CN104524543A - 一种含依那普利的抗高血压药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗高血压药物组合物及其用途，该药物组合物还含有依那普利和4-氧代-2-戊烯酸。与现有技术相比，本发明在达到相同降压效果的前提下，依那普利伍用4-氧代-2-戊烯酸大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了依那普利的肾脏不良反应和4-氧代-2-戊烯酸的用药风险。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压用药，特别涉及一种含依那普利的抗高血压药物组合物及用途，属于医药技术领域。
背景技术
肾血管性高血压占高血压人群的1%～5%。主要由于肾动脉狭窄引起肾脏的血流减少，可激活肾素-血管紧张素系统，导致血压升高及心功能不全；而进行性的管腔狭窄可能导致肾脏缺血，引起进行性肾实质破坏和肾功能降低等肾结构和功能的改变，导致肾功能衰竭。无症状的人群发病率为7%。在因其他动脉粥样硬化行血管造影术的人群中的患病率在28%（冠脉造影患者）至50%（外周血管造影患者）之间，患者死亡最常见的原因是心脏事件。患者生存率也随动脉粥样硬化的进程而显著下降，据资料显示对于诊断性心导管病人中发现肾动脉狭窄≥50%的患者与其他病人相比，4年随访存活率分别为65%与86%。
肾性高血压的治疗，主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）为代表的药物为主，并配合其它种类降压药治疗，但此类药物在剂量较小时降压作用不明显，在剂量较大时会降低狭窄侧肾血流量,尤其是长期服用后长影响肾功能。因此，寻找毒副作用少，而作用显著的药物，是临床治疗肾血管性高血压所迫切需要的。
CN104220056A公开了一种包含4-氧代-2-戊烯酸的药物组合物，并披露了4-氧代-2-戊烯酸可用于治疗或预防认知减退。CN104220055A公开了4-氧代-2-戊烯酸可用于减少或预防皮肤色素沉着。CN104220054A公开了4-氧代-2-戊烯酸可用于治疗或预防消化道的炎症性病症，例如回肠炎、结肠炎、直肠炎症、咽炎、肠漏综合症、肠易激综合症和炎症性肠病。目前，尚没有文献报道4-氧代-2-戊烯酸具有抗高血压的生物活性，尤其没有文献报道该化合物可联用依那普利用于治疗肾血管性高血压。
发明内容
在所有的ACEI类药物中，依那普利能降低高血压患者心脏的前后负荷，逆转左心室肥厚，且作用更长效。本发明人在研究4-氧代-2-戊烯酸的抗高血压活性时，发现该化合物具有一定的降血压活性，但是降压作用不甚理想。而另发明人欣喜的是，将4-氧代-2-戊烯酸与阳性对照药依那普利联用时，该化合物表现除了意想不到的协同增效作用，特别适合治疗肾血管性高血压。
基于以上研究结果，本发明的目的在于提供一种高血压的药物组合物。该抗高血压药物组合物疗效显著，毒副作用低，可望成为临床上治疗肾血管性高血压患者的一线药物。
本发明的目的是这样实现的：
一种含依那普利的抗高血压药物组合物，该药物组合物还含有4-氧代-2-戊烯酸（CAS登记号4743-82-2）。
优选地，如上所述含依那普利的抗高血压药物组合物，其中4-氧代-2-戊烯酸与依那普利的质量用量比为0.05-0.5：1。
进一步优选地，如上所述含依那普利的抗高血压药物组合物，其中4-氧代-2-戊烯酸与依那普利的质量用量比为0.1-0.25：1。
在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述含依那普利的抗高血压药物组合物，其中4-氧代-2-戊烯酸与依那普利的重量比为0.2：1。
本发明人通过两肾一夹法成功地复制了肾血管性高血压模型，并通过剂量减半的方式给予联用组大鼠依那普利及4-氧代-2-戊烯酸，结果发现大鼠血压下降接近正常水平，下降程度较单纯采用4-氧代-2-戊烯酸或依那普利治疗的大鼠显著(P＜0.01或P＜0.05)；这预示着4-氧代-2-戊烯酸联用依那普利降压效果更明显，两药剂量减半后合用可起到协同增效减毒作用。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即4-氧代-2-戊烯酸在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用；或者4-氧代-2-戊烯酸联用依那普利在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物所含活性成分由4-氧代-2-戊烯酸与依那普利组成，且两种活性成分可协同性治疗肾血管性高血压患者。在达到相同降压效果的前提下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了依那普利的肾脏不良反应和4-氧代-2-戊烯酸的用药风险。
具体实施方式
以下通过动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
SPF级3月龄SD大鼠 60只，雌雄各半，体质量180-200g。所有实验大鼠均饲以常规固体饲料,自由饮水,在喂养适应一周后方开始实验。随机取出10只作为假手术组，其余50只采用两肾一夹法造肾性高血压模型，方法如下：用10%的水合氯醛(0.4mL/100g)腹腔注射麻醉大鼠,仰卧固定于手术台上,四肢和牙齿用橡皮筋固定。用棉签蘸脱毛剂涂抹在大鼠腹部,3-5min后用棉签擦去脱下的毛和脱毛剂。5%碘伏消毒腹部,75%酒精脱碘,盖上孔巾沿腹正中线作手术切口打开腹腔,按无菌操作,小心、钝性分离出左肾动脉,然后穿入无菌丝线,把直径为0.25mm的针灸针与肾动脉血管长轴紧贴平行放置,用无菌丝线扎紧肾动脉和针灸针然后抽出针灸针,结果造成单侧肾动脉狭窄。对右侧肾脏和动脉不触及。假手术组除不放置针灸针和不用丝线紧扎外,其余手术操作均同上。术后3d内青霉素(3×104U/d)腹腔注射预防感染,并于7d后开始用尾套法测量大鼠收缩压,每次重复3次取其均值,每周测量1次，第4周时血压比术前升高25mmHg左右，且大于115mmHg，预示着高血压形成。
取出造模成功的高血压模型大鼠41只，随机分为模型对照组（10只），依那普利组（10只），戊烯酸组（10只），联合用药组（11只），然后开始按如下剂量给予相应的受试药物：假手术组为生理盐水20mL/kg；模型对照组为生理盐水20mL/kg；依那普利组为依那普利10mg/kg；戊烯酸组为4-氧代-2-戊烯酸2mg/kg；联合用药组为依那普利5mg/kg及4-氧代-2-戊烯酸1mg/kg；各组均每天给药1次，连续给药8周。给药结束后测血压，然后处死大鼠，去双侧肾脏，用4℃的生理盐水漂洗，晾干后分别称左、右肾脏质量，计算左肾质量/右肾质量的比值。
通过表1、表2的实验结果可以发现，造模后大鼠左肾质量/右肾质量的比值明显低于假手术组，而右肾质量则明显比假手术组高(P＜0.01)，提示大鼠左肾于造模后发生明显的萎缩，引起右肾代偿性肥大，表明肾血管性高血压动物模型造模成功。经过治疗4周后，4-氧代-2-戊烯酸联合依那普利治疗的大鼠血压下降接近正常水平，下降程度较单纯采用4-氧代-2-戊烯酸或依那普利治疗的大鼠显著(P＜0.01或P＜0.05)；这预示着4-氧代-2-戊烯酸联用依那普利降压效果更明显，两药剂量减半后合用可起到协同增效减毒作用。
表1各组大鼠治疗前后血压变化情况比较(mmHg)
| 组别 | n | 治疗前 | 治疗后 |
| 假手术组 | 10 | 103.49±6.31◆◆ | 104.20±5.51◆◆ |
| 模型对照组 | 10 | 165.63±6.28 | 180.57±7.83 |
| 依那普利组 | 10 | 164.28±7.24 | 137.06±15.39◆◆ |
| 戊烯酸组 | 10 | 165.09±6.35 | 169.73±8.13◆ |
| 联合用药组 | 11 | 164.53±6.94 | 117.58±17.35◆◆▼■■ |
与模型对照组比较，◆ P＜0.05，◆◆ P＜0.01；联合用药组与依那普利组比较，▼ P＜0.05，▼▼ P＜0.01；联合用药组与戊烯酸组比较，■ P＜0.05，■■ P＜0.01。
表2 各组大鼠左右肾脏质量变化比较
| 组别 | n | 左肾(g) | 右肾(g) | 左/右肾(%) |
| 假手术组 | 10 | 1.302±0.041 | 1.311±0.046 | 99.73±3.36 |
| 模型对照组 | 10 | 1.019±0.073★ | 1.585±0.068★ | 64.85±4.42★ |
| 依那普利组 | 10 | 1.016±0.080★ | 1.640±0.061★ | 62.01±5.71★ |
| 戊烯酸组 | 10 | 1.022±0.051★ | 1.614±0.071★ | 63.69±4.64★ |
| 联合用药组 | 11 | 1.037±0.074★ | 1.607±0.060★ | 64.79±4.53★ |
与假手术组比较，★ P＜0.01。
Claims (5)
1.一种含依那普利的抗高血压药物组合物，其特征在于，该药物组合物还含有4-氧代-2-戊烯酸。
2.根据权利要求1的含依那普利的抗高血压药物组合物，其特征在于，4-氧代-2-戊烯酸与依那普利的质量用量比为0.05-0.5：1。
3.根据权利要求2的含依那普利的抗高血压药物组合物，其特征在于，4-氧代-2-戊烯酸与依那普利的质量用量比为0.1-0.25：1。
4.4-氧代-2-戊烯酸在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
5.4-氧代-2-戊烯酸联用依那普利在制备治疗肾血管性高血压的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN1891222A (zh) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | 安徽省生物医学研究所 | 含有依那普利或贝那普利和索他洛尔的药物组合物 |
| CN101137602A (zh) * | 2005-03-09 | 2008-03-05 | Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司 | 制备对映异构纯的e-（2s）-烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法 |
| WO2013144080A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Nestec S.A. | 4-oxo-2-pentenoic acid and cardiovascular health |
| CN104220054A (zh) * | 2012-03-30 | 2014-12-17 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 4-氧代-2-戊烯酸和消化道的健康 |
-
2014
- 2014-12-28 CN CN201410825655.2A patent/CN104524543A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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