BR102013003214A2 - processo para a síntese enzimática de ácido (7s)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico ou ésteres do mesmo, e aplicação na síntese de ivabradina e sais da mesma - Google Patents

processo para a síntese enzimática de ácido (7s)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico ou ésteres do mesmo, e aplicação na síntese de ivabradina e sais da mesma Download PDF

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Abstract

processo para a síntese enzimática de ácido (7s)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,o]octa-1 ,3,5-trieno-7-carboxílico ou ésteres do mesmo, e aplicação na sintese de ivabradina e sais da mesma. processo para a síntese enzimática do composto da fórmula (1): em que r1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila. aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE ENZIMÁTICA DE ÁCIDO (7S)-3,4-DIMETOXIBICICLO[4,2,0]OCTA-1,3,5-TRIENO-7-CARBOXÍLICO OU ESTERES DO MESMO, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SAIS DA MESMA". A presente invenção refere-se a um processo para a síntese en-zimática do composto da fórmula (I): (D. em que Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-C6alquila, preferivelmente metila, e também a sua aplicação na síntese de ivabradina da fórmula (II): ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hídro-2W-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hid ratos.
Ivabradina, e sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o cloridrato da mesma, têm propriedades terapêuticas e farmacológicas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, que tornam aqueles compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias condições clínicas de isquemia do miocárdio, tais como angina de peito, infarto do miocárdio e associados distúrbios de ritmo, bem como em várias patologias envolvendo distúrbios de ritmo, especialmente distúrbios de ritmo supraventriculares, e em insuficiência cardíaca. A preparação e uso terapêutico de ivabradina e sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o cloridrato da mesma, foram descritos em especificação de patente euro- peia EP 0 534 859.
Aquela especificação de patente descreve a síntese de cloridrato de ivabradina iniciando do composto da fórmula (III), metanamina de N-metila de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclof4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-ila): cm> O composto da fórmula (III) é um intermediário chave na síntese de ivabradina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. A técnica anterior descreve diversos métodos para obter o composto da fórmula (lil).
Especificação de patente EP 0 534 859 descreve a síntese do composto da fórmula (III) por redução da nitrila racêmica da fórmula (IV): (IV) por BH3 em tetra-hidrofurano, seguida por adição de ácido hidroclórico, para produzir o cloridrato da amina racêmica da fórmula (V): (V), que é reagido com cloroformiato de etila para produzir o carba-mato da fórmula (VI): a redução da qual, por LÍAIH4, produz a amina metilada racêmica da fórmula (VII): a resolução da qual, usando ácido canforsulfônico, produz o composto da fórmula (III).
Aquele método tem a desvantagem de produzir o composto da fórmula (III) em somente uma produção muito baixa de 2 a 3 % iniciando da nitrila racêmica da fórmula (IV).
Aquela produção muito baixa é devido à baixa produção (4 a 5%) da etapa de resolução da amina secundária da fórmula (VII).
Especificação de patente EP 1 598 333 descreve obtenção do composto da fórmula (III) por resolução da amina primária racêmica da fórmula (V) na amina oticamente ativa da fórmula (VIII): (VIII) usando ácido N-acetil-L-glutâmico, seguido por metilação usando a mesma sequência reacional como acima (conversão no carbamato, seguida por redução). A produção da etapa de resolução é 39 %.
Especificação de patente EP 2 166 004 descreve obtenção do composto da fórmula (III) por resolução ótica da nitrila racêmica da fórmula (IV) por cromatografia quiral para produzir a nitrila oticamente pura da fórmula (IX): (IX), que é reduzida por NaBH4 para produzir a amina primária da fórmula (VIII), que é em seguida metilada usando a mesma sequência reacional como acima (conversão no carbamato, seguida por redução). A produção da etapa de resolução é 45 %. O problema da presente invenção foi obter o composto da fórmula (III) usando um processo eficaz, especialmente tendo uma boa produção, mais especiaimente para a etapa de resolução. O uso de biocatálise para permitir moléculas quirais serem obtidas parece ser cada vez mais valioso como uma alternativa para síntese orgânica tradicional. De fato, o uso de enzimas que têm propriedades naturais intrínsicas tais como quimio-, regio- e estereosseletividade toma possível para enzimas serem usadas como reagentes em química verde que tem respeito para o ambiente.
No caso descrito aqui, o uso de enzimas hidrolíticas (hidrolases), que funcionam sem cofatores, tais como lipases (EC 3,1,1,3 na classificação internacional de enzimas) ou esterases (EC 3,1,1,1) torna possível obter compostos quirais - intermediários chaves na síntese de ingredientes ativos farmacêuticos - em excessos enantioméricos elevados e boa produção.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto oticamente puro da fórmula (Ia): (Ia) por esterificação enzimática enantiosseletiva do racêmico, ou outro não oticamente puro, ácido da fórmula (X): (X) usando uma lipase ou esterase, em uma mistura de álcool ROH em que R representa um grupo Ci-C6alquila linear ou ramificado, e um cossolvente orgânico, em uma concentração de 5 a 500 g/L, preferivelmente de 100 g a 200 g de composto da fórmula (X) por litro de mistura de solvente, em uma relação E/S de 10/1 a 1/100, preferivelmente de 1/5 a 1/10, em uma temperatura de 25 °C a 40 °C.
Entre as lipases e esterases que podem ser usadas no processo de esterificação enzimática de acordo com a presente invenção podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, as lipases de Candida an-tarctica, de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Rhizo-pus oryzae, de Aspergillus niger, de Mucor javanicus, de Aspergillus oryzae e de Penicillium camemberti, e as esterases de Rhizopus oryzae, de Mucor miehei e de Rhizopus niveus.
Lipases que são preferidas de acordo com a invenção são as li-pases de Candida antarctica e de Pseudomonas fíuorescens.
Entre as lipases de Candida antarctica podem ser mencionadas, por meio de exemplo, as lipases imobilizadas sobre uma matriz polimérica, especialmente sobre uma resina acrílica, tais como Novozym® 435 da companhia Novozymes ou SPRIN adsorbed CALB® da companhia Sprin Technologies, ou sobre uma resina de poliestireno, tais como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® ou SPRIN lipo CALB® da companhia Sprin Technologies, ou sobre uma resina de epóxi acrílica, tais como SPRIN epo-bond CALB® da companhia Sprin Technologies. O álcool ROH é preferivelmente metanol ou etanol. Os cossol-ventes são preferivelmente acetonitrila, tolueno, MTBE ou n-heptano. A relação de cossolvente/ácido preferida é de 8/2 a 9/1. O esquema de esterificação enzimática de acordo com a invenção é como segue: Vantajosamente, o éster de configuração (R), o produto secundário da reação, pode ser hidrolisado pela ação da base, preferivelmente KOH, DBU, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sódio, metóxido de sódio ou K2CO2, para formar o ácido racêmico da fórmula (X) a fim de ser reciclado no processo de esterificação enzimática.
Quando a etapa de hidrólise/racemização é realizada in situ, o processo de acordo com a invenção é um processo de resolução cinética dinâmica (DKR) que toma possível obter o ácido S da fórmula (Ia) em uma ee > 98 % e uma produção £ 65 %. O ácido da fórmula (Ia) é preferivelmente isolado da mistura rea-cional após um ou mais ciclos de esterificação enzimática.
Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a síntese do comDosto oticamente Duro da fórmula (Ib): (Ib), em que R representa um grupo Ci-Cealquila linear ou ramificado, preferivelmente metila ou etila, por hidrólise enzimática enantiosseletiva do racêmico, ou outro não oticamente puro, éster da fórmula (XI): (xo, em que R representa um grupo Ci-C6alquila linear ou ramificado, usando uma lipase ou esterase, em água, em uma solução de tampão de pH=5 a 8 ou em uma mistura de solvente orgânico e água ou tampão de pH=5 a 8, em uma concentração de 1 a 200 g/L, preferivelmente cerca de 100 g de composto da fórmula (XI) por litro de solvente ou mistura de solvente, em uma relação E/S de 10/1 a 1/100, preferivelmente de 1/5 a 1/10, em uma temperatura de 25 °C a 40 °C, seguido por isolação do éster da fórmula (Ib).
Entre as lipases e esterases que podem ser usadas no processo de hidrólise enzimática de acordo com a presente invenção podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, as lipases de Candida antarctica, de Pseudomonas fíuorescens, de Pseudomonas cepacia, de Rhizopus ory-zae, de Aspergillus niger, de Mucor javanicus, de Aspergillus oryzae e de Penicillium camemberti, e as esterases de Rhizopus oryzae, de Mucor mie-hei e de Rhizopus niveus.
Lipases que são preferidas de acordo com este aspecto da invenção são as lipases de Candida antarctica e de Pseudomonas fluores-cens.
Entre as lipases de Candida antarctica podem ser mencionadas, por meio de exemplo, as lipases imobilizadas sobre uma matriz polimérica, especialmente sobre uma resina acrílica, tais como Novozym® 435 da companhia Novozymes ou SPRIN absorveu CALB® da companhia Sprin Technologies, ou sobre uma resina de poliestireno, tais como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® ou SPRIN lipo CALB® da companhia Sprin Technologies, ou sobre uma resina de epóxi acrílica, tais como SPRIN epo-bond CALB® da companhia Sprin Technologies.
Quando a reação é realizada na presença de um solvente orgânico, o último é preferivelmente acetonitrila, tolueno, MTBE ou n-heptano. A relação preferida de solvente orgânico/água ou tampão varia de 8/2 a 9/1. O esquema de hidrólise enzimática de acordo com a invenção é como seaue: Vantajosamente, o ácido de configuração (R), o produto secundário da reação, pode ser racemizado pela ação da base, preferivelmente pela ação de KOH no estado quente, e em seguida o ácido racêmico desse modo obtido pode ser alquilado para formar o éster racêmico da fórmula (XI) a fim de ser reciclado no processo de hidrólise enzimática.
Alternativamente, o ácido de configuração (R), o produto secundário da reação, pode primeiro ser alquilado e em seguida o éster de configuração (R) assim obtido pode ser racemizado pela ação da base, preferivelmente pela ação de DBU, KOH, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sódio, metóxido de sódio ou K2CO3, a fim de ser reciclado no processo de hidrólise enzimática.
Quando a racemização for realizada no estado quente, a temperatura é preferivelmente de 50 a 80 °C.
Definições Um composto oticamente puro é entendido ser um composto tendo um excesso enantiomérico maior do que ou igual a 90 %.
Um ácido ou éster que não é oticamente puro é entendido ser um ácido ou éster tendo um excesso enantiomérico menor do que 90 %.
Um éster ou ácido racêmico é entendido ser o ácido ou éster na forma de uma mistura de dois enantiômeros em uma relação de 55:45 a 45:55.
Esterificação enantiosseletiva de um ácido racêmico, ou outro não oticamente puro, é entendido ser esterificação preferencial de um dos enantiômeros da mistura.
Hidrólise enantiosseletiva de um éster racêmico, ou outro não o-ticamente puro, é entendida ser hidrólise preferencial de um dos enantiômeros da mistura.
Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a síntese do composto da fórmula (III) iniciando da nitrila da fórmula (IV), que é hidrolisada para formar o ácido racêmico da fórmula (X), a esterificação en-zimática da qual de acordo com a invenção produz o ácido oticamente puro da fórmula (Ia), que é em seguida convertido na amida oticamente pura da fórmula (XII): (ΧΠ), a redução da qual, preferivelmente por BH3, NaBH4 ou LÍAIH4, produz o composto da fórmula (III).
Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a síntese do composto da fórmula (III) iniciando da nitrila da fórmula (IV), que é hidrolisada para formar o ácido racêmico da fórmula (X), e em seguida alqui-lada para formar o éster racêmico da fórmula (XI), a hidrólise enzimática da qual de acordo com a invenção produz o éster oticamente puro da fórmula (Ib), que é convertido na amida oticamente pura da fórmula (XII): (ΧΠ), a redução da qual, preferivelmente por BH3, NaBH4 ou LiAIH4, produz o composto da fórmula (III). O composto da fórmula (III) é subsequentemente acoplado com um composto da fórmula (XIII): (XIII), em que X representa um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de iodo, ou submetido a uma reação de aminação redutiva com um composto da fórmula (XIV) na presença de um agente de redução: (xiv), em que R2 representa um grupo selecionado de CHO e CHR3R4, em que R3 e R4 cada representa um grupo (Ci-C6)alcóxi linear ou ramificado ou forma, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para produzir ivabradina, que é em seguida convertido em um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, referido sal sendo em forma de hidrato ou anidrosa. O composto da fórmula (III) pode também ser usado na reação de aminação redutiva na forma de seu sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, preferivelmente seu cloridrato. Naquele caso, ivabradina é obtido diretamente na forma do cloridrato.
Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, ácido hidroclórico, ácido hidro-brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido làtico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido can-fórico.
Entre os agentes de redução que podem ser usados para a reação de aminação redutiva entre o composto da fórmula (III) e o composto da fórmula (XIV) podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, compostos doadores de hidreto tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, e di-hidrogênio na presença de um catalisador tais como paládio, platina, níquel, rutênio, ródio ou um composto destes, especialmente em um suporte ou na forma de óxidos.
Um agente de redução preferido para a reação de aminação redutiva entre o composto da fórmula (III) e o composto da fórmula (XIV) é di-hidrogênio catalisado por paládio sobre carbono.
Os Exemplos abaixo ilustram a invenção.
Abreviações TFA ácido TriFluoroAcético TLC Cromatografia de Camada Fina DABCO 1,4-DiAzaBiCiclo[2.2.2]Octano DBU DiazaBicicloUndeceno DKR Resolução Cinética Dinâmica E coeficiente de enantiosseletividade ee excesso enantiomérico eq equivalente molar HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance MeOH Metanol MTBE Metil Terc-Butil Éter op pureza enantiomérica ou ótica E/S ratio relação Enzima/Substrato (g/g) NMR Ressonância Magnética Nuclear (espectroscopia) MS Espectrometria de Massa TBD 1,5,7-T riazaBiciclo-[4.4.0] Dec-5-eno THF Tetra-hidroFurano TMS TetraMetilSilano EXEMPLO 1: ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico Suspender 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7- carbonitrila (11 g, 58,1 mmol) em solução de hidróxido de sódio a 1 N (70 mL) e refluxar (110 °C) a mistura reacional durante 2 horas.
Permitir retornar para temperatura ambiente e em seguida acidi-ficar a mistura usando ácido hidroclórico concentrado. A precipitação é observada.
Dissolver o produto em 200 mL de diclorometano e em seguida extrair a fase aquosa. Secar sobre MgS04 e evaporar para produzir o produto título (11,6 g) em uma produção de 95,9 %. EXEMPLO 2: ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico 0,5 g (c = 200 g/L) de ácido racêmico obtido no Exemplo 1 é dissolvido em 2,5 mL de uma mistura 8/2 de acetonitrila/metanol. 0,1 g (c = 40 g/L) de lipase de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes Denmark) é em seguida adicionado à mistura (relação E/S 1/5). A mistura reacional é mantida a 30 °C, com agitação rotatória a 220 rpm, durante 48 horas. A reação é monitorada por HPLC de fase quiral sob condições permitindo os excessos enantioméricos de tanto o éster quanto o ácido serem determinados: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de TF A + 70 % de heptano + 0,1 % de TFA 1ml/min, 25 °C, 288 nm____________________________________________ Os cromatogramas de HPLC de fase quiral dos compostos ra- cêmicos, e do produto após 48 horas, são mostrados nas Figuras 1 e 2.
Após 48 horas observa-se a presença de éster e ácido otica-mente puro em uma ótima relação de ácido/éster próxima de 50/50. A mistura reacional é filtrada, a enzima é lavada com 5 mL de metanol e em seguida o filtrado é evaporado em vácuo. O éster R e ácido S oticamente puros são separados por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente: diclo-rometano/metanol 98/1). Ácido (S): 0,22 g (44 %) ; pureza ótica > 96 %; [a}20D a 589 nm: +57,1° (5 mg/ml em MeOH) Éster (R): 0,24 g; pureza ótica > 96 %; [a]20o a 589nm: -62,7° (5 mg/ml em MeOH) Produção global (S + R): 92 %. EXEMPLO 8: 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila Suspender (7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila (445 mg) (ee > 96 %) em isopropanol (2,5 mL) e adicionar diazabicicloundeceno (58 pl -1,5 eq).
Aquecer a mistura reacional a 65 °C durante 2 horas. Racemiza-ção completa é observada no final de 2 horas de reação do éster.
Condições de análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de TFA + 70 % de heptano + 0,1 % de TFA 1 ml/min, 25 °C, 288 nm EXEMPLO 4: ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5- trieno-7-carboxílico Suspender (7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila (50 mg) (ee > 96 %) em metanol (1 mL) e adicionar hidróxido de potássio (56,1) (25 mg - 2 eq).
Aquecer a mistura reacional a 65 °C durante 6 horas. Hidrólise do éster para o ácido racêmico é observada.
Condições de análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de TF A + 70 % de heptano + 0,1 % de TF A 1 ml/min, 25 °C, 288 nm EXEMPLO 5: ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-tr ieno-7-car boxí I i co 2 g (c = 200 g/L) de ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico racêmico são dissolvidos em 20 ml de uma mistura de acetonitrila/metanol (9/1). 0,4 g (c = 20 g/L) de lipase de Candida antarctica SPRIN actiplus CALB® (Sprin Technologies) é em seguida adicionado à mistura. A mistura reacional é mantida a 30 °C, com agitação rotatória a 220 rpm durante 24 horas. A enzima é filtrada e em seguida lavada com metanol. 0,5 g de KOH (2 eq) é em seguida adicionado à mistura (filtrado) e a agitação é mantida durante 6 horas a 30 °C. A mistura é em seguida evaporada em vácuo. Isto permite a racemização completa e hidrólise do éster R sem racemizar o ácido S. O resíduo é apreendido em acetato de etila e em seguida lavado com 10 % de solução de ácido cítrico. Extração com acetato de etila não sendo suficiente, o ácido solúvel em água é novamente extraído com solução de butan-1-ol. Os extratos são secados sobre MgS04 para produzir, após evaporação, 1,9 g de ácido tendo uma relação de 75:25 (S:R). Este ácido enan-tiomericamente enriquecido é usado em uma segunda reação enzimática na presença de 0,2 g de lipase. Após 24 horas a 30 °C, a enzima é filtrada e em seguida lavada com metanol.
Após evaporação, o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica (CH2CI2/MeOH eluente de 99/1 a 99/2) para produzir os seguintes produtos: Ácido (S): 1,33 g; op > 96 %; produção de ácido (teoricamente 75 %): 67 % Éster (/?): 0,42 g; op > 96 %; produção de éster (teoricamente 25 %): 21 % A produção global da reação é ~88 %.
Caracterização de NMR e MS do ácido 1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS): 3,17 (dd; 1H; 13,6Hz; 2,4Hz); 3,27 (dd; 1H; 13,6Hz; 5,3Hz); 4,13 (dd; 1H); 3,71 (s;3H); 6,78 (s; 1H); 6,80 (s; 1H); 12,40 (s; 1H). MS (EI+) ion molecular M+ a m/z 208.
Caracterização de NMR e ATS do éster 1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 3,19 (dd; 1H; 13,6Hz; 2,4 Hz); 3,33 (dd; 1H; 13,6Hz; 5,5Hz); 3,65 (s; 3H); 3,71 (s; 6H); 4,23 (dd; 1H); 6,79 (s; 1H); 6,82 (s;1H). MS (EI+) ion molecular M+ a m/z 222. A sequência de reações é monitorada por HPLC de fase quiral sob condições permitindo os excessos enantioméricos de tanto o éster quanto o ácido serem determinados: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de TF A + 70 % de heptano + 0,1% de TF A 1 ml/min, 25 °C, 288 nm EXEMPLO 6: 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila Dissolver ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico (3 g - 14,4 mmol) em metanol e adicionar cloreto de acetila (1,65 g — 21,1 mmol).
Refluxar a mistura reacional durante 2 horas. Análise por TLC (eluente: diclorometano) mostra a ausência do material de partida de ácido racêmico.
Evaporar a mistura reacional, apreender o resíduo em acetato de etila e lavar a fase orgânica com NaHC03. Evaporar até a secura, e secar para produzir o produto título em uma produção de 97 %. EXEMPLO 7: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila 2 g (c = 100 g/L) de 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila racêmico são dissolvidos em 20 mL de uma mistura 80/20 de acetonitrila/tampão pH=7. 0,4 g (c = 20 g/L) de lipase de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes Denmark) é em seguida adicionado à mistura (relação E/S 1/5). A mistura reacional é mantida a 30 °C, com agitação rotatória a 230 rpm.
Após reagir durante 4 horas (pH=5,8), o pH é ajustado para 7,2. Após 24 horas, a enzima é filtrada e lavada por agitação em metanol. Todos os filtrados são coletados, evaporados e liofilizados. O liofilizado é apreendido em acetato de etila, agitação é mantida durante a noite e em seguida a mistura reacional é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica (diclorometa-no/metanol eluente) para obter 0,81 g do éster do título (7S), o que equivale a dizer em uma produção de 41 %.
[a]20D a 589nm: +64,7° (5 mg/ml em MeOH) A fração contendo o ácido é apreendido em acetato de etila para produzir 0,72 g de ácido (7R), o que equivale a dizer em uma produção de 36 % .
[af0D a 589 nm: -58,8° (5 mg/ml em MeOH) EXEMPLO 8: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila 3,4-Dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila racêmico (1 mg; c = 1 g/L) é dissolvido em 1 mL de uma mistura 90/10 de tampão de fosfato pH=7/tolueno. 5 mg (c = 5 g/L) de lipase de Pseudomonas fluorescens são em seguida adicionados à mistura (relação E/S 5/1). A mistura reacional é mantida a 28 °C, com agitação rotatória a 220 rpm, durante 48 horas. A mistura reacional é analisada por HPLC de fase reversa e a enantiosseletividade (ee) do éster residual é monitorada por HPLC de fase quiral, de acordo com os métodos descritos abaixo: Condições para análise da mistura reacional por HPLC de fase reversa: Kinetex® 2,6 μιη 018 50*2,1 , 40 °C, 0,6 ml/min 100 % de A a 100 % de B durante 5 mins. A (1000 água+25 ACN+1 TFA) B (1000 AON+25 água+1 TFA) Condições para análise da enantiosseletividade por HPLC de fase quiral: coluna Chiralpak® IC 250*4,6, 100 % de etanol absoluto, 1 ml/min 25 °C. 288 nm Análise da mistura reacional mostra boa atividade hidrolítica (porcentagem de éster residual: 25 %).
Análise da enantiosseletividade mostra um ee de 90 % para o éster (7S). EXEMPLQ 9: ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,03octa-1,3,5- trieno-7-carboxílico Suspender ácido (7f?)-3,4-dimetoxibicicto[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico (50 mg - ee > 95 %) em metanol (1 mL) e adicionar hidróxido de potássio (20 mg).
Aquecer a mistura reacional a 65 °C durante 24 horas. A racemi-zação completa do ácido é observada.
Condições de análise: coluna Chiralpak® IC 250*4,6 30 % de etanol absoluto + 0,1 % de TFA + 70 % de heptano + 0,1 % de TFA 1 ml/min, 25 °C, 288 nm EXEMPL010: (7S)-3,4-Dimetóxi-N- metilbiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida Suspender o ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico obtido no Exemplo 5 (300 mg) em THF (3 ml) em temperatura ambiente e em seguida adicionar trietilamina (200 μΙ). Cloroformiato de etila (150 μΙ) é adicionado lentamente à mistura. A mistura reacional pre- cipita-se (mistura I).
Em outro frasco, metilamina, como uma solução a 2 M em THF (2,25 ml), é agitada com água (1 ml) e trietilamina (300 μΙ). Agitação é mantida durante 20 minutos e em seguida a mistura resultante é adicionada à mistura I e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é em seguida evaporada e purificada por HPLC preparativa. (7S)-3,4-Dimetóxi-N-metilbiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida é obtido em uma produção de 60 %. 1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,61 (m; 3H); 3,16 (m; 2H); 3,71 (s; 6H); 4,05 (m; 1H); 6,78 (s; 1H); 6,81 (s; 1H); 7,78 (s; 1H). EXEMPL011: (7S)-3,4-Dimetóxi-N- metilbiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida Suspender (7S)-3,4-dimetoxibicicIo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila (500 mg) em água e em seguida lentamente adicionar, em temperatura ambiente, 20 mL de 33 % de solução de metilamina em etanol absoluto.
Após agitação durante 3 horas, a mistura reacional é evaporada. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa (eluente: á-gua/acetonitrila/ácido trifluoroacético de 98/2/0,2 a 20/80/0,2) durante 30 minutos para produzir o produto título em uma produção de 70 %. EXEMPLO 12: (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5- trien-7-il]-N-metil-metanamina Suspender (7 S)-3,4-d imetóxi-N-metilbiciclo[4, 2,0]octa-1,3,5- trieno-7-carboxamida (450 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) e em seguida lentamente adicionar 1,6 mL de solução de L1AIH4 a 2 M em tetra-hidrofurano à mistura reacional em temperatura ambiente. Evolução expressiva de gás é observada e a mistura reacional tornou-se clara. Aquecer a mistura reacional ao refluxo durante 30 minutos.
Após retornar para temperatura ambiente, hidrolisar e em seguida extrair com acetato de etila. Secar sobre MgSCU e em seguida evaporar. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa (eluente: á- gua/acetonitrila/ácido trifluoroacético de 98/2/0,2 a 20/80/0,2) durante 30 minutos para produzir o produto título em uma produção de 46 %. 1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,60 (m; 3H); 2,85 (m; 1H); 3,15 (m; 1H); 3,25 (dd; 1H); 3,30 (m; 1H); 3,62 (m; 1H); 3,70 (s; 6H); 6,82 (s; 1H); 6,89 (s; 1H); 8,48 (s; 1H). EXEMPL013: cloridrato de (7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-rnetil-metanamina 20 ml_ de uma solução molar de BH3 em tetra-hidrofurano são adicionados, em temperatura ambiente, a uma mistura de 2,2 g (10 mmol) de (7S)-3,4-dimetóxi-N-metilbiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida em 45 mL de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora, 10 mL da solução de BH3 em tetra-hidrofurano são adicionados. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, 20 mL de etanol são adicionados gota a gota e a mistura é agitada até mais nenhum gás ser envolvido (cerca de 1 hora). 20 mL de solução de ácido hidroclórico em etanol são em seguida adicionados gota a gota. Apôs agitação durante 4 horas, o precipitado obtido (1,2 g do produto título) é filtrado. O filtrado é concentrado e mais 0,65 g do produto título é obtido tornando-o sólido em uma mistura 80/20 de acetato de eti-la/etanol.
Os dois precipitados são combinados para produzir 1,85 g do produto título (produção: 77 %). EXEMPLO 14: Cloridrato de ivabradina Carregar 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)ethil]-7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 27,5 litros de etanol e 550 g de paládio sobre carbono em uma autoclave.
Purgar com nitrogênio e em seguida com hidrogênio, aquecer para 55 °C, e em seguida hidrogenar naquela temperatura sob uma pressão de 500 KPa até a quantidade teórica de hidrogênio ser absorvida.
Em seguida retornar para temperatura ambiente e despressuri-zar a autoclave.
Em seguida adicionar 4 kg de cloridrato de (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina, 11 litros de etanol, 5,5 litros de água e 1 kg de paládio sobre carbono.
Purgar com nitrogênio e em seguida com hidrogênio, aquecer para 85 °C, e em seguida hidrogenar naquela temperatura sob uma pressão de 3000 KPa até a quantidade teórica de hidrogênio ser absorvida.
Em seguida trazer de volta para temperatura ambiente, purgar a autoclave e em seguida filtrar a mistura reacional; destilar os solventes e em seguida isolar o cloridrato de ivabradina por cristalização de uma mistura de tolueno/1-metil-2-pirrolidinona.
Cloridrato de ivabradina é assim obtido em uma produção de 85 % e com uma pureza química maior do que 99 %. EXEMPLO COMPARATIVO: Avaliação de lipases e este- rases para uma hidrólise enzimática de 3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila 3,4-Dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metila racêmico de (1 mg; c = 1 g/L) é dissolvido em 1 mL de uma mistura 90/10 de tampão de fosfato pH=7/tolueno. 5 mg (c = 5 g/L) da lipase ou esterase sendo estudados são em seguida adicionados ao meio (relação E/S 5/1). A mistura reacional é mantida a 28 °C, com agitação rotatória a 220 rpm durante 48 horas. A mistura reacional é analisada por HPLC de fase reversa e a enantiosseletividade (ee) do éster residual é monitorada por HPLC de fase quiral, de acordo com os métodos descritos abaixo: Condições para análise da mistura reacional por HPLC de fase reversa: Kinetex® 2,6 pm C18 50*2,1 , 40 °C, 0,6 ml/min 100 % de A a 100 % de B durante 5 minutos A (1000 água+25 ACN+1 TF A) B (1000 ACN+25 âgua+1 TFA) Condições para análise da enantiosseletividade por HPLC de fase quiral: Coluna Chiralpak® IC 250*4,6 100 % de etanol absoluto, 1 ml/min, 25 °C, 288 nm a Excesso enantiomérico ee (en %) = % de enântio E2 - % de enântio E1 / % de enântio E2 + % de enântio E1 (enântio E2 sendo o enanti-ômero predominante) b Coeficiente de enantiosseletividade E = ln[(1-c)(1-ee(S)] / ln[(1-c)(1+ee(S)]; c = nível de conversão = ee(éster) /ee(éster) + ee(ácido)

Claims (28)

1. Processo para a síntese do composto oticamente puro da fórmula (Ia): (Ia) por esterificação enzimática enantiosseletiva do racêmico, ou outro não oticamente puro, ácido da fórmula (X): (X) usando uma lipase ou esterase, em uma mistura de álcool ROH em que R representa um grupo CrC6alquila linear ou ramificado, e um cossolvente orgânico, em uma concentração de 5 a 500 g/L de composto da fórmula (X) por litro de mistura de solvente, em uma relação E/S de 10/1 a 1/100, em uma temperatura de 25 °C a 40 °C.
2. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 1, em que a lipase ou esterase é selecionada de lipases de Candida antarctica, de Pseudomonas ffuorescens, de Pseudomonas cepacia, de Rhizopus ory-zae, de Aspergillus niger, de Mucor javanicus, de Aspergillus oryzae e de Penicillium camemberti, e esterases de Rhizopus oryzae, de Mucor miehei e de Rhizopus niveus.
3. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 2, em que a lipase ou esterase é uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fíuorescens.
4. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a relação E/S é de 1/5 a 1/10.
5. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o álcool ROH é metanol e o cossolvente é ace-tonitrila.
6. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 5, em que a relação de acetonitrila/metanol é de 8/2 a 9/1.
7. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o éster de configuração (R), o produto secundário da reação: 5 é hidrolisado pela ação da base para formar o ácido racêmico da fórmula (X) a fim de ser reciclado no processo de esterificação enzimática.
8. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 7, em que a base é KOH.
9. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 7 ou 10 reivindicação 8, em que a etapa de hidrólise/racemização é realizada in situ.
10. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o ácido da fórmula (Ia) é isolado após um ou mais ciclos de esterificação enzimática.
11. Processo para a síntese do composto oticamente puro da 15 fórmula (Ib): (Ib), em que R representa um grupo Ci-C6alquila linear ou ramificado, por hidrólise enzimática enantiosseletiva do racêmico, ou outro não oticamente puro. éster da fórmula (XI): (xi), em que R representa um grupo Ci-C6alquila linear ou ramificado, 20 usando uma lipase ou esterase, em água, em uma solução de tampão de pH=5 a 8 ou em uma mistura de solvente orgânico e água ou tampão de pH=5 a 8, em uma concentração de 1 a 200 g/L de composto da fórmula (XI) por litro de solvente ou mistura de solvente, em uma relação E/S de 10/1 a 1/100, em uma temperatura de 25 °C a 40 °C, seguida por isolação do éster da fórmula (Ib).
12. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 11, em que a lipase ou esterase é selecionada de lipases de Candida antarctica, de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Rhizopus ory-zae, de Aspergillus niger, de Mucor javanicus, de Aspergillus oryzae e de Penicillium camemberti, e esterases de Rhizopus oryzae, de Mucor miehei e de Rhizopus niveus.
13. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 12, em que a lipase ou esterase é uma lipase de Candida antarctica ou de Pseudomonas fluorescens.
14. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, em que a relação E/S é de 1/5 a 1/10.
15. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, em que R é um grupo metila.
16. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, em que a reação é realizada em uma mistura de ace-tonitrila e tampão de pH = 7.
17. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 16, em que a relação de acetonitrila/tampão pH = 7 é de 8/2 a 9/1.
18. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, em que o ácido de configuração (R): o produto secundário da reação, é racemizado pela ação da base, e em seguida o ácido racêmico assim obtido é alquilado para formar o éster racêmico da fórmula (XI) a fim de ser reciclado no processo de hidrólise enzimática.
19. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 18, em que o ácido de configuração (R) é racemizado pela ação de KOH no es- tado quente.
20. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, em que o ácido de configuração (R), o produto secundário da reação: É primeiro alquilado e em seguida o éster de configuração (R) assim obtido é racemizado pela ação da base a fim de ser reciclado no processo de hidrólise enzímática.
21. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 20, em que o éster de configuração (R) é racemizado pela ação de DBU no estado quente ou de KOH em temperatura ambiente.
22. Processo para a síntese do composto da fórmula (lll): iniciando da nitrila da fórmula (IV): (IV), que é hidrolisada para formar o ácido racêmico da fórmula (X): (X), a esterificação enzímática da qual de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10 produz o ácido oticamente puro da fórmula (Ia): (Ia), que é em seguida convertido na amida oticamente pura da fórmula (XII): (ΧΠ), a redução da qual produz o composto da fórmula (III).
23. Processo para a síntese do composto da fórmula (III): (IH> iniciando da nitrila da fórmula (IV): (IV), que é hidrolisada para formar o ácido racêmico da fórmula (X): (X) e em seguida alquilada para formar o éster racêmico da fórmula (XI): (XI), em que R representa um grupo Ci-Cealquila linear ou ramificado, a hidrólise enzimática da qual de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 21produz o éster oticamente puro da fórmula (Ib): db), i em que R representa um grupo Ci-Cealquila linear ou ramificado, que é convertido na amida oticamente pura da fórmula (XII): pai), a redução da qual produz o composto da fórmula (III).
24. Processo para a síntese de acordo com reivindicação 22 ou reivindicação 23, em que a redução do composto da fórmula (XII) para formar o composto da fórmula (III) é realizada por BH3, NaBH4 ou LÍAIH4.
25. Processo para a síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, em que o composto da fórmula (III) é subsequentemente acoplado com umcomposto da fórmula (XIII): (xm), em que X representa um átomo de halogênio, ou submetido a uma reação de aminação redutiva com um composto da fórmula (XIV)na presença de um agente de redução: (XIV), em que R2 representa um grupo selecionado de CHO e CHR3R4, em que R3 e R4 cada representa um grupo (CrCeJalcóxi linear ou ramificado ou forma, juntamente com o átomo de carbono transportando-o, um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para produzir ivabradina, que é em seguida convertida em um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, referido sal sendo em forma de hidrato ou anidrosa.
26. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 25, em que X é um átomo de iodo.
27. Processo para a síntese de acordo com a reivindicação 25, em que o composto da fórmula (III) é usado na reação de aminação redutiva na forma de seu cloridrato para produzir ivabradina na forma do cloridrato.
28. Processo para a síntese de acordo com reivindicação 25 ou reivindicação 27, em que a reação de aminação redutiva com um composto da fórmula (XIV) é realizada na presença de di-hidrogênio catalisado por paládio sobre carbono.
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