CN1635885A - 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性 - Google Patents

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CN1635885A CNA018150926A CN01815092A CN1635885A CN 1635885 A CN1635885 A CN 1635885A CN A018150926 A CNA018150926 A CN A018150926A CN 01815092 A CN01815092 A CN 01815092A CN 1635885 A CN1635885 A CN 1635885A
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Abstract

本发明提供增加或保持哺乳动物一氧化氮合酶活性和一氧化氮产生的方法，所述方法包括给予下式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是选自式(II)的部分，其中R1选自H、OH或其C1－C12酯或C1－C12烷基醚、或卤素；或者C1－C4卤代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R2、R3、R4、R5和R6为H、OH或其C1－C12烷基醚、卤素或C1－C4卤代醚、氰基、C1－C5烷基或三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；Y为式(III)部分；R7和R8为烷基或连接在一起形成任选取代的含氮环。

Description

应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性
本发明涉及使用取代吲哚化合物增加或保持哺乳动物体内、最好是人体内一氧化氮合成的方法。更具体地说，本发明涉及使用取代吲哚化合物增加或保持一氧化氮合酶活性以及内皮细胞产生一氧化氮的方法。
                        发明背景
一氧化氮(NO)在心血管系统、肠道系统、中枢神经系统和免疫系统中作为调节剂起作用。在生物学上，一氧化氮参与各种各样的作用，包括神经传递、血管舒张、巨噬细胞的细胞毒性和抑制血小板聚集。一氧化氮从L-精氨酸通过称为NO合酶(NOS)的酶合成。已经表明，在血管内皮细胞中产生的、钙依赖形式的NOS(称为eNOS)可通过雌激素的浓度进行调节。已经表明，雌激素首先正调节产生eNOS m-RNA，随后调节内皮细胞合成eNOS。这种增加的eNOS水平使得内皮细胞在相关血管系统刺激作用下可产生更多NO。
在血管系统中，一氧化氮的作用是抑制血小板聚集、炎性细胞粘附以及平滑肌细胞增殖。一氧化氮也是平滑肌和血管紧张度的调节剂，在调节血压中起关键作用。也表明一氧化氮可防止低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰，LDL、尤其是以其氧化形式可引起动脉粥样硬化。
从生理学和药理学的观点来看，逐渐增加血管的NO水平对包括糖尿病、中风、动脉粥样硬化和高血压的多种病理病症是有益的。
EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号描述了下式的取代吲哚化合物：
Figure A0181509200091
或
Figure A0181509200092
以及它们作为雌激素药的用途，包括治疗骨丢失、心血管疾病、与内皮组织或内皮样组织增生或异常生长相关或因其引起的疾病以及与雌激素缺乏相关的疾病状态或综合征。
于1997年10月22日公布的EP 0 802 184 Al介绍了下式取代吲哚化合物的类似用途。
Figure A0181509200093
或
Figure A0181509200094
具有以下通用结构的类似吲哚化合物：
或
Figure A0181509200096
描述于美国专利第5,880,137号(Miller等)。
WO 97/44029(Singh等)公开了通过给予哺乳动物取代苯并噻吩化合物包括雷洛昔芬及其类似物来增加一氧化氮合成的方法。
                     本发明的描述
本发明包括增加或保持哺乳动物体内、最好是人体内一氧化氮合成的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的以下式I化合物或式II化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0181509200101
或
Figure A0181509200102
其中Z是选自以下的部分：
Figure A0181509200103
       或
其中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、苄氧基或卤素；或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、卤素或C1-C4卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH
R4选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、苄氧基、卤素或C1-C4卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
n为1、2或3；
Y选自：
a)以下部分：
Figure A0181509200111
其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基(直链或支链)、C1-C6烷氧基(直链或支链)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；
b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；
c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；
d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或
e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
本发明更优选的化合物是具有上述通用结构I或II的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，最好是三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；
R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
Y为以下部分
Figure A0181509200131
R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的化合物是具有上述通用结构式I或II的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6如上限定；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分
Figure A0181509200132
且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、最好是4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过游离酚类化合物与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫的反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨的磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应来制备。另外，本发明包括含有酚的磷酸酯以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以被水解，产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应而生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护所述次膦酸酯。
本发明包括与无机酸或有机酸加成反应生成的可接受的盐。无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸诸如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。已知具有碱性氮的化合物可以与多种不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，且通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括此中所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
本发明的方法尤其包括增加或保持哺乳动物体内、最好是人体内内皮产生的一氧化氮水平的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物药用有效量的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的药用有效量应当理解为在血管一氧化氮水平方面导致增加的剂量。在一氧化氮浓度方面的这种增加可以用来治疗与一氧化氮水平有关的生理病症，包括糖尿病、中风、动脉粥样硬化和高血压，包括肺动脉高压。本发明的另一特征在于提供增加哺乳动物体内一氧化氮合酶(NOS)活性、特别是内皮基础NOS活性的方法。对于经历疾病或病症例如本文上述的疾病或病症的哺乳动物，所述病症降低一氧化氮合酶活性水平和一氧化氮浓度水平，本发明方法的功效体现在保持现有水平的NOS活性或防止在该活性进一步降低。
本发明包括这样的方法：增加哺乳动物体内一氧化氮水平，以抑制、限制或防止低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰，从而降低LDL引起动脉粥样硬化和相关血管疾病包括高血压和中风的能力。在这些方法中，特别重要的是降低缺血性发作的潜在能力。
同样，通过本文方法增加哺乳动物血管系统中一氧化氮水平控制、防止或抑制致动脉粥样化过程，包括单核细胞粘附于内皮表面、血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖和血管收缩。
给予一种或多种本发明化合物应当理解为相当有效地预防性或治疗性用药于具有异常低水平的NOS活性的患者，特别是高血压患者或以下疾病高风险患者：肺动脉高压、缺血性中风、心力衰竭、进行性肾病、血栓形成、心肌梗塞、再灌注损伤或神经系统变性性疾病例如早老性痴呆，或慢性低氧患者。
本发明包括应用以下式III或IV的第一个亚类化合物或其药学上可接受的盐：
或
其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基如上限定。
第一个亚类化合物中更优选的化合物是具有上述通用结构III或IV的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，最好是三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；
R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
Y为以下部分
Figure A0181509200161
R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
第一个亚类化合物中最优选的化合物是具有上述结构式I或II的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6如上限定；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分
且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在第一个亚类化合物的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、最好是4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
在第一个亚类化合物中优选以下化合物或其药学上可接受的盐：
5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲氨基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
(1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚；
5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟-甲氧基-苯基)-1H-吲哚；
(2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-环己基-胺；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；
4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}；
4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；
3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；
2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；
2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-(哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-Azocan-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-酚；
3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚；
3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-3-腈；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二丙酸酯；
1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二戊酸酯；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
该第一个亚类化合物中的化合物可以通过于1997年10月22日公布的EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号中的所述方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利的主题通过引用结合到本文中。在上述化合物的生产中可用作中间体的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-环胺可以如1999年4月22日公布的WO 99/19293中公开的方法生产和使用，所述专利的主题也通过引用结合到本文中。
可用于本发明的第二个亚类化合物包括以下式(V)或(VI)的那些化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0181509200241
或
Figure A0181509200242
其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基如上限定。
在第二个亚类中优选以下的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
1(E)-N-叔丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-吗啉代-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N，甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟代-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟代-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。
该第二个亚类中的化合物可以通过于1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1中的所述方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利通过引用结合到本文中。
可用于本发明中的第三个亚类化合物包括以下式VII和VIII的那些化合物或其药学上可接受的盐：
其中n为1、2或3，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基如上限定。
在第三个亚类化合物中优选以下的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；和
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
该第三个亚类化合物中的化合物可以通过美国专利第5,880,137号(Miller等)中的所述方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利通过引用结合到本文中。
本发明的第一个亚类、第二个亚类和第三个亚类化合物中的所有化合物可进一步再分为具有上述通用结构I-VIII的更优选化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；
R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，最好是三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
Y为以下部分
Figure A0181509200261
R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的化合物是具有上述结构式I-VIII的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6如上限定；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分
Figure A0181509200271
且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、最好是4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过游离酚类化合物与与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫的反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应制备。另外，本发明包括含有酚的磷酸酯以及磷酸二烷基酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以被水解，产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应而生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护次膦酸酯。
本发明包括与无机酸或有机酸加成反应生成的可接受的盐。无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸诸如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。人们知道，具有碱性氮的化合物可以与多种不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，且通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括此中所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
人们知道，给予这些化合物的剂量、方案和模式将根据待治疗的疾病和个体而变化，且须经过执业医师判断。最好是在开始时以较低剂量给予本发明的一种或多种化合物，然后逐渐增加剂量直至达到所需效应。
可以以有效剂量为约0.1mg/天至约500mg/天有效给予这些化合物。优选给药为约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。所述剂量可以用将本文所述活性化合物进入受者血流的任何方式(包括口服、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)和经皮)用药。对于本文发明的公开内容而言，经皮给药理解为包括穿过机体表面和机体通道内表层(包括上皮组织和粘膜组织)的所有给药。这样的给药可以使用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)或其药学上可接受的盐时，用于口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约50mg/天，最好是约2.5mg/天至约40mg/天。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或其药学上可接受的盐形式时，用于口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约200mg/天，最好是约2.5mg/天至约100mg/天。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可以含有所述活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂制剂可以通过常规压片法、湿制粒法或干制粒法来制备并且可以使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。本文中口服制剂可以使用标准延迟或定时释放的制剂，以改变所述活性化合物的吸收。栓剂制剂可以用传统材料包括可可脂、加入或不加入改变栓剂熔点的蜡和甘油来制备。也可以使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
可用于本发明的优选包膜片剂或胶囊剂形式的固体口服制剂包括此中公开的活性药剂和具有下列组分的载体或赋形剂系统：
a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)(wght)，最好是占所述制剂的约30％和约80％之间，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；
b)任选润湿剂，占所述组合物的约0.2％至约5％(wght)，例如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；
c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(wght)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；和
d)任选助流剂，占所述组合物的约0.1％至约10％(wght)，选自本领域已知的助流剂，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
尽管本文所述制剂可以使用未包衣或非包胶囊的固体形式，但是优选将所述终组合物包衣或包胶囊。所述药理学组合物可以任选用包膜剂包衣，最好包含所述总组合物的约0.3％至约8％(重量)。可用于本发明制剂的包膜剂是本领域已知的，一般由聚合物(通常为纤维素形式的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在包膜制剂中可以包括另外的成分例如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂，以给所述膜包衣赋予某些特性。也可以将本文所述组合物和制剂混合在一起，加工为固体，然后装入胶囊例如明胶胶囊。
上述填充剂组分可以使用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药学上可接受的填充剂或粘合剂选自本领域已知的那些填充剂或粘合剂，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
结合或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂可使用崩解剂。这些崩解剂可以选自本领域已知的那些崩解剂，包括预胶凝化淀粉和淀粉羟基乙酸钠。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原酸胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、赤藻糖酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)。可用于本文中的崩解剂可占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如用作填充剂和崩解剂，这样的组分可以被称为填充剂型崩解剂，并且其在特定制剂中的功能可以单一的，即使其性质可能使得具有多种功能。
本文所述药用制剂和载体或赋形剂系统优选还含有抗氧化剂或抗氧化剂混合物，最优选抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，优选与一定量的抗坏血酸联用。所述抗氧化剂的优选范围是约0.5％至约15％(重量)，最优选是约0.5％至约5％(重量)。
本发明的制剂为含有药用有效量的活性药剂和一种载体或赋形剂系统的药用制剂，所述载体或赋形剂系统包含：
a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，其中所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；
c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；和
d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
上述制剂中所列举的百分比表示a)-d)所列举组分总重量的重量百分比。上述制剂也最好含有任选的抗氧化剂组分，最好是抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂也最好包含在药学上可接受的胶囊剂例如凝胶胶囊剂中或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的包膜剂包衣。
本发明也包含可用于药用组合物的药用载体或赋形剂系统，所述药用组合物使用一种或多种本文所述化合物或其本文所述的药学上可接受的盐作为有效成分。这些药用载体或赋形剂系统以重量计包含：
a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中所述崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；
c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；
d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
上述更优选的载体或赋形剂系统也任选含有且最好含有一种抗氧化剂组分，最好是抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统为构成如下的载体或赋形剂系统：
a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中所述崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；
c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；
d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；
e)抗氧化剂组分，最好是抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
实施例1.醋酸TSE-424-速溶制剂
成分 不含抗坏血酸  含有抗坏血酸
醋酸TSE-424，微粉化*     10.00     10.00
乳糖NF，高流动性     33.10     31.60
微晶纤维素NF(Avicel PH101)     25.00     25.00
淀粉1500     20.00     20.00
十二烷基硫酸钠NF     1.50     1.50
淀粉羟基乙酸钠     10.00     10.00
抗坏血酸USP     --     1.5
Syloid 244 FP     0.15     0.15
硬脂酸镁     0.25     0.25
*根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
上述表1中给出的制剂通过在制粒过程中掺入部分所述赋形剂而制备，一部分以干粉在最后的混合步骤加入。所述制剂所产生的溶解曲线图证明所述药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中使得药物最快释放。
表1中所述制剂的湿法制粒可以通过将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和淀粉羟基乙酸钠混合。将十二烷基硫酸钠溶于水中，在高剪切混合器中用来使各种粉末的混合物成为颗粒状。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。经干燥颗粒物的粒度通过装有刀片的碾磨机且使用20目或30目筛子控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和淀粉羟基乙酸钠与磨细的颗粒物在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行且应用包衣混悬剂来实现合适的膜包衣。
实施例2.改进的TSE-424制剂
％w/w
成分   5％颗粒物
醋酸TSE-424，微粉化a     5.00
乳糖NF     41.00
微晶纤维素，NF     35.00
预胶凝化淀粉NF     10.00
十二烷基硫酸钠NF     1.50
1-抗坏血酸USP     1.50
淀粉羟基乙酸钠NF     5.50
硬脂酸镁NF     0.50
纯水USPb     qs
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
b在加工中使用但不出现在终产物中。
实施例3.ERA-923制剂
                                                         ％w/w
  成分   10.86％颗粒物   11.19％颗粒物   17.5％颗粒物   17.9％颗粒物
  ERA-923，微粉化a   10.867   11.193   17.489   17.909
  乳糖NF   29.000   29.000   17.380   18.000
  微晶纤维素，NF   40.633   42.807   38.000   39.090
  预胶凝化淀粉NF   10.000   10.000   14.630   15.000
  十二烷基硫酸钠NF   2.500   --   2.500   --
  1-抗坏血酸USP   1.500   1.500   1.500   1.500
  淀粉羟基乙酸钠NF   5.000   5.000   8.000   8.000
  硬脂酸镁NF   0.500   0.500   0.500   0.500
  纯水USPb   qs   qs   qs   qs
a为盐酸盐一水合物。根据实际效力(理论＝89.34％)调节用量。
b在加工中使用但不出现在终产物中。
将ERA-923片剂压制成每片重量至多640mg的片剂，以达到目标剂量(至多100mg)。然后将片剂进行膜包衣。
实施例4.5％颗粒的TSE-424
用于配制一种颗粒物(其中本发明的一种活性药物约为2％至约8％(重量)，优选约5％)的优选载体或赋形剂系统可以按以下重量百分比计的载体或赋形剂组分来生产：乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、淀粉羟基乙酸钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用5％颗粒的TSE-424作为有效成分的制剂用以下组分在组分的颗粒部分和干燥部分中制备。
项目编号    成分                Mg/单位
颗粒部分：
1       醋酸TSE-424             5.00
2       乳糖NF                  26.60
3       微晶纤维素NF            25.00
4       预胶凝化淀粉NF          10.00
5       抗坏血酸USP             1.50
6       十二烷基硫酸钠NF        1.50
7       淀粉羟基乙酸钠NF        4.00
8       纯水USP                 Q.S.
                         --------------
                                73.60
干燥部分：
9       乳糖NF(高流动性)        9.75
10      微晶纤维素NF            10.00
11      预胶凝化淀粉NF          4.00
12      淀粉羟基乙酸钠NF        2.00
13      二氧化硅NF              0.15
14      硬脂酸镁NF              0.50
                         --------------
                                100.00
将White Opadry I(YS-1-18027-A)膜包衣应用于所述片剂，所述片剂如下压制：
TSE-424的剂量    片剂重量，mg    所用的膜包衣mg/片
   5mg               100               6.0
   10mg              200               8.0
   20mg              400               13.0
本发明也提供新型药用组合物，用作有效成分的是一种或多种所述非甾族抗雌激素或组织选择性雌激素或所述选择性雌激素受体调节剂(SERM)例如他莫昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、或本文列出的其它药物以及一种本发明的取代吲哚化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
为了证明本发明的效用，对具有以下结构的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚盐酸盐：
Figure A0181509200361
测试其对于从卵巢切除大鼠的主动脉环基础释放NO的影响，该大鼠由于切除卵巢而基础NO释放显著降低。
I.分离的大鼠主动脉环中对血管舒缩功能的影响
材料和方法
将Sprage-Dawley大鼠(240-260克)分为4组：(1)正常非卵巢切除的(完整的)大鼠；(2)卵巢切除(ovex)溶媒治疗的大鼠；(3)卵巢切除17-β雌二醇治疗的大鼠(1mg/kg/天)；和(4)卵巢切除TSE-424治疗的大鼠(1mg/kg/天)。所有动物都在大约治疗前3周进行卵巢切除。每只大鼠通过胃管饲法接受悬浮于蒸馏去离子水和1％tween-80中的硫酸17-β雌二醇或者TSE-424 1mg/kg/天。溶媒治疗的动物接受适当体积的所述药物治疗组使用的溶媒。
主动脉环的分离和制备
让动物吸入CO2而安乐死，然后放血。快速取出它们的胸主动脉，置于37℃具有以下组成的生理溶液中：NaCl(54.7mM)，KCl(5.0mM)，NaHCO3(25.0nM)，MgCl2·2H2O(2.5mM)，D-葡萄糖(11.8mM)和CaCl2(0.2mM)，充入气体CO2-O2 95％/5％，终pH为7.4。从外表面除去外膜，将所述管切成2-3mm宽的环。将环悬浮于10mL组织浴中，其一端与所述浴的底部相连，另一端与张力传感器(force transducer)相连。在环上施加1克静息张力。让环平衡1小时，用486型个人计算机和客户软件在线获得并分析信号以及在条形图表记录器上显示。
NO释放的评价
平衡后，将所述环暴露于浓度逐渐增加的去氧肾上腺素(10-8-10-4M)，并且记录张力。然后用新鲜缓冲液将浴冲洗3次。洗净后，向所述组织浴中加入200μM N’-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐(L-NAME)，然后平衡30分钟。然后重复该去氧肾上腺素浓度反应曲线。
结果评价
将每种浓度的去氧肾上腺素的收缩范围归一化至加入L-NAME之前的最大去氧肾上腺素诱导的收缩，并记录图形。基础NO释放量与加入L-NAME之前和之后的2种曲线之间的分离程度成正比。运用重复测量“Test of Effect Slices(SAS)”方差分析，统计学差异为p＜0.05显著水平。
结果
所有经分离的管以浓度依赖性方式通过收缩对去氧肾上腺素反应。洗净后，得自完整动物和用雌二醇和TSE-424治疗的动物的管响应对L-NAME显著收缩。得自溶媒治疗组的管对L-NAME应答显著较小。内皮细胞基础NO释放量与两曲线间的分离量成正比。得自完整、雌二醇和TSE-424治疗的管的应答在所有去氧肾上腺素浓度上难以区别(例外的是0.01μM去氧肾上腺素TSE-424治疗组)。然而，所有三个动物组与溶媒治疗组在10μM和100μM去氧肾上腺素浓度有显著差异(p＜0.05)。

Claims (13)

1.一种增加或保持哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的下式I或II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A018150920002C1
或
Figure A018150920002C2
其中Z是选自以下的部分：
Figure A018150920002C3
或
其中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、苄氧基或卤素；或C1-C4卤代醚；
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；
R4选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、苄氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
n为1、2或3；
Y选自：
a)以下部分：
其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；
b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；
c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；
d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或
e)桥连或稠合的双环杂环，所述杂环含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
2.权利要求1的方法，其中在所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐中：
R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH；
R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
Y为以下部分
R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
3.权利要求2的方法，其中在所述式I或II化合物中，R7和R8通过-(CH2)p-结合形成的环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺。
4.权利要求1的方法，所述方法使用所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同权利要求1定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分
Figure A018150920005C2
且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成任选被至多3个选自以下的取代基取代的环：氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
5.一种增加哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的下式III或IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A018150920006C1
或
Figure A018150920006C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求1定义。
6.一种增加哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的下式(V)或(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A018150920006C3
或
Figure A018150920006C4
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y同权利要求1定义。
7.一种增加哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的下式VII和VIII化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A018150920007C1
或
Figure A018150920007C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求1定义。
8.一种增加或保持哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐。
9.一种增加或保持哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中用增加或保持一氧化氮合酶活性来控制、预防或抑制动脉粥样化过程。
11.权利要求10的方法，其中所述动脉粥样化过程选自单核细胞粘附于内皮表面、血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖和血管收缩。
12.权利要求1-9任一项的方法，其中用增加或保持一氧化氮合酶活性来抑制、限制或防止低密度脂蛋白的氧化修饰。
13.权利要求1-9任一项定义的式I或II化合物在制备用于增加或保持哺乳动物体内一氧化氮合酶活性的药物中的应用。
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