei）及びリゾプス・ニヴェウス（Rhizopus niveus）のエステラーゼより選択される、請求項１１記載の合成方法。
  13. リパーゼ又はエステラーゼが、カンジダ・アンタークティカのリパーゼ又はシュードモナス・フルオレッセンスのリパーゼである、請求項１２記載の合成方法。
  14. Ｅ／Ｓ比が、１／５〜１／１０である、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の合成方法。
  15. Ｒが、メチル基である、請求項１１〜１４のいずれか一項記載の合成方法。
  16. 反応が、アセトニトリルとｐＨ＝７の緩衝液との混合物中で実施される、請求項１１〜１５のいずれか一項記載の合成方法。
  17. アセトニトリル／緩衝液（ｐＨ＝７）の比率が、８／２〜９／１である、請求項１６記載の合成方法。
  18. 酵素加水分解方法中にリサイクルするために、下記：
    Figure 2013162788
    で示される反応の二次生成物である、配置（Ｒ）の酸を、
    塩基の作用によりラセミ化し、そして次にそれにより得たラセミ酸をアルキル化して、式（ＸＩ）のラセミエステルを形成する、請求項１１〜１７のいずれか一項記載の合成方法。
  19. 配置（Ｒ）の酸を、高温状態でのＫＯＨの作用によりラセミ化する、請求項１８記載の合成方法。
  20. 酵素加水分解方法中にリサイクルするために、下記：
    Figure 2013162788
    で示される反応の二次生成物である、配置（Ｒ）の酸を、
    最初にアルキル化し、そして次にそれにより得た配置（Ｒ）のエステルを塩基の作用によりラセミ化する、請求項１１〜１７のいずれか一項記載の合成方法。
  21. 配置（Ｒ）のエステルを、高温状態でのＤＢＵの作用によるか、又は周囲温度でのＫＯＨの作用により、ラセミ化する、請求項２０記載の合成方法。
  22. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013162788
    で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＶ）：
    Figure 2013162788
    で示されるニトリルから出発し、これを加水分解して、式（Ｘ）：
    Figure 2013162788
    で示されるラセミ酸を形成し、
    これの請求項１〜１０のいずれか一項による酵素的エステル化により、式（Ｉａ）：
    Figure 2013162788
    で示される光学的に純粋な酸を生成し、次にこれを、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2013162788
    で示される光学的に純粋なアミドに変換し、これの還元により、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る、合成方法。
  23. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013162788
    で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＶ）：
    Figure 2013162788
    で示されるニトリルから出発し、これを加水分解して、式（Ｘ）：
    Figure 2013162788
    で示されるラセミ酸を形成し、そして次にアルキル化して、式（ＸＩ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］で示されるラセミエステルを形成し、
    これの請求項１１〜２１のいずれか一項による酵素加水分解により、式（Ｉｂ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］で示される光学的に純粋なエステルを生成し、これを、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2013162788
    で示される光学的に純粋なアミドに変換し、これの還元により、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る、合成方法。
  24. 式（ＩＩＩ）の化合物を形成するための式（ＸＩＩ）の化合物の還元を、ＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４により実施する、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の合成方法。
  25. 式（ＩＩＩ）の化合物をその次に、
    式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物とカップリングするか、或いは、
    式（ＸＩＶ）：
    Figure 2013162788
    ［式中、Ｒ２は、ＣＨＯ及びＣＨＲ３Ｒ４より選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、各々、直鎖状もしく分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物と、還元剤の存在下、還元的アミノ化反応に供するかのいずれかにより、
    イバブラジンを生成し、次にこれを薬学的に許容しうる酸との付加塩（該塩は、無水又は水和物の形態である）に変換する、
    請求項２２〜請求項２４のいずれか一項に記載の合成方法。
  26. Ｘがヨウ素原子である、請求項２５記載の合成方法。
  27. 式（ＩＩＩ）の化合物を、還元的アミノ化反応において、その塩酸塩の形態で使用して、イバブラジンを塩酸塩の形態で得る、請求項２５記載の合成方法。
  28. 式（ＸＩＶ）の化合物との還元的アミノ化反応を、パラジウム担持炭素によって触媒される二水素の存在下で実施する、請求項２５又は請求項２７のいずれかに記載の合成方法。
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