CN102203047B - 光学活性有机羧酸的制造方法 - Google Patents

光学活性有机羧酸的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102203047B
CN102203047B CN2009801436142A CN200980143614A CN102203047B CN 102203047 B CN102203047 B CN 102203047B CN 2009801436142 A CN2009801436142 A CN 2009801436142A CN 200980143614 A CN200980143614 A CN 200980143614A CN 102203047 B CN102203047 B CN 102203047B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
organic carboxyl
enantiomer
optical activity
carboxyl acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009801436142A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102203047A (zh
Inventor
久古阳一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Original Assignee
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Gas Chemical Co Inc filed Critical Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Publication of CN102203047A publication Critical patent/CN102203047A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102203047B publication Critical patent/CN102203047B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明为在对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加特定量的碱，或者在用碱中和该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物后添加特定量的酸，从而将母液中的有机羧酸盐与以晶体形式析出的有机羧酸分离这种简便的方法，其能够获得对映异构体过量率提高了的光学活性有机羧酸。本发明提供一种由对映异构体的存在摩尔比不等的光学活性有机羧酸的对映异构体混合物得到对映异构体过量率提高了的光学活性有机羧酸的简便的制造方法。

Description

光学活性有机羧酸的制造方法
技术领域
本发明涉及提高光学活性有机羧酸的对映异构体过量率的技术。光学活性有机羧酸作为医药、农药等要求手性的化学物质的合成原料非常有用。
背景技术
光学活性有机羧酸由于是医药中间体或功能化学品等的重要的合成中间体，因此提出了从外消旋体得到光学活性体的各种方法。作为这种从外消旋体得到光学活性体的方法，有优先结晶法、非对映异构体法、酶法、色谱法等。
优先结晶法是将所希望的晶体接种到外消旋体的过饱和溶液中，仅使该晶体生长并析出的方法。即，若想要用优先结晶法拆分某外消旋体，需要预先明确的是：首先测定外消旋体和两光学活性体的溶解度，外消旋体的溶解度要大于两光学活性体的溶解度；两光学活性体的熔点要高于外消旋体的熔点；光学活性体要不溶于外消旋体的过饱和溶液；以及外消旋体和光学活性体的红外吸收光谱要一致等(例如，参照非专利文献1)。
非对映异构体法为使光学活性的酸或碱作用于外消旋体、根据所生成的非对映异构体盐的溶解度之差而分别结晶从而分离的方法(例如，参照专利文献1)。
使用酶的光学拆分法利用了酶对于持有其的基质的立体特异性。例如，有如下方法：使来自微生物的具有水解活性的酶作用于酯化合物，选择性地水解其中一种光学活性体，从而分离目标光学活性体(例如，参照专利文献2)。
以手性的化合物为固定相的色谱法是利用S-体、R-体和填充材料的相互作用而进行光学拆分的方法。
在它们的拆分中未必能够得到充分的拆分效率，为了提高目标光学活性体的光学纯度，有时还需要反复重结晶等操作。此外，有时难以处置由于分离而产生的不需要的光学活性体。不需要的光学活性体有时也可在外消旋化后而被再度利用，但由于分离、纯化需要费时费力，因而大多最终放弃再度利用。另一方面，两对映异构体均有用的情况也居多，因而期待一种在除去其中一种光学活性体后有效地回收其余的一种光学活性体的方法。但是，一般而言，其余的一种光学活性体的对映异构体过量率低者居多，要在此种情况下有效的回收，则费时费力。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-23055号公报
专利文献2：国际公开第2004/108944号
非专利文献
非专利文献1：山中宏，田代泰久，季刊化学
Figure BPA00001357794100021
説，No.6，1989，p4～5
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供获得提高了对映异构体过量率的光学活性有机羧酸的简便的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行了深入地研究，结果发现如下现象：通过仅仅使作为对映异构体混合物的光学活性有机羧酸的一部分变成碱盐或游离的羧酸而分离这种非常简便的方法，能够得到具有更高的对映异构体过量率的光学活性有机羧酸，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述(1)～(7)所示的光学活性有机羧酸的制造方法。
(1)一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：作为第1中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中加入酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的、有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离，从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
(2)一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数-(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量)]算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸；然后，分离所得的有机羧酸盐与未中和的有机羧酸，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
(3)根据上述(1)或(2)所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸的对映异构体等量混合物的熔点高于S-体和R-体这两者的光学活性有机羧酸对映异构体的熔点。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸。
(5)根据上述(1)～(3)中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为2-(4-异丁基苯基)丙酸。
(6)根据上述(1)所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的酸，使用无机酸或不具有光学活性的有机酸。
(7)根据上述(1)或(2)所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的碱，使用碱金属的氢氧化物或碳酸盐、氨或不具有光学活性的有机胺类。
发明的效果
根据本发明，能够以简便的方法有效地提高作为医药品原料或合成中间体而有用的光学活性有机羧酸的对映异构体过量率。
具体实施方式
作为本发明的分取过量存在的对映异构体的、光学活性有机羧酸的制造方法，有以下的第1方法和第2方法。
即，作为本发明的第1方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：作为第1中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中添加酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离，从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
此外，作为本发明的第2方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数-(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量)]算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸，然后，通过将所得到的有机羧酸盐与未中和的有机羧酸分离，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
另外，在实施本发明时，从目标光学活性有机羧酸的光学纯度和收率的观点出发，需要预先确定用于形成有机羧酸的碱盐或有机羧酸的游离体所需的碱或酸的量。因此，为了确定有机羧酸中的对映异构体比例，需要使用公知的分析方法，例如高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法等方法测定各对映异构体的量。
作为本发明中使用的光学活性有机羧酸，可列举出通式(1)所示的色满羧酸类、2-(4-异丁基苯基)丙酸等。
Figure BPA00001357794100051
上述通式(1)中，R1、R2和R4～R6各自独立地表示甲基或氢原子。R3表示羟基、甲氧基或氢原子。
本发明中使用的光学活性有机羧酸的混合物是对映异构体的存在摩尔比不等的对映异构体混合物，本发明方法是能够在上述的光学活性有机羧酸的两对映异构体的摩尔比不相同的情况下使用的方法。即，光学活性有机羧酸的对映异构体过量率，优选为2～98％ee，更优选为5～95％ee，进一步优选为10～90％ee。
对映异构体过量率(enantiomeric excess)是表示手性化合物的光学纯度的术语，缩写为ee。ee以用较多一方的物质量减去较少一方的物质量后再除以总的物质量而得到的值来表示(也可以是用较多一方的物质量比率减去较少一方的物质量比率)。
此外，作为对象有机羧酸的性质，在外消旋体的熔点高于对映异构体(S-体和R-体)的情况下能够期待本发明的高效果。从该观点出发，对于有机羧酸的熔点，优选的是外消旋体的熔点比对映异构体(S-体及R-体)的熔点高5℃以上，更优选高10℃以上，进一步优选高20℃以上。另外，外消旋体是指S-体和R-体的50∶50的等量混合物。
具体而言，作为熔点具有如上所述的性质的化合物，可列举出6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸、2-(4-异丁基苯基)丙酸等，但并不特别限定为这些化合物。
本发明的原料中所使用的、对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，可列举出光学活性有机羧酸的立体选择性酯化法，或者通过使用光学拆分剂除去其中一种对映异构体的方法等。
作为上述的酯化法，例如，在有机溶剂中、在醇的存在下，使用生物催化剂使光学活性有机羧酸立体选择性地酯化，然后在与水分层的有机溶剂的存在下加入碱，从有机层的光学活性有机羧酸酯中分离水层的光学活性有机羧酸盐，从而可以获得。
作为生物催化剂，可以使用微生物所产生的水解酶，例如来自微生物的具有立体选择性的脂肪酶或其修饰物，优选属于念珠菌属的来自微生物的脂肪酶或其修饰物。尤其是Candidaantarctica所产生的脂肪酶能够顺利地进行该酯化反应，因此，从对映异构体选择性、收率良好等观点出发，是特别优选的。上述生物催化剂的形态没有特别的限制，可以直接使用酶、或者以固定化酶的形态使用、以及将微生物细胞作为催化剂直接使用。
作为酯化反应中使用的醇和溶剂，可同样地列举出前述专利文献2中记载的酶和溶剂。此外，酯化反应的反应条件与上述专利文献2中记载的反应条件相同。
在上述的方法中，对映异构体混合物的仅其中一种对映异构体通过生物催化剂的作用而被酯化，另一种对映异构体以未反应的状态残留。因此，S-体或R-体的任一种对映异构体通过上述方法被选择性地变换为光学活性酯，再将其分离，从而能够制造对映异构体的存在摩尔比不等的、具有光学活性的有机羧酸的对映异构体混合物。
作为使用光学拆分剂的方法，如以下所述：使光学活性的光学拆分剂与外消旋体反应而生成非对映异构体，然后利用它们的物理性质的差异分离该非对映异构体，然后分解非对映异构体，能够得到存在摩尔比不等的对映异构体混合物。
作为光学拆分剂，优选光学活性有机胺，更优选光学活性的N-苄基-α-苯基乙胺。非对映异构体的分离纯化可适用柱色谱法、分别结晶法等各种方法。
在从本发明的对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分离相对过量存在的光学活性有机羧酸的方面，尤为重要的一点在于：准确地分析想要进行如上所述分离的光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中所含的两对映异构体的量，并准确地确定中和操作中使用的碱或酸的量。
本发明的第1方法中，第1中和工序中使用的碱的量优选为光学活性有机羧酸的总摩尔数的0.9～1.1倍量，更优选为0.95～1.05倍量，为了按照目标回收目标光学活性有机羧酸，进一步优选尽可能地接近1.00倍量。
本发明的第1方法中，第2中和工序中使用的酸的量为，由光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，优选为0.95～1.05倍量，为了按照目标回收目标光学活性有机羧酸，进一步优选尽可能地接近1.00倍量。另外，有关本发明中“光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量”，若使用本发明中所用的光学活性有机羧酸的对映异构体过量率(ee)，则也可以按照式[光学活性有机羧酸的总摩尔数×(100-ee)/100]求出。
第2中和工序中，通过将所加入的酸的量控制在上述范围内，从而第1中和工序中得到的光学活性有机羧酸盐的存在摩尔比多的对映异构体中，相对于存在摩尔比少的对映异构体的过量部分为未中和的状态且以羧酸碱盐的形式存在。
在想要分离的两对映异构体中，在S-体比R-体过量的情况下，中和操作中使用的酸的量为由R-体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，优选0.95～1.05倍。中和操作中使用的酸的量在上述范围时，可有效地提高S-体的对映异构体过量率。相反地，在想要分离的R-体比S-体过量的情况下，可有效地提高R-体的对映异构体过量率。在所使用的酸的量多于1.1倍时，对映异构体过量率得不到充分地提高。另一方面，所使用的酸的量少于0.9倍时，所得的光学活性有机羧酸的对映异构体过量率虽然提高，但产量大幅度减少。
本发明的第2方法中，中和操作所使用的碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数-(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量)]求出的摩尔数的0.9～1.1倍量，优选0.95～1.05倍量，为了按照目标回收目标光学活性有机羧酸，进一步优选尽可能地接近1.00倍量。
通过将中和操作中使用的碱的量控制在上述范围内，从而在光学活性有机羧酸的存在摩尔比多的对映异构体中，相对于存在摩尔比少的对映异构体的过量部分被中和且以羧酸碱盐的形式存在。
在想要分离的两对映异构体中，在S-体比R-体过量的情况下，中和操作中使用的碱的量在上述范围时，可有效地提高S-体的对映异构体过量率。相反地，在想要分离的R-体比S-体过量的情况下，可有效地提高R-体的对映异构体过量率。所使用的碱的量多于1.1倍时，对映异构体过量率得不到充分地提高。另一方面，所使用的碱的量少于0.9倍时，所得的光学活性有机羧酸的对映异构体过量率虽然提高，但产量大幅度减少。
作为使用在本发明中的、用于将有机羧酸转变为盐的中和用的碱，可列举出碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、氨、不具有光学活性的有机胺类等。具体而言，作为碱金属氢氧化物，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铷；作为碱金属碳酸盐，可列举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷。作为不具有光学活性的有机胺类，可列举出甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二基胺、三乙胺等。中和用的碱并不特别限定为这些碱，本方法由于与非对映异构体拆分法不同因而无需使用像用于非对映异构体拆分中那样的光学活性胺。
作为用于使有机羧酸盐中和而使用的酸，作为无机酸，可列举出硫酸、盐酸、硝酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠；作为不具有光学活性的有机酸，可列举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，但并不特别限定为这些酸，只要是能够使有机羧酸盐游离为羧酸的酸即可。
它们的中和操作优选在水溶液中进行，也可在与可与水混存的溶剂的混合溶剂中进行。作为此种可与水混存的溶剂，可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，乙腈、二甲基甲酰胺等，但并不限定于这些溶剂，根据盐的溶解性、基质的溶解性等任意灵活使用即可。
含有有机羧酸盐和有机羧酸的基质与溶剂的比率可以任意地确定，在实际的操作时，以考虑所处理的物质的性质而进行为宜，例如，在有机羧酸的碱盐不能充分地溶解在溶液中时，只要提高溶剂的比率即可。另一方面，极端地增大溶剂的量时，会伴有经济性的恶化或环境负担的增加，因此可以说是不优选的。总之，在工业性实施时，以事前将它们最优化后再进行为宜。
形成有机羧酸盐的温度可以任意地确定，但从操作性的观点出发，优选0～100℃，在实施时，考虑基质的物性等而确定即可。此外，中和有机羧酸盐的温度可任意地确定，但从操作性的观点出发，优选0～100℃，在实施时，考虑基质的物性等而确定即可。分离的温度为室温附近时，在操作上是优选的，在实施时，只要考虑基质的物性等而确定即可。
酸、碱也可以一次性地加入，但优选一点点地添加。此外，添加后，也可立即进行分离，但是通过搅拌1小时左右，能够进一步增进目标对映异构体过量率的提高效果。另外，通过加热，有时可进一步提高该效果。
上述得到的有机羧酸和有机羧酸盐被各自分离，有机羧酸盐通过加入酸而成为游离的有机羧酸从而被回收。在回收游离的有机羧酸时，在该羧酸为晶体的情况下，通过过滤进行分离是较为简便的。作为分离的方法，可通过减压过滤、加压过滤、离心过滤等来进行，但并不特别限定为这些方法，在工业性地实施时，考虑晶体的形态等而选择适宜有效的分离方法来实施即可，另外，在有机羧酸为液状且与水或水溶液的分层性良好的情况下，直接通过倾析等进行分离即可。此外，有机羧酸在溶液中具有溶解性时，以使用不与水混存的溶剂例如乙酸乙酯、甲苯、乙醚等进行提取为宜。将通过提取而回收的有机羧酸溶液浓缩干固，能够容易地回收对映异构体率提高了的有机羧酸。
如以上所述，通过使用本发明的方法，能够使对映异构体过量率低的羧酸有效地转化成对映异构体过量率高的羧酸。
实施例
以下，用实施例和比较例进一步详细地说明本发明，但本发明并不仅限于这些例子。
制造例1
6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的不对称酯化
向5L的不锈钢制耐压容器中加入原料6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸100g(399.5mmol)、甲醇60g、异丙基醚1500g、作为不对称酯化催化剂的固定化酶Novozym435(Novozymes公司制)40g，以氩气置换后，在80℃下反应24小时。24小时后，通过过滤去除催化剂，回收反应液。分析反应液，原料6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的转化率为45.0mol％，S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸甲基的光学纯度为99％ee。另一方面，R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为81％ee。另外，光学纯度的分析采用高效液相色谱法(HPLC)来进行。将由以上所述得到的反应液10等分，用于以下试验。
实施例1
(1)未反应的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的回收
向10等分的上述反应液中加入0.1N氢氧化钠219.7ml(399.5mmol÷10×(1-0.45)＝21.97mmol)，使未反应的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸成为钠盐从而以水层除去并回收。
(2)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的回收
将上述(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入准备好的1N盐酸21.97ml(21.97mmol)中的4.17ml(21.97mmol×(100-81)/100＝4.17mmol)，滤出游离的1次结晶。接着，在所得的滤液中加入其余的17.80ml 1N盐酸，滤出游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.95g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为7.4％ee。
2次结晶的产量为4.50g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为97.3％ee。结果如表1所示。
实施例2
将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入准备好的1N盐酸21.97ml(21.97mmol)中的4.05ml(21.97ml×(100-81)/100×0.97倍)，滤出游离的1次结晶。接着，在所得的滤液中加入其余的1N盐酸17.92ml，滤出游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.80g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为2.7％ee。
2次结晶的产量为4.63g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为95.4％ee。结果如表1所示。
实施例3
将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入准备好的1N盐酸21.97ml(21.97mmol)中的4.30ml(21.97ml×(100-81)/100×1.03倍)，滤出游离的1次结晶。接着，在所得的滤液中加入其余的1N盐酸17.67ml，滤出游离的2次结晶。
1次结晶的产量为1.00g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为8.3％ee。
2次结晶的产量为4.40g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为98.0％ee。结果如表1所示。
比较例1
将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入准备好的1N盐酸21.97ml(21.97mmol)中的0.88ml(21.97ml×(100-81)/100×0.21倍)，滤出游离的1次结晶。接着，在所得的滤液中加入其余的1N盐酸21.09ml，滤出游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.21g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为2.1％ee。
2次结晶的产量为5.20g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为84.3％ee。结果如表1所示。
比较例2
将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入准备好的1N盐酸21.97ml(21.97mmol)中的6.39ml(21.97ml×(100-81)/100×1.53倍)，滤出游离的1次结晶。接着，在所得的滤液中加入其余的1N盐酸15.58ml，滤出游离的2次结晶。
1次结晶的产量为1.50g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为37.5ee。
2次结晶的产量为3.88g，结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为97.9％ee。结果如表1所示。
[表1]
表1用盐酸中和钠盐时对映异构体过量率的变化(50℃中和)
Figure BPA00001357794100141
实施例4
(1)未反应的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的回收
在将制造例1中得到的反应液10等分后的反应液中，加入0.1N氨水21.97ml(39.95×(1-0.45)＝21.97mmol)，使未反应的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸变成铵盐从而以水层除去并回收。
(2)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的回收
准备1N盐酸21.97ml(21.97mmol)，接着将上述回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入1N盐酸4.17ml(21.97ml×(100-81)/100)。通过过滤除去游离的一次结晶，然后，加入其余的1N盐酸17.8ml，通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.94g，1次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为7.1％ee。
2次结晶的产量为4.51g，2次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为97.2％ee。结果如表2所示。
实施例5
准备1N盐酸21.97ml(21.97mmol)，将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器，一边在50℃下加热搅拌，一边加入1N盐酸4.13ml(21.97ml×(100-81)/100×0.99倍)。通过过滤除去游离的一次结晶，然后，加入其余的1N盐酸17.82ml。通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.95g，1次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为8.3％ee。
2次结晶的产量为4.40g，2次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为96.7％ee。结果如表2所示。
比较例3
准备1N盐酸21.97ml(21.97mmol)，将实施例1的(1)中回收的水层和甲醇50ml加入到500mL的玻璃容器中，一边在50℃下加热搅拌，一边加入1N盐酸6.37ml。通过过滤除去游离的一次结晶，然后加入其余的1N盐酸15.60ml。通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为1.51g，1次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为37.5％ee。
2次结晶的产量为3.87g，2次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为97.9％ee。结果如表2所示。
[表2]
表2用盐酸中和铵盐时对映异构体过量率的变化(50℃中和)
Figure BPA00001357794100161
实施例6
将光学纯度为50％ee的R-2-(4-异丁基苯基)丙酸6.40g(31.02mmol)和0.1N氢氧化钠310.2ml(31.02mmol)加入到500mL的玻璃容器中，使其溶解。准备1N盐酸31.02ml(31.02mmol)，一边在25℃下搅拌，一边加入1N盐酸15.51ml(31.02ml×(100-50)/100)。通过过滤除去游离的一次结晶，然后加入其余的1N盐酸15.5ml，通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为3.20g，1次结晶中的R-2-(4-异丁基苯基)丙酸的光学纯度为14％ee。
2次结晶的产量为3.10g，2次结晶中的R-2-(4-异丁基苯基)丙酸的光学纯度为86％ee。结果如表3所示。
实施例7
准备1N盐酸21.97ml(21.97mmol)，将实施例1的(1)中回收的水层加入到500mL的玻璃容器中，一边在70℃下加热搅拌，一边加入1N盐酸4.09ml(21.97ml×(100-81)/100×0.98倍)。通过过滤除去游离的一次结晶，然后加入1N盐酸17.87ml。通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为0.85g，1次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为3.5％ee。
2次结晶的产量为4.57g，2次结晶中的R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为95.8％ee。结果如表3所示。
实施例8
将光学纯度为50％ee的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸6.00g(23.97mmol)和0.05N氢氧化钠239.7ml(11.98mmol)加入到500mL的玻璃容器中，在50℃下加热搅拌1小时。1小时后，通过过滤除去未溶解的结晶，然后加入1N盐酸11.98ml。通过过滤得到游离的2次结晶。
1次结晶的产量为2.92g，1次结晶的光学纯度为5.2％ee。
2次结晶的产量为2.85g，2次结晶的光学纯度为94.2％ee。结果如表3所示。
[表3]
表3用盐酸中和铵盐时对映异构体过量率的变化(70℃中和)
Figure BPA00001357794100171
制造例2
6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的非对映异构体拆分
将6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸10.00g(39.95mmol)、R-(+)-N-苄基-α-苯基乙基胺8.45g(39.95mmol)、异丙醇100ml混合，加热到50℃后，在2℃的温度条件下放置一夜。过滤所析出的结晶，从而回收结晶(干燥重量5.17g，回收率28％)和母液。
向这样得到的结晶5.17g中加入1N氢氧化钠水溶液12ml，使其溶解。将该溶液用50ml的甲基叔丁基醚(MTBE)提取洗涤2次后，加入1N盐酸12ml，进行中和。过滤并干燥所析出的结晶，对其进行了分析，结果：结晶的产量为2.75g，R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为98ee％。
实施例9
S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的制造
制造例2中，蒸发干燥拆分非对映异构体时的母液(38.1％ee)，向其中添加0.1N氢氧化钠水溶液287.6ml(39.95×(1-0.28)＝28.76mmol)，用50ml的MTBE提取洗涤2次。准备1N盐酸28.76ml，一边将上述那样回收的水层在50℃下加热搅拌，一边先加入1N盐酸17.83ml。通过过滤得到1次结晶，然后，再加入1N盐酸10.93ml，通过过滤得到2次结晶。
1次结晶的产量为4.35g，结晶中的S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为2.3％ee。
2次结晶的产量为2.70g，结晶中的S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸的光学纯度为94.6％ee。
产业上的可利用性
本发明可提供从对映异构体的存在摩尔比不等的具有光学活性的有机羧酸的对映异构体混合物得到提高了对映异构体过量率的光学活性有机羧酸的简便的制造方法。提高了对映异构体过量率的光学活性有机羧酸作为医药、农药等的要求手性的化学物质的合成原料非常有用。

Claims (7)

1.一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、对映异构体过量率为2～98%ee的光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：作为第1中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中添加酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备添加酸所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的、有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离，从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体，
光学活性有机羧酸为下述通式（1）所示的色满羧酸类、或者2-（4-异丁基苯基）丙酸，
Figure FDA00003242383600011
通式（1）中，R1、R2和R4～R6各自独立地表示甲基或氢原子，R3表示羟基、甲氧基或氢原子。
2.一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、对映异构体过量率为2～98%ee的光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下：在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数-（光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量）]算出的摩尔数的0.9～1.1倍量，从而制备添加碱所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸；然后，分离所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体，
光学活性有机羧酸为下述通式（1）所示的色满羧酸类、或者2-（4-异丁基苯基）丙酸，
Figure FDA00003242383600021
通式（1）中，R1、R2和R4～R6各自独立地表示甲基或氢原子，R3表示羟基、甲氧基或氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸的对映异构体等量混合物的熔点高于S-体和R-体这两者的光学活性有机羧酸对映异构体的熔点。
4.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸。
5.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为2-（4-异丁基苯基）丙酸。
6.根据权利要求1所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的酸，使用无机酸或不具有光学活性的有机酸。
7.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的碱，使用碱金属的氢氧化物或碳酸盐、氨或不具有光学活性的有机胺类。
CN2009801436142A 2008-10-29 2009-10-28 光学活性有机羧酸的制造方法 Expired - Fee Related CN102203047B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008278496 2008-10-29
JP2008-278496 2008-10-29
PCT/JP2009/068484 WO2010050499A1 (ja) 2008-10-29 2009-10-28 光学活性有機カルボン酸の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102203047A CN102203047A (zh) 2011-09-28
CN102203047B true CN102203047B (zh) 2013-12-11

Family

ID=42128859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801436142A Expired - Fee Related CN102203047B (zh) 2008-10-29 2009-10-28 光学活性有机羧酸的制造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110251407A1 (zh)
EP (1) EP2351729B1 (zh)
JP (1) JP5598330B2 (zh)
CN (1) CN102203047B (zh)
WO (1) WO2010050499A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
JPWO2021167095A1 (zh) 2020-02-21 2021-08-26

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003919A (en) * 1973-11-19 1977-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US5015764A (en) * 1990-06-18 1991-05-14 Ethyl Corporation Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
DE69231359T2 (de) * 1991-05-13 2001-02-08 Boots Co Ltd Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
JP3574954B2 (ja) * 1993-11-26 2004-10-06 ナガセケムテックス株式会社 ２−アリールプロピオン酸化合物の光学分割方法
WO2002012221A1 (fr) * 2000-08-03 2002-02-14 Kuraray Co., Ltd. Procede de resolution optique de l'acide (±)-6-hydroxy-2,5,7,8,-tetramethyle de coumarone-2-carboxylique
JPWO2004108944A1 (ja) 2003-06-04 2006-07-20 三菱瓦斯化学株式会社 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法
JP2005023055A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 新規光学活性アミン
WO2006115194A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 光学活性アミノ酸アミドの分離回収方法
ITMI20060179A1 (it) * 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
JP5112658B2 (ja) * 2006-08-11 2013-01-09 三菱レイヨン株式会社 α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
JPWO2008050829A1 (ja) * 2006-10-26 2010-02-25 三菱瓦斯化学株式会社 Ｓ−（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法及びその方法による製造物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP特开2005-23055A 2005.01.27
JP特开2008-44856A 2008.02.28
JP特开平7-149688A 1995.06.13
JP特表平6-507159A 1994.08.11

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010050499A1 (ja) 2010-05-06
CN102203047A (zh) 2011-09-28
US20110251407A1 (en) 2011-10-13
EP2351729A4 (en) 2012-08-01
EP2351729B1 (en) 2014-01-22
EP2351729A1 (en) 2011-08-03
JPWO2010050499A1 (ja) 2012-03-29
JP5598330B2 (ja) 2014-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH072118B2 (ja) エステル交換による酵素的ラセミ分割法
KR20220084102A (ko) (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법
CN102203047B (zh) 光学活性有机羧酸的制造方法
CN103159816B (zh) 一种从植物甾醇发酵液中提取4-雄烯二酮的方法
CN110128449B (zh) 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用
WO1993015040A1 (en) Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
WO2004104205A2 (en) Enzymatic preparation of chiral indole esters
WO2004108944A1 (ja) 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法
CN1179951C (zh) 噻克硝唑的光学对映体、制备方法及其用途
CN1400312A (zh) 外消旋奥硝唑的酶法拆分方法
CN100391934C (zh) 制备左旋谷氨酸的方法
JP5093248B2 (ja) 光学活性インドリン−２−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法
CN111662937A (zh) 一种制备氯霉素的方法
JP3705046B2 (ja) 微生物による光学活性４−ハロゲノ−１，３−ブタンジオール及びその誘導体の製法
JP3704731B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
CN109295153B (zh) 一种采用生物酶催化立体选择性拆分洛索洛芬对映体的方法
CN116904533A (zh) 一种(r)-5,7-二氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-醇制备方法
JPH0584094A (ja) 光学活性アルコールの製造法
JPH1014590A (ja) 光学活性２−置換−３−フェニルプロピオン酸及びそのエステルの製造方法
EP1196622B1 (en) The use of orthoesters for the synthesis of chiral acids in biocatalyzed irreversible esterification processes
CN101012181A (zh) Dl－对氯苯丙氨酸的拆分方法
KR100501953B1 (ko) 광학활성 알코올 화합물 및 이의 에스테르 제조 방법.
CN115181032A (zh) 一种基于选择性共结晶/成盐拆分dl-缬氨酸外消旋化合物的方法
CA2422466A1 (en) Enzymatic resolution of aryl- and thio-substituted acids
JP2003231683A (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131211

Termination date: 20151028

EXPY Termination of patent right or utility model