WO2010050499A1 - 光学活性有機カルボン酸の製造方法 - Google Patents

光学活性有機カルボン酸の製造方法 Download PDF

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organic carboxylic
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active organic
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陽一 久古
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三菱瓦斯化学株式会社
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a technique for improving the enantiomeric excess of an optically active organic carboxylic acid.
  • Optically active organic carboxylic acids are very useful as raw materials for the synthesis of chemical substances that require chirality such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • an optically active organic carboxylic acid becomes an important synthetic intermediate such as a pharmaceutical intermediate or a functional chemical
  • various methods for obtaining an optically active form from a racemate include a preferential crystallization method, a diastereomer method, an enzyme method, and a chromatography method.
  • the preferential crystallization method is a method in which desired crystals are inoculated into a racemic supersaturated solution, and only the crystals are grown and precipitated. That is, in order to resolve a racemate by the preferential crystallization method, first, the solubility of the racemate and both optically active substances is measured, and the solubility of the racemate is greater than the solubility of both optically active substances. Confirm that the melting point of both optically active compounds is higher than that of the racemic compound, that the optically active compound does not dissolve in the supersaturated solution of the racemic compound, and that the infrared absorption spectra of the racemic compound and the optically active compound match. (For example, refer nonpatent literature 1).
  • the diastereomer method is a method in which an optically active acid or base is allowed to act on a racemate and separated by fractional crystallization according to the difference in solubility of the produced diastereomeric salt (see, for example, Patent Document 1).
  • the optical resolution method using an enzyme utilizes the stereospecificity of the enzyme with respect to the substrate. For example, it is a method of separating a target optically active substance by allowing an ester compound to act on a microorganism-derived enzyme having hydrolytic activity and selectively hydrolyzing one of the optically active substances (see, for example, Patent Document 2). ).
  • the chromatographic method using a chiral compound as a stationary phase is a method of optical resolution by the interaction of S-form, R-form and a filler.
  • An object of the present invention is to provide a simple production method for obtaining an optically active organic carboxylic acid having an improved enantiomeric excess.
  • the present inventors have conducted a very simple method of separating a portion of an optically active organic carboxylic acid, which is an enantiomeric mixture, from an alkali salt or a free carboxylic acid.
  • the inventors have found a phenomenon that an optically active organic carboxylic acid having a higher enantiomeric excess can be obtained, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active organic carboxylic acid as shown in the following (1) to (7).
  • a method for producing an optically active organic carboxylic acid wherein an enantiomer existing in excess in an organic carboxylate is separated by separating the organic carboxylic acid.
  • (3) The melting point of the enantiomer equivalent mixture of the optically active organic carboxylic acid is higher than the melting point of the optically active organic carboxylic acid enantiomer of both the S-form and the R-form, the above (1) or (2 ) For producing an optically active organic carboxylic acid.
  • (4) The optically active organic carboxylic acid according to any one of the above (1) to (3), wherein the optically active organic carboxylic acid is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid A method for producing carboxylic acid.
  • the enantiomeric excess of an optically active organic carboxylic acid useful as a pharmaceutical raw material or a synthetic intermediate can be efficiently increased by a simple method.
  • Examples of the method for producing an optically active organic carboxylic acid for separating an enantiomer present in excess according to the present invention include the following first method and second method. That is, the first method of the present invention is a method for fractionating enantiomers present in excess from an enantiomeric mixture of optically active organic carboxylic acids, which has a bias in the molar ratio of enantiomers present. Then, as the first neutralization step, the enantiomer mixture of the organic carboxylate is prepared by neutralizing the total amount of the enantiomer mixture of the optically active organic carboxylic acid with an alkali, and then as the second neutralization step.
  • the number of moles of 0. 0 calculated from the amount of moles of the enantiomer having a small molar ratio of the enantiomers.
  • An organic carboxylic acid obtained by adding 9 to 1.1 times the amount of acid and an unneutralized organic carboxylate are prepared, and then the organic carboxylic acid obtained in the second neutralization step.
  • Enantiomer present in excess of the carboxylic acid salt is a method for fractionation.
  • the second method of the present invention is a method for fractionating enantiomers present in excess from an enantiomeric mixture of optically active organic carboxylic acids having a bias in the molar ratio of enantiomers present.
  • the enantiomeric mixture of the optically active organic carboxylic acid is added to the total number of moles of the optically active organic carboxylic acid- (the number of moles of the enantiomer having a low molar ratio among the enantiomers of the optically active organic carboxylic acid). Obtained by adding an organic carboxylate obtained by adding 0.9 to 1.1 times the number of moles of alkali calculated from (2 times amount)] and an unneutralized organic carboxylic acid.
  • an enantiomer existing in excess in an organic carboxylate is separated by separating the organic carboxylate from an unneutralized organic carboxylic acid.
  • the alkali or acid necessary to obtain an alkali salt of organic carboxylic acid or a free form of organic carboxylic acid in advance.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • optically active organic carboxylic acid used in the present invention examples include chroman carboxylic acids represented by the general formula (1), 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, and the like.
  • R1, R2 and R4 to R6 each independently represent a methyl group or a hydrogen atom.
  • R3 represents a hydroxyl group, a methoxy group or a hydrogen atom.
  • the mixture of optically active organic carboxylic acids used in the present invention is an enantiomeric mixture in which the molar ratio of enantiomers is biased, and the method of the present invention involves the moles of both enantiomers of the above optically active organic carboxylic acids.
  • This method can be used when the ratios are not equal. That is, the enantiomeric excess of the optically active organic carboxylic acid is preferably 2 to 98% ee, more preferably 5 to 95% ee, still more preferably 10 to 90% ee.
  • the enantiomeric excess is an abbreviation for ee, which represents the optical purity of a chiral compound.
  • the high effect of the present invention can be expected when the melting point of the racemate is higher than that of the enantiomer (S-form and R-form).
  • the melting point of the organic carboxylic acid is preferably 5 ° C. or higher, more preferably 10 ° C. or higher, more preferably 20 ° C. higher than that of the enantiomer (S-form and R-form). More preferably, it is higher.
  • the racemate means a 50:50 equivalent mixture of S-form and R-form.
  • compounds having such a melting point include 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid, 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, and the like. However, it is not particularly limited to these.
  • the enantiomeric mixture of optically active organic carboxylic acids having a bias in the molar ratio of enantiomers used in the raw material of the present invention should be stereoselective esterification of optically active organic carboxylic acids or use an optical resolving agent.
  • an optically active organic carboxylic acid is stereoselectively esterified using a biocatalyst in the presence of an alcohol in an organic solvent, and then in the presence of an organic solvent that separates from water. It can be obtained by adding an alkali to and separating the optically active organic carboxylate of the aqueous layer from the optically active organic carboxylate of the organic layer.
  • a hydrolase produced by a microorganism for example, a lipase having stereoselectivity derived from a microorganism or a modified product thereof can be used, and a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Candida or a modified product thereof is preferable.
  • the lipase produced by Candida antarctica is particularly preferable from the viewpoints of good enantioselectivity and yield, since the esterification reaction proceeds smoothly.
  • the form of the biocatalyst is not particularly limited, and the enzyme can be used as it is or as an immobilized enzyme, and further microbial cells can be used as they are as a catalyst.
  • Examples of the alcohol and solvent used in the esterification reaction include those described in Patent Document 2 described above.
  • the reaction conditions for the esterification reaction are the same as the reaction conditions described in Patent Document 2.
  • either the S-isomer or the R-isomer is selectively converted into an optically active ester, and by separating this, the molar ratio of the enantiomer is biased.
  • Enantiomeric mixtures of organic carboxylic acids with certain optical activity can be prepared.
  • a racemate is reacted with an optically active optical resolving agent to form a diastereomer, and then the diastereomer is separated using a difference in physical properties thereof.
  • the diastereomers can be decomposed to obtain enantiomeric mixtures with biased molar ratios.
  • the optical resolution agent an optically active organic amine is preferable, and optically active N-benzyl- ⁇ -phenylethylamine is more preferable.
  • Various methods such as column chromatography and fractional crystallization can be applied to the separation and purification of diastereomers.
  • the amount of alkali used in the first neutralization step is preferably 0.9 to 1.1 times the total number of moles of the optically active organic carboxylic acid, preferably 0.95 to 1.05.
  • the double amount is more preferable, and in order to recover the target optically active organic carboxylic acid as intended, it is more preferable to adjust the amount to 1.00 times as much as possible.
  • the amount of acid used in the second neutralization step is calculated from twice the number of moles of the enantiomer having a small molar ratio among the enantiomers of the optically active organic carboxylic acid.
  • the amount is 0.9 to 1.1 times the number of moles, preferably 0.95 to 1.05 times, and in order to recover the target optically active organic carboxylic acid as intended, 1. More preferably, the amount is adjusted to 00 times.
  • “the amount of the enantiomer of the optically active organic carboxylic acid having a low molar ratio is twice the number of moles of the enantiomer” means the excess of the enantiomer of the optically active organic carboxylic acid used in the present invention.
  • the rate (ee) can also be calculated by the formula [total number of moles of optically active organic carboxylic acid ⁇ (100 ⁇ ee) / 100].
  • the second neutralization step by controlling the amount of acid to be added in the above range, among the enantiomers having a large molar ratio of the optically active organic carboxylate obtained in the first neutralization step, The excess with respect to the enantiomer with a small ratio exists as a carboxylic acid alkali salt without being neutralized.
  • the amount of acid used for the neutralization operation is calculated as a mole calculated from twice the number of moles of the R-form.
  • the enantiomeric excess of the S-form can be increased efficiently.
  • the enantiomeric excess of the R-isomer can be increased efficiently. If the amount of acid used is more than 1.1 times, the enantiomeric excess is not sufficiently increased. On the other hand, if the amount of acid used is less than 0.9 times, the enantiomeric excess of the resulting optically active organic carboxylic acid is improved, but the yield is greatly reduced.
  • the amount of alkali used in the neutralization operation is [total number of moles of optically active organic carboxylic acid ⁇ (enantiomers having a low molar ratio among the enantiomers of optically active organic carboxylic acid]
  • the amount is 0.9 to 1.1 times the number of moles calculated from the number of moles calculated from the number of moles]], preferably 0.95 to 1.05 times the amount of the target optically active organic carboxylic acid.
  • the excess relative to the enantiomer having the small molar ratio is neutralized. It exists as a carboxylic acid alkali salt.
  • the excess of the enantiomer in the S-form is sufficient if the amount of alkali used in the neutralization operation is in the above range. Can be increased efficiently.
  • the R-isomer to be separated is in excess of the S-isomer, the enantiomeric excess of the R-isomer can be increased efficiently.
  • the amount of alkali used is more than 1.1 times, the enantiomeric excess is not sufficiently increased.
  • the amount of alkali used is less than 0.9 times, the enantiomeric excess of the resulting optically active organic carboxylic acid is improved, but the yield is greatly reduced.
  • Examples of the alkali for neutralization for converting an organic carboxylic acid into a salt used in the present invention include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, ammonia, and organic amines having no optical activity.
  • Specific examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, rubidium hydroxide, and examples of the alkali metal carbonate include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and rubidium carbonate.
  • Examples of organic amines having no optical activity include methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, and triethylamine.
  • the alkali for neutralization is not particularly limited to these. However, since this method is different from the diastereomer resolution method, it is not necessary to use an optically active amine used for diastereomer resolution.
  • Acids used to neutralize organic carboxylates include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, potassium hydrogen sulfate, and sodium hydrogen sulfate as inorganic acids, and formic acid, acetic acid, propionic acid, and organic acids having no optical activity.
  • Examples include butyric acid and the like, but are not particularly limited thereto, as long as the organic carboxylate is liberated to carboxylic acid.
  • These neutralization operations are preferably performed in an aqueous solution, but can also be performed in a mixed solvent with a solvent mixed with water.
  • the solvent mixed with water include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile, dimethylformamide, and the like, but are not limited thereto. Salt solubility, substrate solubility It may be properly used depending on the situation.
  • the ratio between the substrate containing the organic carboxylate and organic carboxylic acid and the solvent can be arbitrarily determined. However, in actual operation, it is preferable to consider the properties of the material to be handled. For example, organic carboxylic acid If the alkali salt is not sufficiently dissolved in the solution, the ratio of the solvent may be increased. On the other hand, it can be said that it is not preferable to extremely increase the amount of the solvent, which is accompanied by deterioration in economic efficiency or increase in environmental burden. In any case, it is better to optimize these in advance before industrial implementation.
  • the temperature for forming the organic carboxylate is arbitrarily determined, but is preferably 0 to 100 ° C. from the viewpoint of operability, and may be determined in consideration of the physical properties of the substrate and the like.
  • the temperature at which the organic carboxylate is neutralized is arbitrarily determined, but it is preferably 0 to 100 ° C. from the viewpoint of operability, and may be determined in consideration of the physical properties of the substrate.
  • the separation temperature is preferably near room temperature in operation, the separation temperature may be determined in consideration of the physical properties of the substrate.
  • Acid or alkali can be added at once, but it is preferable to add them little by little. Moreover, although it can also isolate
  • the organic carboxylic acid and the organic carboxylate obtained above are separated from each other, and the organic carboxylate is recovered by adding an acid to form a free organic carboxylic acid.
  • the free organic carboxylic acid if the carboxylic acid is a crystal, it is easy to separate it by filtration. Separation methods can be performed by vacuum filtration, pressure filtration, centrifugal filtration, etc., but are not particularly limited to these methods, and are appropriately efficient in consideration of crystal form and the like when industrially implemented. However, if the organic carboxylic acid is in a liquid state and has good layer separation properties with water or an aqueous solution, the separation may be performed as it is by decantation or the like.
  • the organic carboxylic acid When the organic carboxylic acid is soluble in the solution, it is preferable to extract it using a solvent that does not mix with water, for example, ethyl acetate, toluene, ethyl ether, or the like. If the organic carboxylic acid solution recovered by extraction is concentrated to dryness, the organic carboxylic acid having an improved enantiomeric ratio can be easily recovered.
  • a solvent that does not mix with water for example, ethyl acetate, toluene, ethyl ether, or the like.
  • a carboxylic acid having a low enantiomeric excess can be efficiently converted to a carboxylic acid having a high enantiomeric excess.
  • the yield of primary crystals was 0.95 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 7.4% ee. there were.
  • the yield of secondary crystals was 4.50 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 97.3% ee. there were. Table 1 shows the results.
  • Example 2 The aqueous layer recovered in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and heated with stirring at 50 ° C., 4.05 ml (21.97 mmol) of 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid prepared. 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 0.97 times) was added, and the released primary crystals were separated by filtration. Subsequently, the remaining 17.N ml of 1N hydrochloric acid was added to the obtained filtrate, and the liberated secondary crystals were separated by filtration.
  • the yield of primary crystals was 0.80 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 2.7% ee. there were.
  • the yield of secondary crystals was 4.63 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 95.4% ee. there were.
  • Table 1 The results are shown in Table 1.
  • Example 3 The aqueous layer collected in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and 4.30 ml (21.97 ml) of 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid prepared while heating and stirring at 50 ° C. 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 1.03 times) was added, and the released primary crystals were separated by filtration. Subsequently, the remaining 1N hydrochloric acid (17.67 ml) was added to the obtained filtrate, and the liberated secondary crystals were separated by filtration.
  • the yield of primary crystals was 1.00 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 8.3% ee. there were.
  • the yield of secondary crystals was 4.40 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 98.0% ee. there were.
  • Table 1 The results are shown in Table 1.
  • Comparative Example 1 The aqueous layer collected in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and heated to 50 ° C. while stirring at 0.88 ml (21.97 mmol) of 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid prepared. 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 0.21 times) was added, and the liberated primary crystals were separated by filtration. Subsequently, 21.09 ml of the remaining 1N hydrochloric acid was added to the obtained filtrate, and the liberated secondary crystals were separated by filtration.
  • the yield of primary crystals was 0.21 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 2.1% ee. there were.
  • the yield of secondary crystals was 5.20 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 84.3% ee. there were.
  • Table 1 The results are shown in Table 1.
  • Comparative Example 2 The aqueous layer recovered in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and heated and stirred at 50 ° C., 6.39 ml (21.97 ml) of 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid prepared. 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 1.53 times) was added, and the released primary crystals were separated by filtration. Next, 15.58 ml of the remaining 1N hydrochloric acid was added to the obtained filtrate, and the liberated secondary crystals were separated by filtration.
  • the yield of primary crystals was 1.50 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 37.5ee. .
  • the yield of secondary crystals was 3.88 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the crystals was 97.9% ee. there were.
  • the results are shown in Table 1.
  • the yield of primary crystals was 0.94 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the primary crystals was 7.1%. It was ee.
  • the yield of secondary crystals was 4.51 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the secondary crystals was 97.2%. It was ee.
  • the results are shown in Table 2.
  • Example 5 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid was prepared, and the aqueous layer recovered in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and heated with stirring at 50 ° C., 4.13 ml (21 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 0.99 times) was added. After free primary crystals were removed by filtration, the remaining 17.82 ml of 1N hydrochloric acid was added. The liberated secondary crystals were obtained by filtration. The yield of primary crystals was 0.95 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the primary crystals was 8.3%.
  • Example 6 Charge and dissolve 6.40 g (31.02 mmol) of R-2- (4-isobutylphenyl) propionic acid with an optical purity of 50% ee and 310.2 ml (31.02 mmol) of 0.1N sodium hydroxide in a 500 mL glass container. I let you. 31.02 ml (31.02 mmol) of 1N hydrochloric acid was prepared, and 15.51 ml (31.02 ml ⁇ (100-50) / 100) of 1N hydrochloric acid was added while stirring at 25 ° C. After free primary crystals were removed by filtration, the remaining 15.5 ml of 1N hydrochloric acid was added, and free secondary crystals were obtained by filtration.
  • the yield of primary crystals was 3.20 g, and the optical purity of R-2- (4-isobutylphenyl) propionic acid in the primary crystals was 14% ee.
  • the yield of secondary crystals was 3.10 g, and the optical purity of R-2- (4-isobutylphenyl) propionic acid in the secondary crystals was 86% ee.
  • the results are shown in Table 3.
  • Example 7 21.97 ml (21.97 mmol) of 1N hydrochloric acid was prepared, and the aqueous layer collected in (1) of Example 1 was charged into a 500 mL glass container, and heated to 70 ° C. while being heated and stirred at 4.09 ml (21 97 ml ⁇ (100-81) /100 ⁇ 0.98 times) was added. After free primary crystals were removed by filtration, 17.87 ml of 1N hydrochloric acid was added. The liberated secondary crystals were obtained by filtration. The yield of primary crystals was 0.85 g, and the optical purity of R-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid in the primary crystals was 3.5%.
  • Example 8 6.00 g (23.97 mmol) of 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid having an optical purity of 50% ee and 239.7 ml (11.98 mmol) of 0.05N sodium hydroxide was placed in a 500 mL glass container and heated and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After 1 hour, undissolved crystals were removed by filtration, and 11.98 ml of 1N hydrochloric acid was added. The liberated secondary crystals were obtained by filtration. The yield of the primary crystal was 2.92 g, and the optical purity of the primary crystal was 5.2% ee. The yield of secondary crystals was 2.85 g, and the optical purity of the secondary crystals was 94.2% ee. The results are shown in Table 3.
  • Example 9 Production of S-( ⁇ )-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid
  • the mother liquor 38.1% ee
  • 0.1N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by extraction washing with 50 ml of MTBE twice.
  • 28.76 ml of 1N hydrochloric acid was prepared, and 17.83 ml of 1N hydrochloric acid was first added while heating and stirring the aqueous layer collected at 50 ° C.
  • the present invention provides a simple method for obtaining an optically active organic carboxylic acid having an improved enantiomeric excess from an enantiomeric mixture of optically active organic carboxylic acids having a bias in the existing molar ratio of enantiomers.
  • a method can be provided.
  • An optically active organic carboxylic acid with an improved enantiomeric excess is very useful as a raw material for synthesizing chemical substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals that require chirality.

Abstract

　本発明は、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物に、特定量のアルカリを加えることにより、または該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物をアルカリで中和後に特定量の酸を加えることにより、母液中の有機カルボン酸塩と結晶として析出した有機カルボン酸を分離するという簡便な方法であり、鏡像異性体過剰率を向上させた光学活性有機カルボン酸を取得することが可能となる。本発明は、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、鏡像異性体過剰率を向上させた光学活性有機カルボン酸を得るための簡便な製造方法を提供する。

Description

光学活性有機カルボン酸の製造方法
　本発明は、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率を向上させる技術に関する。光学活性有機カルボン酸は、医薬、農薬等のキラリティーが要求される化学物質の合成原料として大変有用である。
　光学活性有機カルボン酸は医薬中間体、または機能化学品などの重要な合成中間体となるため、ラセミ体から光学活性体を得るための種々の方法が考案されている。そのような光学活性体をラセミ体から得る方法としては、優先晶出法、ジアステレオマー法、酵素法、クロマトグラフィー法などがある。
　優先晶出法はラセミ体の過飽和溶液に希望の結晶を接種し、その結晶のみを成長させ析出させる方法である。即ち、あるラセミ体を優先晶出法で分割しようとするには、先ずラセミ体と両光学活性体の溶解度を測定し、ラセミ体の溶解度が両光学活性体の溶解度よりも大であること、融点は両光学活性体の方がラセミ体より高いこと、ラセミ体の過飽和溶液には光学活性体は溶けないこと、更にはラセミ体と光学活性体の赤外吸収スペクトルが一致することなどを確かめておく必要がある（例えば、非特許文献１参照）。
　ジアステレオマー法はラセミ体に光学活性な酸または塩基を作用させて、生成したジアステレオマー塩の溶解度の差により分別結晶によって分ける方法である（例えば、特許文献１参照）。
　酵素を用いる光学分割法は酵素の持つ基質に対する立体特異性を利用している。例えばエステル化合物を微生物由来の加水分解活性を有する酵素を作用させ、一方の光学活性体を選択的に加水分解させることにより目的とする光学活性体を分離する方法である（例えば、特許文献２参照）。
　キラルな化合物を固定相とするクロマトグラフィー法はＳ－体、Ｒ－体と充填材の相互作用によって光学分割する方法である。
　これらの分割においては必ずしも十分な分割効率が得られずに、目的とする光学活性体の光学純度を上げるため、さらに再結晶を繰り返すなどの操作が必要な場合がある。また、分離によって生じる不要な光学活性体の処分に困ることがある。不要な光学活性体はラセミ化した後に再利用される場合もあるが、分離、精製に多くの手間がかかるため、再利用をあきらめ廃棄されることが多い。一方、両鏡像異性体が有用な場合も多くあり、一方の光学活性体を除いた後で、残りの光学活性体を効率的に回収する方法が望まれてきた。しかし、一般的に、残りの光学活性体の鏡像異性体過剰率は低いことが多く、そこからの効率的な回収には多くの手間がかかっていた。
特開２００５－２３０５５号公報 国際公開第２００４／１０８９４４号
山中宏、田代泰久、季刊化学総説，Ｎｏ．６，１９８９，ｐ４～５
　本発明は、鏡像異性体過剰率を向上させた光学活性有機カルボン酸を得るための簡便な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解明するため鋭意検討した結果、鏡像異性体混合物である光学活性有機カルボン酸の一部をアルカリ塩または遊離のカルボン酸となし分離するだけの非常に簡便な方法で、より高い鏡像異性体過剰率を有する光学活性有機カルボン酸が得られるという現象を見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は下記の（１）～（７）に示す、光学活性有機カルボン酸の製造方法に関する。
（１）鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、第１中和工程として、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物の全量をアルカリで中和して有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物を調製した後、第２中和工程として、第１中和工程で得られた有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物に、該鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量から算出されるモル数の０．９～１．１倍量の酸を加えて得られる有機カルボン酸と、未中和の有機カルボン酸塩とを調製し、次に該第２中和工程で得られた、有機カルボン酸と未中和の有機カルボン酸塩とを分離することによって、未中和の有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する、光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（２）鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物に、［光学活性有機カルボン酸の全モル数－（光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量）］から算出されるモル数の０．９～１．１倍量のアルカリを加えて得られる有機カルボン酸塩と、未中和の有機カルボン酸とを調製した後、得られた有機カルボン酸塩と未中和の有機カルボン酸とを分離することによって、有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する、光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（３）光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体等量混合物の融点が、Ｓ－体及びＲ－体の双方の光学活性有機カルボン酸鏡像異性体の融点よりも高い、上記（１）又は（２）に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（４）光学活性有機カルボン酸が、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（５）光学活性有機カルボン酸が、２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（６）中和用の酸として、鉱酸または光学活性を有さない有機酸を用いる、上記（１）に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
（７）中和用のアルカリとして、アルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アンモニアまたは光学活性を有さない有機アミン類を用いる、上記（１）又は（２）に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
　本発明によれば、医薬品原料または合成中間体として有用な光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率を簡便な方法で効率的に高めることができる。
　本発明による過剰に存在する鏡像異性体を分取する、光学活性有機カルボン酸の製造方法としては、以下の第１の方法、及び第２の方法がある。
　すなわち、本発明の第１の方法としては、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、第１中和工程として、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物の全量をアルカリで中和して有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物を調製した後、第２中和工程として、第１中和工程で得られた有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物に、該鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量から算出されるモル数の０．９～１．１倍量の酸を加えて得られる有機カルボン酸と、未中和の有機カルボン酸塩とを調製し、次に該第２中和工程で得られた、有機カルボン酸と未中和の有機カルボン酸塩とを分離することによって、未中和の有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法である。
　また、本発明の第２の方法としては、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物に、［光学活性有機カルボン酸の全モル数－（光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量）］から算出されるモル数の０．９～１．１倍量のアルカリを加えて得られる有機カルボン酸塩と、未中和の有機カルボン酸とを調製した後、得られた有機カルボン酸塩と未中和の有機カルボン酸とを分離することによって、有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法である。
　なお、本発明を実施するにあたっては、目標とする光学活性有機カルボン酸の光学純度と収量の観点から、予め有機カルボン酸のアルカリ塩または有機カルボン酸の遊離体となすために必要なアルカリまたは酸の量を決定する必要がある。そのため、有機カルボン酸中の鏡像異性体割合の特定のために、公知の分析手段、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィーなどの手段を用いて各鏡像異性体の量を測定する必要がある。
　本発明に用いる光学活性有機カルボン酸としては、一般式（１）に示すクロマンカルボン酸類、２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４～Ｒ６は各々独立にメチル基または水素原子を示す。Ｒ３は水酸基、メトキシ基または水素原子を示す。
　本発明に用いる光学活性有機カルボン酸の混合物は、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある鏡像異性体混合物であり、本発明方法は、上記の光学活性有機カルボン酸の両鏡像異性体のモル比が等しくない場合に利用可能な方法である。すなわち、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率は、２～９８％ｅｅが好ましく、５～９５％ｅｅがより好ましく、１０～９０％ｅｅが更に好ましい。
　鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess）とはキラルな化合物の光学純度を表す言葉でｅｅと略される。ｅｅは多い方の物質量から少ないほうの物質量を引き、全体の物質量で割った値で表される（多いほうの物質量比から少ない方の物質量比を引いても良い）。
　また、対象となる有機カルボン酸の性質として、鏡像異性体（Ｓ－体及びＲ－体）よりも、ラセミ体の融点が高い場合に本発明の高い効果を期待できる。この観点から、有機カルボン酸の融点は、鏡像異性体（Ｓ－体及びＲ－体）よりも、ラセミ体の融点が５℃以上高いことが好ましく、１０℃以上高いことがより好ましく、２０℃以上高いことが更に好ましい。なお、ラセミ体とは、Ｓ－体及びＲ－体の５０：５０の等量混合物をいう。
　具体的に、融点がこのような性質を有する化合物としては６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸などが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
　本発明の原料に用いる、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物は、光学活性有機カルボン酸の立体選択的エステル化、あるいは光学分割剤を用いることにより、一方の鏡像異性体を除く方法等が挙げられる。
　上記のエステル化法としては、例えば、光学活性有機カルボン酸を、有機溶媒中、アルコールの存在下、生体触媒を用いて立体選択的にエステル化した後に、水と層分離する有機溶媒の存在下にアルカリを加え、有機層の光学活性有機カルボン酸エステルから水層の光学活性有機カルボン酸塩を分離することによって得ることができる。
　生体触媒としては、微生物が産生する加水分解酵素、例えば、微生物由来の立体選択性を有するリパーゼまたはその修飾物を使用することができ、キャンディダ属に属する微生物由来のリパーゼまたはその修飾物が好ましい。特に、Candida antarcticaの産生するリパーゼは該エステル化反応を円滑に進行させるので、エナンチオ選択性や収率が良好である等の点から特に好ましい。上記生体触媒の形態は特に限定されず、酵素のまま、或いは固定化酵素として、更には微生物細胞をそのまま触媒として用いることが出来る。
　エステル化反応に用いるアルコール及び溶媒としては、前述した特許文献２に記載されているものが同様に挙げられる。また、エステル化反応の反応条件は、上記特許文献２に記載の反応条件と同様である。
　上記の方法において、鏡像異性体混合物の一方の鏡像異性体だけが生体触媒の作用によりエステル化され、他方の鏡像異性体は未反応のまま残る。従って、上記方法によって、Ｓ－体又はＲ－体の何れか一方の鏡像異性体が選択的に光学活性なエステルに変換され、これを分離することにより、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある光学活性を有する有機カルボン酸の鏡像異性体混合物を製造することができる。
　光学分割剤を用いる方法としては、ラセミ体に光学活性な光学分割剤を反応させてジアステレオマーを生成させた後、このジアステレオマーをそれらの物理的性質の差を利用し分離してから、ジアステレオマーを分解して、存在モル比に偏りがある鏡像異性体混合物を得ることができる。
　光学分割剤としては、光学活性有機アミンが好ましく、光学活性なＮ－ベンジル－α－フェニルエチルアミンがより好ましい。ジアステレオマーの分離精製には、カラムクロマトグラフィーや分別結晶法など、各種の手法が適用可能である。
　本発明における鏡像異性体の存在モル比に偏りのある光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、相対的に過剰量存在する光学活性有機カルボン酸を分離するうえで特に重要となる点は、上記したように分離しようとする光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物中に含まれる両鏡像異性体の量を正確に分析し、中和操作に用いるアルカリまたは酸の量を正確に決めることにある。
　本発明の第１の方法において、第１中和工程に用いるアルカリの量は、光学活性有機カルボン酸の全モル数の０．９～１．１倍量が好ましく、０．９５～１．０５倍量がより好ましく、目的とする光学活性有機カルボン酸を狙い通りに回収するためには、できる限り１．００倍量に合わせることが更に好ましい。
　本発明の第１の方法において、第２中和工程に用いる酸の量は、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量から算出されるモル数の０．９～１．１倍量であり、０．９５～１．０５倍量が好ましく、目的とする光学活性有機カルボン酸を狙い通りに回収するためには、できる限り１．００倍量に合わせることが更に好ましい。なお、本発明において「光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量」とは、本発明に用いる光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を用いれば、式［光学活性有機カルボン酸の全モル数×（１００－ｅｅ）／１００］によって算出することもできる。
　第２中和工程では、加える酸の量を上記の範囲に制御することにより、第１中和工程で得られる光学活性有機カルボン酸塩の存在モル比が多い鏡像異性体の中で、存在モル比が少ない鏡像異性体に対する過剰分が未中和のままカルボン酸アルカリ塩として存在する。
　分離しようとする両鏡像異性体において、Ｓ－体がＲ－体よりも過剰である場合は、中和操作に用いる酸の量は、Ｒ－体のモル数の２倍量から算出されるモル数の０．９～１．１倍量であり、０．９５～１．０５倍が好ましい。中和操作に用いる酸の量が上記の範囲であれは、Ｓ－体の鏡像異性体過剰率を効率的に高めることができる。逆に、分離しようとするＲ－体がＳ－体よりも過剰である場合には、Ｒ－体の鏡像異性体過剰率を効率的に高めることができる。１．１倍よりも使用する酸の量が多すぎる場合には、鏡像異性体過剰率は十分に上がらない。一方、０．９倍よりも使用する酸の量が少なすぎると、得られる光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率は向上するが、収量が大幅に減少することになる。
　本発明の第２の方法において、中和操作に用いるアルカリの量は、［光学活性有機カルボン酸の全モル数－（光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量）］から算出されるモル数の０．９～１．１倍量であり、０．９５から１．０５倍量が好ましく、目的とする光学活性有機カルボン酸を狙い通りに回収するためには、できる限り１．００倍量に合わせることが更に好ましい。
　中和操作に用いるアルカリの量を上記の範囲に制御することにより、光学活性有機カルボン酸の存在モル比が多い鏡像異性体の中で、存在モル比が少ない鏡像異性体に対する過剰分が中和されカルボン酸アルカリ塩として存在する。
　分離しようとする両鏡像異性体において、Ｓ－体がＲ－体よりも過剰である場合は、中和操作に用いるアルカリの量が上記の範囲であれは、Ｓ－体の鏡像異性体過剰率を効率的に高めることができる。逆に、分離しようとするＲ－体がＳ－体よりも過剰である場合には、Ｒ－体の鏡像異性体過剰率を効率的に高めることができる。１．１倍よりも使用するアルカリの量が多すぎる場合には、鏡像異性体過剰率は十分に上がらない。一方、０．９倍よりも使用するアルカリの量が少なすぎると、得られる光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体過剰率は向上するが、収量が大幅に減少することになる。
　本発明に使用される、有機カルボン酸を塩に導くための中和用のアルカリとしては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アンモニア、光学活性を有さない有機アミン類などが挙げられる。具体的にアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム、アルカリ金属炭酸塩としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウムが挙げられる。光学活性を有さない有機アミン類としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。中和用のアルカリとしては、特にこれらに限定されるものでは無いが、本方法はジアステレオマー分割法とは異なるためジアステレオマー分割に用いられるような光学活性アミンを用いる必要は無い。
　有機カルボン酸塩を中和するのに用いる酸は、無機酸として硫酸、塩酸、硝酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウムが挙げられ、光学活性を有さない有機酸としてギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられるが、特にこれらに限定されるものでなく、有機カルボン酸塩をカルボン酸に遊離させるものであれば良い。
　これらの中和操作は水溶液中で行うことが好ましいが、水と混ざる溶媒との混合溶媒中で行うことも可能である。このように水と混ざる溶媒としては、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール類、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミドなどが挙げられるが、これらに限定されものでなく、塩の溶解性、基質の溶解性などに応じて、任意に使い分ければよい。
　有機カルボン酸塩及び有機カルボン酸を含む基質と、溶媒との比率は任意に決めることが出来るが、実際の操作に当たっては、取り扱う物質の性質を考慮して行うのが良く、例えば、有機カルボン酸のアルカリ塩が溶液に十分に溶解しない場合には、溶媒の比率を高くすれば良い。一方、極端に溶媒の量を増やすことは、経済性の悪化、または環境負担の増加を伴い、好ましくないと言える。いずれにしても、工業的に実施するにあたっては、事前にこれらを最適化してから行うのがよい。
　有機カルボン酸塩を形成する温度は任意に決められるが、操作性の観点から０～１００℃が好ましく、実施にあたっては、基質の物性などを考慮して決めればよい。また、有機カルボン酸塩を中和する温度は任意に決められるが、操作性の観点から０～１００℃が好ましく、実施にあたっては、基質の物性などを考慮して決めればよい。分離の温度は、室温付近が操作上好ましいが、実施にあたっては、基質の物性などを考慮して決めればよい。
　酸やアルカリは、一度に加えることも可能であるが、少しずつ添加するほうが好ましい。また、添加後、すぐに分離することも可能であるが、１時間程度攪拌することで、目的の鏡像異性体過剰率の向上効果をより高めることが出来る。なお、加温することでその効果をさらに高めることができる場合もある。
　上記で得られた有機カルボン酸と有機カルボン酸塩とは、それぞれ分離され、有機カルボン酸塩は、酸を加えて遊離の有機カルボン酸とすることで回収される。遊離の有機カルボン酸を回収する際、該カルボン酸が結晶である場合には、濾過により分離するのが簡便である。分離の方法としては、減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過などにより行えるが、特にこれらの方法に限定されるものではなく、工業的に実施するに当たって、結晶の形態などを考慮して適宜効率的な分離手段を選択して実施すればよい、なお、有機カルボン酸が液状であり、水または水溶液との層分離性が良い場合には、そのままデカンテーションなどによって分離すればよい。また、有機カルボン酸が溶液に溶解性をもつ場合には、水と混ざらない溶剤、例えば、酢酸エチル、トルエン、エチルエーテル等を用いて抽出するのが良い。抽出により回収した有機カルボン酸溶液を濃縮乾固すれば、容易に鏡像異性体率の向上した有機カルボン酸を回収することができる。
　以上のように、本発明の方法を用いることにより、鏡像異性体過剰率の低いカルボン酸を効率的に鏡像異性体過剰率の高いカルボン酸にすることが可能となる。
　以下、本発明を実施例および比較例をもってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものでは無い。
製造例１
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の不斉エステル化
　原料の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸１００ｇ（３９９．５ｍｍｏｌ）、メタノール６０ｇ、イソプロピルエーテル１５００ｇ、不斉エステル化触媒として固定化酵素ノボザイム４３５（ノボザイムス社製）４０ｇを、５Ｌのステンレス製耐圧容器に仕込み、アルゴンで置換した後、８０℃で２４時間反応を行った。２４時間後、濾過によって触媒を取り除き反応液を回収した。反応液を分析すると、原料の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の転化率は４５．０ｍｏｌ％、Ｓ－（－）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸メチルの光学純度は９９％ｅｅであった。一方、Ｒ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は８１％ｅｅであった。なお、光学純度の分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行った。以上のようにして得られた反応液を１０等分して、以下の試験に用いた。
　実施例１
（１）未反応の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の回収
　１０等分した上記反応液に、０．１Ｎ水酸化ナトリウム２１９．７ｍｌ（３９９．５ｍｍｏｌ÷１０×（１－０．４５）＝２１．９７ｍｍｏｌ）を加え、未反応の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸をナトリウム塩となすことによって水層に除去し回収した。
（２）Ｒ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の回収
　上記（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、準備した１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）のうちの４．１７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ×（１００－８１）／１００＝４．１７ｍｍｏｌ）を加え、遊離した１次結晶を濾別した。次いで、得られた濾液に残りの１Ｎ塩酸１７．８０ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾別した。
　１次結晶の収量は０．９５ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は７．４％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．５０ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９７．３％ｅｅであった。表１に結果を示す。
実施例２
　実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、準備した１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）のうちの４．０５ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×０．９７倍）を加え、遊離した１次結晶を濾別した。次いで、得られた濾液に残りの１Ｎ塩酸１７．９２ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾別した。
　１次結晶の収量は０．８０ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は２．７％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．６３ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９５．４％ｅｅであった。結果を表１に示す。
実施例３
　実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、準備した１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）のうちの４．３０ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×１．０３倍）を加え、遊離した１次結晶を濾別した。次いで、得られた濾液に残りの１Ｎ塩酸１７．６７ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾別した。
　１次結晶の収量は１．００ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は８．３％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．４０ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９８．０％ｅｅであった。結果を表１に示す。
比較例１
　実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、準備した１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）のうちの０．８８ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×０．２１倍）を加え、遊離した１次結晶を濾別した。次いで、得られた濾液に残りの１Ｎ塩酸２１．０９ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾別した。
　１次結晶の収量は０．２１ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は２．１％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は５．２０ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は８４．３％ｅｅであった。結果を表１に示す。
比較例２
　実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、準備した１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）のうちの６．３９ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×１．５３倍）を加え、遊離した１次結晶を濾別した。次いで、得られた濾液に残りの１Ｎ塩酸１５．５８ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾別した。
　１次結晶の収量は１．５０ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は３７．５ｅｅであった。
　２次結晶の収量は３．８８ｇとなり、結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９７．９％ｅｅであった。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例４
（１）未反応の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の回収
　製造例１で得られた反応液を１０等分したものに、０．１Ｎアンモニア２１．９７ｍｌ（３９．９５×（１－０．４５）＝２１．９７ｍｍｏｌ）を加え、未反応の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸をアンモニウム塩となすことによって水層に除去し回収した。
　（２）Ｒ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の回収
　１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）を準備し、つづいて上記の回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、１Ｎ塩酸４．１７ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００）を加えた。遊離した一次結晶を濾過によって除いた後に、残りの１Ｎ塩酸１７．８ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は０．９４ｇとなり、１次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は７．１％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．５１ｇとなり、２次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９７．２％ｅｅであった。結果を表２に示す。
実施例５
　１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）を準備し、実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、１Ｎ塩酸４．１３ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×０．９９倍）を加えた。遊離した一次結晶を濾過によって除いた後に、残りの１Ｎ塩酸１７．８２ｍｌを加えた。遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は０．９５ｇとなり、１次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は８．３％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．４０ｇとなり、２次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９６．７％ｅｅであった。結果を表２に示す。
比較例３
　１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）を準備し、実施例１の（１）で回収した水層とメタノール５０ｍｌを５００ｍＬのガラス容器に仕込み、５０℃に加温攪拌しながら、１Ｎ塩酸６．３７ｍｌを加えた。遊離した一次結晶を濾過によって除いた後に、残りの１Ｎ塩酸１５．６０ｍｌを加えた。遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は１．５１ｇとなり、１次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は３７．５％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は３．８７ｇとなり、２次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９７．９％ｅｅであった。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例６
　光学純度が５０％ｅｅのＲ－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸６．４０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）と０．１Ｎ水酸化ナトリウム３１０．２ｍｌ（３１．０２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのガラス容器に仕込み溶解させた。１Ｎ塩酸３１．０２ｍｌ（３１．０２ｍｍｏｌ）を準備し、２５℃で攪拌しながら、１Ｎ塩酸１５．５１ｍｌ（３１．０２ｍｌ×（１００－５０）／１００）を加えた。遊離した一次結晶を濾過によって除いた後に、残りの１Ｎ塩酸１５．５ｍｌを加え、遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は３．２０ｇとなり、１次結晶中のＲ－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学純度は１４％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は３．１０ｇとなり、２次結晶中のＲ－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学純度は８６％ｅｅであった。結果を表３に示す。
実施例７
　１Ｎ塩酸２１．９７ｍｌ（２１．９７ｍｍｏｌ）を準備し、実施例１の（１）で回収した水層を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、７０℃に加温攪拌しながら、１Ｎ塩酸４．０９ｍｌ（２１．９７ｍｌ×（１００－８１）／１００×０．９８倍）を加えた。遊離した一次結晶を濾過によって除いた後に、１Ｎ塩酸１７．８７ｍｌを加えた。遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は０．８５ｇとなり、１次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は３．５％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は４．５７ｇとなり、２次結晶中のＲ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９５．８％ｅｅであった。結果を表３に示す。
実施例８
　光学純度が５０％ｅｅの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸６．００ｇ（２３．９７ｍｍｏｌ）と０．０５Ｎ水酸化ナトリウム２３９．７ｍｌ（１１．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのガラス容器に仕込み、１時間、５０℃に加温攪拌した。１時間後に、未溶解の結晶を濾過によって除いた後に、１Ｎ塩酸１１．９８ｍｌを加えた。遊離した２次結晶を濾過によって得た。
　１次結晶の収量は２．９２ｇとなり、１次結晶の光学純度は５．２％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は２．８５ｇとなり、２次結晶の光学純度は９４．２％ｅｅであった。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
製造例２
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸のジアステレオマー分割
　６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸１０．００ｇ（３９．９５ｍｍｏｌ）、Ｒ－（＋）－Ｎ－ベンジル－α－フェニルエチルアミン８．４５ｇ（３９．９５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール１００ｍｌを混合し５０℃まで加熱した後、２℃の温度条件下で一夜放置した。析出した結晶を濾過することにより、結晶（乾燥重量５．１７ｇ、回収率２８％）と母液を回収した。
　このようにして得られた結晶５．１７ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え溶解した。この溶液を５０ｍｌのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で２回抽出洗浄した後、１Ｎ塩酸１２ｍｌを加え中和した。析出した結晶を濾過乾燥し分析したところ、結晶の収量は２．７５ｇとなり、Ｒ－（＋）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９８ｅｅ％であった。
実施例９
Ｓ－（－）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の製造
　製造例２において、ジアステレオマー分割をした時の母液（３８．１％ｅｅ）を蒸発乾燥し、そこに０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８７．６ｍｌ（３９．９５×（１－０．２８）＝２８．７６ｍｍｏｌ）を加え５０ｍｌのＭＴＢＥで２回抽出洗浄した。１Ｎ塩酸２８．７６ｍｌを準備し、上記のようにして回収した水層を５０℃に加温攪拌しながら、まず、１Ｎ塩酸１７．８３ｍｌを加えた。濾過によって１次結晶を得た後、１Ｎ塩酸１０．９３ｍｌを加え濾過によって２次結晶を得た。
　１次結晶の収量は４．３５ｇとなり、結晶中のＳ－（－）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は２．３％ｅｅであった。
　２次結晶の収量は２．７０ｇとなり、結晶中のＳ－（－）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の光学純度は９４．６％ｅｅであった。
　本発明は、鏡像異性体の存在モル比に偏りがある光学活性を有する有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、鏡像異性体過剰率を向上させた光学活性有機カルボン酸を得るための簡便な製造方法を提供することができる。鏡像異性体過剰率を向上させた光学活性有機カルボン酸は、医薬、農薬等のキラリティーが要求される化学物質の合成原料として大変有用である。

Claims (7)

  1. 　鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、第１中和工程として、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物の全量をアルカリで中和して有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物を調製した後、第２中和工程として、第１中和工程で得られた有機カルボン酸塩の鏡像異性体混合物に、該鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量から算出されるモル数の０．９～１．１倍量の酸を加えて得られる有機カルボン酸と、未中和の有機カルボン酸塩とを調製し、次に該第２中和工程で得られた、有機カルボン酸と未中和の有機カルボン酸塩とを分離することによって、未中和の有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する、光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  2. 　鏡像異性体の存在モル比に偏りがある、光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物から、過剰に存在する鏡像異性体を分取する方法であって、該光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体混合物に、［光学活性有機カルボン酸の全モル数－（光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体のうち存在モル比が少ない鏡像異性体のモル数の２倍量）］から算出されるモル数の０．９～１．１倍量のアルカリを加えて得られる有機カルボン酸塩と、未中和の有機カルボン酸とを調製した後、得られた有機カルボン酸塩と未中和の有機カルボン酸とを分離することによって、有機カルボン酸塩中の過剰に存在する鏡像異性体を分取する、光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  3. 　光学活性有機カルボン酸の鏡像異性体等量混合物の融点が、Ｓ－体及びＲ－体の双方の光学活性有機カルボン酸鏡像異性体の融点よりも高い、請求項１又は２に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  4. 　光学活性有機カルボン酸が、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸である、請求項１～３のいずれかに記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  5. 　光学活性有機カルボン酸が、２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸である、請求項１～３のいずれかに記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  6. 　中和用の酸として、鉱酸または光学活性を有さない有機酸を用いる、請求項１に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
  7. 　中和用のアルカリとして、アルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アンモニアまたは光学活性を有さない有機アミン類を用いる、請求項１又は２に記載の光学活性有機カルボン酸の製造方法。
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