CN1414953A - 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途 - Google Patents

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Abstract

在此提供式(I)化合物，其中R1－R8如文中所述，R4为芳基或杂芳基。此类化合物特别用于治疗一种疾病，所述疾病由5－羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的可利用性降低引起或取决于5－羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的可利用性降低。

Description

芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、 多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途
                      发明领域
本发明涉及治疗各种神经上和心理上疾病的化合物、组合物、方法以及所述化合物在联合治疗中的用途。详细地说，本发明涉及此类化合物、组合物和方法，其中的化合物为新的4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物。
                      发明背景
已知5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素是参与大脑中神经冲动的传递的重要的化学信使。在突触前的细胞上的特异性位点释放这些信使并在突触后的细胞的特异性位点接受这些信使，以便完成所述冲动的传递。然后通过代谢或通过吸收到前突触细胞内终止它们的作用。在大脑中能够阻断前突触体吸收这些化学信使的药物用于减轻与这些化学信使水平降低有关的疾病。例如，已经发现已知的5-羟色胺重摄取抑制剂度洛西汀和氟西汀用于治疗抑郁、肥胖和强迫观念和行为的疾病(Wong等，美国专利号.5,532,244)。Moldt等，美国专利号.5,444,070也公开了多巴胺重摄取抑制剂在治疗抑郁、帕金森氏综合征、药物成瘾和/或滥用、可卡因和/或苯丙胺成瘾和/或滥用中的用途。Freedman等，美国专利号6136803也公开了用于治疗抑郁患者的突触去甲肾上腺素或多巴胺重吸收抑制剂。另外，Norden，美国专利号.5,789,449公开了5-羟色胺重摄取抑制剂在治疗包括愤怒、排斥感受及缺少精神或缺少体能的精神病症状中的用途。Foster等，美国专利号.4,902,710，也公开了5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂在抑制人抽烟或摄取酒精的欲望中的用途。因此，仍然需要开发阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的重摄取的新的化合物。
抑制5-羟色胺或去甲肾上腺素重摄取的化合物也已经用在联合治疗中。例如，Glatt等，美国专利号.6,121,261公开了选择性5-羟色胺重摄取抑制剂或去甲肾上腺素吸收抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合用于治疗病人的注意力不集中疾病的用途。
Hohenwarter，美国专利号.4,843,071也公开了一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂和一种去甲肾上腺素前体在治疗患者的肥胖、滥用药物或嗜眠发作中的用途。另外，Wong等，美国专利号.5,532,244公开了5-羟色胺重摄取抑制剂在与一种5-羟色胺1A受体拮抗剂联合治疗中的用途，以增加5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺在大脑中的有效性。
各种神经上和心理上疾病的治疗特征是具有许多副作用，相信所述副作用源于该化合物不能选择性阻断某些神经化学物质，而不是其它的原因。例如，ADHD是一种影响3-6％学龄儿童的疾病并且也确认为成年人的百分率。除了妨碍在学校和工作中的行为之外，ADHD对于焦虑疾病、抑郁、行为失调和滥用药物的后续发展是一个十分危险的因素。因为目前的治疗方案需要精神兴奋剂，并且因为大量的患者(30％)对刺激物产生抗性或不能耐受它们的副作用，因此需要一种新药或一类新药治疗ADHD并且没有耐药性或副作用问题。另外，对于ADHD的治疗，目前所选择的药物哌甲酯引起许多副作用，这些副作用包括厌食、失眠和情绪紧张(jittery feelings)，抽搐以及继发性血压升高并且心率加快，以至激活交感神经系统。可是，相对于去甲肾上腺素转运蛋白，哌甲酯对多巴胺转运蛋白具有高选择性(DAT/NET的Ki比率0.1)，可导致成瘾的倾向并且为了最佳疗效需要每天多剂量给药。因此，仍然需要开发一种具有特殊的选择性比率阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的新化合物。
美国专利号.3,947,456公开了据说具有抗抑郁功效的四氢异喹啉。美国专利号.3,666,763描述了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁剂和抗低血压药的用途。加拿大专利申请号.2,015,114公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁剂的用途；而且，其中的描述显然对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的重摄取是非选择性的。UK专利申请号.2,271,566，公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗-HIV剂的用途。PCT国际申请号.WO98/40358公开了苯基四氢异喹啉衍生物用于治疗葡萄糖代谢途径紊乱的用途。WO97/36876公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗癌剂的用途。WO97/23458也描述了4-苯基取代的四氢异喹啉作为NMDA受体配体用于与神经元损失有关的疾病。在Mondeshka等I1 Farmaco，1994，49，475-481页中也描述了苯基取代的四氢异喹啉。
诺米芬辛是一种4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物，已知其抑制神经元对多巴胺和其它的儿茶酚胺的重摄取并且已经显示了对ADHD的临床功效。可是，长期给予诺米芬辛导致致命的免疫溶血性贫血。因此，仍然需要开发治疗ADHD且没有与诺米芬辛或目前的处方精神兴奋剂有关的严重副作用的新化合物。
本发明公开新的芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉衍生物化合物，所述化合物阻断去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺的重摄取，并在ADHD和其它神经学上和精神病学上的疾病的治疗中用作哌甲酯的代替物，哌甲酯是已知的精神兴奋剂。
本发明人已经发现要求保护的化合物以特殊的选择性比率阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的重摄取，例如更多选择去甲肾上腺素转运蛋白(NET)而不是多巴胺转运蛋白(DAT)或5-羟色胺转运蛋白(SERT)(对NET的Ki较DAT和SERT的低)。推定所述化合物作为ADHD治疗剂应该是有效的，同时降低成瘾倾向。详细地说，本发明的某些化合物令人惊讶地和特异性地选择NET超过SERT蛋白，因此也提供没有选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)类化合物的已知副作用的化合物。
                      发明概述
本发明涉及一种式(I)化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药物前体：其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中的每个基团任选由1到3个在每此出现时独立选自以下的取代基所取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10：
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每此出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9和-NR9R10和苯基，所述苯基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；
R4为选自苯基、萘基和茚基的芳基或为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中的芳基或杂芳基基团由1到4个R14取代基任选取代；
R5、R6和R7每个独立为H或选自以下的基团：卤素、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每此出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基由以下取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；或R5和R6可以为-O-C(R12)2-O-；
R8为H、卤素或OR11；
R9和R10每个独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基由在每此出现时选自以下的基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，其中的苯基或苄基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环，前提是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
n为0、1或2；和
R14在每此出现时独立为选自以下基团的取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基由1到3个在每此出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10。
                      发明详述
如以上使用的那样，且贯通本发明的说明书，除非另外指明，应理解以下术语具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有大约1-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“链烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有大约2-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。优选的链烯基在链上具有2-大约4个碳原子。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。举例说明的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有大约2-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。优选炔基在链上具有2-大约4个碳原子。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。举例说明的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6-大约14个碳原子，优选6-大约10个碳原子的芳族单环或多环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指大约5-14个环原子，优选大约5-10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含大约5-6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1(2H)-2，3-二氮杂萘酮基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、氮杂苯并咪唑基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
术语“烷氧基”意指其中烷基如在此描述的烷基-O-基团。举例说明的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指大约3-7个碳原子，优选大约5-7个碳原子的非芳族的单-或多环系统。举例说明的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如在此描述。举例说明的环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤代基”或“卤素”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
术语“卤代烷基”意指由一个或更多个卤素取代的分支和直链的烷基，其中烷基如在此描述。
术语“卤代烷氧基”意指由至少一个卤原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如在此描述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以耐受从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗药物的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的相对无毒性、无机和有机酸加成盐和碱加成盐。在最终分离和纯化所述化合物期间，能够就地制备这些盐。尤其是通过使以游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸分别反应且分离由此形成的盐，能够制备酸加成盐。举例说明的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酚盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙磺酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸月桂基磺酸盐等。(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-19页(1977)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，1418页，其通过引用结合到本文中)。通过使以酸形式存在的纯化的化合物分别与合适的有机或无机碱反应且分离由此形成的盐，也能够制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属和胺盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。钠盐和钾盐为优选。从以下金属碱可制备适宜的无机碱加成盐，包括：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。从具有足够碱性以形成稳定的盐且优选包括由于它们的低毒性和医学用途的可接受性经常用于药物化学中的以下胺的胺，可制备适宜的胺碱加成盐，包括：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸、和二环己基胺等。
如在此使用的术语“药学上可接受的前药”意指本发明有用的化合物的那些前药，在合理的医疗判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比以及它们的预定用途的有效性相应，以及如果可能，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”意指体内迅速转化，例如在血液中水解，产生上式的母体化合物的化合物。经体内代谢裂解可迅速转化的官能团形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。它们包括(但不限于)这样的基团例如链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等。由于本发明有用的化合物的代谢裂解基团体内易于裂解，带有这样的基团的化合物作为前药起作用。带有代谢裂解基团的化合物具有由于存在代谢裂解基团，相对母体化合物增强了溶解度和/或吸收速率而呈现改善的生物利用度的优势。以下提供有关前药的全面的讨论：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等编辑，Academic Press，42,309-396页，1985；A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”113-191页，1991；Advanced DrugDelivery Reviews，H.Bundgard，8，1-38页，1992；Journal ofPharmaceutical Sciences，77,285页，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32,692页，1984；Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi andV.Stella，the A.C.S.Symposium Series，and Bioreversible Carriers in DrugDesign的第14卷，Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，其通过引用结合到本文中。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
术语“治疗有效量”意欲描述本发明化合物在增加突触的5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的水平且因此产生所要求治疗作用的量。这样的量一般根据普通技术人员的知识范围内多种因素而变化，假定本文所提供的描述是为了确定和解释这些因素。它们包括(但不限于)：具体接受治疗者以及他们的年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗史，所使用的具体化合物以及配制化合物的载体和所选择用于它的给药途径和所治疗疾病的性质和严重性。
术语“药用组合物”意指包含式(I)化合物和依给药方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧亚乙基山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受的”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新一版中发现配制技术和制剂。
优选实施方案
本发明的一个优选方面是式(I)化合物，其中
R1为C1-C6烷基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；
R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基和吡唑基，每个所述基团由1到4个R14任选取代；
R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；或R5和R6可以为-O-C(R12)2-O-；和
R14在每次出现时独立为选自以下的基团：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9或-NR9R10。
本发明另一个优选的方面为式(I)化合物，其中：
R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)2R13、C1-C6烷基，其中C1-C6烷基由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9或-NR9R10；
R4为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基，其中每个基团由1到4个R14任选取代；
R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-S(O)2R12、-NR11R12、-C(O)R12和C1-C6，并且其中C1-C6烷基由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9或-NR9R10。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：
R1为甲基；
R2和R3每个为H；
R5和R6每个独立为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3；
R7为H或F；而
R8为H、OH或F。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：R1为C1-C6烷基，更优选甲基。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，优选其中R2为H或C1-C6烷基，更优选H。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：R3为H、卤素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，更优选H。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：R4为任选取代的芳基，或杂芳基。
本发明的另一个优选方面为式(I)化合物，其中：
R4为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基，每个所述基团由R14任选取代1-4次。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
R4为选自以下的基团：4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3，5-二甲基-4-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3，5-嘧啶基和2，6-嘧啶基。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12和任选取代的C1-C6烷基。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：R7为H。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：R5和R6每个独立为选自以下的基团：H、F、Cl、OH、OCH3和CH3。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：R8为H、OH或F。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
R1为C1-C6烷基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R4为芳基或杂芳基；而
R5、R6和R7每个独立为H、卤素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
R1为甲基；
R2为H；
R3为H；
R5和R6每个独立为H、F、Cl、OH、OMe或Me；
R7为H或F；
R8为H、OH或F；而
R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基，其中每个基团由R14任选取代1-4次；
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
R1为甲基；
R2为H；
R3为H；
R5和R6每个独立为H、F或CH3；
R7为H；
R8为H；而
R4为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基和3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、为3，5-二甲基-4-异噁唑基的异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3，5-嘧啶基或2，6-嘧啶基。
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
标注*的碳原子为R构型；
本发明的另一个更优选方面为式(I)化合物，其中：
标注*的碳原子为S构型；
本发明的另一个优选方面为式(I)的立体异构化合物的混合物，其中*为S或R构型；
在这些实施方案中，在任意一个R1-R8上特别优选的取代基的选择不影响任意一个R1-R8其它取代基的选择。即，在此提供的优选化合物在任意的位置上具有任意的优选取代基。例如，如上所述，R1优选为C1-C6烷基；R1选择为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中任意一个，不限制R2特别选择H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中的任意一个。相当于，对于R1为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中的任意一个，R2为H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任意一个。类似地，R2选择为H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任意一个不限制R3特别选择H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基中的任意一个。
本发明更优选的化合物是那些具有以下取代基的化合物：
                       表A
Figure A0081807800251
R1 R2 R3 R4                 R5  R6 R7 R8Me  H   H    苯基                H    H    H   HMe  H   H    2-氯苯基            H    H    H   HMe  H   H    3-氯苯基            H    H    H   HMe  H   H    4-氯苯基            H    H    H   HMe  H   H    2-甲氧基苯基        H    H    H   HMe  H   H    3-甲氧基苯基        H    H    H   HMe  H   H    4-甲氧基苯基        H    H    H   HMe  H   H    4-二甲基氨基苯基    H    H    H   HMe  H   H    4-甲基-2-呋喃基     H    H    H   HMe  H   H    5-甲基-2-呋喃基     H    H    H   HMe  H   H    3-呋喃基            H    H    H   HMe  H   H    2-噻吩基            H    H    H   HMe  H  H    3-噻吩基                H    H    H   HMe  H  H    3，5-二甲基-4-异噁唑基  H    H    H   HMe  H  H    2-吡啶基                H    H    H   HMe  H  H    3-吡啶基                H    H    H   HMe  H  H    4-吡啶基                H    H    H   HMe  H  H    3-吡啶基                F    F    H   HMe  H  H    2-甲氧基-3-吡啶基       H    H    H   HMe  H  H    6-甲氧基-3-吡啶基       H    H    H   HMe  H  H    3，5-嘧啶基             H    H    H   HMe  H  H    3，5-嘧啶基             F    F    H   HMe  H  H    3，5-嘧啶基             H    Me   H   HMe  H  H    2，6-嘧啶基             H    H    H   HMe  H  H    3，5-二甲基-4-异噁唑基  H    OMe  H   HMe  H  H    2-吡啶基                H    OMe  H   H其中标注*的碳原子为R或S构型。即是说，在此提供的具体化合物包括：4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2，5-二甲基-4-异噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药物前体。
本发明的另一个优选的方面是式(I)化合物的混合物，其中将式(I)化合物放射性标记，即其中所描述原子中的一个或更多个由那个原子的放射性同位素置换(例如C由14C置换和H由3H置换)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物结合于神经递质蛋白能力的标准品和试剂。
本发明另一方面是治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的载体。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选自WAY 100135和螺哌隆的化合物或其药学上可接受的盐。
在Abou-Gharbia等，美国专利号4,988,814中公开作为对5-HT1A受体具有亲和性的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。Cliffe等，J.Med.Chem.36，1509-10(1993)也显示该化合物为5-HT1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)为熟知的化合物，且在美国专利号3,155,669和3,155,670中公开。在Middlemiss等，Neurosci.and Biobehav.Rev.16，75-82(1992)中显示螺哌隆作为5-HT1A拮抗剂的活性。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
与本发明式(I)化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在下列专利文献中被充分描述：例如美国专利号5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833、5,637,699；PCT国际专利公布号WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；英国专利申请号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689；欧洲专利公布号EP 0 360 390、0 517 589、0 520 555、0522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0714 891、0 723 959、0733 632和0 776 893。在以上提及的专利和出版物中充分描述了这类化合物的制备。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗在以上提及的实施方案中所涉及的疾病的方法，其中疾病选自：注意力不集中的疾病、活动过强的疾病、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫观念与行为的疾病、痛觉缺失、尼古丁成瘾、恐慌发作、帕金森神经功能障碍和恐怖症、肥胖症、晚期黄体期综合征或发作性睡眠病、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾和精神病症状愤怒例如排斥敏感性和智能或体能缺乏。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触5-羟色胺摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明另一方面是在此描述的治疗方法，其中使用式(I)化合物的(+)立体异构体。
本发明另一方面是在此描述的治疗方法，其中使用式(I)化合物的(-)立体异构体。
本发明另一方面是包含式(I)化合物和至少一种选自：5-羟色胺1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物的化合物的药剂盒(kit)。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为5-羟色胺和多巴胺摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触5-羟色胺和多巴胺摄取。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取。
本发明另一方面是在哺乳动物中抑制5-羟色胺摄取的方法，它包括给予需要增加5-羟色胺神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(I)化合物。
本发明另一方面是在患者中抑制多巴胺摄取的方法，它包括给予需要增加多巴胺神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(I)化合物。
本发明另一方面是在患者中抑制去甲肾上腺素摄取的方法，它包括给予需要增加去甲肾上腺素神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(I)化合物。
本发明另一方面是抑制人们吸烟的要求的方法，它包括给予需要这样的抑制作用的人降低吸烟要求的有效剂量的式(I)化合物。
本发明另一方面是抑制人们消费酒精的要求的方法，它包括给予需要这样的抑制作用的人以降低消费酒精要求的有效剂量的式(I)化合物。
应意识到，为清楚起见，在独立的实施方案的内容中描述的本发明的一些特征，也可以单一实施方案组合形式来提供。相反，为简洁起见，在单一实施方案的内容中描述的本发明的多种特征，也可分开或以任何适宜的亚组合形式提供。本发明化合物的制备
如在此描述的那样或通过已知方法的应用或改进，即通过以前使用的或文献中描述的方法，可制备本发明的化合物，例如起始原料、中间体或产物。
通过已知方法的应用或改进，即通过此前使用的或在文献例如那些由R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCHpublishers，1989中描述的方法，可制备本发明有用的化合物。在大约室温至回流的温度下，优选在升高的温度下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选通过与过酸例如在乙酸中的过氧乙酸或间-氯过苯甲酸反应，可将包含含有一个或更多个氮环原子的基团的式(I)化合物转化为相应的化合物，其中所述基团的一个或更多个氮环原子氧化为N-氧化物。
在上文描述的反应中，保护活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基是必要的，其中这些活性官能团是最终产物中所要求的，以避免它们不合乎需要地参与反应。按照标准实践可使用常规保护基团，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”Plenum Press，1973。
可以通过以下描述的通用方案(方案1)制备本发明的新的式(I)四氢异喹啉重摄取抑制剂。可以从商业来源购买式(III)的R1-取代的N-苄基胺，或者作为选择，从一个简单的还原胺化方法中获得。因此含有羰基的式(II)化合物可以在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中、在低于室温的温度下，用H2N-R1处理。所产生的亚胺可以用最普通的碱土硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，得到需要的胺中间产物。
用式(V)中间体处理式(III)中间体可容易地产生式(VI)的烷基化产物。所述烷基化反应可以在有机合成领域的技术人员熟悉的各种条件下进行。典型的溶剂包括乙腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低级烷基醇包括乙醇。可以在从0℃到所用溶剂的沸点的温度范围内成功地进行该反应。用标准的层析和光谱方法方便地监测反应进行。任选加入一种非亲核有机碱进行该烷基化反应，所述碱为如，但不限于，吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。
方便地从商业来源购买前面提到的式(V)中间体或通过用普通的溴化试剂如，但不限于，溴、NBS或三溴化四丁基铵处理任选取代的式(IV)苯乙酮制备式(V)中间体，该处理很容易提供所需要的式(V)的溴苯乙酮。这些反应最好在含有作为用于三溴化物试剂的共溶剂的甲醇的乙酸或二氯甲烷中进行，反应温度为室温或室温以下。该方法的另一个实施方案应该包括使用式(V)的氯苯乙酮化合物。
式(IV)的苯乙酮也可以从商业来源获得或方便地通过几种已知的方法方法获得，所述方法包括用两个化学计量当量的甲基锂处理相应的苯甲酸中间体(见如Jorgenson，M.J.，Organic Reactions，1970，18，第1页)。作为选择，可以用烷基-格利雅(如MeMgBr)或烷基-锂(如MeLi)亲核试剂处理相应的苯甲醛，随后常规氧化为酮(如见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers New York，1989，604页)。
用许多还原试剂，包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂，将式(VI)化合物还原为式(VII)的苄基醇，例如，所述还原试剂。该还原反应在室温下或在升高到最高可达所用溶剂的回流温度下进行1小时到3天的时间。如果使用硼烷，可以作为一种复合物采用例如(但不限于)硼烷-二甲硫复合物、硼烷-哌啶复合物，或硼烷-四氢呋喃复合物。本领域的技术人员应该懂得还原试剂和所需要的反应条件的最佳组合或可以从Larock，R.C.(见上)课文中寻找指导原则。
通过用强酸简单处理可以使式(VII)化合物环化为本发明的式(VIII)四氢异喹啉化合物。适宜的酸包括，但不限于，浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。该反应纯粹地(neat)进行或任选在共溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的存在下进行。可以在0℃到最高可达所用溶剂的回流温度范围内进行该环化反应。杂环化学领域的技术人员很容易明白这些条件或可以考虑参考Mondeshka等，Il Farmaco，1994，49，475-480或Venkov等，Synthesis，1990，253-255的描述。典型地在卤化溶剂如二氯甲烷中，通过用强路易斯酸如三氯化铝处理式(VII)化合物也可以进行环化。本领域的技术人员应熟悉Kaiser等，J.Med.Chem.，1984，27，28-35和Wyrick等，J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015所述的先例。
最后，在金属催化剂的存在下、在有或没有种碱的情况下，在惰性溶剂中，本发明的式(I)目标化合物可以通过用芳基或杂芳基硼酸或者芳基或杂芳基硼酸酯，其中Y相当于B(OH)2或B(ORa)(0Rb)(其中Ra和Rb为低级烷基，即C1-C6烷基，或Ra和Rb一起为低级亚烷基，即C2-C12亚烷基)，处理式(VIII，X＝Br或I)化合物进行制备，得到式(XIII)的异喹啉化合物。金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基甲硅烷基)氨化物(优选双(三烷基甲硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳香烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的温度在室温到最高可达所用溶剂的沸点范围内。所述反应可以在常规的玻璃容器中进行或在许多商业上可获得的平行合成器单位之一中进行。如Gao等，Tetrahedron，1994，50，979-988所述，可以从相应的任选取代的芳基卤化物获得商业上不能获得的硼酸或硼酸酯。
为对映体纯(R)和(S)形式的式(I)化合物可以通过用本领域技术人员所熟知的手性盐结晶获得，或作为选择，可以通过使用商业上可获得的手性柱的手性HPLC进行分离。
其中R8＝OH的本发明式(I)化合物可以按照Kihara等，Tetrahedron，1992，48，67-78和Blomberg等，Synthesis，1977，18-30页所述进行制备。因此带有邻位碘的式(VI)酮化合物可以用强碱例如但不限于低级烷基(C1-6)锂碱(优选叔丁基锂或正丁基锂)处理，得到预期的卤素-金属交换，随后分子内的Barbier环化产生其中R8＝OH的式(I)化合物。惰性溶剂如二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)等是必需的，并且为了避免副产物，反应温度保持低温(-78℃到-25℃)。或者，卤素-金属交换也可以在零价镍的存在下进行，在此情况下N，N-二烷基甲酰胺(二甲基甲酰胺)是理想的溶剂。当X＝Br时最好进行所述环化以避免过度还原或分子内反应。另外，其中R8＝OH的式(I)化合物可以容易地烷基化(参阅上文)，得其中其中R8＝OR11的式(I)化合物。最后，用卤化试剂或特异性的氟化试剂如，但不限于，二乙基氨基三氟化硫(DAST)进一步处理其中R8＝OH的式(I)化合物，容易地得到其中R8＝F的式(I)化合物。另外的参考资料可以从Hudlicky，OrganicReactions，1985，35，513-637页的综述中获得。
以上引用的公开内容通过引用结合到本文中。
                    方案1
Figure A0081807800361
应意识到本发明有用的化合物可包含不对称中心。这些不对称中心可独立为R或S构型，在旋光仪中这样的化合物能够旋转偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆时针方向旋转，该化合物被称作是所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，该化合物被称作是化合物的(+)立体异构体。对本领域技术人员显而易见地是一些本发明有用的化合物也可呈现几何异构。应理解本发明包括上文中式(I)化合物的各几何异构体和立体异构体以及包括外消旋混合物在内的混合物。通过应用或改进已知方法，例如层析技术和重结晶技术，从它们的混合物能够分离这样的异构体，或从它们的中间体的合适的异构体可分别制备它们。
通过本领域普通技术人员熟知的多种方法，例如使用其中掺入一种或更多种放射性同位素的起始原料，可合成本发明的放射性标记化合物。
本发明提供包含在此描述的化合物的组合物，特别包括包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明另一个目的是提供具有多种活性成分(含有或不含有载体)的药剂盒，该活性成分可一起有效地用于进行本发明新的联合疗法。
本发明的另一个目的是提供新的药用组合物，其本身及用于有益的联合疗法中是有效的，因为它包含多种其可用于本发明的活性成分。
本发明也提供组合有两种或更多种用于治疗在此描述的疾病的活性成分的药剂盒或单一包装。药剂盒可提供(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体结合的)式(I)化合物和另外选自5-羟色胺1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体的活性成分(单独或与稀释剂或载体结合)。
在实践中，本发明化合物通常可非肠道、静脉、皮下、肌内、结肠、鼻内、腹膜内、直肠或口服给药。
可以以允许通过最适宜的途径给药的形式提供本发明产物且本发明也涉及包含至少一种本发明产物的药用组合物，它们适宜于人或兽用医疗。按照常规方法，使用一种或更多种药学上可接受的辅助剂或赋形剂，可制备这些组合物。辅助剂尤其包括稀释剂、灭菌水介质和多种非毒性有机溶剂。组合物可以片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂的形式提供，且能够包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂以得到药学上可接受的制剂的试剂。
通常按照产物的溶解度和化学性质、给药的具体方式和药学实践中观察到的有利条件，确定溶媒的选择和溶媒中活性物质的含量。例如，赋形剂如乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉结合可用于制备片剂。为制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水混悬剂时，它们可包含乳化剂或便利于悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对非肠道给药而言，可使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油、或水-有机溶液如水和丙二醇、注射有机酯如油酸乙酯以及药学上可接受的盐的灭菌水溶液中的乳剂、混悬剂或溶液剂。本发明产物的盐的溶液特别用于经肌内或皮下注射给药。水溶液剂，也包含盐在纯的蒸馏水中的溶液，可被用于静脉给药，条件是它们的pH被适当地调节，即用足够量的葡萄糖或氯化钠小心地缓冲并使其等渗且它们可经加热、辐照或微滤灭菌。
通过常规方法可制备包含本发明化合物的适宜的组合物。例如，本发明化合物可溶于或悬浮于适宜的用于雾化器或混悬液或溶液气溶胶的载体中，或可吸收或吸附到合适的用于干燥粉末吸入器的固体载体上。
用于直肠给药的固体组合物包括按已知方法配制的栓剂且包含至少一种式(I)化合物。
活性成分在本发明组合物中的百分比可以变化，它应构成一定比例以达到合适的剂量是必要的。很明显，在大约同一时间内可给予几个单位剂型。所使用的剂量将由医师确定，并依要求的治疗作用、给药途径和治疗持续时间及患者的疾病而定。在成人中，剂量通常为每天吸入大约0.01-大约100，优选大约0.01-大约10mg/kg体重，每天口服给予大约0.01-大约100，优选0.1-70，更特别0.5-10mg/kg体重和每天静脉给予大约0.01-大约50，优选0.01-10mg/kg体重。在每种具体情况下，根据受治疗者各自的因素，例如年龄、体重、一般健康状态和其它能够影响药用产物效力的特征，将确定这些剂量。
必要时本发明产物可反复给药以达到要求的治疗作用。一些患者可迅速应答于较高或较低剂量且可发现低得多的足够维持剂量。对其它的患者而言，按照每一个具体患者的生理需要，以每天1-4个剂量的频率对长期治疗是必要的。通常，活性产物可每天口服给予1-4次。对其它的患者而言，不言而喻，每天开出不多于1或2个剂量将是必要的。
本发明提供抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的化合物，因此确信在治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病中是有用的。尽管式(I)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，在任何单独的化合物中，这些抑制作用可在相同或各种不同的浓度或剂量下证明。结果，在突触去甲肾上腺素摄取可被基本上抑制但突触5-羟色胺摄取或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的疾病中也是有用的，反之亦然。并且，在突触多巴胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或5-羟色胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的疾病中也是有用的，反之亦然。并且相反，在突触5-羟色胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的疾病中是有用的，反之亦然。在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取基本上受到抑制的剂量下，其它的式(I)化合物在治疗这样的疾病中是有用的。
通过使用本领域普通技术人员熟知的和理解的标准试验和技术，容易地测定受试化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的浓度或剂量。例如，通过Dudley等，[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)]的方法，能够测定具体剂量下对大鼠的抑制程度，该文献通过引用结合到本文中。
治疗上有效抑制剂量为在基本上抑制突触去甲肾上腺素摄取、突触多巴胺摄取或突触5-羟色胺摄取或抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取中两种或更多种的突触摄取中有效的剂量。通过使用常规范围发现的技术和在以上描述的试验系统中得到的类似结果，本领域技术人员能够容易地确定治疗有效抑制剂量。
相对于可用于治疗相似疾病的其它化合物，本发明化合物提供特别有益的治疗指数。不打算受到理论的限制，确信这是由于(至少部分由于)一些化合物具有较高的结合亲和性，例如它们对去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)选择性的能力超过对其它的神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和5-羟色胺转运蛋白(“SERT”)选择性的能力。
通过普通技术人员熟知的多种方法证实结合亲和性，包括(但不限于)在以下实施例部分中描述的那些方法。简言之，例如，将来自表达所述转运蛋白的细胞，例如HEK293E细胞的包含蛋白的提取物与该蛋白质的放射性标记配体一起孵育。在其它的蛋白配体例如本发明的化合物存在下，所述放射性配体与蛋白的结合是可逆的；所述可逆性如以下描述的那样，提供测量化合物对所述蛋白结合亲和性的方法(Ki)。化合物较高的Ki值表明与具有较低的Ki值的化合物相比，所述化合物对蛋白具有较低的结合亲和性；相反，较低的Ki值表明较高的结合亲和性。
因此，化合物对蛋白的选择性差异由以下事实说明，化合物对蛋白的选择性越高，对蛋白的Ki越低，化合物对蛋白的选择性越低，对蛋白的Ki越高。因此，化合物对蛋白A比对蛋白B的Ki值比值越高，化合物对后者比对前者的选择性越大(对化合物前者具有较高的Ki值而后者具有较低的Ki值)。如通过它们对结合于NET比对结合于其它转运蛋白例如DAT和SERT的Ki比值指明的那样，由于它们对去甲肾上腺素转运蛋白的选择性，治疗使用期间在此提供的化合物诱发更少的副作用。通常，本发明一些化合物具有DAT/NET至少大约2∶1的Ki比值；通常也具有SERT/NET至少大约20∶1的比值。
另外，通过测定化合物预防丁苯那嗪(TBZ)的镇静作用的能力(例如参见G.Stille，Arzn.Forsch 14：534-537，1964，其内容通过引用结合到本文中)，在NE和DA转运蛋白上体内评价化合物的活性。将随机和编码剂量的受试化合物给予小鼠，然后给予丁苯那嗪。之后评价给药后特定时间间隔内动物对丁苯那嗪诱导的探究丧失(exploratory loss)和上睑下垂的拮抗作用。例如，通过将动物放置在环的中心，然后评价动物贯穿环周长所耗费的时间量来评价探究活性，一般动物进行贯穿所耗费的时间越长，其探究活性丧失越多。另外，如果其眼睑闭合至少50％，就认为动物具有上睑下垂。大于95％的对照组(溶媒治疗组)小鼠被期待显示探究丧失和上睑下垂；然后以小鼠不能应答丁苯那嗪刺激剂量的百分率计算化合物的相关活性，期待化合物治疗越有效，减少探究行为丧失和上睑下垂越好。
因此，本发明提供通过给予所述受治疗者一定剂量在此提供的药用组合物治疗患有多种神经和精神疾病的患者的方法。所述疾病包括(但不限于)注意力不集中的过度反应症、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫性障碍、痛觉缺失、停止吸烟、恐慌发作、帕金森神经功能障碍和恐怖症。由于(至少部分由于)化合物选择性结合于一些神经化学物质的转运蛋白而具有比结合其它神经化学物质的转运蛋白更大的亲和性的能力，在此提供的化合物特别用于治疗这些和其它的疾病。
从以下实施例的分析中，本发明化合物、它们的方法或制剂和它们的生物活性将变得更清楚，其仅作为阐述来呈现且不打算在其范围内限制本发明。
                        实施例
以下表1中的化合物(化合物1-26)按照上文所阐述的合成方案制备，并且如在表中所列出的，具有熔点或已经通过质谱分析(MS)进行鉴定，在该表中说明；同样在表中还列出了化合物为油状或是固体。
                       表I实施  R1 R2 R3R4                R5 R6 R7R8 Mp(℃)例1     Me  H   H   苯基               H   H    H  H   油，MS2     Me  H   H   2-氯苯基           H   H    H  H   油，MS3     Me  H   H   3-氯苯基           H   H    H  H   油，MS4     Me  H   H   4-氯苯基           H   H    H  H   油，MS5     Me  H   H   2-甲氧基苯基       H   H    H  H   油，MS6     Me  H   H   3-甲氧基苯基       H   H    H  H   油，MS7     Me  H   H   4-甲氧基苯基       H   H    H  H   油，MS8     Me  H   H   4-二甲氨基苯基     H   H    H  H   89-909     Me  H   H   4-甲基-2-呋喃基    H   H    H  H   油，MS10    Me  H   H   5-甲基-2-呋喃基    H   H    H  H   63-6611    Me  H   H   3-呋喃基           H   H    H  H   188-18912    Me  H   H   2-噻吩基           H   H    H  H   油，MS13    Me  H   H   3-噻吩基           H   H    H  H   油，MS14    Me  H   H   3，5-二甲基-4-异噁 H   H    H  H   油，MS
              唑基15    Me  H   H   2-吡啶基           H   H    H  H   油，MS16    Me  H   H   3-吡啶基           H   H    H  H   油，MS17    Me  H   H   4-吡啶基           H   H    H  H   油，MS18    Me  H   H   3-吡啶基           F   F    H  H   98-99.519    Me  H   H   2-甲氧基-3-吡啶基  H   H    H  H   油，MS20    Me  H   H   6-甲氧基-3-吡啶基  H   H    H  H   油，MS21    Me  H  H  3，5-嘧啶基         H  H    H  H  油，MS22    Me  H  H  3，5-嘧啶基         F  F    H  H  固体23    Me  H  H  3，5-嘧啶基         H  Me   H  H  146-147.524    Me  H  H  2，6-嘧啶基         H  H    H  H  油，MS25    Me  H  H  3，5-二甲基-4-异噁  H  OMe  H  H  油，MS
            唑基26    Me  H  H  2-吡啶基            H  OMe  H  H  油，MS实施例1 4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在室温、氮气氛下，搅拌3-溴苯甲醛(12.03g，7.3ml， 65.0mmol)和甲胺(40％水溶液，7.3ml，84..5mmol)在甲醇(70ml)中的溶液10分钟，产生一种暗淡的黄色溶液。用五分钟分批加入氢硼化钠(NaBH4，1.23g，35.5mmol)并搅拌产生的溶液一小时。将固体2-氯苯乙酮(10.1g，65.0mmol)加入到该反应混合物中并在室温下搅拌该溶液一小时。当通过薄层层析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示反应完成时，缓慢地加入完全等量的氢硼化钠(2.46g，65.0mmol)并搅拌该反应物12小时。用水(50ml)猝灭该反应并用二氯甲烷(3×40ml)提取。用水(2×40ml)洗涤合并的有机提取物、用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，800g，3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的黄色液体产物(8.95g)：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.47-7.21(m，8H)，4.76(dd，1H，J＝4.4，9.9Hz)，3.91(brs，1H)，3.60(q，2H)，2.56(m，2H)，2.31(s，3H)。
步骤B：在0℃、在二氯甲烷(500ml)中搅拌步骤A的产物(3.50g，11.6mmol)。用30分钟以上的时间向其中滴加98％硫酸(50ml)。搅拌该反应物另外30分钟直到薄层层析(2∶1乙酸乙酯/己烷)指示该反应完成。用水(50ml)稀释该溶液并缓慢地加入25％NH4OH碱化该溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取该产物并用水(2×50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，300g，2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的浅黄色油状产物(0.98g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.14(m，7H)，6.74(m，1H)，4.20(t，1H，J＝7.6Hz)，3.65(q，2H)，3.02(dd，1H，J＝5.7，12.0Hz)，2.52(dd，1H，J＝8.8，11.5Hz)，2.42(s，3H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144.1，137.5，136.3，131.1，129.4，129.0，128.4，126.7，120.0，61.5，58.0，45.8，45.5.HRMS-CI对C16H16NBr[M+H]+的计算值302.0540，实测值302.0535。通过将所述油溶解在最少量的无水乙醇中，加入1当量的顺丁烯二酸并将该溶液在-30℃放置直到结晶形成，将该游离碱转化为它的顺丁烯二酸盐。过滤获得白色固体：mp 173.0-174.0℃.C20H20NBrO4的分析计算值：C，57.43；H，4.829；N，3.358.实测值：C，57.27；H，4.89；N，3.27.
步骤C：用2N Na2CO3(0.40ml)，随后用苯基硼酸(51mg，0.41mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(39mg，0.033mmol)处理在乙二醇二甲醚(1ml)中的来自步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)，所述乙二醇二甲醚预先用氮气吹洗了10分钟。加热该反应物到70℃，同时搅拌8小时，在此期间所述溶液缓慢地转变为橙色/棕色。用1ml水稀释该反应物并用二氯甲烷(7×1ml)提取。在真空下浓缩合并的有机层。层析(SiO2，60g，2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一种油状的纯产物(50.2mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58-7.22(m，12H)，6.94(m，1H)，4.31(t，1H，J＝5.9Hz)，3.76(q，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.9，11.4 Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.4Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C22H22N[M+H]+的计算值：300.1752，实测值300.1763。
按照制备实施例1的示例性方法制备实施例2-8。实施例2 7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和2-氯苯基硼酸(157mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(123mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-6.92(m，12H)，4.32(t，1H，J＝8.1Hz)，3.74(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝6.2，11.7Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.5，11.4Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C22H21NCl[M+H]+的计算值334.1362，实测值334.1355。实施例3 7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-氯苯基硼酸(65mg，0.41mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(60.8mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(m，1H)，7.45-7.21(m，10H)，6.94(m，1H)，4.31(t，1H，J＝8.1Hz)，3.79(q，2H)，3.09(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.65(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.48(s，3H)。HRMS-CI对C22H21NCl[M+H]+的计算值334.1362，实测值334.1374。实施例4 7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-氯苯基硼酸(157mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(116mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.51-7.21(m，11H)，6.94(m，1H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.75(q，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.9，11.8Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.8，11.8Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C22H21NCl[M+H]+的计算值334.1362，实测值334.1366。实施例5 7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2 3 4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(121mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.20(m，9H)，7.03-6.88(m，3H)，4.30(t，1H，J＝5.9Hz)，3.80(s，3H)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.60(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.44(s，3H)。HRMS-CI对C23H24NO[M+H]+的计算值330.1858，实测值330.1874。
实施例6 7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(112mg)：1HNMR(CDCl3，300g)MHz)δ 7.36-6.85(m，12H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.85(s，3H)，3.80(q，2H)，3.10(dd，1H，J＝5.8，11.7Hz)，2.67(dd，1H，J＝8.7，11.0Hz)，2.48(s，3H)。HRMS-CI对C23H24NO[M+H]+的计算值330.1858，实测值330.1848。实施例7 7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物(114mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.53-6.90(m，12H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝6.6，11.9Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C23H24NO[M+H]+的计算值330.1858，实测值330.1871。实施例8 7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸(165mg，1.00mmol)，在层析后提供一种油状的纯产物，该产物放置后结晶(103mg)：mp 89-90℃，1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.47(m，2H)，7.33-7.21(m，7H)，6.90(m，1H)，6.79(m，2H)，4.29(t，1H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.74(q，2H)，3.05(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.98(s，6H)，2.60(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C24H27N2[M+H]+的计算值343.2174，实测值343.2174。实施例9 7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在-78℃，向乙二酰氯(8.72ml，99.33mmol)的无水二氯甲烷(240ml)溶液中加入无水二甲基亚砜(14.12ml，199mmol)。在搅拌15分钟后，将3-碘苄基醇溶解于50ml无水二氯甲烷中并通过注射器用4分钟滴加到已冷却的溶液中。30分钟后，加入三乙胺(41.04ml，295mmol)并在温热至0℃前，在-78℃搅拌1小时。1小时后，将该反应物倾入水(1L)中并分离各层。用乙醚(4×150ml)提取水层并用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，300g，2∶8乙酸乙酯/己烷)提供一种油状的产物(26.83g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.92(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.0Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(t，1H，J＝8Hz)。
步骤B：将来自步骤A的产物(26.83g，0.115mol)与甲胺(12.8ml，148mmol)的甲醇(115ml)水溶液搅拌1小时。分批加入氢硼化钠(2.18g，0.058mol)并在室温下搅拌产生的混合物过夜。真空移去甲醇，并将蒸馏水(250ml)加入到该残余物中。用乙酸乙酯(3×100ml)提取所产生的溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并在真空下浓缩，得到一种油状物(28.61g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.1Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6 Hz)，7.05(t，1H，J＝7.9Hz)，3.69(s，2H)，2.43(s，3H)。
步骤C：向在二氯甲烷(194ml)中的来自步骤B的产物(28.6g，0.116mol)中加入三乙胺(13.7ml，0.116mol)并将该溶液冷却到0℃。用20分钟加入二氯甲烷(182ml)中的2-溴苯乙酮(28.86g，0.145mol)并在室温下搅拌该反应物3小时，用水(500ml)猝灭并分离各层。用二氯甲烷(5×100ml)提取所产生的水层并且用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到黄色的油状物。柱层析(SiO2，1.5kg，1∶1乙酸乙酯/己烷)得到纯产物(16.05g)：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.58(m，2H)，7.46(t，2H，J＝7.5Hz)，7.32(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，3.81(s，2H)，3.62(s，2H)，2.37(s，3H)。
步骤D：使在甲醇(70ml)中的来自步骤C的产物(16.05g，44mmol)冷却到0℃并分批将氢硼化钠(1.53g，40.5mmol)加入到该溶液中。在0℃搅拌该反应物两小时并且在真空下移去甲醇。将蒸馏水(500ml)加入到该残余物中并用二氯甲烷(3×100ml)提取该溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到一种浅黄色固体的产物(14.86g)，该产物无须进一步纯化而直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.67(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(m，6H)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝4.0，9.9Hz)，3.90(s，1H)，3.67(d，1H，J＝13.18Hz)，3.48(d，1H，J＝13.18Hz)，2.57(m，2H)，2.37(s，3H)。
步骤E：将在二氯甲烷(148ml)中的来自步骤D的产物(13.48g，36.7mmol)冷却到0℃，随后加入在二氯甲烷(100ml)中的AlCl3(10.77g，80.7mmol)。在0℃搅拌该反应物1小时，温热到室温并搅拌1小时。将该溶液缓慢地倾倒在冰/水中并分离各层。用二氯甲烷(4×100ml)提取水相并且用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并在真空下浓缩，得到一种红色的油状物。柱层析(SiO2，1∶1乙酸乙酯/己烷)得到一种黄色的油状产物(5.59g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(m，5H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.20(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(d，1H，J＝15.2Hz)，3.57(d，1H，J＝15.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.8，11.5Hz)，2.54(dd，1H，J＝8.6，11.6Hz)，2.42(s，3H)。
步骤F：用2N Na2CO3(1.6ml)和4-甲基噻吩-2-硼酸(152mg，1.07mmol)处理在乙二醇二甲醚(3ml)中的来自步骤E的产物(0.25g，0.72mmol)，所述乙二醇二甲醚已预先用氮气吹洗了10分钟。加入催化量的Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)并加热该反应物至回流4小时，直到薄层层析(2∶1在己烷中的乙酸乙酯)指示该反应完成。冷却该反应物，用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭并用乙醚(4×25ml)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取液、过滤并在真空下浓缩，得到一种黄色的油状产物。层析(SiO2，50g，1∶1乙酸乙酯/己烷)得到纯产物，为黄色的油状物(134mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(m，6H)，7.01(s，1H)，6.78(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(t，1H，J＝7.0Hz)，3.72(d，1H，J＝14.65Hz)，3.57(d，1H，J＝14.65Hz)，2.98(dd，1H，J＝5.5，10.6Hz)，2.49(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.38(s，2H)，2.20(s，3H).HRMS-CI对C21H22NS[M+H]+的计算值320.1473，实测值320.1472。按照制备实施例1、9的示例性方法制备实施例10-17。实施例10 7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例9步骤E的产物(0.30g，0.86mmol)和5-甲基呋喃-2-硼频那醇酯(268mg，1.29mmol)，在层析后提供一种橙色油状纯产物，该产物放置后结晶(188mg)：mp 63.0-66.0℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(m，7H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.47(d，1H，J＝3.3Hz)，6.03(d，1H，J＝2.2Hz)，4.27(t，1H，J＝7.0Hz)，3.79(d，1H，J＝14.46Hz)，3.64(d，1H，J＝14.46Hz)，3.05(dd，1H，J＝6.8，11.5Hz)，2.56(dd，1H，J＝8.8，11.4Hz)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)。HRMS-CI对C21H22NO[M+H]+的计算值304.1701，实测值304.1700。实施例11 7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-呋喃硼酸(46mg，0.41mmol)，在层析后提供一种固体纯产物(48.7mg)：mp 188.0-189.0℃(分解)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(s，1H)，7.46(m，1H)，7.33-7.19(m，7H)，6.87(m，lH)，6.66(m，lH)，4.29(t，12H，J＝8.4Hz)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.9，11.4Hz)，2.57(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C20H20NO[M+H]+的计算值290.1545，实测值290.1558。实施例12 2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和2-噻吩硼酸(53mg，0.41mmol)，在层析后提供一种油状纯产物(68.6mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33-7.19(m，9H)，7.06(m，1H)，6.87(m，1H)，4.28(t，1H，J＝8.0Hz)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.7Hz)，2.58(dd，1H，J＝8.8，11.3Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C20H20NS[M+H]+的计算值306.1316，实测值306.1321。实施例13 2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-噻吩硼酸(53mg，0.41mmol)，在层析后提供一种油状纯产物(62.8mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41-7.21(m，10H)，6.90(m，1H)，4.29(t，1H，J＝6.2Hz)，3.74(q，2H)，3.05(dd，1H，J＝5.8，11.3Hz)，2.59(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C20H20NS[M+H]+的计算值306.1316，实测值306.1303。实施例14 7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3 4-四氢异喹啉的制备来自实施例9步骤E的产物(0.25g，0.72mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(151mg，1.07mmol)，在层析后提供一种黄色油状产物，通过在C18柱上进行反相高压液相层析，用乙腈/水作为洗脱剂的进一步纯化该产物(109mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(m，5H)，6.94(d，3H，J＝5.1Hz)，4.30(t，1H，J＝7.1Hz)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.65(d，1H，J＝15.0Hz)，3.08(dd，1H，J＝5.7，11.5Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)。HRMS-CI对C21H23N2O[M+H]+的计算值319.1810，实测值319.1817。实施例15 2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
用频那醇乙硼烷(400mg，1.58mmol)、乙酸钾(420mg，4.28mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(120mg，0.15mmol)处理在二甲基甲酰胺(10ml)中的来自实施例9步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)。加热该混合物到80℃2小时，冷却并加入2-溴吡啶(450mg，2.85mmol)、2N Na2CO3(14.25ml)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(60mg，0.075mmol)。加热该溶液到80℃过夜，冷却到室温，并用乙醚(8×20ml)萃取，用水(3×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到一种油状产物。层析(SiO2，100g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供一种油状产物，通过在C18柱上进行反相高压液相层析(用乙腈/水作为洗脱剂)进一步纯化该产物(31mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(d，1H，J＝5.5Hz)，7.71(m，3H)，7.26(m，6H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，4.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝14.83Hz)，3.70(d，1H，J＝14.83Hz)，3.08(dd，1H，J＝5.8，11.4Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C21H21N1[M+H]+的计算值301.1705，实测值301.1690。实施例16 2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例1步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-吡啶硼酸(51mg，0.41mmol)，在层析后提供一种油状纯产物(67.2mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.83(m，1H)，8.56(m，1H)，7.84(m，1H)，7.36-7.22(m，8H)，6.98(m，1H)，4.32(t，1H，J＝5.9Hz)，3.77(q，2H)，3.08(dd，1H，J＝4.8，10.7Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.47(s，3H)。HRMS-CI对C21H21N2[M+H]+的计算值301.1705，实测值301.1688。实施例17 2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
来自实施例9步骤E的产物(0.37g，1.06mmol)和4-吡啶基硼酸(196mg，1.59mmol)提供一种黄色油状产物，该产物通过在C18柱上进行反相高压液相层析(用乙腈/水作为洗脱剂)进一步纯化(31mg)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(d，2H，J＝4.6Hz)，7.48(d，2H，J＝4.7Hz)，7.29(m，7H)，7.00(d，1H，J＝7.7Hz)，4.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝15.0Hz)，3.70(d，1H，J＝15.oHz)，3.09(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.63(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.48(s，3H)。HRMS-CI对C21H21N2[M+H]+的计算值301.1705，实测值301.1679。实施例18 4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：向在二氯甲烷(840ml)中的3，4-二氟苯乙酮(15.0g，96.0mmol)中加入三溴化四丁基铵(48.6g，101mmol)。在室温下搅拌所产生的溶液48小时。在真空下浓缩得到一种橙色液体，使该液体溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(2×40ml)洗涤，以除去剩余的三溴化四丁基铵。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗品黄色液体(30.3g)。在0℃12小时后，在该黄色油状物中形成一种固体；真空过滤，随后用水(2×50ml)洗涤，得到一种白色固体产物(12.2g)：mp 30.0-31.0℃，1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.87-7.76(m，2H)，7.34-7.25(m，1H)，4.38(s，2H)。
步骤B：在室温下，搅拌3-溴苯甲醛(12.03g，7.3ml，65.0mmol)和甲胺(40％水溶液，7.3ml，84.5mmol)的甲醇(70ml)溶液10分钟。用5分钟分批加入氢硼化钠(1.23g，35.5mmol)并搅拌该溶液1小时。向该反应混合物中加入来自步骤A的产物(15.4g，65.0mmol)并搅拌该反应物1小时。当通过薄层层析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示所述反应完成时，缓慢地加入完全等量的氢硼化钠(2.46g，65.0mmol)并搅拌该反应物12小时。用水(50ml)猝灭该反应并用二氯甲烷(3×40ml)提取所述溶液。用水(2×40ml)洗涤合并的有机提取物、用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，800g，3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的黄色油状产物(4.55g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.39(m，2H)，7.26-7.02(m，4H)，4.70(t，1H，J＝6.6Hz)，3.96(br s，1H)，3.60(q，2H)，2.52(m，2H)，2.31(s，3H)。
步骤C：在0℃、用30分钟，向在二氯甲烷(500ml)中的来自步骤B的产物(4.55g，11.6mmol)中滴加98％硫酸(50ml)。搅拌该反应物30分钟直到薄层层析(2∶1乙酸乙酯/己烷)指示该反应完成。用水(50ml)稀释该反应物并缓慢地用25％NH4OH碱化该溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取该产物并用水(2×50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，300g，2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的浅黄色油状产物(1.34g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26-6.89(m，5H)，6.74(m，1H)，4.13(t，1H，J＝7.6Hz)，3.62(q，2H)，2.93(dd，1H，J＝5.5，11.7Hz)，2.55(dd，1H，J＝7.3，11.3Hz)，2.41(s，3H)。HRMS-CI对C16H15NBrF2[M+H]+的计算值338.0356，实测值338.0340。
步骤D：来自步骤C的产物(0.800g，2.64mmol)和3-吡啶基硼酸(111mg，0.9mmol)，在层析后提供一种粉红色固体产物(0.545mg)：mp98-99.5℃，1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.83(m，1H)，8.58(m，1H)，7.84(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37-6.97(m，6H)，4.25(t，1H，J＝6.2Hz)，3.74(s，2H)，3.74(q，2H)，3.00(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝7.0，11.4Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C21H19XN2F2[M+H]+的计算值337.1516，实测值337.1527。实施例19 7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：用在液氮/乙醚浴中冷却至-100℃的硼酸三异丙基酯(3.7ml，16mmol)处理在无水四氢呋喃(42ml)中的3-碘-2-甲氧基吡啶(3.0g，12.8mmol)。通过注射器向冷却的烧瓶中滴加N-丁基锂/己烷(10ml，16mmol)。搅拌该溶液90分钟，温热至室温并搅拌过夜。用1N HCl(52ml)猝灭该反应，搅拌1小时并用50％NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4×50ml)提取该碱性溶液并且用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并在真空下浓缩，得到一种棕色的油状产物。层析(SiO2，125g，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供一种白色固体的纯产物(0.225g)：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.19(dd，1H，J＝2.2，5.1Hz)，7.88(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝5.1，7.0Hz)，3.87(s，3H).
步骤B：如在实施例1步骤C的合成中所述，使来自实施例9步骤E的产物(0.37g，1.06mmol)和来自实施例19步骤A的产物(220mg，1.44mmol)合并，在层析后，得到一种油状的产物，该产物通过在一根C18柱上经反相高压液相层析(用乙腈/水作为洗脱剂)进一步纯化(165mg，52％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(dd，1H，J＝2.0，4.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.28(m，7H)，6.94(m，2H)，4.30(t，1H，J＝7.0Hz)，3.96(s，3H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.68(d，1H，J＝15.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.4，11.3Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C22H23N2O[M+H]+的计算值331.1810，实测值331.1829。实施例20 7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：用硼酸三异丙基酯(3.35ml，14.5mmol)处理在无水四氢呋喃(28ml)中的3-溴-6-甲氧基吡啶(2.0g，11.6mmol)并在液氮/乙醚浴中冷却至-100℃。用注射器向冷却的烧瓶中滴加N-丁基锂/己烷(8ml，12.8mmol)。搅拌该反应物90分钟，然后温热至室温过夜。用1N HCl(47ml)猝灭该反应，搅拌1小时并用50％NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4×50ml)提取该碱性溶液并且用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并在真空下浓缩，得到一种白色固体产物。用乙醚洗涤该固体，过滤并干燥，得到一种白色固体产物(0.860)：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.52(dd，1H，J＝2.2Hz)，8.11(s，2H)，8.00(dd，3H，J＝2.1，8.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，3.85(s，3H)。
步骤B：如在实施例1步骤C的合成中所述，使来自实施例9步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)和来自实施例20步骤A的产物(294mg，1.92mmol)合并，在层析后，得到一种油状的产物(292mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(dd，1H，J＝2.0，4.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.28(m，7H)，6.94(m，2H)，4.30(t，1H，J＝7.0Hz)，3.96(s，3H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.68(d，1H，J＝15.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.4，11.3Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C22H23N2O[M+H]+的计算值331.1810，实测值331.1829。实施例21 2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在-78℃，用5分钟时间向在无水乙醚(125ml)中的5-溴嘧啶(1.59g，10.0mmol)中加入正丁基锂/己烷(4.25mmol，12.5mmol)。在搅拌20分钟后，加入硼酸三异丙基酯(2.88ml，12.5mmol)并搅拌该反应物2小时，同时使该反应物缓慢地温热至室温。加入频那醇(1.60g，13.5mmol)，10分钟后加入足量的乙酸(0.60ml，10.5mmol)以便中和该溶液。通过硅藻土过滤该淤浆，并用乙醚(5×50ml)洗涤该滤物。在硅藻土滤床上出现为一种黄色油性的固体的粗产物，分离该产物并从己烷中重结晶，得到一种无定型固体(0.40g)：CIMS m/z＝207[M+H]+.
步骤B：如在实施例1步骤C的合成中所述，合并来自实施例1步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和来自实施例21步骤A的产物(206mg，1.00mmol)，在层析后，得到一种油状的产物(9.2mg)：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.19(s，1H)，8.93(s，2H)，7.36-7.21(m，7H)，7.03(m，1H)，4.34(t，1H，J＝6.2Hz)，3.77(q，2H)，3.11(dd，1H，J＝5.8，11.7Hz)，2.59(dd，1H，J＝8.8，11.3Hz)，2.48(s，3H)。HRMS-CI对C20H20N3[M+H]+的计算值302.1657，实测值302.1664。实施例22 4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
用频那醇乙硼烷(220mg，0.87mmol)、乙酸钾(232mg，2.37mmol)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(32mg，0.04mmol)处理在二甲基甲酰胺(4.8ml)中的来自实施例18步骤C的产物(0.266g，0.79mmol)。在N2下加热该混合物至80℃2小时，冷却，用5-溴嘧啶(251mg，1.58mmol)、2N Na2CO3(2ml)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(32mg，0.04mmol)处理。加热该溶液至80℃过夜，冷却至室温，并用乙醚(3×20ml)萃取，用水(3×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到红色油状物。层析(SiO2，100g，5％甲醇/乙酸乙酯)得到一种油状产物(72mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.19(s，1H)，8.83(s，2H)，7.29(m，2H)，7.14-6.95(m，4H)，4.33(t，1H，J＝6.2Hz)，3.75(s，2H)，3.00(dd，1H，J＝5.5，11.7Hz)，2.63(dd，1H，J＝7.3，11.5Hz)，2.46(s，3H)。HRMS-CI对C20H18N3F2[M+H]+的计算值338.1469，实测值338.1470。实施例23 4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在室温、氮气氛下、搅拌3-溴苯甲醛(5.56g，3.5ml，30.0mmol)和甲胺(40％水溶液，3.35ml，39 mmol)的甲醇(30ml)溶液10分钟。用5分钟以上的时间分批加入氢硼化钠(NaBH4，0.56g，15mmol)并搅拌该溶液1小时。加入固体2-溴-4′-甲基苯乙酮(6.4g，30.0mmol)并在室温下搅拌该反应物一小时。当通过薄层层析(3∶7乙酸乙酯/己烷)所述反应完成时，加入氢硼化钠(1.13g，30.0mmol)并搅拌该反应物12小时。用水(50ml)猝灭该反应并用二氯甲烷(3×40ml)提取。用水(2×40ml)洗涤合并的有机提取物、用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，200g，3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的黄色液体产物(1.89g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，2H)，7.20(m，7H)，4.75(dd，1H，J＝3.6，10.3Hz)，3.70(d，1H，J＝13.0Hz)，3.50(d，1H，J＝13.0Hz)，2.55(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
步骤B：在0℃，用30分钟滴加98％硫酸(65ml)处理二氯甲烷(650ml)中的来自步骤A的产物(5.52g，16.51mmol)。搅拌该反应物30分钟，用水(50ml)稀释并用25％NH4OH碱化该溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取该产物并用水(2×50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，300g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供一种粘性的浅黄色油状产物(0.50g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26-7.03(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，4.15(m，1H)，3.71(d，1H，J＝15.0Hz)，3.56(d，1H，J＝15.0Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.7，11.5Hz)，2.51(dd，1H，J＝9.1，11.5Hz)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤C：用频那醇乙硼烷(319mg，1.26mmol)、乙酸钾(338mg，3.45mmol)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(47mg，0.06mmol)处理在二甲基甲酰胺(6.9ml)中的来自步骤B的产物(0.361g，0.1.15mmol)。加热该反应物到80℃2小时，冷却并用5-溴嘧啶(365.6mg，2.30mmol)、2N Na2CO3(2.9ml)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(47mg，0.06mmol)处理。加热该溶液到80℃过夜，冷却到室温，并用乙醚(3×20ml)萃取。用水(3×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到一种红色的油状产物。层析(SiO2，50g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供一种油状产物(105mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.28(d，2H)，7.19(m，3H)，7.08(d，1H，7.3)，4.29(t，1H，J＝6.2Hz)，3.85(d，1H，J＝15.01Hz)，3.68(d，1H，J＝15.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.5，11.6Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.47(s，3H)，2.35(s，3H)。CIMS m/z＝316[M+H]+。通过将所述油溶解在最少量的无水乙醇中，加入等量的顺丁烯二酸并将该溶液在-30℃放置直到结晶形成，可将所述油转化为它的顺丁烯二酸盐。过滤获得一种白色固体：mp 146.0-147.5℃。实施例24 2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
用频那醇乙硼烷(400mg，1.58mmol)、乙酸钾(420mg，4.28mmol)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(120mg，0.15mmol)处理在二甲基甲酰胺(10ml)中的来自实施例9步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)。加热该反应物到80℃，冷却并用2-溴嘧啶(453mg，2.85mmol)、2N Na2CO3(14.25ml)和与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(60mg，0.075mmol)处理。加热该溶液到80℃过夜，冷却到室温，并用乙醚(8×20ml)萃取。用水(3×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到一种油状产物。层析(SiO2，80g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供一种油状产物(184mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，2H，J＝4.7Hz)，8.19(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，6H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，4.35(t，1H，J＝7.2Hz)，3.88(d，1H，J＝14.8Hz)，3.72(d，1H，J＝14.8Hz)，3.09(dd，1H，J＝5.7，11.6Hz)，2.61(dd，lH，J＝8.8，11.4Hz)，2.47(s，3H)。HRMS-CI对C20H20N3[M+H]+的计算值302.1657，实测值302.1655。实施例25 7-(2，5-二甲基-4-异噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 的制备
按照实施例1步骤C的示例性方法制备实施例25。
步骤A：向在乙酸(100ml)中的4-甲氧基苯乙酮(10.0g，66.6mmol)中加入溴(3.43ml，66.6mmol)。在室温下搅拌产生的溶液48小时。在真空下浓缩得到一种橙色液体，用饱和的NaHCO3碱化该液体并分离各层。用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到一种红色油状物(15.34hg)。层析(SiO2，500g，3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一种红色的油状产物(4.66g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.4(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤B：在室温下，搅拌3-溴苯甲醛(3.76g，2.4ml，20.3mmol)和甲胺(40％水溶液，7.3ml，26.6mmol)在甲醇(22ml)中的溶液10分钟。用五分钟分批加入氢硼化钠(385mg，10.17mmol)并搅拌该溶液一小时。将来自步骤A的产物(15.4g，65.0mmol)加入到该反应混合物中并搅拌该反应物1小时。当通过薄层层析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示该反应完成时，缓慢地加入完全等量的氢硼化钠(769mg，20.3mmol)并搅拌该反应物1小时。用水(50ml)猝灭该反应并用二氯甲烷(3×40ml)提取该溶液。用水(2×40ml)洗涤合并的有机提取物、用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，500g，3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的黄色油状产物(3.51g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8.0Hz)，4.71(dd，1H，J＝4.2，10.8Hz)，3.80(s，3H)，3.69(d，1H，J＝13.4Hz)，3.50(d，1H，J＝13.4Hz)，2.60-2.46(m，2H)，2.31(s，3H)。
步骤C：在40℃，用5分钟将在二氯甲烷(34ml)中的来自步骤B的产物(4.55g，11.6mmol)滴加到甲磺酸(53ml)中。在40℃搅拌该反应物30分钟，然后在80℃搅拌60分钟直到薄层层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)指示该反应完成。将该反应物倾倒在冰(300ml)上并用NH4OH(浓)缓慢地碱化该溶液。用乙酸乙酯(5×100ml)提取该产物并用水(2×50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。层析(SiO2，250g，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供一种粘性的浅黄色油状产物(2.62g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.5Hz)，4.18-4.11(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.71(d，1H，J＝15.20Hz)，3.56(d，1H，J＝15.20Hz)，2.98(q，1H，J＝4.4，11.7Hz)，2.50(t，1H，J＝10.0Hz)，2.42(s，3H)。
步骤D：来自实施例25步骤C的产物(0.5g，1.5mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(317mg，2.25mmol)，在层析后，提供一种黄色的油状产物，该产物通过在一根C18柱上经反相高压液相层析(用乙腈/水作为洗脱剂)进一步纯化(165mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(s，3H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.24(m，1H)，3.81(s，3H)，2.79(d，1H，J＝14.6Hz)，3.62(d，1H，J＝1 5Hz)，3.02(q，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.56(t，1H，J＝10.1Hz)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)。HRMS-CI对C22H25N2O2[M+H]+的计算值349.1917，实测值349.1918。实施例26 4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
按照实施例15的示例性方法制备实施例26
来自实施例25步骤C的产物(0.5g，1.5mmol)和2-溴吡啶(474mg，3mmol)，在层析后，提供一种黄色的油状产物，该产物通过在一根C18柱上经反相高压液相层析(用乙腈/水作为洗脱剂)进一步纯化(66mg)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(d，1H，J＝5Hz)，7.76-7.63(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.27(m，1H)，3.86(d，1H，J＝15.2Hz)，3.80(s，3H)，3.68(d，1H，J＝15.2Hz)，3.04(q，1H，J＝5.8，11.55Hz)，2.55(t，1H，J＝10.1Hz)，2.45(s，3H)。HRMS-CI对C22H23N2O[M+H]+的计算值331.1811，实测值331.1832。
                        结合测试初步结合试验
为评价多种化合物在NE、DA和5HT转运蛋白上的相对亲和性，采用HEK293E细胞系以表达三种人转运蛋白中的每一种。包含每一种转运蛋白的完整编码区的cDNAs由来自人脑文库的PCR扩增。将包含在pCRII载体中的cDNAs测序以证实它们的同一性，然后将其亚克隆到基于Epstein-Barr病毒的表达质粒中(E.Shen，GM Cooke，RAHorlick，Gene 156：235-239，1995)。将包含人转运蛋白之一的编码序列的质粒转染到HEK293E细胞中。通过已知的重摄取阻断剂抑制含氚的NE、DA或5HT摄取的能力证实成功转染。
对结合而言，将细胞匀浆化，离心，之后重悬浮于孵育缓冲液(50mM Tris，120 mM NaCl，5 mM KCl，pH7.4)中。然后加入合适的放射性配体。对NET结合而言，将[3H]尼索西汀(86.0 Ci/mmol，NEN/DuPont)加至大约5nM的最终浓度。对DAT结合而言，以15nM加入[3H]WIN35,428(84.5 Ci/mmol)。对5HTT结合而言，以1nM加入[3H]西酞普兰(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)。然后加入多种浓度(10^-5至10^-11M)的所研究的化合物以置换放射性配体。在室温下于96孔板上孵育1小时。孵育后，将板放置在收获器上且用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)迅速冲洗4次，在Whatman GF/B滤器上捕集包含已结合的放射性标记物的细胞膜。将闪烁合液加入到滤器上，然后将该滤器在PackardTopCount上计数。使用GraphPad Prism 2.01软件，经非线性曲线回归测定所研究的化合物的结合亲和性。通过用10微摩尔马吲哚置换，测定非特异性结合。TBZ试验
为评价化合物在NE和DA转运蛋白上的体内活性，测定它们防止丁苯那嗪(TBZ)的镇静作用的能力(G.Stille，Arzn.Forsch 14：534-537，1964)。在试验时间内，在小心控制的环境条件(22.2+1.1 C；50％平均湿度；12小时光照周期/24小时)下，将体重18-25克的雄性CFI小鼠(Charles River Breeding Laboratories)饲养最少6天。试验前小鼠禁食过夜(16-22小时)。将小鼠放置在清洁的聚碳酸酯化的“鞋形”箱(17cm×28.5cm×12cm)中。口服给予随机和编码剂量的受试化合物。计录时间前30分钟，腹膜内给予45mg/kg剂量的丁苯那嗪。所有化合物以0.1ml/10g体重的体积给药。在给药后特定时间间隔内，评价动物对丁苯那嗪诱导的探究丧失和上睑下垂的拮抗作用。在指定的时间间隔内，检查小鼠探究活性和上睑下垂的征兆。通过将动物放置在5英寸的环的中心评价探究活性。允许动物15秒移动并贯穿周长。这被认为是丁苯那嗪的拮抗作用并给予分数0。未能离开环被看作是探究丧失并给出分数4。如果动物眼睑闭合至少50％，就认为动物具有上睑下垂，如果完全闭合就给予分数4。没有闭合给予分数0。大于95％的对照组(溶媒治疗组)小鼠被期待显示探究丧失和上睑下垂。以小鼠未能应答丁苯那嗪刺激剂量的百分率计算药物活性。统计学评价
按照Thompson(1947)和Litchfield及Wilcoxon(1949)的方法，根据数据决定半数有效剂量(ED50)和95％置信界限。

Claims (41)

1.一种式(I)化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药物前体：其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中的每个基团任选由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基所取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10：
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基由选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；
R4为苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R4基团由1到4个R14取代基任选取代；
R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基的每一个由1到3个在每次出现时独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9和-NR9R10和苯基，所述苯基由选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10；
或R5和R6可以一起为-O-C(R12)2-O-；
R8为H、卤素或OR11；
R9和R10每个独立选自以下基团：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基在每次出现时由独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基由以下基团任选取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环，前提是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所附作的氮一起形成哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、N-甲基哌嗪环、吗啉环或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
n为0、1或2；而
R14在每次出现时独立为选自以下的取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基由1到3个独立选自以下的取代基任选取代：C1-C3烷基、卤素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为H或C1-C6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为H。
7.权利要求1的化合物，其中R3为H、卤素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3为H。
9.权利要求1的化合物，其中R4为由R14任选和独立取代1到4次的苯基。
10.权利要求9的化合物，其中R4为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基或噻二唑基，每个所述基团由R14任选取代1到4次。
12.权利要求11的化合物，其中R4为4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3，5-二甲基-4-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3，5-嘧啶基或2，6-嘧啶基。
13.权利要求1的化合物，其中R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12，和任选取代的C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R7为H。
15.权利要求14的化合物，其中R5和R6每个独立为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3。
16.权利要求1的化合物，其中R8为H、OH或F。
17.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R4为芳基或杂芳基；而
R5、R6和R7每个独立为选自以下的基团：H、卤素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
18.权利要求1的化合物，其中R1为甲基；
R2为H；
R3为H；
R5和R6每个独立为选自以下的基团：H、F、Cl、OH、OCH3和CH3；
R7为H或F；
R8为H、OH或F；而
R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基，其中每个R4由R14任选和独立取代1-4次。
19.权利要求1的化合物，其中R1为甲基；
R2为H；
R3为H；
R5和R6每个为H、F或CH3；
R7为H；
R8为H；和
R4为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3，5-二甲基-4-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3，5-嘧啶基或2，6-嘧啶基。
20.权利要求1的化合物，其中标注*的碳原子为R构型。
21.权利要求1的化合物，其中标注*的碳原子为S构型。
22.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的立体异构化合物的混合物，其中标注*的碳原子为S或R构型。
23.一种权利要求1的放射性标记化合物。
24.一种权利要求1的化合物、或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药物前体，它选自：4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(2，5-二甲基-4-异噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
25.一种按照权利要求24的化合物，它为(+)立体异构体。
26.一种按照权利要求24的化合物，它为(-)立体异构体。
27.一种药用组合物，该组合物含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1化合物。
28.一种治疗疾病的方法，所述疾病由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的可利用性降低引起或取决于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的可利用性降低，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
29.一种按照权利要求28的方法，该方法进一步包括给予治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐。
30.一种按照权利要求29的方法，其中5-羟色胺1A受体拮抗剂选自WAY 100135和螺哌隆。
31.一种按照权利要求28的方法，该方法进一步包括给予治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
32.一种按照权利要求28的方法，该方法进一步包括给予治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
33.一种按照权利要求32的方法，其中所述去甲肾上腺素前体选自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
34.一种按照权利要求28的方法，其中所述疾病选自：注意力不集中的疾病、活动过强的疾病、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫观念与行为的疾病、痛觉缺失、尼古丁成瘾、恐慌发作、帕金森氏神经功能障碍和恐怖症、肥胖症、晚期黄体期综合征或发作性睡眠病、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾和精神病症状愤怒例如排斥敏感性和智能或体能缺乏。
35.一种在有此需要的患者中抑制突触的去甲肾上腺素重摄取的方法，该方法包括给予治疗有效抑制量的按照权利要求1的化合物。
36.一种在有此需要的患者中抑制突触的5-羟色胺重摄取的方法，该方法包括给予治疗有效抑制量的按照权利要求1的化合物。
37.一种在有此需要的患者中抑制突触的多巴胺重摄取的方法，该方法包括给予治疗有效抑制量的按照权利要求1的化合物。
39.权利要求28的方法，其中所述化合物的(+)立体异构体被采用。
40.权利要求28的方法，其中所述化合物的(-)立体异构体被采用。
41.一种药剂盒，它包括按照权利要求1的化合物和至少一种选自以下的化合物：5-羟色胺1A受体拮抗化合物、选择性的神经激肽-1受体拮抗化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
42.权利要求28的方法，该方法用于治疗注意力不集中/活动过强。
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