CN103243146A - 酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用 - Google Patents

酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及酶促合成(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸或其酯的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用，或者说涉及酶促合成其中R1表示氢原子或烷基基团的式(I)化合物的方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。
Figure DDA00002830523400011

Description

酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用
技术领域
本发明涉及酶促合成式(I)化合物的方法： 
Figure BDA00002830523200011
其中R1表示氢原子或C1-C6烷基基团，优选甲基， 
还涉及其在合成式(II)的伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002830523200012
-2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐和它们的水合物中的应用 
Figure BDA00002830523200013
背景技术
伊伐布雷定和它的与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的(bradycardic)性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例 如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。 
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。 
该专利说明书描述了由式(III)化合物(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺合成伊伐布雷定盐酸盐： 
Figure BDA00002830523200021
式(III)化合物是合成伊伐布雷定和其药学上可接受的盐的关键中间体。 
现有技术公开了获得式(III)化合物的数种方法。 
专利说明书EP0534859描述如下合成式(III)化合物：用BH3在四氢呋喃中还原外消旋的式(IV)的腈： 
Figure BDA00002830523200022
随后加入盐酸，得到外消旋的式(V)胺的盐酸盐： 
Figure BDA00002830523200023
使其与氯甲酸乙酯反应，得到式(VI)的氨基甲酸酯： 
Figure BDA00002830523200024
用LiAlH4将其还原，得到外消旋的式(VII)的甲基化的胺： 
用樟脑磺酸将其拆分，得到式(III)化合物。 
该方法的缺点在于从外消旋的式(IV)的腈开始，仅以2%至3%的极低的产率得到式(III)化合物。 
该极低的产率是由式(VII)的肿胺的拆分步骤的低产率(4-5%)导致的。 
专利说明书EP1598333描述了如下获得式(III)化合物： 
使用N-乙酰基-L-谷氨酸，将外消旋的式(V)的伯胺拆分为光学活性的式(VIII)的胺 
Figure BDA00002830523200032
随后采用上面所述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，随后还原)甲基化。 
拆分步骤的产率是39%。 
专利说明书EP2166004描述了如下获得式(III)化合物： 
通过手性色谱法光学拆分外消旋的式(IV)的腈，得到光学纯的式(IX)的腈： 
用NaBH4将其还原，得到式(VIII)的伯胺，然后采用上述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，随后还原)将其甲基化。 
拆分步骤的产率是45%。 
发明内容
本发明的技术问题在于采用一种有效方法(尤其具有高产率，更尤其对于拆分步骤而言具)来获得式(III)化合物。 
使得能够获得手性分子的生物催化的应用作为传统有机合成的替代方法似乎愈来愈有价值。实际上，具有内在天然性质例如化学选择性、区域选择性和立体选择性的酶的应用使得酶能够被用作对环境友好的绿色化学中的试剂。 
在本文描述的情况中，在没有辅因子的情况下起作用的水解酶(水解酶类)例如脂肪酶(酶国际分类中的EC3.1.1.3)或酯酶(EC3.1.1.1)的应用使得能够以高的对映体过量和良好的产率获得手性化合物――药物活性成分合成中的关键中间体。 
更具体来讲，本发明涉及如下的合成光学纯的式(Ia)化合物的方法： 
Figure BDA00002830523200041
在醇ROH(其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团)和有机共溶剂的混合物中， 
在5至500g/L浓度下，优选每升溶剂混合物100g至200g式(X)化合物， 
以10/1至1/100、优选1/5至1/10的E/S比， 
在25°C至40°C的温度下， 
使用脂肪酶或酯酶， 
对映选择性酶促酯化外消旋的或其它非光学纯的式(X)的酸： 
Figure BDA00002830523200042
在可以用于本发明的酶促酯化方法的脂肪酶和酯酶中，可以提及但不限于南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopusoryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。 
本发明的优选的脂肪酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)和荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。 
在南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶中，可以提及的例如是固定在聚合物基质上的脂肪酶，尤其是固定在丙烯酸树脂上的脂肪酶例如来自Novozymes公司的
Figure BDA00002830523200051
435或来自Sprin Technologies公司的SPRIN adsorbed
Figure BDA00002830523200052
或固定在聚苯乙烯树脂上的脂肪酶，例如来自Sprin Technologies公司的SPRIN actiplus
Figure BDA00002830523200053
SPRIN acti
Figure BDA00002830523200054
或SPRIN lipo或固定在丙烯酸环氧化物(acrylic epoxy)树脂上的脂肪酶，例如来自Sprin Technologies公司的SPRIN epobond
Figure BDA00002830523200056
醇ROH优选是甲醇或乙醇。共溶剂优选是乙腈、甲苯、MTBE或正庚烷。优选的共溶剂/醇比为8/2至9/1。 
本发明的酶促酯化流程如下所示： 
Figure BDA00002830523200057
有利的是，可以通过碱优选KOH、DBU、三乙胺、DABCO、TBD、乙醇钠、甲醇钠或K2CO3的作用将反应的次要产物构型(R)的酯水解形成外消旋的式(X)的酸，从而将其再循环至酶促酯化方法中。 
当所述水解/外消旋化步骤在原位进行时，本发明的方法是动态动力学拆分(DKR)方法，其使得能够以≥98%的ee和≥65%的产率获得式(Ia)的S酸。 
优选在一个或多个酶促酯化循环后从反应混合物中分离式(Ia)的酸。 
本发明的另一个方面涉及如下的合成光学纯的式(Ib)化合物的方法： 
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团，优选甲基或乙基， 
在水中、在pH=5-8的缓冲溶液中或在有机溶剂和水或pH=5-8的缓冲液的混合物中，在1至200g/L的浓度下，优选每升溶剂或溶剂混合物约100g式(XI)化合物， 
以10/1至1/100、优选1/5至1/10的E/S比， 
在25°C至40°C的温度下， 
使用脂肪酶或酯酶， 
对映选择性酶促水解外消旋的或其它非光学纯的式(XI)的酯： 
Figure BDA00002830523200062
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团， 
随后分离式(Ib)的酯。 
在可以用于本发明的酶促水解方法的脂肪酶和酯酶中，可以提及但不限于南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopusoryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucor javanicus)、米曲 
霉菌(Aspergillus oryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。 
本发明的该方面的优选的脂肪酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)和荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。 
在南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶中，可以提及的例如是固 
定在聚合物基质上的脂肪酶，尤其是固定在丙烯酸树脂上的脂肪酶例如来自Novozymes公司的
Figure BDA00002830523200071
435或来自Sprin Technologies公司的SPRIN adsorbed
Figure BDA00002830523200072
或固定在聚苯乙烯树脂上的脂肪酶，例如来自Sprin Technologies公司的SPRIN actiplus
Figure BDA00002830523200073
SPRIN acti或SPRIN lipo
Figure BDA00002830523200075
或固定在丙烯酸环氧化物树脂上的脂肪酶，例如来自Sprin Technologies公司的SPRIN epobond
当反应在有机溶剂存在下进行时，所述有机溶剂优选是乙腈、甲苯、MTBE或正庚烷。 
优选的有机溶剂/水或缓冲液比为8/2至9/1。 
本发明的酶促水解流程如下所示： 
Figure BDA00002830523200077
有利的是，能够通过碱的作用优选通过热状态下的KOH的作用使反应的次要产物构型(R)的酸外消旋化，然后可以将由此获得的外消旋的酸烷基化，形成外消旋的式(XI)的酯，从而将其再循环至酶促水解方法中。 
或者，可以先将反应的次要产物构型(R)的酸烷基化，然后可以将由此获得的构型(R)的酯通过碱的作用优选通过DBU、KOH、三乙胺、DABCO、TBD、乙醇钠、甲醇钠或K2CO3的作用外消旋化，从而将其再循环至酶促 水解方法中。 
当外消旋化在热状态下进行时，温度优选为50至80°C。 
定义
光学纯的化合物理解为具有大于或等于90%的对映体过量的化合物。 
非光学纯的酸或酯理解为具有小于90%的对映体过量的酸或酯。 
外消旋的酸或酯理解为55:45至45:55比例的两种对映体的混合物形式的酸或酯。 
外消旋的或其它非光学纯的酸的对映选择性酯化理解为优先酯化混合物中的对映体中的一种。 
外消旋的或其它非光学纯的酯的对映选择性水解理解为优先水解混合物中的对映体中的一种。 
本发明的另一个方面涉及如下的合成式(III)化合物的方法：从式(IV)的腈起始，将其水解形成外消旋的式(X)的酸，根据本发明的外消旋的式(X)的酸的酶促酯化产生光学纯的式(Ia)的酸，然后将其转化为光学纯的式(XII)的酰胺： 
Figure BDA00002830523200081
优选用BH3、NaBH4或LiAlH4将其还原，得到式(III)化合物。 
本发明的另一个方面涉及如下的合成式(III)化合物的方法：从式(IV)的腈起始，将其水解形成外消旋的式(X)的酸，然后烷基化形成外消旋的式(XI)的酯，根据本发明的外消旋的式(XI)的酯的酶促水解产生光学纯的式(Ib)的酯，将其转化为光学纯的式(XII)的酰胺： 
优选用BH3、NaBH4或LiAlH4将其还原，得到式(III)化合物。 
式(III)化合物随后与式(XIII)化合物偶联： 
其中X表示卤素原子，优选碘原子， 
或在还原剂存在下与式(XIV)化合物进行还原胺化反应： 
Figure BDA00002830523200093
其中R2表示选自CHO和CHR3R4的基团， 
其中R3和R4各自表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，或与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环庚烷环， 
得到伊伐布雷定，然后将其转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述盐为无水形式或水合物形式。 
式(III)化合物还可以以其与药学上可接受的酸的加成盐优选其盐酸盐的形式用于还原胺化反应。在这种情况下，直接以盐酸盐的形式获得伊伐布雷定。 
在药学上可接受的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。 
在可以用于式(III)化合物和式(XIV)化合物间的还原胺化反应的还原 剂中，可以提及但不限于氢化物供体化合物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，和在催化剂存在下的H2，所述催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑或其化合物，尤其在支持物上的或氧化物形式的。 
优选的用于式(III)化合物和式(XIV)化合物间的还原胺化反应的还原剂是钯碳(palladium-on-carbon)催化的H2。 
附图说明：
图1：显示了外消旋混合物的色谱图。 
图2：显示48小时后的酶促酯化。 
具体实施方式：
下文中的实施例阐明本发明。 
缩写
TFA      三氟乙酸 
TLC      薄层色谱法 
DABCO    1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 
DBU      二氮杂二环十一碳烯 
DKR      动态动力学拆分 
E        对映选择性系数 
ee       对映体过量 
eq       摩尔当量 
HPLC     高效液相色谱法 
MeOH     甲醇 
min      分钟 
MTBE     甲基叔丁基醚 
op       光学纯度或对映体纯度 
E/S比    酶/底物比(g/g) 
NMR      核磁共振(波谱学) 
MS     质谱法 
TBD    1,5,7-三氮杂二环-[4.4.0]癸-5-烯 
THF    四氢呋喃 
TMS    四甲基硅烷 
实施例1:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸 
将3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈(11g,58.1mmol)混悬在1N氢氧化钠溶液(70mL)中并将反应混合物回流(110°C)2小时。 
恢复至环境温度，然后将混合物用浓盐酸酸化。观察到沉淀。 
将产物溶解在200mL的二氯甲烷中，然后将水相萃取。用MgSO4干燥并蒸发，以95.9%的产率得到标题产物(11.6g)。 
实施例2:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸 
将实施例1中得到的0.5g(c=200g/L)外消旋酸溶解在2.5mL的乙腈/甲醇的8/2混合物中。 
然后将0.1g(c=40g/L)南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶 
Figure BDA00002830523200111
(Novozymes Denmark)加入到混合物(E/S比为1/5)中。将反应混合物保持在30°C下，在220rpm下旋转搅拌48小时。 
在使得能够测定酯和酸两者的对映体过量的条件下通过手性相HPLC监测该反应： 
Figure BDA00002830523200112
IC250*4.6柱 
30%元水乙醇+0.1%TFA+70%庚烷+0.1%TFA 
1ml/min,25°C，288nm 
Figure BDA00002830523200113
外消旋化合物和48小时后的产物的手性相HPLC色谱图如图1和2所示。 
48小时后，看到以接近50/50的最佳酸/酯比提供光学纯的酯和酸。将反应混合物过滤，用5mL甲醇洗涤酶，然后将滤液在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/1)分离光学纯的S酸和R酯。 
(S)酸：0.22g(44%)；光学纯度>96%；在589nm的[α]20 D：+57.1°(5mg/ml的MeOH溶液) 
(R)酯：0.24g；光学纯度>96%；在589nm的[α]20 D：-62.7°(5mg/ml的MeOH溶液) 
总产率(S+R)：92%。 
实施例3:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯 
将(7R)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯(445mg)(ee>96%)混悬在异丙醇(2.5mL)中，并加入二氮杂二环十一碳烯(58μl-1.5eq)。 
将反应混合物在65°C下加热2小时。在所述酯反应2小时结束时观察到完全外消旋化。 
分析条件： 
Figure BDA00002830523200121
IC250*4.6柱 
30%元水乙醇+0.1%TFA+70%庚烷+0.1%TFA 
1ml/min,25°C288nm 
实施例4:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸 
将(7R)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯(50mg)(ee>96%)混悬在甲醇(1mL)中，并加入氢氧化钾(56.1)(25mg–2eq)。 
将反应混合物在65°C下加热6小时。观察到所述酯水解为外消旋的酸。 
分析条件： 
IC250*4.6柱 
30%元水乙醇+0.1%TFA+70%庚烷+0.1%TFA 
1ml/min,25°C288nm 
实施例5:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸 
将2g(c=200g/L)的外消旋的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸溶解在20mL的乙腈/甲醇混合物(9/1)中。 
然后将0.4g(c=20g/L)的南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶SPRIN actiplus
Figure BDA00002830523200132
(Sprin Technologies)加入到混合物中。将反应混合物保持在30°C，在220rpm下旋转搅拌24小时。将酶滤出，然后用甲醇洗涤。然后将0.5g的KOH(2eq)加入到混合物(滤液)中并在30°C下持续搅拌6小时。然后将混合物在真空下蒸发。这使得R酯完全外消旋化和水解，而S酸没有外消旋化。将残留物溶取在乙酸乙酯中，然后用10%柠檬酸溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取不充分，用丁-1-醇溶液再萃取水溶性的酸。将萃取物用MgSO4干燥，蒸发后得到1.9g的具有75:25(S:R)比的酸。将该对映体富集的酸在0.2g脂肪酶存在下用于第二次酶促反应。在30°C下24小时后，将酶滤出，然后用甲醇洗涤。 
蒸发后，将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液：从99/1至99/2的CH2Cl2/MeOH)分离，得到下列产物： 
(S)酸：1.33g；op>96%；酸的产率(理论上75%)：67% 
(R)酯：0.42g；op>96%；酯的产率(理论上25%)：21% 
反应的总产率为~88%。 
酸的NMR和MS鉴定 
1H NMR(DMSO-d6,ppm/TMS)：3.17(dd;1H;13.6Hz;2.4Hz);3.27(dd;1H;13.6Hz;5.3Hz);4.13(dd;1H);3.71(s;3H);6.78(s;1H);6.80(s; 1H);12.40(s;1H). 
MS(EI+)分子离子M+，m/z208. 
酯的NMR和MS鉴定
1H NMR(DMSO-d6,ppm/TMS)=3.19(dd;1H;13.6Hz;2.4Hz);3.33(dd;1H;13.6Hz;5.5Hz);3.65(s;3H);3.71(s;6H);4.23(dd;1H);6.79(s;1H);6.82(s;1H). 
MS(EI+)分子离子M+，m/z222. 
在使得能够测定酯和酸两者的对映体过量的条件下通过手性相HPLC监测所述的序列反应： 
Figure BDA00002830523200141
IC250*4.6柱 
30%无水乙醇+0.1%TFA+70%庚烷+0.1%TFA 
1ml/min,25°C288nm 
实施例6:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯 
将3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸(3g–14.4mmol)溶解在甲醇中，并加入乙酰氯(1.65g–21.1mmol)。 
将反应混合物回流2小时。通过TLC分析(洗脱液：二氯甲烷)显示不存在起始原料外消旋的酸。 
蒸发反应混合物，将残留物溶取在乙酸乙酯中，并用NaHCO3洗涤有机相。蒸发至干，并干燥，以97%的产率得到标题产物。 
实施例7:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯 
将2g(c=100g/L)的外消旋的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯溶解在20mL的乙腈/缓冲液(pH=7)的80/20混合物中。 
然后将0.4g(c=20g/L)的南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶NOVOZYM
Figure BDA00002830523200142
(Novozymes Denmark)加入到混合物(E/S比为1/5) 中。将反应混合物保持在30°C，在230rpm下旋转搅拌。 
反应4小时(pH=5.8)后，将pH调节至7.2。24小时后，将酶滤出，并在甲醇中搅拌洗涤。收集所有的滤液，蒸发并冻干。 
将冻干物溶取在乙酸乙酯中，持续搅拌过夜，然后过滤反应混合物并将滤液蒸发。 
将残留物在硅胶柱上纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到0.81g的标题的(7S)酯，换句话说产率为41%。 
在589nm的[α]20 D：+64.7°(5mg/ml的MeOH溶液) 
将包含酸的流分溶取在乙酸乙酯中，得到0.72g的(7R)酸，换句话说产率为36%。 
在589nm的[α]20 D：-58.8°(5mg/ml的MeOH溶液) 
实施例8:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯 
将外消旋的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯(1mg；c=1g/L)溶解在1mL的磷酸盐缓冲液pH=7/甲苯的90/10的混合物中。 
然后将5mg(c=5g/L)的荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶加入到混合物中(E/S比为5/1)，将反应混合物保持在28°C，在220rpm下旋转搅拌48小时。 
根据如下所述的方法，通过反相HPLC分析反应混合物，并且通过手性相HPLC监测残留的酯的对映选择性(ee)： 
通过反相HPLC分析反应混合物的条件： 
2.6μm C1850*2.1,40°C 0.6ml/min历经5分钟100%A至100%B。 
A“000水+25ACN+1TFA) 
B(1000ACN+25水+1TFFA) 
通过手性相HPLC分析对映选择性的条件： 
Figure BDA00002830523200161
IC250*4.6柱，100%元水乙醇，1ml/min,25°C，288nm 
对映体 保留时间(min)
(7R) 7.19
(7S) 9.03
反应混合物的分析显示很好的水解活性(残留的酯的百分比：25%)。 
对映选择性分析显示酯(7S)为90%ee。 
实施例9:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸 
将(7R)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸(50mg-ee>95%)混悬在甲醇(1mL)中，并加入氢氧化钾(20mg)。 
将反应混合物在65°C下加热24小时。观察到酸完全外消旋化。分析条件： 
IC250*4.6柱 
30%元水乙醇+0.1%TFA+70%庚烷+0.1%TFA 
1ml/min,25°C，288nm 
实施例10:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺 
在环境温度下，将实施例5中得到的(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸(300mg)混悬在THF(3ml)中，然后加入三乙胺(200μl)。向混合物中缓慢地加入氯甲酸乙酯(150μl)。反应混合物沉淀(混合物I)。 
在另一个烧瓶中，将2M甲胺的THF溶液(2.25ml)与水(1ml)和三乙胺(300μl)搅拌。搅拌20分钟，然后将得到的混合物加入到混合物I中，并在环境温度下搅拌过夜。 
然后将反应混合物蒸发并通过制备HPLC纯化。 
以60%的产率得到(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺。 
1H NMR(DMSO-d6,ppm/TMS)=2.61(m;3H);3.16(m;2H);3.71(s;6H);4.05(m;1H);6.78(s;1H);6.81(s;1H);7.78(s;1H). 
实施例11:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺 
将(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯(500mg)混悬在水中，然后在环境温度下缓慢地加入20mL的33%甲胺的无水乙醇溶液。 
搅拌3小时后，将反应混合物蒸发。将得到的残留物通过制备HPLC(洗脱液：水/乙腈/三氟乙酸从98/2/0.2至20/80/0.2)历经30分钟纯化，以70%产率得到标题产物。 
实施例12:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基-甲胺 
将(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺(450mg)混悬在四氢呋喃(20mL)中，然后在环境温度下，向反应混合物缓慢地加入1.6mL的2M LiAlH4的四氢呋喃溶液。观察到显著的气体产生，并且反应混合物变得澄清。将反应混合物在回流下加热30分钟。 
恢复至环境温度后，水解并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥，然后蒸发。将得到的残留物通过制备HPLC(洗脱液：水/乙腈/三氟乙酸从98/2/0.2至20/80/0.2)历经30分钟纯化，以46%产率得到标题产物。 
1H NMR(DMSO-d6,ppm/TMS)=2.60(m;3H);2.85(m;1H);3.15(m;1H);3.25(dd;1H);3.30(m;1H);3.62(m;1H);3.70(s;6H);6.82(s;1H);6.89(s;1H);8.48(s;1H). 
实施例13:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基-甲胺盐酸盐 
在环境温度下，将20mL BH3的四氢呋喃摩尔溶液加入到2.2g(10mmol)的(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺的45mL四氢呋喃混合物中。搅拌1小时后，加入10mL的所述BH3的四氢呋喃溶液。在环境温度下搅拌过夜，滴加20mL的乙醇，并将混合物搅拌直至没有更多的气体产生(大约1小时)。然后滴加20mL的氢氯酸的乙醇溶液。搅拌4小时后，将得到的沉淀物(1.2g标题产物)滤出。将滤液浓缩，并使其在乙酸乙酯/乙醇的80/20混合物中成固体，得到另外0.65g的标题产物。 
合并两份沉淀物得到1.85g的标题产物(产率：77%)。 
实施例14:伊伐布雷定盐酸盐 
将5.5kg的3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002830523200181
-2-酮、27.5升的乙醇和550g的钯碳放置在高压釜中。 
用氮气冲洗然后用氢气冲洗，加热至55°C，然后在该温度、5巴的压力下氢化直至吸收理论量的氢气。 
然后恢复至环境温度并将高压釜卸去压力。 
然后加入4kg的(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐、11升的乙醇、5.5升的水和1kg的钯碳。 
用氮气冲洗然后用氢气冲洗，加热至85°C，然后在该温度、30巴的压力下氢化直至吸收理论量的氢气。 
然后恢复到环境温度，冲洗(purge)高压釜，然后将反应混合物过滤，蒸馏掉溶剂，然后通过从甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中结晶分离得到伊伐布雷定盐酸盐。 
从而以85%的产率和大于99%的化学纯度得到伊伐布雷定盐酸盐。 
比较实施例:用于3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯 的酶促水解的脂肪酶和酯酶的筛选 
将外消旋的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸甲酯(1mg；c=1g/L)溶解在1mL的磷酸盐缓冲液pH=7/甲苯的90/10混合物中。 
然后将待研究的5mg(c=5g/L)的脂肪酶或酯酶加入到介质中(E/S比为5/1)。将反应混合物保持在28°C下，在220rpm下旋转搅拌48小时。 
根据如下所述的方法，通过反相HPLC分析反应混合物，并且通过手性相HPLC监测残留的酯的对映选择性(ee)： 
通过反相HPLC分析反应混合物的条件： 
Figure BDA00002830523200191
2.6μmC1850*2.1,40°C，0.6ml/min100%A至100%B历经5分钟 
A(1000水+25ACN+1TFA) 
B(1000ACN+25水+1TFA) 
通过手性相HPLC分析对映选择性的条件： 
Figure BDA00002830523200192
IC250*4.6柱，100%元水乙醇，1ml/min,25°C,288nm 
对映体 保留时间(min)
(7R) 7.19
(7S) 9.03
结果总结在下列表格中： 
Figure BDA00002830523200193
Figure BDA00002830523200201
a对映体过量ee(en%)=%对映体E2-%对映体E1/%对映体E2+%对映体E1(对映体E2为占优势的对映体) 
b对映选择性系数E=ln[(1-c)(1-ee(S)]/ln[(1-c)(1+ee(S)]；c=转化的程度=ee(酯)/ee(酯)+ee(酸)。 

Claims (28)

1.合成光学纯的式(Ia)化合物的方法：
Figure FDA00002830523100011
在其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团的醇ROH和有机共溶剂的混合物中，
在就每升溶剂混合物的式(X)化合物而言的5至500g/L浓度下，
以10/1至1/100的E/S比，
在25°C至40°C的温度下，
使用脂肪酶或酯酶，
对映选择性酶促酯化外消旋的或其它非光学纯的式(X)的酸：
Figure FDA00002830523100012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶选自南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)、米曲霉菌(Aspergillusoryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)或荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比为1/5至1/10。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的合成方法，其中醇ROH是甲醇，且共溶剂是乙腈。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中乙腈/甲醇比为8/2至9/1。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的合成方法，其中通过碱的作用将反应的次要产物构型(R)的酯
Figure FDA00002830523100021
水解，形成外消旋的式(X)的酸，从而将其再循环至酶促酯化方法中。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中所述碱是KOH。
9.根据权利要求7或权利要求8的合成方法，其中水解/外消旋化步骤在原位进行。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的合成方法，其中在一个或多个酶促酯化循环后，分离式(Ia)的酸。
11.合成光学纯的式(Ib)化合物的方法：
Figure FDA00002830523100022
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团，
在水中、在pH=5-8的缓冲溶液中或在有机溶剂和水或pH=5-8的缓冲溶液的混合物中，在就每升溶剂或溶剂混合物的式(XI)化合物而言的1至200g/L的浓度下，
以10/1至1/100的E/S比，
在25°C至40°C的温度下，
使用脂肪酶或酯酶，
对映选择性酶促水解外消旋的或其它非光学纯的式(XI)的酯：
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团，
随后分离式(Ib)的酯。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶选自南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)、米曲霉菌(Aspergillusoryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)或荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。
14.根据权利要求11至13中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比为1/5至1/10。
15.根据权利要求11至14中任意一项所述的合成方法，其中R是甲基基团。
16.根据权利要求11至15中任意一项所述的合成方法，其中反应在乙腈和pH=7的缓冲液的混合物中进行。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其中乙腈/pH=7的缓冲液比为8/2至9/1。
18.根据权利要求11至17中任意一项所述的合成方法，其中通过碱的作用将反应的次要产物构型(R)的酸：
外消旋化，然后将由此获得外消旋的酸烷基化，形成外消旋的式(XI)的酯，从而将其再循环至酶促水解方法中。
19.根据权利要求18所述的合成方法，其中通过热状态下的KOH的作用将构型(R)的酸外消旋化。
20.根据权利要求11至17中任意一项所述的合成方法，其中先将反应的次要产物构型(R)的酸：
Figure FDA00002830523100042
烷基化，然后将由此获得的构型(R)的酯通过碱的作用外消旋化，从而将其再循环至酶促水解方法中。
21.根据权利要求20所述的合成方法，其中通过热状态下的DBU的作用或环境温度的KOH的作用将构型(R)的酯外消旋化。
22.合成式(III)化合物的方法：
Figure FDA00002830523100043
从式(IV)的腈起始，
Figure FDA00002830523100044
将其水解形成外消旋的式(X)的酸：
Figure FDA00002830523100051
使其进行权利要求1至10中任意一项所述的酶促酯化，产生光学纯的式(Ia)的酸：
Figure FDA00002830523100052
然后将其转化为光学纯的式(XII)的酰胺：
Figure FDA00002830523100053
将其还原得到式(III)化合物。
23.合成式(III)化合物的方法：
Figure FDA00002830523100054
从式(IV)的腈起始：
将其水解形成外消旋的式(X)的酸：
然后烷基化形成外消旋的式(XI)的酯：
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团，
使其进行权利要求11至21中任意一项所述的酶促水解，产生光学纯的式(Ib)的酯：
Figure FDA00002830523100062
其中R表示直链或支链的C1-C6烷基基团，
将其转化为光学纯的式(XII)的酰胺：
Figure FDA00002830523100063
将其还原，得到式(III)化合物。
24.根据权利要求22或权利要求23的合成方法，其中由式(XII)化合物形成式(III)化合物的还原用BH3、NaBH4或LiAlH4进行。
25.根据权利要求22至24中任意一项所述的合成方法，其中
式(III)化合物随后与式(XIII)化合物偶联：
Figure FDA00002830523100064
其中X表示卤素原子，
或在还原剂存在下与式(XIV)化合物进行还原胺化反应：
Figure FDA00002830523100071
其中R2表示选自CHO和CHR3R4的基团，
其中R3和R4各自表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，或与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环庚烷环，
得到伊伐布雷定，然后将其转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述盐为无水形式或水合物形式。
26.根据权利要求25所述的合成方法，其中X是碘原子。
27.根据权利要求25所述的合成方法，其中式(III)化合物以其盐酸盐的形式用于还原胺化反应中，获得盐酸盐形式的伊伐布雷定。
28.根据权利要求25或权利要求27所述的合成方法，其中与式(XIV)化合物的还原胺化反应在钯碳催化的H2存在下进行。
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