CN1891222A - 含有依那普利或贝那普利和索他洛尔的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有依那普利或贝那普利和索他洛尔的新型降压药物组合物，由依那普利或贝那普利及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐中的一种，含量为5～40mg；索他洛尔及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐中的一种，含量为20～160mg；及可药用载体或赋形剂组成。本发明的优点是：该药物组合物降压疗效显著优于依那普利或贝那普利，副作用小，患者依从性好，另外还可使患者服药方便，降低医疗费用。

Description

含有依那普利或贝那普利和索他洛尔的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的药物组合物，具体涉及一种含有依那普利或贝那普利和索他洛尔的化学药组合物及其在制备药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
依那普利(Enalapril)最先由美国Merck公司开发，1984年在联邦德国上市。为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)，后者强烈抑制ACE，降低血管紧张素II含量，引起全身血管舒张，血压下降。对二肾一夹型高血压大鼠、一肾一夹型高血压大鼠及自发性高血压大鼠均有明显降压作用。用于治疗原发性高血压。
贝那普利(Benazepril，苯那普利，洛汀新)由诺华公司研究开发，1990年首次在丹麦上市，1991年在美国经FDA批准上市。贝那普利是新一代羟基类强效、长效ACE抑制剂，在体内被水解成有活性的贝那普利拉而起作用。此药吸收后较快达到血药峰值浓度，半衰期长，降压效果好，日服一次可维持24小时。而且对高血压肾脏损害及慢性肾小球肾炎具有良好的肾血流动力学作用，适合用于肾功能较差的中、老年高血压患者。
索他洛尔(Sotalol)于1965年合成，由美国布迈施贵宝公司开发，1974年在英国上市。最初用于治疗心绞痛和高血压，现已成为II类兼具III类抗心律失常活性中度有效药物。该药是心脏非选择性β-受体阻滞剂，阻断β1和β2受体，作用与普萘洛尔相近，特点是半衰期长，生物利用度达90～100％，个体间差异小。索他洛尔为非专利药物，国内申请号为03127653.9的专利仅涉及注射用盐酸索他洛尔及其制备方法，申请号为99813639.5的专利涉及含有索他洛尔右旋和左旋异构体混合物的药物组合物。
高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题，同时又是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素。据我国第三次全国高血压抽样结果，男性高血压患病率为14.38％，女性为12.85％。目前全国高血压患者已逾1.3亿人；美国大约有5000万高血压患者；全球大约有10亿高血压患者。随着人口老龄化，高血压发生率将进一步增高。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。
1999年，世界卫生组织高血压会议将ACE抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)、钙通道阻滞剂(CCBs)、噻嗪类利尿剂和α-肾上腺素受体拮抗剂作为一线降压药物。上述任何一种降压药物可获得相似的血压下降效果，与安慰剂相比，患者在服用一种降压药物后的收缩压及舒张压平均下降为4～8％。而初始血压越高，药物作用后血压下降的幅度越大，因此，如给予初始血压较高的患者单一用药，多数血压不能降至最佳水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40～50％的患者血压控制到达目标血压。而应用两种降压药物疗效大于单药疗法，可使70～80％的高血压患者的血压获得控制(尹洪倩.山东医药工业，2000，19(6)：58～59)。
因此，在使用充足剂量的一种药物不能达到血压目标时，应该加用一种其它类别的药物。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到血压目标。当血压高于目标值20/10mmHg以上，开始治疗时可以考虑采用两种药物，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000；8(1)：94～102，103～112)
1959年以来我国自行研制生产了多种复方制剂，如复方降压片、降压静、降压0号等等，多采纳六七十年代阶梯治疗药物，以利血平、血压达静、氢氯噻嗪为核心。因其有一定降压效果，服用方便，价格低廉，在各医疗单位，尤其人群防治中已广泛应用多年，目前国外新药不断涌现，我国对新的复方降压药亟待加以自主研究以适应新形势的需要。国外近年有27种固定配比剂量的复方降压制剂应用于临床。详细情况见表1。
由于降压药疗效，包括复方降压制剂疗效，与个体化用药有关。目前在我国和美国高血压的治疗率分别为28.2％和59％，控制率分别仅为8.1％和34％。可见，纵然有这么多种降压药或复方降压制剂，高血压的药物治疗的降压疗效仍不能尽如人意。因此，在这一领域迫切需要，尤其在我国，开发疗效优越、副作用小、患者依从性好、成本低的新型复方降压制剂。
ACE抑制剂依那普利最先由美国Merck公司开发，1984年在联邦德国上市，曾作为欧美市场最畅销的处方药物之一，但2001年后销售额开始下降，主要原因有：依那普利2000年专利到期，各国纷纷仿制；同类新产品不断出现；自身存在一些问题：(1)降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60％左右，40％无效或疗效不显著；(2)靶器
表1.国外高血压合并用药
  合用类型   合用固定剂量，mg*
  ACE抑制剂和CCBs   氨氯地平/盐酸贝那普利(2.5/10，5/10，5/20，10/20)
  马来酸依那普利/非洛地平(5/5)
  群多普利/维拉帕米(2/80，1/240，2/240，4/240)
ACE抑制剂和利尿剂   苯那普利/氢氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25)
  卡托普利/氢氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25)
  马来酸依那普利/氢氯噻嗪(5/12.5，10/25)
  赖诺普利/氢氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)
  盐酸莫昔普利/氢氯噻嗪(7.5/12.5，15/25)
  喹那普利/氢氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)
ARBs和利尿剂   坎地沙坦/氢氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)
  甲磺酸依普沙坦/氢氯噻嗪(600/12.5，600/25)
  厄贝沙坦/氢氯噻嗪(75/12.5，150/12.5，300/12.5)
  氯沙坦/氢氯噻嗪(50/12.5，300/12.5)
  替米沙坦/氢氯噻嗪(40/12.5，80/12.5)
  缬沙坦/氢氯噻嗪(80/12.5，160/12.5)
  β受体拮抗剂和利尿剂   阿替洛尔/氢氯噻嗪(50/25，100/25)
  比索洛尔/氢氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25)
  普萘洛尔/氢氯噻嗪(40/25，80/25)
  美托洛尔/氢氯噻嗪(50/25，100/25)
  纳多洛尔/氢氯噻嗪(40/5，80/5)
  噻吗洛尔/氢氯噻嗪(10/25)
中枢作用药物和利尿剂   甲基多巴/氢氯噻嗪(250/15，250/25，500/30，500/50)
  利血平/氯噻嗪(0.125/250，0.125/500
  利血平/氢氯噻嗪(0.125/25，0.125/50)
  利尿剂和利尿剂   阿米洛利/氢氯噻嗪(5/50)
  螺内酯/氢氯噻嗪(25/25，50/50)
  氨苯蝶啶/氢氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50)
官保护作用无明显优势。欧洲心脏病学会高血压治疗指南(2003年欧洲高血压协会欧洲心脏病学协会动脉高血压治疗指南(十))——Staessen和Wang总结了包括46553名随机患者的5个试验，比较ACEI类与传统药物的疗效，评价指标包括总死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗死和心力衰竭，结果未发现ACEI在上述方面优于老药；(3)据报道咳嗽是ACEI类最多见的不良反应，其发生率高达43％，一般3％～22％。而开发依那普利复方新药可以克服上述不足，提高依那普利疗效，减少使用剂量，降低不良反应。
同样，ACE抑制剂贝那普利的降压效果也存在一定的局限性。在国家“九五”攻关项目《原发性高血压的社区综合防治研究》中发现，贝那普利对于原发性高血压患者有效率约为40％～80％，不良反应发生率22.7％，主要不良反应类型是咳嗽、头晕和咽喉部痒(曹卫华，等.中国慢性病预防与控制，2001；9(2)：51～52；曹卫华，等.中华流行病学杂志，2000；21(3)：190～191)。3年的流行病学监测显示，坚持服用贝那普利者中仍有近30％的患者未达标，老年患者突出地表现较差的达标情况，这可能与老年患者基线收缩压水平较高有关；另外，从整体来看，收缩压的控制较舒张压困难(吕筠.中华流行病学杂志，2004；25(5)：412～6)。而开发贝那普利复方新药可以克服上述不足，提高贝那普利疗效及血压达标率，减少使用剂量，降低不良反应。
上述“国外高血压合并用药”表中没有发现ACE抑制剂与肾上腺素受体拮抗剂类降压药的固定组方，有关ACE抑制剂与肾上腺素受体拮抗剂合用的专利多限于一种新物质分别与这两者的联用，或包括这两者的三种以上物质的合用。例如：
专利KR9,507,207涉及β1肾上腺素受体拮抗剂、ACE抑制剂和利尿剂三者合用，用于治疗高血压。一项专利US6,677,356涉及维生素B6分别与β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂或血管紧张素受体拮抗剂等合用于治疗心血管疾病。
SmithKline Beecham公司的专利WO9,736,874、US6,630,498、US6,420,412和US6,517,871均涉及依普沙坦(eprosartan)类新型衍生物分别与利尿剂、钙通道阻滞剂、β肾上腺素受体拮抗剂、ACE抑制剂、或肾素抑制剂等合用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾功能衰竭。
默克公司的专利US5,538,991涉及内皮素拮抗剂活性的衍生物分别与利尿剂、β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、或ACE抑制剂等合用于治疗心血管病症，如高血压、缺血后肾功能衰竭、血管痉挛、心脑缺血、心肌梗塞、内毒素性休克、良性前列腺增生、雷诺氏病和哮喘等。
默克公司的专利US5,049,548、US 5,001,113、US 4,782,043和US 4,743,584涉及一种新型肾素抑制剂分别与利尿剂、α肾上腺素受体拮抗剂、β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、或ACE抑制剂等合用于治疗肾素相关的高血压、醛固酮过多症和充血性心力衰竭。
默克公司的专利，涉及一种新型肾素抑制剂分别与α肾上腺素受体拮抗剂、β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、或ACE抑制剂等合用于治疗肾素相关的高血压。
美国申请号为20050059810，20050059655，20050059810，20050059655，20050054618，20040229901，20040092573，20040087484，20040082641，20040024216，20030220255，20020137943，20020115655，20020098241，20020094977，20020061901，20020028826，20020013334和20010031877的专利都只涉及一种新型化合物分别与β肾上腺素受体拮抗剂、ACE抑制剂或利尿剂等抗高血压药的合用。
在科技文献上，对高血压病人或健康志愿者的ACE抑制剂与β受体拮抗剂联用研究已有相关报道。6例健康受试者分别服用西拉普利2.5mg/d，普萘洛尔120mg/d，西拉普利2.5mg/d+普萘洛尔120mg/d，与安慰剂比较，西拉普利、普萘洛尔单用分别使收缩压和舒张压降低7mmHg，联合用药使血压降低18mmHg(降压效果是单用的两倍)，且维持时间长，西拉普利与普萘洛尔联用可以更有效更持续的降低高血压病人和正常人的血压(Belz GG，et al.Br J Clin Pharmacol，1989；27(Suppl 2)：317S～322S)。
对给予阿替洛尔50mg/d还不能有效控制血压的病人，加用赖诺普利10～20mg/d。6周后，阿替洛尔与赖诺普利联用组的病人卧位和立位舒张压降低幅度(与6周前相比)大于阿替洛尔与安慰剂联用组，心率方面没有明显的差异，联用的副作用略有增多(SoininenK，et al.J Hum Hypertens，1992；6(4)：321～4)。
在一项双盲交叉给药的临床试验研究中，分别给予15例病人卡托普利600mg/d+安慰剂，卡托普利600mg/d+普萘洛尔240mg/d，卡托普利600mg/d+苄氟噻嗪7.5mg/d，结果发现卡托普利与利尿剂、β受体拮抗剂合用于重型、顽固性高血压，疗效较好(BrogdenRN，et al.Drugs.1988；36(5)：540～600 Staessen J，et al.Am Heart J.1983；106(2)：321～8)。
对于11例患有顽固性高血压或肾性高血压的病人，停用以前所有高血压治疗药物，给予卡托普利，对于给予大量卡托普利450mg/d，卧位舒张压仍高于90mmHg的病人，另外给予利尿剂和β肾上腺素受体拮抗剂。结果显示，收缩压/舒张压由以前各类高血压治疗药物治疗时的225/131mmHg降至182/105mmHg(Maskill MR，et al.J CardiovascPharmacol，1981：3(6)：1287～95)。
咪达普利与其它药物联合应用于治疗高血压和心衰，在一项评估它们药物相互作用的药动学研究中，对16位健康人，分别给予单用咪达普利10mg(I)，二氢氯噻12.5mg(H)，比索洛尔5mg(B)和尼伐地平8mg(N)，和联合应用IH，IB，IN。结果显示ACEI分别与利尿剂、β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂合用是安全有效的，因为具有附加药效学作用，而无相关的药物动力学相互影响(Breithaupt Grogler K，et al.Eur J Clin Pharmacol，2001；57(4)：275～84)。
另外，国内有依那普利与美托洛尔联合治疗原发性高血压(张浩，等.实用医药杂志，2002；19(10)：745～746)，扩张型心肌病(梁延宏，等.实用乡村医生，2001；8(6)：17～18)，慢性心力衰竭的临床报道(宋越仁，等.高血压杂志，2003；11(2)：125～127)；依那普利加比索洛尔治疗有利于梗死后心功能的远期恢复(徐晓雷，等.天津药学，2001；13(4)：46～47)。
专利和科技文献检索均未见依那普利/贝那普利和索他洛尔的联合应用报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种降压疗效好、副作用小、性价比高、患者依从性好的降压药物组合物及其在制备降压药物中的用途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，含有
1)治疗有效量的依那普利或贝那普利及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐；及
2)治疗有效量的索他洛尔及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐；及
3)可药用载体或赋形剂
其中优选马来酸依那普利和盐酸索他洛尔的组合，或盐酸贝那普利和盐酸索他洛尔的组合。
通过试验研究，马来酸依那普利或盐酸贝那普利的治疗有效量是5～40mg，依那普利或贝那普利的活性代谢产物、药用前体或它们相应的其它可药用酸加成盐的治疗有效量分别相当于5～40mg的马来酸依那普利或盐酸贝那普利。
通过试验研究，盐酸索他洛尔的治疗有效量是20～160mg，索他洛尔的活性代谢产物、药用前体或它们相应的其它可药用酸加成盐的治疗有效量分别相当于20～160mg的盐酸索他洛尔。
本发明中上述索他洛尔当与依那普利或贝那普利合用时，具有协同作用，能增强依那普利或贝那普利类药物的降压作用，且副作用小，性价比高，患者依从性好。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅药属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类等，属于本领域常识。
本发明制剂两种组分可以同时制成普通制剂、缓释或控释制剂。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次，其中优选每日服用一次。
所述药用组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
本发明所提供的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病和/或高血压引起的靶器官损害的药物中的用途；其中所述的高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中等，及与高血压密切相关的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种药用组合物，该药用组合物的降压疗效显著优于依那普利或贝那普利，且副作用小；另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用，患者依从性好。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.制备含有10mg依那普利和20mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔片
处方    马来酸依那普利                  10.0g
        盐酸索他洛尔                    20.0g
        淀粉                            45.0g
        微晶纤维素                      45.0g
        羧甲淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
        5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
        硬脂酸镁(MS)                    QS
                                        制成1000片
制备工艺：取处方量的马来酸依那普利、盐酸索他洛尔过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片，即得。
实施例2.制备含有10mg依那普利和40mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔片
处方：马来酸依那普利                    10.0g
      盐酸索他洛尔                      40.0g
      淀粉                              45.0g
      微晶纤维素                        45.0g
      羧甲淀粉钠(CMS·Na)               5.0g
      5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)     QS
      硬脂酸镁(MS)                      QS
                                        制成1000片
制备方法同实施1。
实施例3.制备含有10mg依那普利和80mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔片
配方：马来酸依那普利                    10g
      盐酸索他洛尔                      80g
      微晶纤维素                        50g
      淀粉                              20g
      羧甲基淀粉钠                      20g
      10％淀粉浆                        适量
      微粉硅胶                          适量
                                        制成1000片
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量马来酸依那普利、盐酸索他洛尔、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例4.制备含有20mg依那普利和80mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔片
配方：马来酸依那普利                    20g
      盐酸索他洛尔                      80g
      微晶纤维素                        50g
      淀粉                              20g
      羧甲基淀粉钠                      20g
      10％淀粉浆                        适量
      微粉硅胶                          适量
                                        制成1000片
制备方法同实施例3。
实施例5.制备含有5mg依那普利和20mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔胶囊
处方：马来酸依那普利                    5.0g
      盐酸索他洛尔                      20.0g
      微晶纤维素                        50g
      淀粉                              50g
      PVP                               20g
      10％淀粉浆                        适量
      微粉硅胶                          适量
                                        制成1000片
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量马来酸依那普利、盐酸索他洛尔、微晶纤维素、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例6.制备含有10mg依那普利和40mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔缓释胶囊
1)含药量：
马来酸依那普利        10g
盐酸索他洛尔          40g
2)制备空白丸芯：称取微晶纤维素500g置离心包衣造粒机内，以蒸馏水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200r·min-1，鼓风流量400L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，喷气流量15～20L·min-1，喷浆流量随造粒时间而变化，调节喷浆泵转速为50r·min-1，持续5min，再减小喷浆流量至20r·min-1，直至物料呈絮状流动状态；控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态，此过程进行至起模长大成目标丸核，停止供粉，将喷浆泵转速减少至2r·min-1，抛光4min。开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘干2h，筛分选取目标空白丸核。
3)制备含药丸芯：用离心造粒法制备含药微丸，以500g MCG空白微丸为母核，蒸馏水为粘合剂，采用粉末层积法进行实验。处方中以MCC(CP2000)为稀释剂，十二烷基磺酸钠(SDS)为表面活性剂，药物占混合粉末总量的80％。固定主机转速200r·min-1，喷气流量～20L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，鼓风流量400L·min-1，喷浆泵转速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完毕后使微丸在锅中抛光4min，取出成品，自然阴干，再于40℃烘干，筛分即得。
4)含药丸芯的包衣：
包衣配方1为：含药丸芯                   20g
             NE30D                      15g
             滑石粉                     2g
             SDS                        0.06g
             水                         12ml
包衣液的配制：将滑石粉及SDS加入水中混匀，混入EudragitNE30D。按包衣液处方1进行包衣，包衣工艺条件如下：鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz，喷气压力0.1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml·min-1，包衣温度约为25℃。
包衣配方2为：含药丸芯                   20g
             RS30D                      6g
             滑石粉                     0.8g
             PEG6000                    0.1g
             TEC                        0.3g
             SDS                        0.01g
             水                         10ml
包衣液的配制：将PEG6000加入水中(适当加热使溶)，然后加入滑石粉及其他添加剂，搅拌10min，将EudragitRS30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。
5)按照处方量的药物，在胶囊中装入马来酸依那普利药物粉末和索他洛尔微丸，即得。
实施例7.制备含有10mg依那普利和80mg索他洛尔的复方依那普利索他洛尔缓释片剂
处方：马来酸依那普利                    10g
      盐酸索他洛尔                      80g
      HPMC K4M                          50g
      磷酸氢钙                          40g
      乳糖                              20g
      硬脂酸镁                          1％
                                        制成1000片
取干燥至恒重的辅料，将药物及辅料过80目筛，通过等量递加法混合均匀，用10％PVP无水乙醇溶液制粒(过20目筛)，60℃干燥2h，整粒(过20目筛)，加入1％的硬脂酸镁，混合均匀后，压片，包防潮衣，铝塑包装，即得。
实施例8.制备含有10mg贝那普利和20mg索他洛尔的复方贝那普利索他洛尔片
处方：盐酸贝那普利                      10.0g
      盐酸索他洛尔                      20.0g
      乳糖                              50g
      微晶纤维素                        50g
      淀粉                              10g
      羧甲基淀粉钠                      30g
      10％聚维酮乙醇溶液                适量
      硬脂酸镁                          适量
                                        制成1000片
制法同实施例1。
实施例9.制备含有5mg贝那普利和40mg索他洛尔的复方贝那普利索他洛尔片
处方：盐酸贝那普利                      5.0g
      盐酸索他洛尔                      40.0g
      淀粉                              45.0g
      微晶纤维素                        45.0g
      羧甲淀粉钠(CMS·Na)               5.0g
      5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)     QS
      硬脂酸镁(MS)                      QS
                                        制成1000片
制备方法同实施1。
实施例10.制备含有20mg贝那普利和160mg索他洛尔的复方贝那普利索他洛尔片
处方：盐酸贝那普利                      20.0g
      盐酸索他洛尔                      160.0g
      淀粉                              45.0g
      微晶纤维素                        45.0g
      羧甲淀粉钠(CMS·Na)              5.0g
      5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)    QS
      硬脂酸镁(MS)                     QS
                                       制成1000片
制备方法同实施1。
实施例11.制备含有10mg贝那普利和40mg索他洛尔的复方贝那普利索他洛尔胶囊
处方：盐酸贝那普利                     10g
      盐酸索他洛尔                     40g
      微晶纤维素                       15g
      淀粉                             35g
      羧甲基淀粉钠                     20g
      聚维酮水溶液                     适量
                                       制成1000片
制备方法：将配方量的盐酸贝那普利、盐酸索他洛尔、微晶纤维素、淀粉粉碎后均匀混合，与适量的聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入约1％的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊粒。
实施例12.制备含有10mg贝那普利和80mg索他洛尔的复方贝那普利索他洛尔缓释片剂
处方：盐酸贝那普利                     10g
      盐酸索他洛尔                     80g
      HPMC K4M                         50g
      磷酸氢钙                         40g
      乳糖                             20g
      硬脂酸镁                         1％
      制成                             1000片
制法同实施例6
实施例13.含有依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔的药物组合物对自发性高血压大鼠的协同降压作用
雄性自发性高血压大鼠(SHR)，测定血压，取一周血压稳定的大鼠，根据大鼠药前血压值分组，按照表1剂量灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定第1天给药前、给药后1h、2h、4h、24h收缩压，测定第14天灌胃给药后4h以及停药后24h的收缩压。数据以x±s表示，统计学采用t检验。
结果：索他洛尔单用降压作用不明显，依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔组合物迅速起效，给药后1～2h起效，与单药组相比有显著性差异。在给药后1、2、4、24h，以及给药第14天，组合物组降压作用显著强于单用组，表明两药合用有协同降压作用。停药后24h，组合物组的大鼠血压仍然低于单药组，表明组合物组的降压作用维持时间明显延长。见表1～表2。
表1  依那普利+索他洛尔、贝那普利+索他洛尔灌胃给药连续2周，对自发性高血压大鼠
                       收缩压的影响(Mean±SD，n＝10)
组别   剂量mg/kg   给药前血压(mmHg)                                        给药后血压(mmHg)
1h 2h 4h 24h
  正常组模型组依那普利+索他洛尔贝那普利+索他洛尔依那普利贝那普利索他洛尔   --1+41+4114   93.9±6.7179.3±13.4180.7±20.2181.4±14.9179.4±13.6177.4±17.8181.3±16.4   94.8±5.9180.3±12.6158.2±14.4**▲152.2±13.4**▲170.2±19.9170.6±12.8167.4±17.2   97.4±7.3180.1±13.0140.3±12.8**▲▲143.8±9.7**▲▲165.3±14.3**160.5±10.9**165.9±15.7*   100.5±10.6184.3±15.3130.2±12.1**▲▲127.5±12.6**▲▲148.6±13.5**150.9±12.2**164.0±18.1*   94.4±8.2183.3±15.9140.0±9.4**▲▲145.0±13.5**▲▲165.0±12.4**164.0±14.7**176.8±13.1
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与贝那普利/依那普利组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
实施例14.含有依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔的组合物对单用贝那普利无效的二肾一夹型高血压大鼠的降压作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压大鼠，随机取10只做为模型组，其他高血压大鼠以贝那普利1mg/kg灌胃给药，每日1次，连续14天，测定第14天药后4小时血压，将血压仍然高于140mmHg大鼠
表2依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔灌胃给药连续2周，对自发性高血压大鼠收
                    缩压的影响(Mean±SD，n＝10)
组别   剂量(mg/kg) 给药后14d血压(mmHg) 停药后24h(mmHg)
  正常组模型组依那普利索他洛尔贝那普利索他洛尔依那普利贝那普利索他洛尔   --1+41+4114   101.3±10.4179.4±13.8118.3±16.4**▲▲115.9±14.3**▲▲137.7±12.8**133.6±9.8**165.3±12.8*   96.7±12.8176.6±15.8132.6±14.3**▲▲137.5±11.5**▲▲149.9±16.2**156.6±17.8**174.4±13.2
与模型组比较，**P＜0.01；与贝那普利/依那普利组比较，▲▲P＜0.01做为贝那普利无效组。根据血压值将贝那普利无效高血压大鼠分为：贝那普利组(贝那普利1mg/kg)、依那普利组(1mg/kg)、贝那普利+索他洛尔组(1+4mg/kg)、依那普利+索他洛尔组(1+4mg/kg)、索他洛尔组(4mg/kg)。灌胃给药，连续2周。分别测定给药前和给药第14天药后4h血压，数据以x±s表示。
结果：贝那普利或依那普利单用对贝那普利无效的高血压大鼠仍然无效，索他洛尔单用降压作用不明显，依那普利索他洛尔组合物组、贝那普利索他洛尔组合物组有显著的降压作用。提示依那普利索他洛尔组合物、贝那普利索他洛尔组合物可用于贝那普利无效的高血压患者。见表3、表4。
表3  单用贝那普利对二肾一夹型高血压大鼠的降压作用(x±s)
组别   n   剂量(mg/kg)   给药前血压(mmHg)   给药14天血压(mmHg)
  正常组模型组贝那普利有效组贝那普利无效组   10106258   --11   95.6±10.8188.9±23.5192.6±26.4186.2±30.1   93.4±12.2193.4±27.8138.2±26.1▲▲175.6±31.5
与模型组比较，▲▲P＜0.01
表4  含有依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔的组合物对单用贝那普利无效的二肾
                       一夹型高血压大鼠的降压作用(x±s)
组别   n   剂量(mg/kg)   给药前血压(mmHg)   给药14天血压(mmHg)
 贝那普利组依那普利组索他洛尔贝那普利+索他洛尔依那普利+索他洛尔   1211111212   1141+41+4   186.2±30.1186.2±29.4190.1±31.4187.7±32.3190.6±29.2   175.6±41.5170.6±27.8170.4±33.1139.9±26.2**136.6±30.8**
与贝那普利/依那普利组比较，**P＜0.01
实施例15.含有依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔的组合物与其他组合物降压作用的比较
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压大鼠。另取10只大鼠为正常对照组，分组与给药剂量见表4，灌胃给药，每日1次，连续14天，分别测定给药前、连续给药第14天药后4小时、以及停药后24小时大鼠收缩压。数据以x±s表示，统计学采用t检验。
依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔组合物连续给药第14天以及停药后24小时与其它药物组合物相比，有明显的降压作用，并有显著性的统计学意义。说明依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔组合物具有降压平稳及持续时间长的优点，优于现有的两类药物组合物。见表5。
表5  含有依那普利索他洛尔、贝那普利索他洛尔的组合物与其他组合物对二肾一夹型
                      高血压大鼠的降压作用比较(x±s，n＝10)
  组别   剂量(mg/kg)   给药前血压(mmHg)   连续给药14天血压(mmHg)   停药24小时血压(mmHg)
  正常组模型组贝那普利+索他洛尔依那普利+索他洛尔西拉普利+普萘洛尔卡托普利+普萘洛尔依那普利+美托洛尔贝那普利+普萘洛尔依那普利+拉贝洛尔赖诺普利+阿替洛尔   --1+41+40.20+210+21+2.51+21+51+2.5   90.4±11.3180.3±31.4178.2±17.9180.7±31.5184.0±23.6182.2±26.5177.4±31.7180.5±27.8184.6±21.5179.4±31.1   95.3±15.6179.2±25.6123.2±14.7**▲120.2±19.4**▲136.2±14.8**142.0±14.3144.8±20.5**136.4±16.7136.4±18.9**141.2±22.2**   93.5±12.7183.5±27.3130.8±16.3**▲133.6±17.8**▲154.6±14.8**168.8±20.9156.4±14.6**153.4±13.3160.4±14.3*163.0±21.0
与模型组相比，**P＜0.01；与其它组合物组相比，▲P＜0.05

Claims (8)

1、一种药物组合物，含有：
依那普利或贝那普利及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐中的一种，含量为5～40mg；
索他洛尔及其活性代谢产物、药用前体或它们相应的可药用酸加成盐中的一种，含量为20～160mg；
及可药用载体或赋形剂。
2、权利要求1所述的药物组合物，其中优选马来酸依那普利和盐酸索他洛尔的组合。
3、权利要求1所述的药物组合物，其中优选盐酸贝那普利和盐酸索他洛尔的组合。
4、权利要求1～3中任一所述的药物组合物，优选依那普利或贝那普利的含量为10mg。
5、权利要求1～3中任一所述的药物组合物，优选索他洛尔的含量为40mg或80mg。
6、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、缓释片剂、胶囊或颗粒剂。
7、权利要求1～6所述的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病和/或高血压引起的靶器官损害的药物中的用途。
8、权利要求7所述的用途，其特征在于所述的高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中等，及与高血压密切相关的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。
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