MX2007011006A

MX2007011006A - Proceso para preparar acidos e-(2s)-alquil-5-halopent-4-enoicos enantiopuros y esteres.

Info

Publication number: MX2007011006A
Application number: MX2007011006A
Authority: MX
Inventors: Markus Rossler; Gerhard Steinbauer; Peter Pojarliev
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 2005-03-09
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2007-11-08
Also published as: CA2599409A1; BRPI0608445A2; EP1856008A1; KR20070110510A; JP2008536810A; IL185636A0; CN101137602A; WO2006099926A1; EA200701925A1; US20080281125A1

Abstract

Se expone un proceso para preparar acidos E-(2S)-alquil-5-halopent -4-enoicos enantiopuros y sus esteres de la formula (I), en la cual R es un radical C1-C6alquilo, R1 es H o C1-C4alquilo y X es cloro, bromo o yodo, en el cual el acido 2-alquil-5-halopent-4- enoico racemico correspondiente: a) se hace reaccionar con un solvente adecuado primero con (S)-3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o con N-metil-D-glucamina, despues de lo cual; b) la sal de (S)-3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o sal de glutamina del acido (R)-pentenoico correspondientes, se precipitan y se eliminan, y c) el filtrado restante se mezcla con una segunda base quiral o una sal inorganica, despues de lo cual la sal correspondiente del acido (S)-pentenoico se precipita y d) luego se convierte en el acido E-(2S)-alquil-5-halo-4-pentenoico correspondiente y posteriormente cuando sea adecuado en el ester correspondiente de la formula (I) en la cual R1 es C1-C4alquilo (ver formula (I)).

Description

PROCESO PARA PREPARAR ÁCIDOS E- (2S) -ALQUIL-5-HALOPENT-4- ENOICOS ENANTIOPUROS Y ESTERES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para preparar ácidos E- (2S) -a.lquil-5-halopent-4-enoicos énantiopuros y sus esteres en una pureza óptica de hasta un exceso enantioméricc (e.e.) de >99% y en un rendimiento de hasta el 98% en teoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ácidos £- (2S) -alquil-5-halopent-4-e??oÍ!:ü5 y sus esteres son valiosos intermediarios para preparar productos farmacéuticos tales como por ejemplo, para las delta-amino-gamma-hidroxi-omega-arilalcano carboxamidas que tienen propiedades renina-inhibidoras y se pueden utilizar como agentes anti-hipertensores en preparaciones farmacéuticas . En la WO 01/09079, se describe por ejemplo una variante para preparar los esteres de alquil-5-halopent-4-enoicos, de acuerdo a la cual los esteres deseados se obtienen en un rendimiento del 84% como racemato al hacer reaccionar un éster isovalérico con 1, 3-dihalo-l-propeno, en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo, amidas de metal alcalino (LDA, por sus siglas en inglés) .

El enantiómero deseado se obtiene a partir del racemato mediante el tratamiento con esterasas, por ejemplo, con esterasa de higado de cerdo (PLE, por sus siglas en inglés), en rendimientos de aproximadamente 32 hasta 46%. Una desventaja sustancial de este proceso es el uso de la esterasa de higado de cerdo (PLE) enzimática, que es de origen animal. J. Agrie . Food Chem . 32 (1), pp. 85-92, describe por ejemplo la preparación de diversos ácidos carboxilicos de haloalqueno tales como por ejemplo, el ácido 2-isopropil-5-cloropent-4-enoico racémico inicia a partir del isopropilmalonato de dialquilo correspondiente. El malonato en este caso primero se alquila con 1, 3-dicloro-l-propeno, y luego se lleva a cabo una descarboxilación, convirtiendo el éster en el ácido 2-isopropil-5-cloropent-4-enoico racémico. No se describe una separación del racemato . De acuerdo con la WO 2004/052828, el proceso a partir de J. Agrie . Food Chem . 32 (1), 1, pp. 85-92, se modifica ligeramente con relación a algunos parámetros de proceso. Este proceso nuevamente tiene la desventaja de la separación del racemato, descrita en la especificación de la WO, al utilizar la esterasa de higado de cerdo (PLE) enzimática .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención, es encontrar un proceso para preparar los ácidos £-(2S)-alquil-5-halopent-4-enoicos enantiopuros y sus esteres que haga posible preparar los compuestos deseados en purezas ópticas que sean superiores que la de la técnica anterior, de hasta un e.e. de >99%, en mayores rendimientos de hasta 98% en teoria, de una manera simple y evitando la esterasa de higado de cerdo (PLE) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención por consiguiente se relaciona • con un proceso para preparar los ácidos E-(2S)-alquil-5-halopent-4-enoicos enantiopuros y sus esteres de la fórmula ( I) : en la cual R es un radical C?-C6-alquilo, Rx es H o C?-C4-alquilo y X es cloro, bromo o yodo, que comprende un ácido 2-alquil-5-halopent-4-enoico racémico de la fórmula ( II ) : en la cual R y X son como se definió anteriormente, y Ri es H, a) que se hacer reaccionar en un solvente adecuado primero con (S) -3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o N-metil-D-glucamina, y luego b) se precipita y retira la sal de 3-metil-2-fenilbutilamina correspondiente, la sal de quinina o la sal de glutamina del ácido ( R) -pentenoico; y c) el filtrado restante se mezcla con una segunda base quiral o una sal inorgánica, y luego se precipita la sal desea del ácido (S) -pentenoico; y d) luego se convierte en el ácido E-(2S)-alquil-5-halopent-4-enoico correspondiente de la fórmula (I) : R en la cual X y R son como se definió anteriormente, y Ri es H, y posteriormente se convierte cuando sea adecuado en el éster correspondiente de la fórmula (I) en la cual Ri es C?-C-alquilo. Los ácidos E- (2S) -alquil-5-halopent-4-eno?cos enantiopuros y sus esteres de la fórmula (I), se preparan mediante el proceso de la invención. R en el fórmula (I), es un radical CJ-Ce-alquilo tal como por ejemplo, metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-, t-butilo, pentilo y hexilo. Se prefieren los radicales de C?-C4-alquilo, y en particular se prefiere el radical i-propilo. Ri en el caso de los ácidos carboxilicos es H y en el caso de los esteres es un radical C?-C4-alquilo, de preferencia un radical C?-C -alquilo y particularmente de preferencia un radical metilo. X es cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro. La preparación de acuerdo con la invención de los ácidos (S) -carboxilicos enantiopuros y sus esteres de la fórmula (I), se llevó a cabo en una pluralidad de pasos. En el primer paso a) un ácido 2-alquil-5-halopent-4-enoico racémico de la fórmula (II) en la cual R y X son como se definió anteriormente, y R^ es H, se hace reaccionar con (S) -3-metil-2-fenilbutilamina, quinina, o N-metil-D-glucamina . Los compuestos de partida adecuados de la fórmula (II) , se pueden preparar por ejemplo como en la técnica anterior según se describe por ejemplo, en J. Agrie . Food Chem . 32 (1), 1, pp 85-92, WO 2004/052828 o WO 01/09079. El paso a) se lleva a cabo en un solvente adecuado. Los solventes adecuados con respecto esto, son cetonas, esteres (por ejemplo, acetatos), alcoholes o éteres. Los ejemplos de los mismos son acetona, acetato de isopropilo, metilisobutilcarbinol, tetrahidrofurano, etc. Los solventes preferidos son acetatos. En este caso se agregan (S) -3-metil-2-fenilbutilamma, quinina o N-metil-D-glucamina a la solución de reacción compuesta de ácido racémico de la fórmula (II) en el solvente adecuado. La cantidad de (S)-3-met?l-2-fen?lbut?lamina, quinina o N-metil-D-glucamina empleada es de 0.5 hasta 1.2 equivalentes molares, de preferencia 0.7 hasta 0.9 equivalentes molares. La adición se lleva a cabo a una temperatura de 0 hasta 100°C, de preferencia de 60 hasta 80°C. Posteriormente, en el paso b) la mezcla de reacción se enfria de -10°C hasta +10°C, de preferencia de -5°C hasta +5°C. Durante esto, la sal no deseada del ácido ( R) -pentenoico se precipita y se retira por ejemplo, mediante filtración. El filtrado restante después de la eliminación de la ( R) -sal , que ahora comprende casi exclusivamente el (S)-enantiomero deseado del ácido carboxilico de la fórmula (I), cuando sea adecuado, primero se lava con agua acida que tenga un pH inferior a 7. El pH, en este caso se puede ajustar con ácidos convencionales tales como por ejemplo, HCl, H2S04, etc. Antes de la reacción adicional con una segunda base quiral o la sal inorgánica, cuando sea adecuado, parte del solvente se elimina, por ejemplo, mediante destilación. En el paso c) , al filtrado luego se agrega una segunda base quiral o una sal inorgánica. Las adecuadas como bases quiraies con respecto a esto son bases convencionales tales como por ejemplo, (S)- o (R)~ feniletilamina, (S) -3-metil-2-fenilbutilamina, ( L) - o ( O) -pseudoefedrina, ( L) - o ( D) -norefedrina, etc. Los ejemplos de sales inorgánicas adecuadas son sales del Li tales como por ejemplo, hidróxido de Li, metóxido de Li, etc. La base quiral o la sal inorgánica, se utiliza en este caso en una cantidad de 1 hasta 1.5 equivalentes molares . La temperatura de reacción en este paso es de 0 hasta 100°C, de preferencia 60 hasta 80°C. Posteriormente, en el paso c) , la mezcla de reacción se enfria de -10°C hasta l0cC, de preferencia de -5°C hasta +5°C. Durante esto, la sal correspondiente del ácido (S) -pentenoico, se precipita y luego se aisla de la mezcla de reacción, por ejemplo, mediante filtración.

Para obtener el (S) ácido libre deseado de la fórmula (I), la sal se mezcla con un solvente inmiscible en agua y se extrae con agua acida. Los ejemplos de solventes adecuados son esteres (por ejemplo, acetatos), éteres (por ejemplo, MTBE, THF, etc.), cetonas (por ejemplo, MIBK, etc.), alcoholes (por ejemplo, MIBC) , hidrocarburos (por ejemplo, hexano, tolueno, etc.). El ácido (S) -enantiopuro correspondiente de la fórmula (I), con Ri igual a H luego se obtiene a partir de la fase orgánica mediante concentración. Si el éster correspondiente es el producto final deseado, el ácido se convierte en el éster deseado. Esto se puede llevar a cabo por ejemplo en un C\-C4-alcohol, de preferencia en un C?-C2-alcohol y particularmente de preferencia en metanol, en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, H2S04, H3P04, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético etc., o de un intercambiador de iones ácidos, la adición del alcohol se seguirá primero por extracción mediante destilación y una mezcla de alcohol y el solvente restante, y luego mediante la adición de una cantidad catalitica de uno de los ácidos mencionados anteriormente . La temperatura de reacción depende del alcohol utilizado y es de 50 hasta 100°C. La temperatura de preferencia es la de reflujo, en el caso del alcohol se agrega repetidamente a la mezcla de reacción aproximadamente en la cantidad de extracción destilada según sea superior a alcohol/agua. Después de que se completa la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza cuando sea adecuado con una base, por ejemplo con metóxido de sodio, solución de hidróxido de sodio, KOH, K2C03 etc., y se obtienen los esteres E- ( 2S ) -alquil-5-halo-4-pentenoicos enantiopuros con un e.e. de >99% y en un rendimiento de >98% mediante destilación. Sin embargo, la esterificación también se puede llevar a cabo mediante otros métodos de esterificación convencionales, por ejemplo al utilizar S0Cl2/C?-C4-alcohol o al utilizar DMF-di-C?-C4-alquilacetal . Los ácidos y esteres correspondientes de la fórmula (I) se obtienen mediante el proceso de la invención en rendimientos teóricos de hasta el 98% de rendimiento y con un e . e . de >99%, evitando, entre otros, las enzimas de origen animal .

Ejemplo 1 Se disolvieron 42.3 g (0.24 mol) del ácido 2-isopropil-5-cloro-4-pentenoico racémico en 1337.5 ml de acetato de isopropilo y se calentaron a 60-70°C, y se agregaron 67.8 g (0.20 mol) de quinina. La mezcla luego se enfrió a una velocidad de 0.17°C/min hasta que resultó una turbidez (58.5°C) y luego se enfrió a 53.5°C, durante el curso de una hora. Se enfrió adicionalmente a 0°C durante el curso de tres horas y se mantuvo a 0°C durante una hora, durante lo cual se precipitó la sal de quinina del ácido (i?) -pentenoico. Se extrajo por filtración y se lavó una vez con acetato de isopropilo (100 ml) , frió (0°C) . El filtrado restante se lavó primero con HCl acuoso concentrado al 4% (180 g) y luego con agua (90 g) . Parte del acetato de isopropilo (795 ml) se destiló a un máximo a 100°C y luego, a 60°C, se agregaron 13.7 g (0.11 mol) de (S) -feniletilamina . La mezcla de reacción resultante se enfrió a una velocidad de 0.17°C/min hasta que resultó en turbidez (56.2°C) y luego se enfrió a 51.2°C durante el curso de una hora. Se enfrió adicionalmente a 0°C durante el curso de tres horas y se mantuvo a 0°C durante una hora, durante lo cual la sal de PE del ácido (S) -pentenoico se precipitó. Se extrajo por filtración y se lavó con acetato de isopropilo (2 x 34 g) , frió (-5°C). 36 g de la sal PE lavada con acetato de isopropilo se suspendieron en 108 g de agua, y se agregaron 7.2 g de H2S04 (concentración al 76%) (el pH de esta solución 1.8). Luego se agregaron 65 g de acetato de isopropilo, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 30 g de agua, y el solvente se eliminó in va cuo . 16.6 g del ácido (S) -2-isopropil-5-cloro-4-pentenoico se obtuvieron como un liquido incoloro en un rendimiento del 85% en teoria y con una pureza óptica de un e.e. de >98%.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes EIVINDICACIONES : 1. Un proceso para preparar los ácidos E-(2S)-alquil-5-halopent-4-enoicos enantiopuros y sus esteres de la fórmula ( I ) :
R 0) caracterizado porque R es un radical C?-C6-alquilo, Ri es H o C?-C4-alquilo y X es cloro, bromo o yodo, que comprende un ácido 2-alquil-5-haiopent-4-enoico racémico de la fórmula (II): en la cual R y X son como se definió anteriormente, y Rx es H, a) hacer reaccionar un solvente adecuado primero con (S) -3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o N-metil-D-glucamina, y luego b) la sal de (S) -3-metil-2-fenilbutilamina, sal de quinina o sal de glutamina del ácido (R) -pentenoico correspondientes, se precipitan y se eliminan, y c) el filtrado restante se mezcla con una segunda base quiral o ana sal inorgánica, y luego la sal desea del ácido (S) -pentenoico se precipita, y d) luego se convierte en el ácido E-(2S)-alquil-5-halopent-4-enoico correspondiente de la fórmula (I) :
R en la cual X y R son como se definió anteriormente, y Ri es H, y posteriormente se convierte cuando sea adecuado en el éster correspondiente de la fórmula (I) en la cual Ri es C?-C4-alquilo . 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una cetona, éster, alcohol o éter, se utiliza como solvente en el paso a) . 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracte izado porque se agrega (S)-3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o N-metil-D-glucamina en una cantidad de 0.5 hasta 1.2 equivalentes molares en el a) .
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el paso a) se lleva a cabo de 0 hasta 100°C. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sal de
(S) -3-metil-2-fenilbutilamina, quinina o sal de glutamina del ácido ( R) -pentenoico se precipita en el paso b) al enfriar la mezcla de reacción de -10°C hasta +10°C.
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el filtrado restante después de la eliminación de la (R) sal se lava primero con agua acida cuando sea adecuado antes del c) .
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque (S)- o (R) -feniletilamina, ( S ) -3-metil-2-fenilbutilamina, (L)- o (D) -pseudoefedrina, (L)- o (D) -norefedrina, se emplea como una segunda base quiral en el paso c) .
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplea sal de litio como la sal inorgánica en el paso c) .
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la adición de la segunda base quiral o la sal inorgánica en el paso c) se lleva a cabo de 0 hasta 100°C.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la adición de la segunda base quiral o de la sal inorgánica en ei paso c) se sigue por el enfriamiento de la mezcla de reacción de -10°C hasta +10°C, después de lo cual se precipita la sal correspondiente del ácido (S) -pentenoico .
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque convertir la sal del ácido (S) -pentenoico en el ácido (S) -pentenoico libre de la fórmula (I) con Ri igual a H en el paso d) , la sal se mezcla con un solvente inmiscible en agua y se extrae con agua acida, después de lo cual el ácido (S)-pentenoico libre deseado de la fórmula (I) con Ri igual a H, se obtiene al concentrar la fase orgánica.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el éster (S) -pentenoico de la fórmula (I) con Rx igual a Ci-C4-alquilo es el producto final deseado, el ácido (S)-pentenoico obtenido en el paso d) se esterifica en un CJ-C4 alcohol en presencia de un ácido o al utilizar un S0Cl2/Ci-C4 alcohol o al utilizar DMF d?-C?-C4-alquilacetal .