CN1824320A - 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途 - Google Patents

含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1824320A
CN1824320A CNA200610000693XA CN200610000693A CN1824320A CN 1824320 A CN1824320 A CN 1824320A CN A200610000693X A CNA200610000693X A CN A200610000693XA CN 200610000693 A CN200610000693 A CN 200610000693A CN 1824320 A CN1824320 A CN 1824320A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
folic acid
amlodipine
vitamin
hypertension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200610000693XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100551442C (zh
Inventor
陈光亮
王琳琳
段炎炎
李莉
徐希平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AUSA Pharmed Ltd.
Shenzhen Aosa Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
ANHUI BIOLOGICAL MEDICAL SCIENCE INST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANHUI BIOLOGICAL MEDICAL SCIENCE INST filed Critical ANHUI BIOLOGICAL MEDICAL SCIENCE INST
Priority to CNB200610000693XA priority Critical patent/CN100551442C/zh
Publication of CN1824320A publication Critical patent/CN1824320A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100551442C publication Critical patent/CN100551442C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含有钙通道阻滞剂和B族维生素的药物组合物，由药用剂量的钙通道阻滞剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种，药用剂量的B族维生素中的一种或几种，和药学上可接受的载体组成。该药物组合物可以提高钙通道阻滞剂降压药的疗效，增强钙通道阻滞剂的靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者的药物组合物不但疗效可靠，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

Description

含有钙通道阻滞剂和B族维生素的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含有钙通道阻滞剂和B族维生素的药物组合物及其用途，尤指一种治疗、预防或延缓高血压及其相关疾病的化学药组合物，属于药学领域。
背景技术
原发性高血压是最常见的慢性疾病之一，是引起严重的心血管病如心肌梗塞、脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。高血压病在我国患病率为18.8％，目前已有1.6亿多患者，并且高血压患病率的增加迅速。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险。治疗高血压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。
WHO和我国高血压治疗指南推荐的一线抗高血压药物分别是：利尿剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂，或者由上述药物组成的固定剂量的复方降压制剂。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到控制血压目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000；8(1)：94～102，103～112)。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。
在我国和美国(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告)高血压的治疗率分别为28.2％和59％，控制率分别仅为8.1％和34％。可见，高血压的药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。另外，虽然降低血压达到目标血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。目前用于治疗高血压的药物主要着眼于降压效果，而对靶器官保护的效应关注不够。
钙拮抗剂用于治疗高血压已经有30年的历史，通过降低血管平滑肌细胞内的游离钙浓度，使血管扩张，血压下降，还能抑制血小板聚集，增强红细胞在缺氧的情况下的变形能力，对脂代谢无不良影响。临床上有效治疗各种程度高血压，尤其是老年高血压或合并心绞痛时。常用钙拮抗剂分为二氢吡啶类：氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)；和非二氢吡啶类：地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)。
钙通道阻滞剂降压药在临床应用上存在一定问题，并且主要表现在靶器官保护方面。在对6321名患者为期三年的INSIGHT研究显示，钙拮抗剂长效硝苯地平(拜新同)有效率为73％，在心血管病事件死亡率和发病率上拜新同组并不比利尿剂组好；心衰、癌症发病率在拜新同组显著高于利尿剂组(Mancia G，et al.Hypertension.2003；41(3)：431-6)。1995年美国Furberg认为(Furberg CD，et al.Circulation.1995；92(5)：1326～31)钙拮抗剂尤其是短作用的钙拮抗剂增加冠心病发病甚至死亡的危险，也增加癌症和消化道出血的危险，钙拮抗剂对糖尿病患者和肾脏保护没有益处。2002年Pahor等(Pahor M，et al.Lancet.2000；356(9246)：1949～54)荟萃9项试验，以钙拮抗剂与其他一线降压药物对总共27743例患者达到同样收缩压、舒张压控制水平，认为急性心肌梗死、心力衰竭及主要心血管事件危险，钙拮抗剂明显高于利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI或可乐定。
近年研究表明，叶酸缺乏饮食可引发大鼠高同型半胱氨酸血症和动脉损伤(高奋，等中华心血管病杂志，2002；30(5)：312)。血清叶酸水平与冠心病有显著的负相关，增加叶酸摄入量可降低同型半胱氨酸水平，减少心血管病的死亡率，低血清叶酸盐水平与致死性冠心病危险性升高有关(McCully KS.Mil Med，2004；169(4)：325～9)。
Hofmann T公开钙拮抗剂及其硝酸盐用于治疗β-受体阻滞剂耐受或禁忌症的冠心病患者，可减轻心脏症状和改善预后；高同型半胱氨酸水平是冠心病的危险因素，补充叶酸或复合B族维生素可以降低同型半胱氨酸水平，但是此研究并不支持降低的同型半胱氨酸水平有益于冠心病患者的预后。(Hofmann T.Wien Med Wochenschr.2004；154(11-12)：266-81)
发明内容
本发明的目的是克服钙通道阻滞剂降压药存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面优于钙通道阻滞剂，而毒性不增加的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙通道阻滞剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素中的一种或几种；
(3)药剂学上可接受的载体。
上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。
上述钙通道阻滞剂选自氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种。
通过试验研究，钙通道阻滞剂的含量分别为：氨氯地平(2.5～20mg)、非洛地平(2.5～40mg)、伊拉地平(2.5～20mg)、尼卡地平(30～240mg)、硝苯地平(20～120mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～60mg)、拉西地平(2～8mg)、地尔硫卓(30～240mg)和维拉帕米(40～480mg)，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的含量分别为：氨氯地平(2.5～10mg)、非洛地平(2.5～20mg)、伊拉地平(2.5～10mg)、尼卡地平(60～120mg)、硝苯地平(20～60mg)、尼索地平(10～60mg)、尼群地平(20～60mg)、拉西地平(4～6mg)、地尔硫卓(90～420mg)和维拉帕米(80～360mg)，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
所述维生素B6类物质包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。
所述维生素B12类物质包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。
B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸类物质的含量为0.2～10mg，维生素B12类物质含量为0.1～2mg，维生素B6类物质含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量分别为：叶酸类物质0.2～5mg，维生素B12类物质0.25～2mg，维生素B6类物质5～50mg。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物：其中钙通道阻滞剂选自氨氯地平(2.5～10mg)、尼群地平(20～60mg)、硝苯地平(20～60mg)、非洛地平(2.5～20mg)及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种；B族维生素选自叶酸(0.2～5mg)、甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)、维生素B12(0.25～2mg)和维生素B6(5～50mg)中的一种或几种。
本发明进一步优选，所述钙通道阻滞剂为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种；所述B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙。
本发明进一步优选，所述药用剂量的钙通道阻滞剂为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种，含量为5～10mg；所述药用剂量的B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，含量为0.4～1.6mg。
本发明进一步优选，所述药用剂量的钙通道阻滞剂为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种，含量为5mg；所述药用剂量的B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，含量为0.8mg。
本研究发现，B族维生素单用无明显降压作用，当与钙通道阻滞剂合用时，能协同增强钙通道阻滞剂的降压作用。B族维生素单用对由高血压引起的靶器官损害具有无明显保护作用，与钙通道阻滞剂合用能协同增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。因此，本发明提供了含有药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。
高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中。所述高血压密切相关的疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。
进一步，在实验中，我们发现，药用剂量的钙通道阻滞剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物对治疗高血压合并高血脂有令人惊奇的效果：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用之一在于协同降血压作用，其降压幅度大于两药单用的分别降压幅度之和；其协同作用之二在于协同改善由高血压合并高血脂引起的血管的顺应性变化；另外协同作用还表现在协同预防或延缓由高血压合并高血脂引起的靶器官的损害。
因此，本发明提供了上述药用剂量的钙通道阻滞剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物在制备用于降血压，和/或改变血管的顺应性，和/或延缓靶器官损害的药物中的应用。
进一步，本发明还提供了上述药用剂量的钙通道阻滞剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的应用。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和ACEI的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。
根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物为含有钙通道阻滞剂中的一种药物或其药用前体、活性代谢产物、或盐类作为唯一的活性成分，第二个药物中含有B族维生素中的一种或几种药物作为的活性成分。该药盒中的两个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个药物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降血压、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了含有药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途；进一步，本发明还提供了上述上述药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。
附图说明
图1为氨氯地平+叶酸灌胃给药连续26周对肾性高血压大鼠的降压作用图。
图2为不同钙拮抗剂+叶酸连续灌胃给药26W对肾性高血压伴高血脂大鼠的降压幅度(mmHg)的影响图。
具体实施方式
实施例1  复方氨氯地平叶酸片制备
配方：苯磺酸氨氯地平                  5g
      叶酸                            0.4g
      乳糖                            50g
      微晶纤维素                      50g
      淀粉                            10g
      羧甲基淀粉钠                    30g
      10％聚维酮乙醇溶液              适量
      硬脂酸镁                        适量
制备方法：将5g苯磺酸氨氯地平、0.4g叶酸、50g乳糖、50g维晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压制成1000片即得。
实施例2  复方氨氯地平叶酸片制备
配方：苯磺酸氨氯地平                  5g
      叶酸                            0.8g
      乳糖                            50g
      微晶纤维素                      50g
      淀粉                            10g
      羧甲基淀粉钠                    30g
      10％聚维酮乙醇溶液              适量
      硬脂酸镁                        适量
制备方法同实施例1，制成每片含氨氯地平5mg、叶酸0.8mg。
实施例3  复方氨氯地平叶酸片制备
配方：苯磺酸氨氯地平                  5g
      叶酸                            5g
      乳糖                            50g
      微晶纤维素                      50g
      淀粉                        10g
      羧甲基淀粉钠                30g
      10％聚维酮乙醇溶液          适量
      硬脂酸镁                    适量
制备方法同实施例1，制成每片含苯磺酸氨氯地平5mg、叶酸5mg。
实施例4  复方左旋氨氯地平叶酸片制备
配方：苯磺酸左旋氨氯地平          10g
      叶酸                        1g
      微晶纤维素                  20g
      淀粉                        80g
      羧甲基淀粉钠                40
      聚维酮水溶液                适量
      硬脂酸镁                    适量
制备方法与实施例1相同，制成每片含有左旋氨氯地平10mg，叶酸1mg，其质量比为10∶1。
实施例5  复方尼群地平叶酸片制备
配方：尼群地平                    20g
      叶酸                        0.4g
      乳糖                        50g
      微晶纤维素                  50g
      淀粉                        10g
      羧甲基淀粉钠                30g
      10％聚维酮乙醇溶液          适量
      硬脂酸镁                    适量
制备方法同实施例1。每片含尼群地平20mg，叶酸0.4mg
实施例6  复方非洛地平叶酸片制备
配方：非洛地平                    5g
      叶酸                        0.8g
      乳糖                        50g
      微晶纤维素                  50g
      淀粉                        10g
      羧甲基淀粉钠                  30g
      10％聚维酮乙醇溶液            适量
      硬脂酸镁                      适量
制备方法同实施例1。
实施例7  复方尼卡地平叶酸片制备
配方：尼卡地平                      60g
      叶酸                          5g
      乳糖                          50g
      微晶纤维素                    50g
      淀粉                          10g
      羧甲基淀粉钠                  30g
      10％聚维酮乙醇溶液            适量
      硬脂酸镁                      适量
制备方法同实施例1，每片含尼卡地平60mg，叶酸5mg。
实施例8  复方甲磺酸氨氯地平B6片制备
配方：甲磺酸氨氯地平                 5g
      维生素B6                       5g
      直压型微晶纤维素               60g
      预胶化淀粉                     40g
      聚维酮                         20
      硬脂酸镁                       适量
制备方法与实施例1相同，制成每片含有甲磺酸氨氯地平5mg，维生素B65mg。
实施例9  复方氨氯地平B12胶囊制备
配方：苯磺酸氨氯地平                 5g
      维生素B12                      1.0g
      微晶纤维素                     15g
      淀粉                           35g
      羧甲基淀粉钠                   20g
      PVP水溶液                      适量
制备方法：将5g苯磺酸氨氯地平、维生素B12 1.0g、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎、过筛后混合均匀，与适量的聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入约1％的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊1000粒即得。
实施例10  复方硝苯地平叶酸片制备
配方：硝苯地平                    30.0g
      叶酸                        0.4g
      乳糖                        50g
      微晶纤维素                  50g
      淀粉                        10g
      羧甲基淀粉钠                30g
      10％聚维酮乙醇溶液          适量
      硬脂酸镁                    适量
制备方法同实施例1。
实施例11  复方硝苯地平叶酸渗透泵控释片胶囊制备
      叶酸普通片层
      叶酸                        0.8g
      淀粉                        20g
      羧甲基淀粉钠                20g
      磷酸氢钙                    40g
      硬脂酸镁                    1％
硝苯地平渗透泵控释片：
1、片芯组成
(1)含药层：
硝苯地平                    30g
聚氧乙烯                    90g
滑石粉                      适量
硬脂酸镁                    适量
10％聚维酮(K30)             适量
(2)助推层：
聚氧乙烯                    50g
羟丙甲纤维素                5g
氯化钠                      20g
聚维酮(K30)                 20g
氧化铁红                            适量
硬脂酸镁                            适量
10％聚维酮(K30)                     适量
制成1000片
2、半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                          22.5g
聚乙二醇(PEG4000)                   1.0g
丙酮：水                            805ml
3、防潮包衣液组成
羟丙甲纤维素                        20g
1，2-丙二醇                         10ml
滑石粉                              10g
二氧化钛                            10g
乙醇：水                            500ml
制备工艺
1.含药层：将过60目筛的硝苯地平、聚氧乙烯，按处方量混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
2.助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得颗粒B，备用。
3.压片与包衣：用上述A、B颗粒压制双层片心后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在40℃下干燥48小时，然后在片剂的浅黄色的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于40℃下干燥12小时，质检，包装，即得硝苯地平控释片。
4、将硝苯地平控释片与叶酸普通片装入胶囊即得。
实施例12.复方硝苯地平叶酸缓释胶囊制备
1)含药量：
硝苯地平                    30g
叶酸                        0.8g
2)制备空白丸芯：称取微晶纤维素(CP2000)500g置离心包衣造粒机内，以蒸馏水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200r·min-1，鼓风流量400L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，喷气流量15～20L·min-1，喷浆流量随造粒时间而变化，调节喷浆泵转速为50r·min-1，持续5min，再减小喷浆流量至20r·min-1，直至物料呈絮状流动状态；然后为供粉阶段，控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态，此过程进行至起模长大成目标丸核，停止供粉，将喷浆泵转速减少至2r·min-1，抛光4min。开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘干2h，筛分选取目标空白丸核。
3)制备含药丸芯：用离心造粒法制备含药微丸，以500g MCC空白微丸为母核，蒸馏水为粘合剂，采用粉末层积法进行实验。处方中以MCC(CP2000)为稀释剂，SDS为表面活性剂，药物占混合粉末总量的80％。固定主机转速200r·min-1，喷气流量～20L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，鼓风流量400L·min-1，喷浆泵转速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完毕后使微丸在锅中抛光4min，取出成品，自然阴干，再于40℃烘干2h，筛分即得。
4)含药丸芯的包衣：
包衣配方1为：含药丸芯              20g
             NE30D                 15g
             滑石粉                2g
             SDS                   0.06g
             水                    12ml
包衣液的配制：将滑石粉及SDS加入水中，搅拌10分钟使均匀，将EudragitNE30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。按此包衣液处方进行包衣，包衣工艺条件如下：鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz，喷气压力0.1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml·min-1，包衣温度约为25℃。
包衣配方2为：含药丸芯               20g
             RS30D                  6g
             滑石粉                 0.8g
             PEG6000                0.1g
             TEC                    0.3g
             SDS                    0.01g
             水                     10ml
包衣液的配制：将PEG6000加入水中(适当加热使溶)，然后加入滑石粉及其他添加剂，搅拌10分钟，将EudragitRS30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。
5)按照处方量的药物，在胶囊中装入硝苯地平药物粉末和叶酸微丸，即得。
实施例13.氨氯地平+B族维生素对自发性高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，13周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表1。另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，每天1次，连续13周。分别测定给药前、给药后不同时间大鼠血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)，末次给药后分别测定24h尿α1微球蛋白。
结果：24小时尿α1微球蛋白是反映早期肾小管损伤的标记物。叶酸、维生素B6、维生素B12单独应用对自发性高血压大鼠无明显降压作用和靶器官保护作用，氨氯地平0.3mg/kg、0.5mg/kg对自发性高血压大鼠有显著的降压作用和靶器官保护作用，叶酸(0.04mg/kg)、维生素B6(1.0mg/kg)、维生素B12(0.1mg/kg)与氨氯地平(0.3mg/kg)合用后，对自发性高血压大鼠的降压作用和靶器官保护作用显著增强，其作用甚至超过0.5mg/kg氨氯地平组，表明氨氯地平与B族维生素合用对高血压大鼠有显著的协同保护作用。见表1。
表1  苯磺酸氨氯地平+B族维生素灌胃给药连续13周对自发性高血压大鼠的协同降压和
                                    靶器官保护作用(x±s)
组别   剂量(mg/kg) 动物数(只)   降压幅度(mmHg)   24h尿α1微球蛋白(ug)
正常组模型组叶酸维生素B6维生素B12氨氯地平氨氯地平氨氯地平+叶酸氨氯地平+VitB6氨氯地平+VitB12   等容量等容量0.0410.10.30.50.3+0.040.3+10.3+0.1   12181919182020201920   -2.1±4.0-10.5±6.3-6.9±8.6-12.0±5.1-7.3±5.215.0±5.9**20.4±10.8**23.9±6.9**▲▲17.9±4.6**20.9±3.6**▲   29.8±6.9102.4±31.085.5±19.696.6±27.495.3±27.578.7±20.4*68.2±26.9**54.9±20.4**▲▲60.4±17.6**▲64.8±15.8**▲
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与氨氯地平0.3mg/kg组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
实施例14.尼群地平+B族维生素对二肾一夹型高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。高血压大鼠随机分组与给药见表2，另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，连续13周。分别测定给药前和给药后不同时间血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)。末次给药后分别测定24h尿α1微球蛋白。
结果：24小时尿α1微球蛋白是反映早期肾小管损伤的标记物。叶酸、维生素B6、维生素B12单独应用对二肾一夹高血压大鼠无明显降压作用和靶器官保护作用，尼群地平2.0mg/kg、3.0mg/kg对二肾一夹型高血压大鼠有显著的降压作用和靶器官保护作用，叶酸(0.04mg/kg)、维生素B6(1.0mg/kg)、维生素B12(0.1mg/kg)与尼群地平(2.0mg/kg)合用后，对二肾一夹型高血压大鼠的降压作用和靶器官保护作用显著增强，其作用与3.0mg/kg尼群地平组相近，表明尼群地平与B族维生素合用对二肾一夹型高血压大鼠有显著的协同保护作用。见表2。
表2  尼群地平+B族维生素灌胃给药连续13周对二肾一夹型高血压大鼠的协同降压
                 和靶器官保护作用(x±s)
 组别   剂量(mg/kg)   动物数(只)   降压幅度(mmHg)   24h尿α1微球蛋白(ug)
 正常组模型组叶酸维生素B6维生素B12尼群地平尼群地平尼群地平+叶酸尼群地平+VitB6尼群地平+VitB12   等容量等容量0.0410.12.03.02.0+0.042.0+12.0+0.1   12192020181920201920  -1.8±5.0-8.3±3.8-5.2±3.4-7.0±4.9-10.3±6.635.0±8.4**44.4±9.5**48.9±7.0**▲▲42.9±7.6**▲43.0±5.2**▲   14.3±6.080.9±20.365.5±13.076.9±17.373.0±14.058.7±10.6*48.2±14.6**44.9±13.6**▲▲46.4±12.2**▲▲50.8±7.6**▲
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与尼群地平2.0mg/kg组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
实施例15.硝苯地平+叶酸对自发性高血压大鼠的协同降压作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表3。另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)。
结果：叶酸单独应用对自发性高血压大鼠无明显降压作用，硝苯地平1.0mg/kg、1.5mg/kg对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，叶酸(0.08mg/kg)与硝苯地平(1.0mg/kg)合用后，对自发性高血压大鼠的降压作用显著增强，其作用与1.5mg/kg硝苯地平相近，表明硝苯地平与叶酸合用对自发性高血压大鼠有显著的协同降压作用。见表3。
表3  硝苯地平+叶酸灌胃给药连续2周对自发性高血压大鼠的降压作用(x±s)
 组别   剂量(mg/kg)   动物数(只)   降压幅度(mmHg)
 正常组模型组叶酸硝苯地平硝苯地平硝苯地平+叶酸   等容量等容量0.081.01.51.0+0.08   101515151515   1.8±3.21.5±3.73.5±2.825.0±7.8**33.8±6.2**32.2±5.0**▲
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与硝苯地平1.0mg/kg组比较▲P＜0.05，
实施例16.非洛地平+B族维生素对二肾一夹型高血压大鼠的靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。高血压大鼠随机分组与给药如下：正常组(等容量)、模型组(等容量)、叶酸(0.04mg/kg)、维生素B6(1mg/kg)、维生素B12(0.1mg/kg)、非洛地平(0.5mg/kg)、非洛地平(1.0mg/kg)、非洛地平+叶酸(0.5+0.04mg/kg)、非洛地平+VitB6(0.5+1.0mg/kg)、非洛地平+VitB12(0.5+0.1mg/kg)。灌胃给药，连续13周。分别测定给药前和给药后不同时间血压。末次给药后分别测定24h尿α1微球蛋白。
结果：叶酸、维生素B6、维生素B12单独应用对二肾一夹高血压大鼠无明显降压作用和靶器官保护作用，非洛地平0.5mg/kg、1.0mg/kg对二肾一夹型高血压大鼠有显著的降压作用和靶器官保护作用，叶酸(0.04mg/kg)、维生素B6(1.0mg/kg)、维生素B12(0.1mg/kg)与非洛地平(0.5mg/kg)合用后，对二肾一夹型高血压大鼠的降压作用和靶器官保护作用显著增强，其作用与1.0mg/kg非洛地平组相近，表明非洛地平与B族维生素合用对二肾一夹型高血压大鼠有显著的协同保护作用。
实施例17.马来酸左旋氨氯地平与叶酸配伍的协同靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。高血压大鼠随机分组与给药剂量见表4，另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，连续13周。末次给药后分别测定大鼠左室舒张期末压(LVEDP)、等容舒张期时间常数(T)、室重指数(左心室mg/体重g)。
结果：在改善心功能方面，马来酸左旋氨氯地平(0.5mg/kg)组的LVEDP(反映心脏前负荷)、T值(反映心室等容舒张功能)均低于模型组。叶酸单用对肾性高血压大鼠心脏的舒张功能、左心室肥厚无明显影响。叶酸与马来酸左旋氨氯地平合用能显著增强肾性高血压大鼠的心脏舒张功能，但对左心室肥厚无明显影响。见表4。
表4  马来酸左旋氨氯地平+叶酸灌胃给药连续13周对高血压大鼠靶器官保护作用(x±s，n＝12)
组别   剂量(mg/kg)   LVEDP(mmHg)   T(ms)   左心重/体重(mg/g)
 正常组模型组叶酸马米酸左旋氨氯地平马来酸左旋氨氯地平马米酸左旋氨氯地平+叶酸   --0.080.510.5+0.08   2.0±1.822.9±4.918.9±4.810.4±3.8**7.2±3.4**6.8±3.4**▲   4.8±0.919.8±4.017.1±3.613.0±4.6**8.8±3.5**9.5±3.7**▲   1.90±0.242.99±0.292.68±0.342.05±0.37**2.07±0.39**2.01±0.27**
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与马来酸左旋氨氯地平0.5mg/kg组比较▲P＜0.05
实施例18  氨氯地平+叶酸对高血压大鼠的协同降压作用和协同靶器官保护作用
1实验材料
1.1动物  Wistar大鼠，雌雄各半，150～180g，雌雄各半，由河南省实验动物中心供应，合格证为河南省医动字第02001号；动物饲料购自南京安立默科技有限公司。
1.2受试药物  苯磺酸氨氯地平，为类白色粉末，含量为99.3％，购自浙江新赛科药业有限公司，批号：040901，临用前用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液配制；叶酸，为橙黄色结晶性粉末，含量为97.4％，购自江苏林海药业有限公司制造分公司，批号：021224，临用前用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液配制。
1.3主要试剂  尿蛋白试剂盒、肌酐试剂盒、尿素氮试剂盒购自上海荣盛生物技术有限公司；NO检测试剂盒购自南京建成生物技术研究所；α1微球蛋白试剂盒，购自北京北方生物技术研究所。
1.4主要仪器  179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产。
RM6240BD型多导生理信号采集处理系统，成都仪器厂；GC-911型r放免计数器，中国科学技术大学科技实业总公司；TU-1901型双光束紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限公司。
2方法
2.1肾性高血压动物模型制备水合氯醛(320mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，沿腹正中线打开腹腔，分离左肾动脉，0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，术后8～10周，取收缩压≥140mmHg者大鼠为高血压大鼠。
2.2分组及给药取肾性高血压大鼠98只，均分7组，每组14只。设高血压组，氨氯地平(0.5mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.04mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.08mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.16mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.5mg/kg)组、叶酸(0.08mg/kg)组，另取14只正常大鼠作为正常对照组。每日灌胃给药一次，容量1ml/100g，正常对照组、高血压组给予等容量蒸馏水。每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药6个月(共26周)。
2.3检测指标
2.3.1血压值  采用尾套法，分别测定给药前、给药第1、5、9、13、18、22、26周大鼠血压，每次测定3次，取平均值。
2.3.2内皮系统功能  26周末，取血按试剂盒说明书，测定血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。
2.3.3肾功能  26周末，收集尿液，测24h尿肌酐(Scr)、尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，测定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清计算肌酐清除率(Ccr)。
2.3.4血流动力学指标末次给药前，20％乌拉坦(1g/kg ip)麻醉，仰位固定，分离右侧颈总动脉，插入一充满肝素生理盐水导管至左心室，通过压力换能器，连接RM6240BD型多导生理信号采集处理系统，稳定10min，ig给药，分别记录末次给药前、药后3小时左室峰压平均值(LVSP)、左室最大变化速率(±dp/dtmax)、左室舒张期末压(LVEDP)。
2.3.5病理检查取心、肾、脾、脑等脏器，10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，光镜检查。
2.3.6统计学分析分别计算各组均数和标准差( x±s)，给药组与对照组进行t检验。
3.结果
3.1氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠血压的影响 与正常组比较，模型组大鼠血压显著升高，叶酸组血压轻度降低，其中第5、9周有显著性差异。氨氯地平(0.5mg/kg)组、氨氯地平(0.5mg/kg)+叶酸(0.04～0.5mg/kg)组大鼠血压显著降低，与模型组比较有显著性差异。与氨氯地平(0.5mg/kg)组比较，氨氯地平(0.5mg/kg)+叶酸(0.04～0.5mg/kg)组血压进一步降低，其中第9、13、18、22、26周时点比较有显著性差异。表明叶酸单用有轻度降压作用，氨氯地平灌胃能显著降低肾性高血压大鼠血压，叶酸与氨氯地平长期合用，对肾性高血压大鼠的降压作用进一步增强。见图1。
3.2氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠血浆NO、ET水平的影响与正常组大鼠比较，高血压组大鼠血浆NO水平显著降低，ET水平显著升高。与高血压组比较，叶酸组、氨氯地平组大鼠血浆NO升高、ET降低。氨氯地平(0.5mg/kg)+不同剂量叶酸(0.04～0.5mg/kg)组大鼠血浆NO进一步升高，ET进一步降低。表明：肾性高血压大鼠出现显著的内皮细胞功能降低，氨氯地平、叶酸对大鼠内皮细胞功能具有保护作用，两者合用对内皮细胞的保护作用显著增强。见表5。
表5  氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠血浆NO、ET水平的影响(X±SD)
组别   剂量(mg/kg)   数量(n)   NO(mmol/L)   ET(pg/L)
 正常组高血压组氨氯地平氨氯地平+叶酸叶酸   --0.50.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.50.08   1210121111111212   115.4±25.851.1±17.2**64.5±13.2▲72.9±21.8▲85.0±30.3▲▲★81.5±21.3▲▲★84.9±15.4▲▲★69.2±21.1▲   113.8±21.9167.3±31.2**137.6±19.5▲132.4±14.1▲▲124.8±17.1▲▲★130.3±20.4▲▲122.4±17.5▲▲★149.5±22.2
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平组比较，★P＜0.05
3.3氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠肾功能的影响 与正常组大鼠比较，高血压组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白显著升高，Ccr明显降低。氨氯地平组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白降低，Ccr升高，叶酸单用对肾性高血压大鼠肾功能无明显影响。氨氯地平(0.5mg/kg)+不同剂量叶酸(0.04～0.5mg/kg)组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白进一步降低，Ccr进一步升高，与氨氯地平组比较有显著性差异。表明肾性高血压大鼠出现早期肾功能损害，氨氯地平对肾性高血压大鼠的肾功能损害具有保护作用，叶酸与氨氯地平合用，对肾性高血压大鼠的肾功能保护作用显著增强。见表6～8。
表6  氨氯地平+叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠尿α1-微球蛋白的影响(X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   α1-微球蛋白浓度(μg/ml)   24h尿量(ml)   24hα1-微球蛋白(μg)
  正常组高血压组氨氯地平氨+叶酸叶酸   --0.50.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.50.08   1210121111111212   0.42±0.271.87±0.79**1.16±0.46▲▲0.83±0.23▲▲★0.81±0.45▲▲★0.94±0.54▲▲0.88±0.77▲▲1.49±0.71   20.6±7.523.8±6.423.3±4.323.7±5.121.7±7.920.9±8.822.3±6.323.8±9.0   7.4±3.742.0±14.3**26.0±9.0▲▲19.3±5.9▲▲★15.1±6.0▲▲★★16.2±5.6▲▲★★18.1±6.7▲▲★32.3±9.8▲
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平组比较，★P＜0.05，★★P＜0.05
表7  氨氯地平+叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠尿白蛋白的影响(X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   尿蛋白浓度(μg/ml)   24h尿量(ml)   尿蛋白(mg)
  正常组高血压组氨氯地平氨+叶酸叶酸   --0.50.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.50.08   1210121111111212   396.6±145.41587.5±358.1**1226.9±294.3▲▲1188.2±299.3▲▲921.3±212.6▲▲★★938.0±354.7▲▲1002.9±274.0▲▲1593.9±398.3   17.6±4.219.0±3.018.8±4.217.3±5.016.4±4.317.8±4.219.6±3.818.2±4.6   7.1±3.430.2±7.9**22.6±6.3▲19.9±5.4▲▲15.1±5.0▲▲★★16.3±6.1▲▲★★17.6±5.2▲▲28.4±9.0
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平组比较，★P＜0.05，★★P＜0.05
3.4氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠血流动力学的影响与正常组大鼠比较，高血压组大鼠LVSP、LVEDP显著升高，±dp/dtmax下降。氨氯地平组组大鼠LVSP、LVEDP显著降低，±dp/dtmax升高；叶酸单用对肾性高血压大鼠血流动力学无明显影响。氨氯地平(0.5mg/kg)+不同剂量叶酸(0.04～0.5mg/kg)组大鼠LVSP、LVEDP进一步降低，±dp/dtmax进一步升高，与氨氯地平组比较有显著性差异。表明肾性高血压大鼠心脏前负荷、后负荷增加，心脏收缩、舒张功能障碍，氨氯地平对肾性高血压大鼠的心功能损害具有保护作用，叶酸与氨氯地平合用，对肾性高血压大鼠的心功能保护作用显著增强。见表9。
表8  氨氯地平+叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠Scr、BUN、Ccr的影响(X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   Scr(μmol/L)   24h尿肌酐(mmol)   Ccr(ml/min)   BUN(mmol/L)
  正常组高血压组氨氯地平氨+叶酸叶酸   --0.50.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.50.08   1210111111111212   92.8±10.799.3±24.689.1±10.191.0±27.186.0±17.793.4±13.498.1±9.494.4±19.4   49.0±16.615.4±4.528.9±7.034.1±9.537.3±12.339.9±4.520.6±7.322.7±9.7   0.364±0.1100.121±0.033**0.226±0.049▲▲0.270±0.068▲▲0.297±0.071▲▲★0.301±0.052▲▲★★0.315±0.080▲▲★0.166±0.052   7.28±0.797.74±0.467.21±0.307.65±0.447.10±0.217.01±0.337.30±0.917.36±0.46
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲▲P＜0.01；与氨氯地平组比较，★P＜0.05
表9  氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠血流动力学的影响(X±SD，n＝8～11)
组别   LVSP(mmHg)   LVEDP(mmHg)   +dp/dtmax(×103，mmHg/s)   -dp/dtmax(×103，mmHg/s)
  正常组高血压组0.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.5氨0.5叶酸0.08   129.6±12.6183.2±22.4**144.3±15.5▲▲133.8±8.9▲▲★136.7±15.8▲▲★138.9±16.4▲▲148.7±9.5▲▲176.4±16.0   -0.92±4.139.6±22.2**16.3±4.8▲▲★15.8±4.7▲▲★13.1±5.0▲▲★★11.6±10.7▲▲★21.7±4.8▲▲32.4±24.2   12.4±3.06.3±1.6**9.6±2.6▲▲11.1±2.8▲▲★10.5±2.0▲▲★11.9±2.1▲★8.5±1.7▲▲7.1±2.0   15.1±4.34.9±1.1**7.6±1.1▲▲★7.3±1.3▲▲7.2±1.9▲▲6.8±1.3▲▲6.4±1.2▲▲5.1±1.6
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲▲P＜0.01；与氨氯地平组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01
3.5组织病理学检查  正常组大鼠心、肾、脑、脾均未见明显改变。高血压组大鼠心肌细胞肥大，变粗，变长，核大而深染，部分心肌细胞有细胞水肿(表现为浊肿或水样变性)，少数动物冠状动脉硬化；受夹的肾脏大部分肾小球纤维化，玻璃样变或毛细血管球呈分叶状，球囊壁层上皮增生，相应肾小管萎缩，甚至消失；部分肾小球代偿性肥大，肾小管扩张；细动脉及小动脉硬化，间质纤维组织增生，淋巴细胞浸润；另一侧肾病变不明显，肾小球略肥大；脾脏中央动脉玻璃样变；部分动物的脑小动脉硬化，少数见有微血管增生。给药组大鼠上述病变均有不同程度减轻。见表10～11。结果显示单用叶酸对肾性高血压大鼠的靶器官损害有轻度保护作用，氨氯地平对高血压大鼠的靶器官损害有显著的保护作用，叶酸与氨氯地平合用对肾性高血压大鼠的靶器官保护作用进一步增强。
表10  氨氯地平+叶酸对肾性高血压大鼠的靶器官保护作用(镜下改变)
实验分组   动物数 病变组织   各组病理程度及动物数
  病变显著   病变轻度   病变不明显
正常组 12 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   100011   100012   10121212109
高血压组 10 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   877865   223243   010002
氨氯地平(0.5mg/kg) 12 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   633533   447553   252246
  氨氯地平+叶酸   11   心   心肌细胞肥大   2   8   1
  组(0.5+0.04mg/kg) 肾脾脑   心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   14521   55554   52146
氨氯地平+叶酸组(0.5+0.08mg/kg) 11 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   234322   543535   444364
氨氯地平+叶酸组(0.5+0.16mg/kg) 11 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   113331   545446   563444
氨氯地平+叶酸组(0.5+0.5mg/kg) 12 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   323442   545344   464546
叶酸组(0.08mg/kg) 12 心肾脾脑   心肌细胞肥大心冠状动脉硬化肾小球萎缩或肥大肾细小动脉硬化间质纤维化中央动脉硬化小动脉硬化微血管增生   758665   362454   212213
表11  氨氯地平+叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠的靶器官保护作用
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   观察样本数   病变显著数   病变轻度数   病变不明显数
  正常组高血压氨氯地平氨+叶酸叶酸   --0.50.5+0.040.5+0.080.5+0.160.5+0.50.08   1210121111111212   7260726666667272   341231516121837   416283225282524   653211925262911
实施例19  不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠的降压作用和靶器官保护作用
1实验材料
1.1动物  同实施例18。
1.2受试药物  左旋苯磺酸氨氯地平片，硝苯地平片，尼群地平片，非洛地平片，地尔硫卓片，叶酸片，均购自安徽医科大学第一附属医院药剂科，临用前用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液配制。
1.3主要试剂  胆盐3号，国药集团化学试剂有限公司生产；胆固醇，SeebioBiotechnology，inc生产；丙基硫氧嘧啶，上海复星朝晖药业有限公司生产；二磷酸腺苷(ADP)，美国AMRESCO公司生产。余同实施例18。
1.4主要仪器  MPG-3E多能双通道血液凝聚仪，上海斯隆医电设备有限公司生产。其他同实施例18。
2方法
2.1肾性高血压伴高血脂动物模型的制备  肾性高血压大鼠的制备方法同实施例18。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为：胆固醇0.5％，丙基硫氧嘧啶0.1％，胆酸钠0.2％，猪油5.0％，基础饲料94.2％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(收缩压SBP)，采血测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。
2.2分组及给药  取高血压伴高血脂大鼠120只，根据血压和血脂水平(SBP、TG、TC)将大鼠分为模型组均分6组，每组20只，分别为模型组，氨氯地平+叶酸(0.5+0.08mg/kg)组、硝苯地平+叶酸(3+0.08mg/kg)组、尼群地平+叶酸(3+0.08mg/kg)组、非洛地平+叶酸(1+0.08mg/kg)、地尔硫卓+叶酸(6+0.08mg/kg)组，另取20只正常大鼠作为正常对照组。高血压大鼠继续饲喂高脂饲料，正常组大鼠饲喂普通饲料。正常对照组、模型组给予等容量0.5％CMC溶液，每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药6个月(共26周)。
2.3检测指标
2.3.1血压值  采用尾套法，分别测定给药前、给药第5、9、13、18、22、26周给药后16～24小时大鼠血压，每次测定3次，取平均值。
2.3.2血清脂质过氧化和血小板聚集功能  6个月后取血测定血小板聚集率，血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。
2.3.3内皮系统功能、肾功能、血流动力学指标、病理检查同实施例18。
2.3.4统计学分析  同实施例18。
3.结果
3.1不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠血压的影响  与正常组比较，模型组大鼠血压显著升高，不同钙拮抗剂+叶酸均可以降低高血脂伴高血压大鼠的血压，而氨氯地平+叶酸组的降压作用显著强于其他钙拮抗剂+叶酸组。见图2。
3.2不同钙拮抗剂+叶酸对高血脂伴高血压大鼠血浆NO、ET水平的影响与正常组大鼠比较，模型组大鼠血浆NO水平显著降低，ET水平显著升高，与模型组比较，不同钙拮抗剂+叶酸组大鼠血浆NO升高、ET降低，其中氨氯地平+叶酸组作用强于其他钙拮抗剂+叶酸组。见表12。
表12  不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠血浆NO、ET水平的影响(X±SD)
组别   剂量(mg/kg)   数量(n)   NO(mmol/L)   ET(pg/L)
 正常组模型组氨氯地平+叶酸硝苯地平+叶酸尼群地平+叶酸非洛地平+叶酸地尔硫卓+叶酸   --0.5+0.083+0.083+0.081+0.086+0.08   16131515131412   138.8±38.257.7±18.4**105.4±20.3▲▲74.5±13.2▲★82.9±21.8▲★86.0±19.7▲▲68.8±14.1▲★★   234.6±42.7366.8±65.5**216.5±57.4▲▲288.2±76.6▲★253.3±64.5▲▲234.8±47.1▲▲309.5±62.9★★
与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平+叶酸组比较，★P＜0.05 ★★P＜0.01
3.3不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠血清脂质过氧化和血小板聚集功能的影响  与正常组大鼠比较，模型组大鼠血清SOD降低、MDA升高，血小板聚集率增加。与模型组比较，不同钙拮抗剂+叶酸组大鼠血清MDA降低，SOD升高，血小板聚集率降低，其中氨氯地平+叶酸组的效果优于其他钙拮抗剂+叶酸组。见表13。
表13  不同钙拮抗剂+叶酸连续灌胃6个月对高血压伴高血脂大鼠血清脂质过氧化
                   和血小板聚集功能的影响( x±s)
  组别   剂量(/kg)   N   SOD(NkU/L)   MDA(umol/L)   血小板聚集率(％)
  最大聚集率   平均聚集率
  正常组模型组氨氯地平+叶酸硝苯地平+叶酸尼群地平+叶酸非洛地平+叶酸地尔硫卓+叶酸   --0.5+0.083+0.083+0.081+0.086+0.08   16131515131412   201.3±46.4113.4±30.5**174.6±34.3▲▲138.8±26.8▲★154.3±31.2▲▲150.2±19.7▲▲★135.8±35.6★   0.46±0.102.56±0.52**1.25±0.42▲▲1.64±0.41▲▲★1.72±0.53▲▲★1.62±0.48▲▲★1.85±0.69▲★   13.2±3.135.3±5.3**24.5±4.9▲▲33.2±6.7★★30.5±5.8▲▲★28.4±8.4▲▲30.6±5.6★★   6.2±3.127.3±4.6**16.5±5.6▲▲22.4±6.6★★23.9±6.6★★18.3±5.5▲▲22.1±7.9
与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平+叶酸组比较，★P＜0.05 ★★P＜0.01
3.4不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠肾功能的影响  与正常组大鼠比较，模型组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白显著升高，Ccr明显降低。与模型组比较，不同钙拮抗剂+叶酸均可显著降低大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白，升高Ccr，其中氨氯地平+叶酸组作用最显著。见表14。
3.5不同钙拮抗剂+叶酸对肾性高血压伴高血脂大鼠血流动力学的影响  与正常组大鼠比较，模型组大鼠LVSP、LVEDP显著升高，±dp/dtmax下降，表明肾性高血压伴高血脂大鼠心脏前负荷、后负荷增加，心脏收缩、舒张功能障碍。与模型组比较，不同钙拮抗剂+叶酸组大鼠LVSP、LVEDP显著降低，±dp/dtmax升高，其中氨氯地平+叶酸组作用最显著。见表15。
表14  不同钙拮抗剂+叶酸连续给药26周对高血压伴高血脂大鼠肾功能的影响(X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   尿蛋白(mg)   Ccr(ml/min)   24hα1-微球蛋白(μg)
  正常组模型组氨氯地平+叶酸硝苯地平+叶酸尼群地平+叶酸非洛地平+叶酸地尔硫卓+叶酸   --0.5+0.083+0.083+0.081+0.086+0.08   16131515131412   14.3±6.8106.8±37.4**49.6±10.7▲▲82.8±20.2▲★★69.9±16.9▲▲★★65.9±12.6▲▲★68.6±21.4▲▲★   0.454±0.1130.218±0.045**0.412±0.033▲▲0.283±0.056▲▲★0.338±0.077▲▲★0.347±0.110▲▲0.316±0.064▲▲★   20.8±10.4103.6±41.4**47.3±20.1▲▲70.3±24.9▲★69.3±15.4▲▲★65.1±18.8▲▲★80.5±24.5★★
与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平+叶酸组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01
表15  不同钙拮抗剂+叶酸对肾性高血压伴高血脂大鼠血流动力学的影响
              (X±SD，n＝10～13)
组别   LVSP(mmHg)   LVEDP(mmHg)   +dp/dtmax(×103，mmHg/s)   -dp/dtmax(×103，mmHg/s)
  正常组模型组氨氯地平+叶酸硝苯地平+叶酸尼群地平+叶酸非洛地平+叶酸地尔硫卓+叶酸   133.4±21.5213.3±26.4**140.6±18.7▲▲164.6±17.9▲▲★★156.7±15.8▲▲★158.9±26.4▲▲168.7±30.6▲▲★★   -3.23±6.754.8±21.0**22.7±6.8▲▲30.4±7.5▲▲★★33.1±10.0▲▲★★30.6±10.7▲▲★41.7±4.8★★   14.8±3.95.4±2.9**12.5±4.8▲▲7.5±2.4▲★8.8±3.3▲▲★10.9±3.6▲▲6.8±2.7★★   16.1±2.96.6±2.112.2±3.2▲▲8.7±2.4▲▲★★8.2±2.6▲▲★★9.0±2.3▲▲★★5.4±3.2★★
与正常组比较，**P＜0.01；与高血压组比较，▲▲P＜0.01；
与氨氯地平+叶酸组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01
3.5组织病理学检查  正常组大鼠心、肾、脑、脾均未见明显改变。模型组大鼠心肌细胞肥大，变粗，变长，核大而深染，部分心肌细胞有细胞水肿，少数动物冠状动脉硬化；受夹的肾脏大部分肾小球纤维化，玻璃样变或毛细血管球呈分叶状，球囊壁层上皮增生，相应肾小管萎缩，甚至消失；部分肾小球代偿性肥大，肾小管扩张；细动脉及小动脉硬化，间质纤维组织增生，淋巴细胞浸润；另一侧肾病变不明显，肾小球略肥大；脾脏中央动脉玻璃样变；部分动物的脑小动脉硬化，少数见有微血管增生。不同钙拮抗剂+叶酸组大鼠上述病变均有不同程度减轻，以氨氯地平+叶酸组作用最强。见表16。
  表16  不同钙拮抗剂+叶酸对高血压伴高血脂大鼠的靶器官保护作用
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   观察样本数   病变显著数   病变轻度数   病变不明显数
  正常组模型组氨氯地平+叶酸硝苯地平+叶酸尼群地平+叶酸非洛地平+叶酸地尔硫卓+叶酸   --0.5+0.083+0.083+0.081+0.086+0.08   16131515131412   96789090788472   3602748403643   6133030223320   875331216159

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙通道阻滞剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素中的一种或几种；
(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地尔硫卓、维拉帕米或其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种；所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂选自2.5～10mg氨氯地平、20～60mg尼群地平、20～60mg硝苯地平和2.5～20mg非洛地平中的一种；所述药用剂量的B族维生素选自0.2～5mg叶酸、0.2～5mg甲酰四氢叶酸钙、5～50mg维生素B6和0.25～2mg维生素B12中的一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种，含量为5～10mg；所述药用剂量的B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，含量为0.4～1.6mg。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种，含量为5mg；所述药用剂量的B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，含量为0.8mg。
6.根据权利要求1～5中任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
7.权利要求1～6中任一所述的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中。所述高血压密切相关的疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。
9.权利要求1～6中任一所述的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的用途。
10.权利要求1～6中任一所述的药物组合物在制备具有协同降血压、或/和协同改变血管的顺应性，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的应用。
CNB200610000693XA 2005-01-13 2006-01-12 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途 Active CN100551442C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB200610000693XA CN100551442C (zh) 2005-01-13 2006-01-12 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510006959 2005-01-13
CN200510006959.7 2005-01-13
CNB200610000693XA CN100551442C (zh) 2005-01-13 2006-01-12 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1824320A true CN1824320A (zh) 2006-08-30
CN100551442C CN100551442C (zh) 2009-10-21

Family

ID=36935262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB200610000693XA Active CN100551442C (zh) 2005-01-13 2006-01-12 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100551442C (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143662A1 (zh) * 2008-05-30 2009-12-03 北京奥萨医药研究中心有限公司 含钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途
CN1969855B (zh) * 2006-12-04 2010-09-01 北京华安佛医药研究中心有限公司 一种具有靶器官保护作用的药物组合物及其用途
CN101890165A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 北京奥萨医药研究中心有限公司 降压组合物及用途
CN101897973A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有钙拮抗剂和b族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用
CN102579451A (zh) * 2012-01-20 2012-07-18 孙飏 一种药物组合物及其用途和包装
CN103599537A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 深圳奥萨医药有限公司 钙通道阻滞剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸药物组合物
CN107648256A (zh) * 2017-11-13 2018-02-02 南京正亮医药科技有限公司 一种治疗高血压心衰的尼群地平药物组合物
CN109498643A (zh) * 2018-12-06 2019-03-22 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用
CN110339204A (zh) * 2018-04-04 2019-10-18 北京斯利安药业有限公司 一种含有叶酸的组合物及其在制备脑卒中药物中的应用
CN110882249A (zh) * 2019-11-08 2020-03-17 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
CN111481554A (zh) * 2019-01-29 2020-08-04 深圳奥萨医药有限公司 含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1969855B (zh) * 2006-12-04 2010-09-01 北京华安佛医药研究中心有限公司 一种具有靶器官保护作用的药物组合物及其用途
WO2009143662A1 (zh) * 2008-05-30 2009-12-03 北京奥萨医药研究中心有限公司 含钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途
CN101890165A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 北京奥萨医药研究中心有限公司 降压组合物及用途
CN101897973A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有钙拮抗剂和b族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用
CN102579451A (zh) * 2012-01-20 2012-07-18 孙飏 一种药物组合物及其用途和包装
CN103599537A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 深圳奥萨医药有限公司 钙通道阻滞剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸药物组合物
CN107648256A (zh) * 2017-11-13 2018-02-02 南京正亮医药科技有限公司 一种治疗高血压心衰的尼群地平药物组合物
CN110339204A (zh) * 2018-04-04 2019-10-18 北京斯利安药业有限公司 一种含有叶酸的组合物及其在制备脑卒中药物中的应用
CN110339204B (zh) * 2018-04-04 2023-09-01 北京斯利安药业有限公司 一种含有叶酸的组合物及其在制备脑卒中药物中的应用
CN109498643A (zh) * 2018-12-06 2019-03-22 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用
CN111481554A (zh) * 2019-01-29 2020-08-04 深圳奥萨医药有限公司 含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法
CN111481554B (zh) * 2019-01-29 2022-11-25 深圳奥萨医药有限公司 含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法
CN110882249A (zh) * 2019-11-08 2020-03-17 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
CN110882249B (zh) * 2019-11-08 2021-04-30 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
WO2021088672A1 (zh) * 2019-11-08 2021-05-14 施慧达药业集团(吉林)有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100551442C (zh) 2009-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1824320A (zh) 含有钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途
CN1245155C (zh) 口服药用脉冲释放剂型
CN1222290C (zh) 新组合物及其用途
CN1720042A (zh) DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
CN1087517A (zh) 用于降低高半胱氨酸水平的药物制剂
CN1864675A (zh) 柚皮素及其衍生物用于制备抗心脑系统疾病产品的用途
CN1348369A (zh) 改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的药用组合物
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN1765362A (zh) 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
CN1062289A (zh) 治疗心、血管肥大及增生的方法
CN1635885A (zh) 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性
CN101068570A (zh) 双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途
CN1625405A (zh) 包含环加氧酶－2抑制剂和阿司匹林的组合
CN1823805A (zh) 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法
CN1269529C (zh) 含有血管紧张素转化酶抑制剂和b族维生素的药物组合物
CN1159313C (zh) 地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药用组合物
CN1587269A (zh) 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和b族维生素的药物组合物
CN1642557A (zh) 醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的组合
CN101049293A (zh) 乙酰半胱氨酸或其药用盐和细辛脑的药物组合物
CN1813707A (zh) 用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物
CN1642556A (zh) 醛固酮受体拮抗剂与胆汁酸多价螯合剂的联合
CN1813741A (zh) 含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物
CN1923228A (zh) 三七提取物、丹参提取物和川芎嗪的药物组合物
CN1903189A (zh) 含有坦索罗辛和钙拮抗剂的药物组合物
CN1870993A (zh) 基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHENZHEN OSA MEDICINE CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: ANHUI BIOLOGICAL MEDICAL INST.

Effective date: 20080822

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080822

Address after: Shenzhen high tech Zone of Nanshan District City, central high in a biological incubator 1301 post encoding: 518000

Applicant after: AUSA Pharmed Ltd.

Address before: Box 153, Medical University Of Anhui, 81 Mei Shan Road, Anhui, Hefei: 230032

Applicant before: Anhui Biological Medical Science Inst.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Chen Guangliang

Inventor after: Wang Linlin

Inventor after: Duan Yanyan

Inventor after: Li Li

Inventor after: Xu Xiping

Inventor after: Xu Xin

Inventor after: Wang Binyan

Inventor before: Chen Guangliang

Inventor before: Wang Linlin

Inventor before: Duan Yanyan

Inventor before: Li Li

Inventor before: Xu Xiping

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: CHEN GUANGLIANG WANG LINLIN DUAN YANYAN LI LI XU XIPING TO: CHEN GUANGLIANG WANG LINLIN DUAN YANYAN LI LI XU XIPING XU XIN WANG BINYAN

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PM01 Change of the registration of the contract for pledge of patent right

Change date: 20160705

Registration number: 2013990000313

Pledgee after: China Everbright Bank, Limited by Share Ltd, Shenzhen, Bagualing branch

Pledgee before: China Everbright Bank Shenzhen Bagualing branch

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Three, No. 16 biological incubator No. 518057, high tech Zone, central high tech Zone, Shenzhen, Guangdong, Nanshan District

Patentee after: AUSA Pharmed Ltd.

Address before: 518000 a biological incubator in central high tech Zone, Shenzhen, Nanshan District 1-301

Patentee before: AUSA Pharmed Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190327

Address after: 518057 Phase III Biological Incubator No. 16, Zhongxin Zhongdao, Nanshan High-tech Zone, Shenzhen City, Guangdong Province

Co-patentee after: Shenzhen Aosa Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee after: AUSA Pharmed Ltd.

Address before: 518057 Phase III Biological Incubator No. 16, Zhongxin Zhongdao, Nanshan High-tech Zone, Shenzhen City, Guangdong Province

Patentee before: AUSA Pharmed Ltd.

TR01 Transfer of patent right