CN1113436A - 药物反应的增效作用 - Google Patents

药物反应的增效作用 Download PDF

Info

Publication number
CN1113436A
CN1113436A CN94119338A CN94119338A CN1113436A CN 1113436 A CN1113436 A CN 1113436A CN 94119338 A CN94119338 A CN 94119338A CN 94119338 A CN94119338 A CN 94119338A CN 1113436 A CN1113436 A CN 1113436A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
component
luokesai
arbitrarily
fluoxetine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94119338A
Other languages
English (en)
Inventor
王大维
J·I·奥奎沙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1113436A publication Critical patent/CN1113436A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

通过与一种5-羟色胺1A受体拮抗剂联合给药 可以加强氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可 赛停在增加5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，特别 是5-羟色胺有效性方面的作用。

Description

本发明涉及药理、医学和医用化学领域，并且提供了一种用于增加服用氟苯氧丙胺、芬拉可新（venlafaxine）、米那西兰（milnacipran）或度洛可赛停（duloxetine）的病人大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性的方法及组合物。
在过去的二十多年中，药理科学一直集中于对人脑中含单胺的神经元的生理学研究。该领域中的发现一个接着一个，目前已揭示5-羟色胺、去甲肾上腺和多巴胺与脑中的大量受体发生作用，并控制或影响调节许多身体器官和功能的过程。特别是，发现5-羟色胺是在生理和心理功能中表现出的大量过程中的关键因素。
或许最近在医用化学中最富戏剧性的发现是氟苯氧丙胺，一种5-羟色胺再摄取抑制剂，它可以非常有效地治疗抑郁症。作为一种再摄取抑制剂，它可以通过减少5-羟色胺摄取载体对5-羟色胺的摄取来增加突触中的5-羟色胺有效性。由于过量摄取引起的5-羟色胺神经元的功能障碍可引起抑郁症，以及其他中枢神系统病理状态。氟苯氧丙胺不仅对抑郁症特别有效，而且还可以有效地治疗许多其他疾病。
下一代药物是度洛可赛停，它是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。目前正在对度洛可赛停对抑郁症和尿失禁的治疗进行后期临床试验，并且它是一种非常有效的药物。芬拉可新和米那西兰也是5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。
尽管氟苯氧丙胺的主要活性是抑制5-羟色胺的再摄取，但脑中单胺级联反应将5-羟色胺与去甲肾上腺素和多巴胺联系在一起。因此，5-羟色胺含量的增加也可以引起去甲肾上腺素和多巴胺有效性的增加。同样，由度洛可赛停以及芬拉可新和米那西兰对5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的抑制，也增加了多巴胺的有效性。
本发明提供了一种用于增加5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性的方法，这种增加即使与氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停引起的正常有效性增加相比还有所增加，该方法是通过这些药物的增效作用实现的。
本发明提供了一种使选自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停中的第一组份在增加脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性方面的作用增强的方法，包括将第一组份与选自下面一组的第二组份联合给药，该第二组份由心得舒、WAY100135、螺环哌啶酮、心得乐、（S）-UH-301、环戊丁心安，心得安、tertatolol和下式化合物或其可药用盐组成：
Figure 941193381_IMG14
Figure 941193381_IMG15
R1是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基;
R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4烷基）-O-，（C1-C4烷基）-S（O）p-，或卤素;
R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG16
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;
Z是直链或支链的C4-C10链烷基、链烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基随意取代的（C4-C8环烷基）;下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG17
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;任意地苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定义的R2任意取代;或（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基），其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中
每个G分别是一个键或C1-C4亚烷基;
X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;
Y是-OH，-O-（C1-C4烷基），或-NH2;
Ra和Ra′分别是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′与它们所连结的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;
p是0、1或2;
A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和
m是0、1、2或3。
本发明还提供了药物组合物，它包括如上述定义的联合使用的第一组份和第二组份。而且，本发明提供了一种治疗因5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上素有效性降低引起或依赖性的病理状态的方法，它包括给需要这种治疗的病人施用一种含有第一组份和一种上述化合物的辅助治疗剂。
本发明还提供了上述药物组合对第一组份化合物的增效作用，以及上述药物组合物在制备相同作用的药物中的应用。另外，还提供了该组合物用于治疗因5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺有效性降低引起的或依赖性的病理状态的用途，和制备具有这种作用的药物的应用。
而且，本发明提供了一种实施上述辅助治疗方法的优选方式，其中第二种组份的给药方式可以提供该第二组份的基本恒定的血液浓度，该血液浓度足以提供基本恒定水平的对第一组份的增效作用。还提供了适用于实施本发明优选给药方式的组合物。
本说明书中，除另有说明以外，所有温度是以摄氏温度描述的，以及所有量、量的比率和浓度是以重量单位描述的。
氟苯氧丙胺，N-甲基-3-（对三氟甲基苯氧基）-3-苯丙胺，是以其盐酸盐的形式出售的，并且是其两种对映体的外消旋混合物。美国专利4，314，081是关于该化合物的早期文献。Robertson等人[J.Med.Chem.31，1412（1988）]报道了氟苯氧丙胺的R和S对映体的分离，并且指出它们作为5-羟色胺摄取抑制剂的活性彼此相似。本说明书中，所用词语“氟苯氧丙胺”是指任何酸加成盐或游离碱，并且包括R和S对映体的外消旋混合物或它们中的任何一种。
度洛可赛停，N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺，通常是以盐酸盐和（+）对映体的形式给药。第一次报道见美国专利4，956，388，它指出了该药物的高效能。所用述语“度洛可赛停”在这里是指该分子的任何酸加成盐或游离碱。
芬拉可新在现有技术中是已知的，并且美国专利4，761，501报道了它的合成方法以及它作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的活性。在该专利中芬拉可新即为化合物A。
米那西兰（N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯环丙烷甲酰胺）记载于美国专利4，478，836，该专利在其实施例4制备了米那西兰。该专利将该化合物描述为抗抑制药。Moret等人在Neuropharmocology24，1211-19（1985）中描述了其药理活性。
已知度洛可赛停和氟苯氧丙胺以及其它第一组份增加5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的有效性，并且第二组份药物可增强该有价值活性。第二组份药物的共同特性是为5-羟色胺1A受体的拮抗剂。
（S）-UH-301（（S）-5-氟-8-羟基-2-二丙氨基-四氢化萘）对药理学家和药物化学家来说是熟知的。Hillver等人在J.Med.Chem.33，1541-44（1990）中报道了它的合成，而Moreau等人在Brain    Res.Bull.29，901-04（1992）中提供了关于该化合物的值得参考的体内数据。
心得舒（1-（1-甲基乙基）氨基-3-[2-（2-丙烯基）-苯氧基]-2-丙醇）公开于Brandstrom等人的美国专利3，466，325中，实施例5描述了该化合物的制备。
WAY100135（N-（叔丁基）-3-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-2-苯丙酰胺）公开于Abou-Gharbia等人的美国专利4，988，814中，它教导了该化合物对5-HT1A受体有亲合性。Cliffe等人在J.Med.Chem.36，1509-10（1993）中指出该化合物是一种5-HT1A拮抗剂。
螺环哌啶酮（8-[4-（4-氟苯基）-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮）是一种公知的化合物，记载于美国专利3，155，669和3，155，670。Middlemiss等人在Neurosci.and Biobehav.Rev.16，75-82（1992）中指出了该化合物作为5-HT1A拮抗剂的活性。
Tertatolol（8-（3-叔丁基氨基-2-羟基丙基氧）-二氢苯并噻喃）公开于Malen等人的美国专利3，960，891，它教导了该化合物是心脏β-肾上腺素能受体的阻滞剂。自从最初专利出现以来，已经发现了它的其他许多活性，包括目前使用的5-HT1A拮抗剂活性。
心得安（1-异丙基氨基-3-（1-萘基氧）-2-丙醇）作为类似于Tertatolol的β-阻滞剂公布于Crowther等人的美国专利3，337，628中。而且，它的其他特性对于药理学家也是熟知的。
环戊丁心安（1-（叔丁基氨基）-2-羟基-3-（2-环戊基-苯氧基）丙烷）公开于Ruschig等人的美国专利3，551，493中，该专利指出它是一种β-阻滞剂。环戊丁心安的（-）和（+）对映体都是有意义的;对于本发明的优选（-）对映体，但其两种对映体和外消旋混合物都包括在本说明书中的“环戊丁心安”一词中。
心得乐（4-（2-羟基-3-异丙基氨基丙氧基）-吲哚）公开于Troxler等人的美国专利3，471，515中，它指出此化合物也是一种β-阻滞剂。该化合物通常以外消旋混合物的形式给药，但已分离出两种对映体，如果在指定的使用中需用单一异构体产物，则优选（-）对映体。两种对映体和外消旋混合物都包括在本说明书的词语“心得乐”中。
Beedle等人在美国专利5，013，761中报道了式Ⅰ的化合物，本文引用了该文献作为参考。在该专利中还指出了该化合物的合成及特征，包括5HT1A拮抗剂活性。
特别优选的式Ⅰ化合物包括，例如，下列单一化合物。应当理解的是下列化合物是式Ⅰ化合物的代表性化合物，而该类化合物包括如前述美国专利中所述的许多其他有价值的化合物。还应当进一步理解的是尽管在下面提到的是单一的盐，（和在某些情况下）提到的是对映体，并且它们是特别有意义的，但是其他的盐和对映体、非对映体及外消旋体同样是有价值的，并且作为本发明的试剂包括在式Ⅰ中。
1-（4-吲哚基氧基）-3-环己基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
顺-1-（4-吲哚基氧基）-3-（4-苯基环己基-氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（2-苯基乙基氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（3-苯基丙基氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（4-苯基丁基氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-环戊基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-环庚基氨基-2-丙醇;
（S）-（-）-1-（4-吲哚基氧基）-3-环己基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
（+）-1-（4-吲哚基氧基）-3-环己基氨基-2-丙醇，马来酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（3-甲基环己基氨基）-2-丙醇;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（4-甲基环己基氨基）-2-丙醇;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（5-苯基戊基氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（6-苯基己基氨基）-2-丙醇，草酸盐;
1-（4-吲哚基氧基）-3-（2，3-二甲基环己基-氨基）-2-丙醇，草酸盐;
（+-）-1-（4-吲哚基氧基）-3-（3-戊基氨基）-2-丙醇;
（R）-（+）-1-（4-吲哚基氧基）-3-环己基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
（R）-（-）-1-（4-吲哚基氧基）-3-环己基氨基-2-丙醇，丁二酸盐;
1-（2-三氟甲基-4-苯并咪唑基）-3-（4-苯基丁基氨基）-2-丙醇;
（外）-1-（4-吲哚基氧基）-3-（降冰片基氨基）-2-丙醇;
（内）-1-（4-吲哚基氧基）-3-（降冰片基氨基）-2-丙醇;
1-（1-萘基氧基）-3-环庚基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-（2-环戊基苯氧基）-3-环庚基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-（2-环己基苯氧基）-3-环辛基氨基-2-丙醇，草酸盐;
1-（2-环庚基苯氧基）-3-（1，2，3-三甲基-2-丙氨基）-2-丙醇，草酸盐;和
1-（2-环丙基苯氧基）-3-（1，1-二甲基丁基-氨基）-2-丙醇，草酸盐。
式Ⅰ中Ar基团是吲哚基或取代的吲哚基的一组式Ⅰ化合物构成一类更优选的5-HT1A拮抗剂;而式Ⅰ中Z是用C1-C4烷基或苯基任意取代的（C4-C8环烷基）、或Z代表任意苯基取代的C2-C10烷基且其中的苯基可任意地被R2取代的式Ⅰ化合物构成进一步特别优选的用于本发明用途的一类化合物。
上述的与本发明所用化合物相关的所有美国专利作为参考文献被本文所引用。
尽管第一组份与第二组份化合物的全部组合都是有用和有价值的，但某些组合是特别有价值和优选的，它们是：
氟苯氧丙胺/心得乐
度洛可赛停/心得乐
氟苯氧丙胺/环戊丁心安
度洛可赛停/环戊丁心胺
氟苯氧丙胺/心得安
度洛可赛停/心得安
氟苯氧丙胺/tertatolol
度洛可赛停/tertatolol
氟苯氧丙胺/4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）-吲哚
度洛可赛停/4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）-吲哚
一般来说，用氟苯氧丙胺或度洛可赛停作为第一组份的治疗方法和药物组合是优选的。
技术熟练的读者应当明白本发明所使用的所有化合物都能够形成盐，而且通常使用盐形式的药物，这常常是因为它们比游离碱更容易结晶和纯化。在所有情况下，本说明书中认为上述药物以盐的形式使用，并且常常是优选的，而且全部化合物的可药用盐都包括在它们的名称内。
在最终分析中本发明所使用的药物剂量必须由主管医生确定，可以利用药物知识，在临床试验中确定的药物组合特性以及病人的特征，包括除医生正在治疗的疾病以外的疾病。总的剂量方案以及某些优选的剂量能够而且将在本文中给出。本文将分别给出某些药物的指导使用剂量;以便产生任何所需组合的指导剂量，对于每种组份药物人们可以选择这种指导剂量。
氟苯氧丙胺：约1至约80mg，一次/天;优选，约10至约40mg一次/天;对于治疗食欲过盛和强迫观念与行为疾病，优选约20至约80mg一次/天;
度洛可赛停：约1至约30mg一次/天;优选约5至约20mg一次/天;
芬拉可新：约10至约150mg，1-3次/天;优选，约25至约125mg，三次/天;
米那西兰：约10至约100mg，1-2次/天;优选约25至约50mg，二次/天;
心得乐：约1至约60mg，1-3次/天;优选约5至约60mg，1-3次/天;还优选，约1至10mg，二次/天;
环戊丁心安：约2至约80mg，一次/天;优选约10至约80mg，一次/天;还优选，约2至约20mg，一次/天;
心得安：约10至约240mg，1-2次/天;优选约10至约120mg，二次/天;还优选，约40至约240mg，1-2次/天;
4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）吲哚：约1至约50mg，1-2次/天;优选，约1至约10mg，2次/天。
以更概括的语言讲，人们可以通过选择一种根据上述指导剂量精神的第一组份化合物剂量和选择一种在约1至约250mg/单位剂量的一般范围内的第二组份化合物剂量来产生本发明的药物组合。根据化合物的不同，更为优选的剂量可以是约1至约100mg/单位剂量，而且在约1至约50mg/单位剂量的范围内、理想的是在大约1至约25mg/单位剂量的范围内，甚至可以发现更优选的剂量。
实施本发明辅助治疗的方法是以任何能够使两种化合物在体内相同时间达到有效浓度的方式将第一组份与第二组份一起给药。所有涉及的化合物都可以口服，而且一般是口服给药，并且这种辅助联合口服给药是优选的。它们可以以单次剂量形式同时给药，或者分开给药。
尽管如此，口服给药不是仅有的或者甚至仅仅优选的给药途径。例如，对于那些忘记口服药物或性情急躁的病人来说透皮给药是非常需要的。该药物中的一种可以通过一种途径给药，如口服，而在特定情况下，其他药物可以经过透皮、经皮、静脉内、肌肉内、鼻内或直肠内途径给药。受药物物理性质和病人和护理者方便的限制，给药途径可以以任何方式变化。
不过，对于所给药的辅助组合来说，特别优选的是一种单一的药物组合物，而且这种结合有第一组份和第二组份化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。这种组合物可以是任何药物学上可接受的物理形式，但适用于口服的药物组合物是特别优选的。这种辅助药物组合物含有效量的每种化合物，该有效量与所给药化合物的日剂量有关。每种辅助剂量单位可以含有日剂量的两种化合物，或可以含有日剂量的一部分，如该剂量的1/3。或者，每个剂量单位可以含有一种化合物的全部剂量和一部分剂量的其他化合物。在这种情况下，病人可以每天服用一个组合剂量单位，和一个或几个只含有其他化合物的剂量单位。在每种剂量单位中所含的每种药物的量取决于选择用于治疗的药物特性，和其他因素如这种辅助治疗给药的适应症。
第二组份化合物，作为一类药，在体内的作用时间较短，因此，在每个剂量之后只能提供短时间的活性。例如，现有技术中心得乐通常每天给药两次，甚至更为经常地给药。在本发明说明书中，优选第二组份化合物的给药方式是能够在病人体内提供基本恒定血液浓度的第二组份，且达到足够高的浓度以提供一种对第一组份的基本恒定程度的增效作用。
当然，这里并不是说本发明或任何人体治疗方法能够提供一种真正恒定的血液浓度和增效程度。生物过程总是在变化，而且不会有精确恒定的结果。该述语“基本恒定”在本文用来指给药后产生的血液浓度和增效程度是这样的情形，即与第一组份化合物单独的效率相比，其恒定程度足以能够在一治疗日内提供连续的改进效率。另一种考虑基本恒定增效的方式是比较病人脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的有效性。用该述语“基本恒定”是指一种状态，在这种状态下上述有效性的峰值和谷值的差异在一天的疗程内不超过约2个因子。“基本恒定”的另一种考虑方式是指一种状态，在这种状态下峰值和谷值的差异不超过约1.5个因子;或它们的差异不超过约1.5至约3的范围。
第二组份的给药可以按药物学家已知的方式给药。例如，第二组份的总日剂量可以以这样的形式配制，即它可以给病人提供基本恒定的化合物流量。只就心得乐而言，至少下述的文献中教导了持续释放制剂：德国专利3632201，胶囊;瑞士专利634990，片剂;德国专利3237945，颊带;德国专利2732335，美国专利5260066，冷凝胶;欧州专利公开361894，脂质体;日本专利84-66710。透皮贴。在现代实践中药物科技工作者已熟知对持续释放制剂的调整方法，以提供特定化合物的所需给药速度，而且可以按照本文作为第二组份的化合物药物领域的技术制备这种制剂。
第二组份化合物的这种制剂可以和所选择的第一组份化合物一起结合到单次剂型中。例如，第二组份的小片剂或小丸剂（配制成可以提供恒定有效的该化合物），可以与第一组份化合物在例如胶囊中结合使用。或者，也可以制成一种透皮贴，它对第一组份有相对快的释放区域，而对第二组份有相对慢的释放区域。而且，还可以制备一种混悬液，其中第一组份以纯化合物颗粒存在，而第二组份的颗粒进行包衣以提供体内的持续释放。在这种情况下，可以调节第二组份的有效性以提供所需的基本恒定的血液浓度，以及之后，提供基本恒定的对第一组份的增效作用。适合于提供对第一组份基本恒定增效作用的组合物是本发明的优选组合物。
除了含有第一组份和第二组份的结合物外，该辅助药物组合物的惰性成份和制剂方式是惯用的。在药物学中常用的制剂方法可以在本发明中使用。该组合物的所有常用剂型都可以使用，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、非肠道溶液、鼻内喷雾剂或粉末、锭剂、栓剂、透皮贴和混悬液。一般来说，根据所用组合物的剂型和所需剂量，该组合物可以含有占总量约0.5%至约50%的化合物。尽管如此，化合物的量最好定义为有效量，即能够给需要这种治疗的病人提供所需剂量的每种化合物的量。该辅助结合物的活性不取决于组合物的性质，因此该组合物的选择及制剂只是为了方便和经济。任何结合可以制备成该组合物的任何所需制剂形式。下面将以代表性的制剂对不同组合物进行讨论。
通过将化合物和一种合适的稀释剂混合，再将适量的混合物装胶囊而制成胶囊剂。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素（尤其是晶状和微晶纤维素）、糖如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷类面粉和类似可食用粉末。
可通过湿法制粒、或干法制粒、直接压片制备片剂。它们的配方中通常结合有稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和沙糖。也可以使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘结剂是例如淀粉、明胶和糖类（如乳糖、果糖、葡萄糖）等物质。天然和合成树胶也是方便的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和石蜡也可以作为粘结剂。
在片剂中润滑剂是必需的，它可以防止片子和打片机在模子中粘结。润滑剂选自润滑的固体物质如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是指当湿润后能够膨胀使片剂崩解且释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻糖和树胶。特别是，也可以使用例如玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜耳胶、柑桔果浆和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。
通常使用肠溶制剂以防止胃中强酸成分对活性成份的破坏。可以用一层聚合物薄膜对固体剂型包衣，以制备这种剂型，该聚合物膜在酸性环境不溶，而在碱性环境下溶解。可列举的薄膜是邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。优选制备成度洛可赛停和含度洛可赛停的结合物的肠溶组合物，而且更优选的是将其制备成肠溶丸。
优选的度洛可赛停肠溶制剂是一种小丸剂，包含a）一种由度洛可赛停和药物赋形剂组成的芯;b）一种可选择性的分离层;c）含有乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS）和可药用赋形剂的一种肠溶层;d）一种可选择性的完善层。下列实施例说明了这种优选制剂的制备。
实施例
10mg度洛可赛停基质/胶囊
原料清单
小珠
蔗糖-淀粉糖粒，
20-25目        60.28mg
度洛可赛停层
度洛可赛停        11.21
羟丙基甲基纤维素        3.74
分离层
羟丙基甲基纤维素        2.51
蔗糖        5.00
滑石粉，500目        10.03
肠溶层
HPMCAS，LF级，Shin-Etsu        25.05
化学公司，东京，日本
枸椽酸三乙酯        5.00
滑石粉，500目        7.52
完善层
羟丙基甲基纤维素        8.44
二氧化钛        2.81
滑石粉        微量
141.60mg
把度洛可赛停悬浮于4%w/w的羟丙基甲基纤维素水溶液中，并用一种MS-12型号的CoBall磨（Fryma    Mashinen    AG，Rheinfelden，Switzerland）研磨，制备度洛可赛停层。使用一种带Wurster柱的流化床干燥器制备这种产品，每批的量为1.0kg。加入于4%w/w羟丙基甲基纤维素水溶液中的分离层，该溶液中还溶解有蔗糖。
为了制备肠溶包衣混悬液，将纯化水冷却至10℃，加入聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、枸椽酸三乙酯和硅酮乳液并使之分散或溶解。然后加入HPMCAS和滑石粉，搅拌直至达到均匀，加入氢氧化铵使HPMCAS完全中和直至该聚合物溶液形成。向这种混悬液中加入羧甲基纤维素水溶液（0.5%W/W），充分混合。在包衣过程中使肠溶混悬液保持在20℃。然后以大约15ml/分钟的喷雾速度将肠溶混悬液喷到Wurster柱子中的部分完成的小丸上，保持入口空气温度在50℃。在肠溶混悬液全部加完之后于50℃在Wurster中干燥产品，然后于60℃下在干燥室中在盘上干燥3小时。然后加上由4.5%w/w的含有二氧化钛的羟丙基甲基纤维素溶液和作为增塑剂的聚乙二醇组成的完善层。在流化床干燥器中完全干燥小丸，然后装入3号明胶胶囊。
通常用糖作为调味剂和密封剂包衣片剂，或用成膜保护剂包衣以改变片剂的溶解特性。也可以如下将该化合物制备成咀嚼片：即在制剂中使用大量的有良好味道的物质如甘露糖醇，目前对此已有完善的实践经验。现在也常使用速溶片类制剂以确保病人使用这种剂型，并避免吞咽固形物的困难给病人带来的烦恼。
如果希望这种结合物以栓剂形式给药，可以使用常用基质。可可脂是一种传统的栓剂基质，可以加入蜡而改变其特性，以使其熔点略有上升。特别是含有各种分子量的聚乙二醇的水可混合栓剂基质也被广泛地使用。
最近透皮贴比较流行。典型的是它们含有一种树脂组合物，药物可溶于或部分溶于其中，通过一层膜将其固定在皮肤上，保持与皮肤接触并保护该组合物。最近在此领域中出现了许多专利。而且也可以使用其他更为复杂的膏贴组合物，尤其是那种具有许多穿孔膜的贴剂，通过渗透作用可以经孔吸收该药物。
下面的典型制剂为药物学者提了信息和益处。
制剂1
用下列组份制备硬明胶胶囊：
量（mg/胶囊）
氟苯氧丙胺盐酸盐，消旋的        20mg
心得乐        30
干淀粉        200
硬脂酸镁        10
总计        260mg
制剂2
用下列组份制备片剂：
量（mg/胶囊）
氟苯氧丙胺盐酸盐，消旋的        10
（-）-环戊丁心安        40
微晶纤维素        400
煅制的二氧化硅        10
硬脂酸        5
总计        465mg
将各组份混合并压制成片，每片重465mg。
制剂3
制备含有下列组份的气溶胶溶液：
重量
（+）-度洛可赛停盐酸盐        10
心得乐        10
乙醇        25.75
推进剂22
（氯二氟甲烷）        70.00
总计        115.75
将活性化合物与乙醇混合，将混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至-30℃，并转移到填充设备中。然后将所需量装入到不锈钢容器中，并用剩余的推进剂稀释。然后在容器上安置阀门机构。
制剂4
如下所述制备每片含有80mg活性组份的片剂：
（+）-度洛可赛停盐酸盐        20mg
（-）-环戊丁心安        60mg
淀粉        45mg
微晶纤维素        35mg
聚乙烯吡咯烷酮
（10%水溶液）        4mg
羧甲基淀粉钠        4.5mg
硬脂酸镁        0.5mg
滑石粉        1mg
总计        170mg
使活性组份、淀粉和纤维素通过45号美国筛，并充分混合。将所得粉末与含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液混合，然后使混合物通过14号美国筛。在50℃下干燥如此制备的颗粒，然后过18号美国筛。将预先过60号美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到颗粒中，混合之后，在压片机上压片，制得每片重170mg的片剂。
制剂5
如下所述制备每粒含250mg活性成份的胶囊：
氟苯氧丙胺盐酸盐，消旋的        30mg
心得安        100mg
淀粉        59mg
微晶纤维素        59mg
硬脂酸镁        2mg
总计        250mg
将活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45号美国筛，按250mg量装入硬明胶胶囊。
制剂6
如下所述制备含有45mg活性成份的栓剂：
（+）-度洛可赛停盐酸盐        5mg
心得安        40mg
饱和脂肪酸甘油酯        2，000mg
总计        2，045mg
使活性成份过60号美国筛，并使之悬浮于预先以最低必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标明2g容量的栓剂模具中使之冷却。
制剂7
如下所述制备每5ml剂量含70mg活性成份的混悬液：
氟苯氧丙胺盐酸盐，消旋的        10mg
心得安        60mg
羧甲基纤维素钠        50mg
糖浆        1.25ml
苯甲酸溶液        0.10ml
调味剂        适量
着色剂        适量
纯化水加至总量        5ml
使活性成份过45号美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的膏状。用一部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足够的水制得所需体积。
制剂8
如下所述制备静脉内制剂：
（+）-度洛可赛停盐酸盐        10mg
心得安        20mg
等渗盐水        1，000ml
如上所述，本发明的优点是它能够使因第一组份化合物引起的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性的增加加强，以而改善其治疗下面详述的各种疾病的活性。5-羟色胺有效性的增加尤为重要，而且是本发明的优选方面。而且，本发明提供了一种比通常单独使用氟苯氧丙胺或度洛可赛停治疗更快速发生的作用。下面的实验数据清楚地说明了快速发生作用以及单胺类有效性的增加。
以本发明辅助治疗方法治疗的优选病理状态包括抑郁症、强迫观念与行为疾病。对包括优选度洛可赛停而且还有芬拉可新和米那西兰的结合物具有更好特异性的其他优选疾病是尿失禁。
最近各种变化的抑郁症比以前更加引起一般公众的关注。目前它被认为是一种严重损坏性疾病，是一种给相当令人惊奇数目的人群带来折磨的疾病。自杀是抑郁症的最严重症状，但是数以百万计的人群并不是如此被折磨，而是生活的很悲惨和部分或全部丧失劳动力，并且他们的痛苦影响到它们的家庭。氟苯氧丙胺的问世是抑郁症治疗的一个突破，而且现在比仅仅十年前对抑郁症更加容易诊断和治疗。度洛可赛停治疗抑郁症处于临床试验阶段，并且有可能发展成为治疗此病的商品药物。
抑郁症通常与其他疾病和病理状态有关，或因这种病理状态而发。例如，它与帕金森氏症有关，与艾滋病病毒有关;与阿尔茨海默症有关，并且与促蛋白合成类固醇的滥用有关。抑郁症也会与任何物质的滥用有关，或者与因脑损伤、精神发育迟缓或中风引起或并发的行为问题有关。各种变化情况的抑郁症是本发明辅助治疗方法和组合物的优选治疗对象。
强迫性观念与行为疾病表现为各种不同的程度和症状，一般表现为病人无法控制的迫切去做不需要的、行式上的事情。请求、命名、清洗等行为超过了任何合理的需要或常理，这些行为是这种病的外在特征。严重受影响的病人除了完成疾病要求完成的行式外不能做任何事情。氟苯氧丙胺在美国和其他国家被许可用于治疗强迫性观念与行为疾病，并且发现是有效的。
肥胖症在美国人群中是常见病。业已发现氟氧苯丙胺可以使肥胖病人减肥，从而改善病人的循环系统和心脏状况，以及一般精神状态和精力。
尿失禁一般分为压迫性尿失禁或紧迫性尿失禁，这主要取决于尿失禁的根本原因是括约肌不能保持控制还是膀胱肌的过度兴奋。度洛可赛停控制两种类型的尿失禁，或同时控制两种尿失禁，因此对于许多患有这种尴尬而能力丧失疾病的人来说此药是重要的。
本发明也可以用于治疗下面列举的许多其他疾病、紊乱和病态。在许多情况下，本文所述疾病是按照《疾病国际分类法》第9版（ICD）或根据《精神疾病诊断和统计手册》第三修订版（美国心理学协会（DSM）出版）进行分类的。在这种情况下，为了方便读者，下面提供了ICD或DSM的代码号。
抑郁症，ICD296.2    ＆    296.3，DSM    296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00
偏头痛
疼痛，部分神经病理性疼痛
食欲过盛，ICD    307.51，DSM    307.51
经前期综合症或后期黄体期综合症，
DSM    307.90
酒精中毒，ICD    305.0，DSM    305.00    ＆    303.90
吸烟过量，ICD    305.1，DSM    305.10    ＆    292.00
恐慌疾病，ICD    300.01，DSM    300.01    ＆    300.21
焦虑症，ICD    300.02，DSM    300.00
外伤后遗症，DSM    309.89
记忆力丧失，DSM    294.00
老年性痴呆，ICD    290
社会恐怖症，ICD    300.23，DSM    300.23
注意力涣散多动症，ICD    314.0
精神分裂症，ICD    312
冲动控制疾病，ICD    312，DSM    312.39    ＆    312.34
边缘人格紊乱，ICD    301.83，DSM    301.83
慢性疲劳综合症
早泄，DSM    302.75
阳萎，DSM    302.72
神经性厌食症，ICD    307.1，DSM    307.10
失眠，ICD    307.4
孤独症
哑症
拔毛发癖
在清醒实验动物中对本发明的有代表性结合物进行了测试，而该试验的惊人结果说明了本发明的优点。按下述进行测试。
在水合氯醛/戊巴比妥麻醉下（腹膜内按170和36mg/kg量以30%丙二醇、14%乙醇溶液形式给药）给重270-300克的Sprague-Dawley大鼠（Harlan或Charles    River）手术埋植微量分析探针（Perry和Fuller，Effect    of    fluoxetine    onserotonin and dopamine concentration in rat hypcthalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan，Life Sci.，50，1683-90（1992））。用一种David Kopf定向性设备在单下丘脑坐标位置是嘴侧-1.5mm，外侧-1.3mm和腹侧-9.0mm处埋植探针（Paxinos and Watson，1986）。48小时恢复期过后，将大鼠置于一个安装有一液体旋转系统（CMA/120系统，可用于自由活动的动物，是一种生物分析系统，West Lafayette，IN）的大塑料滚筒中。将过滤的人工脑脊髓液（CSF）（150mMNaCl，3.0mM KCl，1.7mM CaCl2，和0.9mM MgCl2）以1.0μl/分钟的速度通过探针灌注。将输出透析液管线连接到一个带有20μl环的十孔HPLC阀门上。在每个30分钟样本周期末，将在环处收集的透析液注射到一个分析柱上（Spherisorb 3μ oDs2，2×150mm，Keystone Scientific）。
用于测定单胺类的方法如Perry和Fuller（1993）所述。总的来说，检测在20μl环处收集的透析液中的5-HT、NE和DA。将20μl透析液注射到一个带流动相能解析NE、DA和5-HT的柱子上：75mM醋酸钾，0.5mM乙二胺四乙酸，1.4mM辛磺酸钠和8%甲醇，PH4.9。用于胺测定柱的流动相以一个可程控流动泵传递，起始流速是0.2ml/分钟，在5分钟增加到0.3ml/分钟，然后在26分钟时降回到0.2ml/分钟，总运行时间30分钟。用流动程序在25分钟时间期限内洗脱5-HT。将用于胺柱的电化学测定仪（EG＆G，400型）设定为电压400mV和敏感性0.2nA/V。收集数据并用一种Hewlett-Packard    HP1000色谱系统分析，它可以测定峰高和计算样本浓度。在给药前测定基础水平至少90分钟。在过滤的去离子水中制备药物，并以下述结果中所示剂量给药（体积    0.25-0.3ml）。
通过将峰高与50pmole标准品峰高比较计算微量透析液中胺的细胞外浓度。正好在给药前的四次样本平均值作为每个试验的基础水平，并将数据转换成基础水平的百分数。用配对t-检验比较恰好在给药时的基础水平平均值和之后每个时间点的平均值。
数据均已规整，以便使趋势更为直观。
测试1
在这个测试中，结合治疗包括盐酸盐形式的氟苯氧丙胺消旋物和4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）吲哚马来酸盐。按上述制备大鼠，并在试验开始之后100分钟以3mg/kg的量皮下给药。在实验开始之后210分钟以10mg/kg的剂量腹膜内施用氟苯氧丙胺，并同时以3mg/kg的剂量第二次施用该吲哚。此处报告的每一数据点均代表单个动物。
在施用吲哚时透析液中测量的5-HT含量下降到基础水平的约50%，并且在210分钟时是基础水平的约80%。在施用氟苯氧丙胺时它迅速上升，并在240分钟时测得含量为基础水平的约410%，在270分钟时为基线的约450%，在300分钟时约为460%，而在330分钟时为基线的约390%。
在施用吲哚时NE水平可增高到基线的约180%，而在210分钟时几乎降至基线。在施用氟苯氧丙胺时，在240分钟时它可增加至基线的约500%，而在270、300和330分钟时分别降至基线的约340%，280%和200%。
同样，DA水平在120分钟时增加至基线的约210%，而在210分钟时降至接近基线。氟苯氧丙胺的给药可以在240分钟时使DA水平增加至基线的约1430%，在270分钟时增至基线的约840%，在300分钟时增至基线的约530%，而在330分钟时增至基线的约330%。
测试2
在这个测试中，使用的药物是（+）-度洛可赛停的盐酸盐，给药剂量为4mg/kg，和（-）-心得乐，剂量为5mg/kg。按照测试1的相同方式进行该测试，在试验开始后120分钟首先施用（-）-心得乐，然后在210分钟施用度洛可赛停，并以5mg/kg的剂量同时施用第二剂（-）-心得乐。在实验开始后的不同时间得到的结果以三种单胺基线的百分数表示于下表。每个数值点代表了三只或更多只动物的平均值。
时间        5-HT        NE        DA
120分钟        80%        90%        90%
150        90        100        90
180        110        120        70
210        100        110        100
240        240        350        230
270        340        230        170
300        360        210        140
330        ---        230        150
360        330        170        150
测试3
按测试1中所述进行本试验，在120分钟时以3mg/kg的量施用4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）吲哚马来酸盐，并且在270分钟时以4mg/kg的量施用（+）-度洛可赛停盐酸盐，并同时第二次以3mg/kg的量施用该吲哚。按上述测试2的方式报告结果。5-HT结果是三只动物的平均值，而其他结果是4只动物的平均值。
时间        5-HT        NE        DA
120分钟        90%        100%        70%
150        130        160        150
180        130        140        130
210        80        140        110
240        90        130        100
270        80        150        110
300        650        580        410
330        670        390        280
360        590        450        240
390        490        320        210
420        440        290        200

Claims (14)

1、一种组合物在制备具有增效作用的药物中的应用，该药物可以使选自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停中的第一组份在增加脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性方面的作用增强，这种组合物是第一组份和选自心得舒、WAY        100135、螺环哌啶酮、心得乐、(S)-UH-301、环戊丁心安、心得安、tertatolol及下式化合物或其可药用盐中的第二组份的组合
Figure 941193381_IMG1
其中Ar是
Figure 941193381_IMG2
Figure 941193381_IMG3
R1是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基；
R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或卤素；
R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG4
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且(a+c)大于2；
Z是直链或支链的C4-C10链烷基、链烯基或炔基；用C1-C4烷基或苯基随意取代的(C4-C8环烷基)；下式的双环烷基
其中a和c分别是1-5，b是是0-5，且(a+c)大于2；任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定义的R2任意取代；或(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
其中
每个G分别是一个键或C1-C4亚烷基；
X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基；
Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2；
Ra和Ra′分别是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′与它们所连结的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环；
p是0、1或2；
A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-；和
m是0、1、2或3。
2、权利要求1的用途，其中第一组份是度洛可赛停。
3、权利要求1的用途，其中第一组份是氟苯氧丙胺。
4、权利要求1-3的任一用途，其中第二组份选自心得乐、环戊丁心安、心得安、tertatolol，和4-（2-羟基-3-环已基氨基丙氧基）吲哚。
5、选自氟苯氧丙胺、苯拉可新、米那西兰和度洛可赛停的第一组份，与选自心得舒、WAY100135、螺环哌啶酮、心得乐、（S）-UH-301、环戊丁心安、心得安、tertatolol及下式化合物或其可药用盐中的第二组份组合，在制备用于治疗因5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性降低引起或依赖性的病理状态的药物中的应用
Figure 941193381_IMG6
Figure 941193381_IMG7
R1是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基;
R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4烷基）-O-，（C1-C4烷基）-S（O）p-，或卤素;
R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG8
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;
Z是直链或支链的C4-C10链烷基、链烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基随意取代的（C4-C8环烷基）;下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG9
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定义的R2任意取代;或（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基），其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中
每个G分别是一个键或C1-C4亚烷基;
X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;
Y是-OH，-O-（C1-C4烷基），或-NH2;
Ra和Ra′分别是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′与它们所连结的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;
p是0、1或2;
A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和
m是0、1、2或3。
6、权利要求5的用途，其中第一组份是氟苯氧丙胺。
7、权利要求5的用途，其中第一组份是度洛可赛停。
8、权利要求5-7的任何之一的用途，其中第二组份是心得乐、环戊丁心安、心得安、tertatolol或4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）吲哚。
9、一种药物组合物，它含有选自氟苯氧丙胺、苯拉可新、米那西兰和度洛可赛停的第一组份，并结合有选自心得舒、WAY100135、螺环哌啶酮、心得乐、（S）-UH-301、环戊丁心安、心得安、tertatolol和下式的一种化合物或其可药用盐中的第二组份
Figure 941193381_IMG11
R1是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基;
R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4烷基）-O-，（C1-C4烷基）-S（O）p-，或卤素;
R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG12
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;
Z是直链或支链的C4-C10链烷基、链烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基随意取代的（C4-C8环烷基）;下式的双环烷基
Figure 941193381_IMG13
其中a和c分别是1-5，b是0-5，且（a+c）大于2;任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定义的R2任意取代;或（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基），其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中
每个G分别是一个键或C1-C4亚烷基;
X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;
Y是-OH，-O-（C1-C4烷基），或-NH2;
Ra和Ra′分别是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′与它们所连结的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;
p是0，1或2;
A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和
m是0、1、2或3。
10、一种如权利要求9的组合物，其中含有度洛可赛停。
11、一种如权利要求9的组合物，它含有氟苯氧丙胺。
12、权利要求9-11中任何之一的组合物，其中第二组份选自心得乐、环戊丁心安、心得安、tertatolol和4-（2-羟基-3-环己基氨基丙氧基）吲哚。
13、权利要求1的用途，其中该药物的生产方式可以使得该药物提供基本恒定的第二组份血液浓度，该血液浓度足以提供对第一组份作用的基本恒定程度的增效作用。
14、一种如权利要求9的组合物，它提供基本恒定的第二组份血液浓度，该血液浓度足以提供对第一组份作用的基本恒定程度的增效作用。
CN94119338A 1994-06-16 1994-10-27 药物反应的增效作用 Pending CN1113436A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26085794A 1994-06-16 1994-06-16
US260,857 1994-06-16
US27746094A 1994-07-19 1994-07-19
US277,460 1994-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1113436A true CN1113436A (zh) 1995-12-20

Family

ID=26948222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94119338A Pending CN1113436A (zh) 1994-06-16 1994-10-27 药物反应的增效作用

Country Status (15)

Country Link
US (6) US5532244A (zh)
EP (1) EP0687472A3 (zh)
JP (1) JPH083035A (zh)
CN (1) CN1113436A (zh)
AU (1) AU685510B2 (zh)
CA (1) CA2134038C (zh)
CO (1) CO4340731A1 (zh)
CZ (1) CZ262494A3 (zh)
HU (1) HUT71582A (zh)
IL (1) IL111380A0 (zh)
NO (1) NO944046L (zh)
NZ (1) NZ264774A (zh)
PE (1) PE28695A1 (zh)
PL (1) PL305701A1 (zh)
SG (1) SG70562A1 (zh)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
CN1195287A (zh) * 1995-07-24 1998-10-07 伊莱利利公司 注意力涣散/多动症的治疗
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Lilly Co Eli Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
US6075040A (en) 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0792649A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
FR2746314B1 (fr) * 1996-03-25 1998-06-12 Pf Medicament Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee
US20060062843A1 (en) * 1996-03-25 2006-03-23 Wyeth Extended release formulation
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
EP0818198A1 (en) * 1996-07-09 1998-01-14 Lilly S.A. Potentiation of drug response by increasing serotonin availability
US5958429A (en) * 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US5958965A (en) * 1996-08-27 1999-09-28 American Home Products Corporation 4-aminoethoxy indoles
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
FR2759290B1 (fr) * 1997-02-13 2004-06-18 Pf Medicament Minalcipran pour le traitement de l'incontinence urinaire
FR2759906B1 (fr) * 1997-02-21 2004-06-04 Pf Medicament Utilisation de milnacipran et de ses derives pour la preparation d'un medicament destine au traitement de certaines maladies psychiatriques
US5776969A (en) * 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
GB9714675D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
NZ502252A (en) * 1997-07-25 2001-09-28 H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives useful for inhibiting serotonin reuptake and antagonism of 5-HT1a receptors
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
JP2001520195A (ja) * 1997-10-17 2001-10-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬の増強
US6228864B1 (en) 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US6037360A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Incorporated Administration of 5-HT3 receptor antagonists to treat premature ejaculation
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US20030013740A1 (en) * 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
WO1999058130A1 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a n.a.r.i., preferably reboxetine, and pindolol
AU4100699A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
FR2781671A1 (fr) * 1998-07-28 2000-02-04 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique
US6974838B2 (en) * 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6476078B2 (en) * 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU746887B2 (en) * 1998-09-15 2002-05-02 Eli Lilly And Company Treatment of persistent pain
US6465458B1 (en) * 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
NZ517038A (en) 1999-09-03 2003-04-29 Lilly Co Eli Use of serotonin reuptake inihibitor in medicaments for treating sexual dysfunction
CN1414953A (zh) * 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
GB0004003D0 (en) * 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
MXPA02008659A (es) * 2000-03-07 2003-02-24 Lilly Co Eli Tratamiento de la psoriasis.
GB2362826A (en) * 2000-06-02 2001-12-05 Lilly Co Eli A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist
AU7334901A (en) * 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
DE10042412B4 (de) * 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
US20040030131A1 (en) * 2000-10-04 2004-02-12 Martine Keenan Pharmaceutical compounds
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6833377B2 (en) 2001-02-05 2004-12-21 Gevys Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US6855729B2 (en) * 2001-02-20 2005-02-15 Timothy G. Dinan Treatment of fibromyalgia and related fatigue syndromes using antagonists or partial agonists of 5HT1a receptors
US6610887B2 (en) * 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2475763A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
CA2382419A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-24 Le Groupe Lysac Inc. Synergistic blends of polysaccharides as biodegradable absorbent materials or superabsorbents
CN1671368A (zh) * 2002-07-24 2005-09-21 柏树生物科学公司 疼痛继发性抑郁（dsp）的治疗
US20040106681A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-03 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
ATE401872T1 (de) * 2003-02-14 2008-08-15 Pf Medicament Verwendung von dem (1s,2r)-milnacipran-enantiomer zur herstellung eines arzneimittels
FR2851163B1 (fr) * 2003-02-14 2007-04-27 Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
US20040265373A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
AR047553A1 (es) 2003-07-04 2006-01-25 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
MX2007010524A (es) * 2005-03-01 2008-01-16 Wyeth Corp Formas cristalinas y amorfas del clorhidrato 4-ciano-n-{(2r)-2-[4- (2,3-dihidro-benzo[1-4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-n- piridin-2-il-benzamida.
CA2615403C (en) * 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
BRPI0720958A2 (pt) * 2006-12-27 2014-03-18 Lek Pharmaceuticals Omposição de duloxetina
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR20120034644A (ko) * 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
WO2011057176A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Forest Laboratories Holding Limited Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
EP2606049A4 (en) 2010-08-17 2014-01-08 Albany Molecular Res Inc 2,5-METHANO- AND 2,5-ETHANO-TETRAHYDROBENZAZEPINE DERIVATIVES AND USES THEREOF FOR BLOCKING NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN REUPTAKE
EP2959904A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Institut De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras Methods for treating, diagnosing and prognosing a haematological malignancy
EP3348266A1 (en) 2017-01-16 2018-07-18 Leukos Biotech, S.L. Combination therapy for treating cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155670A (en) * 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
US3155669A (en) * 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
NL300886A (zh) * 1962-11-23
US3471515A (en) * 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
DE1668055B2 (de) * 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
GB1308191A (en) * 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2508035A1 (fr) * 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO944046L (no) 1995-12-18
CA2134038A1 (en) 1995-12-17
IL111380A0 (en) 1994-12-29
CO4340731A1 (es) 1996-07-30
HU9403071D0 (en) 1994-12-28
SG70562A1 (en) 2000-02-22
HUT71582A (en) 1995-12-28
US5532244A (en) 1996-07-02
AU685510B2 (en) 1998-01-22
CZ262494A3 (en) 1996-01-17
NO944046D0 (no) 1994-10-24
US5532264A (en) 1996-07-02
CA2134038C (en) 1997-06-03
US5538992A (en) 1996-07-23
EP0687472A2 (en) 1995-12-20
US5552429A (en) 1996-09-03
US5532268A (en) 1996-07-02
PE28695A1 (es) 1995-10-04
JPH083035A (ja) 1996-01-09
NZ264774A (en) 1997-07-27
US5532250A (en) 1996-07-02
PL305701A1 (en) 1995-12-27
AU7742194A (en) 1996-01-04
EP0687472A3 (en) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113436A (zh) 药物反应的增效作用
CN1154496C (zh) 奥氮平和氟西汀在制备治疗对抗治疗的严重抑郁症的药物中的应用
CN1302207A (zh) 双相性精神障碍的联合治疗
CN1162156C (zh) 奥氮平与氟西汀在制备治疗精神病药物中的用途
CN1062269C (zh) 新型(r)-5-氨甲酰基-8-氟-3-n，n-二取代氨基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1077574C (zh) 托烷衍生物,其制备和应用
CN1735407A (zh) 使用多巴胺重摄取抑制剂的方法和包含它们的组合物
CN1805938A (zh) 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
CN1187342C (zh) 取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
CN1234351C (zh) 作为儿茶酚胺前体药物的苯乙胺和稠环变体及其用途
CN1520290A (zh) 含铜胺氧化酶的碳环肼基抑制剂
CN1864675A (zh) 柚皮素及其衍生物用于制备抗心脑系统疾病产品的用途
CN1726015A (zh) 不同药物用途的α2δ配体
CN1878546A (zh) 治疗抑郁症和焦虑症的包括α－2δ配体和SSRI和/或SNRI的联用药物
CN1290258A (zh) 具有5－羟色胺1a受体活性的芳基哌嗪类化合物
CN1148854A (zh) 莨菪烷衍生物及其制备方法和应用
CN1679525A (zh) 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片
CN1736485A (zh) 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
CN1452497A (zh) Ssri和雌激素制剂的联合药物形式
CN1111986A (zh) 治疗肠应激综合症的异噁唑衍生物
CN1635885A (zh) 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性
CN1849153A (zh) 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
CN1620419A (zh) 作为5－ht3和神经元烟碱性受体拮抗剂的1－氨基－烷基环己烷
CN1639124A (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication