CN116751156A - 取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的名称是取代的3‑二烷基氨基甲基‑哌啶‑4‑基‑苯甲酰胺及其制备和使用方法。本发明涉及某些取代3‑二烷基氨基甲基‑哌啶‑4‑基‑苯甲酰胺和包含其的组合物，其在某些实施方式中可用于治疗和/或预防有需要的对象中的疼痛。

Description

取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和 使用方法
本申请是分案申请，原申请的申请日为2018年1月17日、申请号为2018800174940、发明名称为“取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法”。
相关申请的交叉引用
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2017年1月17日提交的美国临时申请号62/447,197以及2017年12月18日提交的美国临时专利申请号62/599,834的优先权，其整体通过引用并入本文。
背景技术
疼痛被定义为令人不快的感官和情绪体验。然而，疼痛可以是提供信息的和有用的。伤害性疼痛通常表示受伤(例如，组织损伤)，并且这种疼痛一般引起动物(包括人)的逃避或保护行为。然而，炎症、细胞和神经元损伤以及由受伤或疾病引起的其它过程可导致慢性病理性疼痛的状态。痛觉过敏(hyperalgesia)是其中对有害刺激的敏感性增强并因此夸大了对疼痛的感知的状况。痛觉超敏(allodynia)是其中通常非有害刺激变得疼痛的状况。持续或慢性疼痛，表现为痛觉过敏和/或痛觉超敏，仍然难以治疗。慢性疼痛导致每年超过6000亿美元价值的医疗保健支出，超过了癌症、心脏病和糖尿病组合的年度成本。神经病性疼痛影响约6-10％的人群，并且与生活质量下降和社会经济负担相关，超过所有其它慢性疼痛障碍。许多患者对现有的治疗剂没有反应，或者其疼痛管控不良(即缓解不足)，或者经历了持续时间不足的缓解。
施用阿片样物质来治疗疼痛是医学中公认的和常用的疗法。来自天然来源的μ阿片样物质已被人类使用数千年，用于各种目的，包括缓解痢疾和疼痛。阿片生物碱直到19世纪才被分离出来，并且合成阿片样物质，天然存在的前体的结构改变或新设计的分子，来得更晚。Mu(μ)阿片类受体(MOR)的激动剂是用于治疗人类急性、严重疼痛症状的标准镇痛剂。此外，非阿片类物质治疗慢性疼痛状态(如癌症引起的疼痛)的无效性，除了将阿片类物质治疗的持续时间延长到急性应用之外，往往几乎没有其他选择。
不幸地，在治疗过程中通常会出现快速耐受(tachyphylaxis)和对阿片样物质的耐受性和阿片样物质引起的痛觉过敏。在这种患者中，需要越来越高剂量的阿片样物质来提供可接受的疼痛缓解水平，并且在这样做时，患者因此遭受更高的额外有害副作用和安全性问题的风险，包括呼吸抑制、便秘、恶心、和呕吐。治疗慢性疼痛状态的长期阿片样物质治疗可使患者对阿片样物质产生依赖性，在停止治疗时经历阿片样物质戒断(withdrawal)，并且一些患者可能较容易从事滥用这些药物。这些现象对疼痛的治疗提出了重大的临床挑战。
G蛋白偶联受体是膜结合蛋白，其含有七个跨膜结构域，细胞外N-末端、细胞内环和细胞内C末端。GPCR家族构成人类基因组中最大类的细胞表面受体(约800个不同成员)，并且调节GPCR的小分子占所有上市药物的近三分之一。
历史上，从概念性角度来看，GPCR被认为表现如同开关(关/开)，因此激动剂结合引起构象变化以招募G蛋白偶联，从而产生第二信使如cAMP以改变细胞功能[例如，极化(神经元)、收缩性(肌细胞)、转录、翻译等]。拮抗剂阻断激动剂访问(access)，从而取决于具体的GPCR提供预防GPCR活化的手段，这在治疗上也是有用的。
配体结合后，GPCR不仅可以如上所述与G蛋白相互作用，而且还招募抑制蛋白(arrestin)家族的胞质蛋白。抑制蛋白招募通常因G蛋白受体激酶(GRK)家族导致的磷酸化而发生。β-抑制蛋白途径的一个明显作用是关闭信号传导，可能充当进化“制动”以避免扩展的组成型信号传导的有害作用。β-抑制蛋白以如下几种方式实现信号终止：(1)G蛋白解偶联导致脱敏(信号传导丧失)；(2)第二信使(一种或多种)的退化调低/关闭信号传导；和(3)受体内化阻碍激动剂结合和信号传导，因为受体不暴露/存在于细胞膜上。此外，存在可以被β-抑制蛋白激活的其他信号传导模式(例如MAP激酶)。
因此，通过激活G蛋白或β-抑制蛋白途径(但不是两者)，可以以“偏置”(即“信号传导途径选择性”)方式表现的GPCR配体提供开发保持功效的新疗法的机会，但没有不利影响。β抑制蛋白途径是造成经典μ阿片类药物引起的许多不良反应的原因。因此，存在开发μ阿片类激动剂的需要，其朝向激活G蛋白途径偏置。此外，本领域存在可用于治疗疼痛和/或减轻痛觉过敏和痛觉超敏的新化合物和/或组合物的需要。在某些实施方式中，该化合物和/或组合物不引起显著(或任何)呼吸抑制、便秘和/或耐受，但提供疼痛缓解。本发明解决了这种未被满足的需求。
发明内容
本发明提供了本发明的某些化合物。本发明进一步提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物。本发明进一步提供治疗和/或预防对象中疼痛的方法。
在某些实施方式中，该方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本发明的药物组合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物是式(I)的化合物：
其中：L选自-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、和-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-；R1选自/> R2选自氢、C1-C6烷基、和取代的C1-C6烷基；R3选自氢、甲基和乙基；R4选自甲基和乙基；R5选自甲基和乙基；R6选自H和C1-C6烷基；每次出现的Z1和Z2独立地选自氢、氟、和甲基；X选自S、O、和N-R7；每次出现的R独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、炔基、取代的C2-C6炔基、苯基、取代的苯基、-COOR7、和甲酰胺；或-L-R1组合以形成H、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基；每次出现的p独立地选自0、1、2和3；以及每次出现的R7独立地选自氢、和C1-C6烷基，或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体和/或互变异构体，或其任意混合物。
在某些实施方式中，R2和R3是H。在某些实施方式中，R4和R5是甲基。在某些实施方式中，R6选自H和甲基。在某些实施方式中，L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)。在某些实施方式中，R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。在某些实施方式中，R2和R3是H，R4和R5是甲基，R6选自H和甲基，L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，和R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。在某些实施方式中，-R6和-CH2NR4R5基团具有syn相对立体化学。
在某些实施方式中，该化合物选自：
和其任意混合物。
在某些实施方式中，该化合物是选自以下的至少一种：3-(-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)；(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(6)]；(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(6)]；(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(6)]；(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(6)]；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)；(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(11)]；(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(11)]；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(11)]；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(11)]；3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)；3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)；(+)-Ent-A-anti-3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9)；(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45a)；(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(9)]；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(9)]；3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)；3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)；3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)；(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(13)]；(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(13)]；3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)；(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(17)]；(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(17)]；(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(17)]；(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(17)]；3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)；(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38a)；(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(18)]；(-)-Ent-B-anti-3-[3-(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(18)]；3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)；3-(3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)；3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(噻吩-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(15)]；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(噻吩-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(15)]；3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)；(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44a)；(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(20)]；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(20)]；3-{1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺(23)；3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)；3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)；(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(23)]；(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(23)]；3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)；3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺(35)；(+)-Ent-A-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(35)]；(-)-Ent-B-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(35)]；(+)-Ent-A-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(35)]；(-)-Ent-B-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(35)]；3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(21)；Rac-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-syn-21)；Rac-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-anti-21)；(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-syn-21)；(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-syn-21)；(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-anti-21)；(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-anti-21)；或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体和/或互变异构体，以及其任意混合物。
在某些实施方式中，该至少一种化合物是MOR激动剂。在某些实施方式中，该至少一种化合物降低对象中环一磷酸腺苷(cAMP)水平。在某些实施方式中，该至少一种化合物不显著诱导β-抑制蛋白的招募、结合或缔合(association)。在某些实施方式中，该至少一种化合物不显著引起选自以下的至少一种副作用：快速耐受、呼吸抑制、便秘、恶心、呕吐、戒断、依赖性、和成瘾。在某些实施方式中，疼痛包含慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏、和/或痛觉超敏。在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在某些实施方式中，哺乳动物是人。
附图说明
出于说明本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于附图中描绘的实施方式的精确布置和手段。
图1是图解吗啡和说明性化合物(23a)的伤害性镇痛测试(大鼠甩尾，76℃，N＝8)的结果的图表。显示的误差条＝平均值的标准误差。
图2是图解吗啡和说明性化合物(41a)的伤害性镇痛测试(大鼠甩尾，76℃，N＝8)的结果的图表。显示的误差条＝平均值的标准误差。
图3是图解评估吗啡和说明性合物(23a)的镇静(大鼠加速转杆实验(RotaRod)，N＝8)的测试的结果的条形图。*p<0.05。
图4是图解评估吗啡和说明性合物(41a)的镇静(大鼠加速转杆实验，N＝8)的测试的结果的条形图。*p<0.05。
图5是图解吗啡和说明性化合物(23a)的胃肠动力测试(大鼠炭转运(charcoaltransit)，N＝5)的结果的条形图。*p<0.0。
图6是图解吗啡和说明性化合物(41a)的胃肠动力测试(大鼠炭转运，N＝5)的结果的条形图。*p<0.05.
图7是图解吗啡和说明性化合物(23a)的呼吸抑制测试(大鼠，N＝5)的结果的条形图，如通过氧分压所测量。*p<0.05。
图8是图解吗啡和说明性化合物(41a)的呼吸抑制测试(大鼠，N＝5)的结果的条形图，如通过氧分压所测量。*p<0.05。
图9是图解吗啡(5mg/kg SC)和说明性化合物(23a)(16.6mg/kg SC)的条件放置偏好测试(大鼠，每组N＝6-7)的结果的条形图，如通过每个隔间的平均时间所测量。*p<0.05。
图10是图解吗啡(5mg/kg SC)和说明性化合物(41a)(18.2mg/kg SC)的条件放置偏好测试(大鼠，每组N＝6-7)的结果的条形图，如通过每个隔间的平均时间所测量。*p<0.05。
图11图解化合物(4b)Ent-B-syn：{(3R,4S)-[1-叔丁氧基羰基-4-(3-氰基苯基)-4-羟基-哌啶-3-基]甲基-二甲基铵}-(R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸酯的X-射线结构，其是叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的(R)-O-乙酰基-扁桃酸加成盐。
具体实施方式
本发明一方面涉及化合物和包含这种化合物的组合物，该化合物可用于治疗和/或预防对其有需要的对象的疼痛。在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是狗或猫。在又其它实施方式中，哺乳动物是人。
在某些实施方式中，本发明的化合物结合μ阿片样物质受体(MOR)。在其它实施方式中，本发明的化合物激活和/或充当μ阿片样物质受体的激动剂。在又其它实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物诱导某种第二信使信号传导，表现为细胞内应答，诸如但不限于G蛋白信号传导和β-抑制蛋白信号传导。在又其它实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物降低环一磷酸腺苷(cAMP)水平。
在某些实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物激活或充当MOR激动剂，诱导细胞内应答——诸如但不限于G蛋白信号传导，和产生减少的cAMP。
在某些实施方式中，本发明的化合物不显著诱导第二信使信号传导，诸如但不限于，β-抑制蛋白的招募、结合、和/或缔合。更具体地，本发明的化合物对β-抑制蛋白的半数最大有效浓度(EC50)值高于大约1微摩尔(EC50>1μM)，和/或呈现β-抑制蛋白活性小于、或等于通过被称为DAMGO(H-Tyr-D-Ala-Gly-NMe-Phe-Gly-OH；SEQ ID NO：1)的合成阿片样肽所产生的最大应答的20％，如本文描述的测定限定。在某些实施方式中，本发明的化合物诱导细胞内应答(诸如G蛋白招募和结合——诸如对于被称为Gi的蛋白质)，减少cAMP水平，并且不显著引起β-抑制蛋白的招募、结合、和/或缔合。
在某些实施方式中，本发明的化合物诱导细胞内响应(诸如G蛋白招募和结合——诸如对于被称为Gi的蛋白质)，产生cAMP减少，并且不显著引起β-抑制蛋白的招募、结合和/或缔合。在又其它实施方式中，本发明的化合物是G蛋白偏置型(即，信号传导选择性)激动剂。
在某些实施方式中，本发明的化合物提供对象的疼痛的缓解和/或缓和。在其它实施方式中，本发明的化合物以偏置(即，信号传导选择性)方式结合MOR，减少cAMP水平，具有最低限度或不具有β-抑制蛋白的招募、缔合和/或相互作用。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生呼吸抑制，诸如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生便秘，诸如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生恶心，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生显著(或任何)耐受性，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生显著(或任何)快速耐受，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生呕吐，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生戒断相关的不利影响，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生依赖性，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生下列现象中的一种或多种：恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、嗜睡、耐受性、快速耐受、依赖性和/或成瘾。
本发明进一步提供施用本发明的化合物以提供疼痛缓解的方法。在某些实施方式中，疼痛包括慢性疼痛。在其它实施方式中，疼痛包括神经病性疼痛。在又其它实施方式中，疼痛包括伤害性疼痛。在又其它实施方式中，疼痛包括痛觉过敏。在又其它实施方式中，疼痛包括痛觉超敏。
在目前对β-抑制蛋白途径的理解之前，许多GPCR配体被开发出来，寻求与7-跨膜(7-TM)受体结合的优化，并且毫不奇怪，现在已知许多广泛使用的治疗剂是杂乱的，同时参与G蛋白和β-抑制蛋白途径。例如，吗啡——典型的原型MOR激动剂——通过G蛋白信号传导产生镇痛作用。然而，这种效果被β-抑制蛋白驱动的效果在治疗上“抵消”，β-抑制蛋白驱动的效果产生受体内化和脱敏，这导致耐受性，需要增加剂量以维持镇痛效果。此外，β-抑制蛋白驱动的信号传导导致额外的对目标的不利作用的产生，诸如便秘和呼吸抑制。
与野生型相比，缺乏β-抑制蛋白2的小鼠表现出增强和延长的镇痛，具有非常小的耐受性以及减弱的呼吸抑制和急性便秘。该发现暗示了选择性激活G蛋白信号传导但缺乏β-抑制蛋白介导的效果的激动剂可以提供吗啡样镇痛而没有典型的不利影响曲线。偏置型MOR激动剂，奥瑞尼定(oliceridine)或N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺——其对G蛋白信号传导具有选择性(EC50＝8nM，Emax＝83％vs吗啡)，在基于细胞的测定中仅有微量β-抑制蛋白招募(14％Emax)——在健康志愿者中表现出减少的对目标的不利作用(诸如恶心和呼吸驱动减少)，并且在囊肿切除术后患者中产生较高水平的镇痛。该工作证明了GPCR信号传导的偏置配体的能力，其维持/增强所需的治疗益处，同时消除不利副作用。
在某些实施方式中，化合物激活G蛋白或β-抑制蛋白的能力不是给定途径的开/关切换，而是连续功能。为获取这一点，测量各化合物在与β-抑制蛋白招募和G蛋白信号传导关联的细胞测定中的活性。通过在这两种度量(考虑EC50和所达到的最大应答Emax)之间比较活性，确定相对活性(RA)值。
在MOR的情况下，期望G蛋白途径具有高激活，同时降低β-抑制蛋白激活。在上式的情况下，这意味着RA值较低。
定义
如本文所用，以下术语中的每一个具有其在本节中相关的含义。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语总体上具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。总体上，本文使用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域公知和常用的那些。
如本文所用，冠词“一”和“一个/种”指的是该冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一元素”表示一种元素或多于一种元素。
如本文所用，术语“约”是本领域普通技术人员所理解的，并且在某种程度上取决于使用它的上下文。如本文所用，当提及诸如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意指包括相对于指定值±20％或±10％，更优选±5％，甚至更优选±1％，以及还更优选±0.1％的变化，如此这些变化适于进行本公开的方法。
在一个方面，与涉及对象的术语“共同施用”和“共施用”是指向对象施用本发明化合物或其盐以及还可以治疗本文考虑的任何疾病或障碍的化合物和/或可用于治疗其它医学病症但其本身可能引起或促进本文考虑的任何疾病或障碍的化合物。在某些实施方式中，共同施用的化合物被单独施用，或以任意种组合作为单一治疗方法的一部分施用。共同施用的化合物可以在各种固体、凝胶和液体制剂下以任意种组合作为固体和液体的混合物以及作为溶液配制。
如本文所用，“疾病”是对象的这样的健康状态：其中对象不能维持稳态，并且其中如果疾病未得到改善，则对象的健康继续恶化。
如本文所用，对象的“障碍”是这样的健康状态：其中对象能够维持稳态，但其中对象的健康状态不如没有障碍时的健康状态好。如果不治疗，障碍并不一定会导致对象的健康状态进一步下降。
如本文所用，术语“ED50”是指在被施用制剂的对象中产生最大效果的50％的制剂有效剂量。
如本文所用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是足以对被施用化合物的对象提供有益效果的化合物量。
“说明材料”，在该术语用于本文时，包括出版物、记录、图表或可用于传达试剂盒中本发明组合物和/或化合物的有用性的任何其它表达介质。试剂盒的说明材料可以例如固定在含有本发明化合物和/或组合物的容器上，或者与含有该化合物和/或组合物的容器一起装运。或者，说明材料可以与容器分开装运，为的是接收者协作地使用说明材料和化合物。说明材料的递送可以例如通过物理递送出版物或传达试剂盒有用性的其它表达媒介，或者可替代地通过电子传输来实现，例如通过计算机，如通过电子邮件，或从网站下载。
如本文所用，术语“药物组合物”或“组合物”是指本发明中有用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用对象。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除在本发明中有用的化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即该材料可以被施用对象，而不引起不期望的生物学效应，或者以有害的方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指在对象体内或向对象携载或运输在本发明中有用的化合物以使其可以执行其预期功能时涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。一般，这种构建体从身体的一个器官或部分被携载或运输到身体的另一个器官或部分。各载体必须在与制剂的其它成分(包括在本发明中有用的化合物)相容的意义上是“可接受的”，并且对对象无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂、和吸收延迟剂等，并且对于对象是生理学上可接受的。补充的活性化合物也可以被掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。在本发明实践中使用的药物组合物中可以包括的其它另外的成分是本领域已知的并且被描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，其通过引用并入本文。
如本文所用，用语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸和碱制备的被施用化合物的盐，包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、溶剂化物、水合物和其笼合物。
本文所用的术语“预防”、“防止”或“阻止”是指避免或延迟对象中疾病或状况的相关症状的发作，在用剂或化合物的施用开始时该对象还未出现这种症状。疾病、状况和障碍在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“特异性结合”或“特异性地结合”是指第一分子优先结合第二分子(例如，特定受体或酶)，但不一定仅结合该第二分子。
如本文所用，“对象”可以是人或非人哺乳动物或鸟。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。在某些实施方式中，对象是人。
本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)是指通过向对象施用剂或化合物来降低对象经历疾病或状况的症状的频率或严重程度。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的直链或支链烃(即，C1-C10表示1-10个碳原子)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C6)烷基，如但不限于乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
除非另有说明，本文所用的术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的直链或支链烃基团(即，C1-C10表示1-10个碳原子)，并且包括直链、支链或环状取代基，其中该基团具有两个开放的效价。实例包括亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基和1,3-亚丙基。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的环状链烃(即，C3-C6表示包含由3至6个碳原子组成的环基团的环状基团)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选的是(C3-C6)环烷基，如但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另有说明，如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指具有指定数量的碳原子的稳定的单不饱和或双不饱和的直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、以及更高级的同系物和异构体。表示烯烃的官能团以-CH2-CH＝CH2示例。
除非另有说明，如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指具有指定数量的碳原子的具有三碳-碳键的稳定的直链或支链烃基团。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基、以及更高级的同系物和异构体。术语“炔丙基”是指以-CH2-C≡CH示例的基团。术语“高炔丙基(homopropargylic)”是指以-CH2CH2-C≡CH示例的基团。术语“取代的炔丙基”是指以-CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基团不是氢。术语“取代的高炔丙基”是指以-CR2CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基团不是氢。
如本文所用，术语“取代的烷基”、“取代的环烷基”、“取代的烯基”或“取代的炔基”意为被一个、两个或三个取代基取代的如上限定的烷基、环烷基、烯基或炔基，该取代基选自卤素、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、和-NO2，优选含有一个或两个取代基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2、和-C(＝O)OH，更优选选自卤素、烷氧基和-OH。取代的烷基的实例包括但不限于，2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。在某些实施方式中，取代的烷基不被羟基取代。
除非另有说明，如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”意为与分子其余部分通过氧原子连接的如上限定的具有指定数量的碳原子的烷基基团，如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基，如，但不限于，乙氧基和甲氧基。
除非另有说明，如本文所用，单独或作为其它取代基的一部分的术语“卤”或“卤素”意为氟、氯、溴、或碘原子，优选氟、氯、或溴，更优选氟或氯。
除非另有说明，如本文所用，本身或与其它术语组合的术语“杂烷基”意为由指定数量的碳原子和一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，该杂原子选自O、N、和S，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化以及氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可被置于杂烷基的任何位置处，包括杂烷基其余部分和其所附接的片段之间、以及附接至杂烷基的最远碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。上至两个杂原子可以是连续的，如，例如、-CH2-NH-OCH3、或-CH2-CH2-S-S-CH3。
除非另有说明，如本文所用，本身或与其它术语组合的术语“杂烯基”意为由指定数量的碳原子和一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和的或双不饱和的烃基团，该杂原子选自O、N、和S，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化以及氮杂原子可任选地被季铵化。上至两个杂原子可连续布置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所用，术语“芳香族”指代具有一个或多个多不饱和环并且具有芳香族特征(即具有(4n+2)离域化π(pi)电子，其中n是整数)的碳环或杂环。
除非另有说明，如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”意为含有一个或多个环(一般一个、两个或三个环)的碳环芳香族系统，其中这种环可以悬垂方式附接在一起，如联苯基，或可稠合，如萘。实例包括苯基、蒽基、和萘基。优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1-3个碳亚烷基链附接至芳基的官能团，例如，-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(苄基)。优选芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代的芳基-(C1-C3)烷基”意为其中芳基是取代型的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代的芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1-3个碳亚烷基链附接至杂芳基的官能团，例如，-CH2CH2-吡啶基。优选杂芳基-(CH2)-。术语“取代的杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中杂芳基是取代型的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代的杂芳基-(CH2)-。
除非另有说明，如本文所用，本身或作为其它取代基的一部分的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环型”意为由碳原子和至少一个杂原子组成的、未取代的或取代的、稳定的、单环或多环的杂环型环系统，该杂原子选自N、O、和S，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，以及氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环系统可附接在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂环的属性可以是芳香族或非芳香族的。在某些实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”指代具有芳香族特征的杂环。多环的杂芳基可包括一个或多个部分饱和环。实例包括四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。
非芳香族杂环的实例包括单环基团如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊烷、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二烷、1,3-二/>烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-多虑平(dioxepin)和环氧己烷。/>
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(如但不限于，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-/>二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-/>二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(如但不限于，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基(quinolyl)、四氢喹啉基、异喹啉基(如但不限于，1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(如但不限于，2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(如但不限于，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异/>唑基、苯并噻吩基(如但不限于，3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻吩基)、苯并/>唑基、苯并噻唑基(如但不限于，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、双吡咯烷基、和喹诺里西啶基。
以上对杂环基和杂芳基部分的列举意图是代表性的而非限制性的。
如本文所用，术语“取代的”意为原子或原子团的氢被置换成附接至另一基团的取代基。
对于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基基团，术语“取代的”在用于这些基团的环时指代任何水平的取代，即单-、二-、三-、四-、或五-取代——在允许这种取代的情况下。取代基被独立地选择，并且取代可处于任何化学上可及的位置。在某些实施方式中，取代基的数量在1和4之间变化。在其它实施方式中，取代基的数量在1和3之间变化。在又其它实施方式中，取代基的数量在1和2之间变化。在又其它实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基的情况下，碳链可以是支链、直链或环状的，其中直链是优选的。
下列简称在本文中使用：β-抑制蛋白，β-抑制蛋白-2(蛋白)；C，碳；cAMP，环一磷酸腺苷；DCM(或CH2Cl2)，亚甲基氯(二氯甲烷)；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；EC50，半数最大(50％)有效浓度；EMAX，最大应答；ESI，电喷雾电离；EtOAc，乙酸乙酯；GPCR，G-蛋白偶联的受体；HCl，盐酸；K2CO3，碳酸钾；KOH，氢氧化钾；MeCN(或CH3CN)，乙腈；MHz，兆赫；MOR，μ阿片样物质受体；MS，质谱法；NH4Cl，氯化铵；NH4OH，氢氧化铵(溶液)；n-BuLi，正丁基锂；nc，未计算；nd，未完成(未进行)；NMR，核磁共振；PE，石油醚；RA，相对活性；TEA，三甲基胺。
贯穿本公开，本发明的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为是对本发明范围的僵硬限制。因此，应该认为范围的描述已经具体公开了该范围内的所有可能的子范围以及个体数值以及在适当时范围内的数值的部分整数。例如，应当认为诸如1至6的范围描述已经具体地公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个体数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围宽度如何，这都适用。
化合物和组合物
本发明包括式(I)化合物、或组合物，其含有式(I)化合物，或其盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、外消旋的非对映异构体、单个非对映异构体和/或互变异构体：
其中：
L选自-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、和-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-，(诸如但不限于-CH2-、-CH2-CH2-、-CHZ2-CH2-、-CH2-CHZ2-、-CHZ2-CHZ2-、-CZ1Z2-CH2-、-CH2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CHZ-、-CHZ2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CH2-CH2-CH2、-CHZ2-CH2-CH2、-CH2-CHZ2-CH2、-CH2-CH2-CHZ2-、-CZ1Z2-CH2-CH2、-CH2-CZ1Z2-CH2、和/或-CH2-CH2-CZ1Z2)；
R1选自R2选自氢、C1-C6烷基、和取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、甲基和乙基；
R4选自甲基和乙基；
R5选自甲基和乙基；
R6选自H和C1-C6烷基；
每次出现的Z1和Z2独立地选自氢、氟和甲基；
X选自S、O和N-R7；
每次出现的R独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、炔基、取代的C2-C6炔基、苯基、取代的苯基、-COOR7和甲酰胺；或-L-R1组合以形成H、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基(诸如但不限于环丙基甲基)；
每次出现的p独立地选自0、1、2和3；和
每次出现的R7独立地选自氢和C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢。
在某些实施方式中，R4和R5是甲基。
在某些实施方式中，R6选自氢和甲基。在其它实施方式中，R6是氢。在又其它实施方式中，R6是甲基。
在某些实施方式中，L选自亚甲基(-CH2-)和1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)。在其它实施方式中，L是亚甲基(-CH2-)。在又其它实施方式中，L是1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)。在又其它实施方式中，L是1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)。
在某些实施方式中，R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢，R4和R5是甲基，R6是氢或甲基，L是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、或1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，R1是苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、或取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢，R4和R5是甲基，R6是氢或甲基，L是亚乙基(-CH2-CH2-)，R1是苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、或取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢，R4和R5是甲基，R6是氢，L是1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)，R1是苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、或取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢，R4和R5是甲基，R6是氢或甲基，L是1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，R1是苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、或取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，R2和R3是氢、R4和R5是甲基、R6是氢、L是1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，R1是苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、或取代的3-吡啶基。
在某些实施方式中，每次出现的取代的苯基独立地取代有选自以下的至少一个基团：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-N(R’)(R’)、-OR’、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、和甲酰胺，其中每次出现的R’独立地是H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，每次出现的取代的苯基独立地选自2-氯-4-氟-苯基、4-羟基-苯基、和4-甲氧基-苯基。
在某些实施方式中，每次出现的取代的3-吡啶基是5-卤-3-吡啶基。
在某些实施方式中，噻吩基取代基是2-噻吩基。
在某些实施方式中，每次出现的取代的烷基、烯基和/或炔基独立地取代有选自以下的至少一个基团：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤、-OR’、苯基(由此，在非限制性实例中，得到任选取代的苯基-(C1-C3烷基)，诸如但不限于苄基或取代的苄基)和-N(R’)(R’)，其中每次出现的R’独立地是H或C1-C6烷基，
本发明的化合物拥有至少两个立构中心(哌啶基环的3-和4-位)，并且每个立构中心可以独立地以(R)或(S)构型存在。在某些实施方式中，本发明的化合物作为四种非对映异构体的混合物存在。在某些实施方式中，本发明的化合物作为两种非对映异构体的混合物存在。在某些实施方式中，两种非对映异构体是彼此的镜像。在某些实施方式中，本发明的化合物作为两种非对映异构体的外消旋混合物存在。在某些实施方式中，本发明的化合物作为纯非对映异构体存在。
在某些实施方式中，-O-R6基团和-CH2-NR4R5基团位于哌啶基环的相同面上(本文称为syn构型)。在某些实施方式中，-O-R6基团和-CH2-NR4R5基团位于哌啶基环的相对面上(称为anti构型)。在本公开中，除非另有说明，否则术语syn和anti涉及本发明的化合物中-O-R6基团和-CH2-NR4R5基团之间的关系。
本文中考虑了本发明的化合物的所有非对映异构体、外消旋体、单个非对映异构体和其所有可能的混合物。
在某些实施方式中，化合物是或其盐或溶剂化物。在某些实施方式中，化合物是/>或其盐或溶剂化物。在某些实施方式中，化合物是或其盐或溶剂化物。在某些实施方式中，化合物是/>或其盐或溶剂化物。
除非本文另有说明，否则每个非对映体纯的化合物叙述为Ent。在存在彼此为镜像的两个非对映体纯的化合物的情况下，那么它们被描述为Ent-A和Ent-B，其中术语Ent-A和Ent-B不意味着暗示任何绝对立体化学。同样，如所指示，本文图解的某些结构不意味着暗示绝对立体化学，而是仅仅指示化合物结构中手性中心的相对构型。
在非限制性实例中，为Ent-A-syn-(I)和Ent-B-syn-(I)的本发明的化合物由以下结构对描述，使得Ent-A-syn-(I)对应于这些结构中的一个，而Ent-B-syn-(I)对应于另一个：
50：50的Ent-A-syn-(I)和Ent-B-syn-(I)的混合物被指示为rac-syn。
在非限制性实例中，为Ent-A-anti-(I)和Ent-B-anti-(I)的本发明的化合物由以下结构对描述，使得Ent-A-anti-(I)对应于这些结构中的一个，而Ent-B-anti-(I)对应于另一个：
50：50的Ent-A-ant-(I)和Ent-B-anti-(I)的混合物被指示为rac-anti。
如本文所使用，术语“(+)”描述本发明的右旋化合物，而术语“(-)”描述本发明的左旋化合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物为选自以下中的至少一个：3-(-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(6)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(6)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(6)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(6)]；
3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(11)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(11)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(11)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(噻吩-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(11)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)；3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)；(+)-Ent-A-anti-3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9)
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(9)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(9)]；
3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)；3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(13)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(13)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(17)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(17)]；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(17)]；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(17)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(18)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(18)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)
3-(3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)；
3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(噻吩-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(15)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(噻吩-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(15)]；
3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(20)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(20)]；
3-{1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺(23)
3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)；
3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(23)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(23)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)；3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)；(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(35)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(35)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(35)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(35)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺Rac-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-syn-21)；
Rac-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-anti-21)；
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-syn-21)；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-syn-21)；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-anti-21)；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-anti-21)；或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体和/或互变异构体，以及其任意混合物。
在某些实施方式中，本文描述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本文所述的化合物包括具有本文所述治疗有用性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备通过任何合适的方式实现，作为非限制性实例包括，通过重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原料合成、手性合成、或利用手性固定相进行色谱分离。在某些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗化合物。在其它实施方式中，本文描述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可通过任何方法制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映异构体体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，作为非限制性实例包括，化学方法、酶促方法、分级结晶、蒸馏和色谱法。考虑含有手性中心(一个或多个)的给定化合物的所有可能的立体化学构型。考虑富含具体对映体或非对映异构体的所有可能的混合物。考虑所有纯个体对映体或非对映异构体。
本文所述的方法和制剂包括使用N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或具有本发明任何化合物结构的化合物的药学上可接受的盐、以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如乙醇)溶剂化物、乙酸盐(酯)等。在某些实施方式中，本文所述的化合物以溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水和乙醇一起存在。在其它实施方式中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中，本发明的化合物可作为互变异构体存在。“互变异构化”是异构化的一种形式，涉及质子的迁移，伴随着键级(bond order)的变化，通常是单键与相邻双键的交换。在可能发生互变异构化的情况下(例如在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个公知实例是在酮和其相应的烯醇之间。杂环可以形成互变异构体，如吡咯烷酮和羟基吡咯的相互转化。所有互变异构体都被包括在本文提供的化合物的范围内。
在某些实施方式中，将本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。在某些实施方式中，在体内施用后，前药化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在其它实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
在某些实施方式中，在例如本发明化合物的芳环部分上的位点容易发生各种代谢反应。在芳环结构上加入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中，适于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的取代基，仅作为实例，是氘、卤素或烷基。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子替代，但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、和35S。在某些实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在其它实施方式中，利用较重同位素(如，氘)的取代提供更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)。在其它实施方式中，利用正电子发射型同位素(如11C、18F、15O和13N)进行的取代可用于在正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或过程，利用适当的同位素标记的试剂代替否则使用的无标记试剂来制备。
在某些实施方式中，本文所述的化合物通过其它方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以形成酸或碱。在某些实施方式中，本发明涉及酸加成盐。在其它实施方式中，本发明涉及碱加成盐。在又其它实施方式中，本发明涉及药学上可接受的酸加成盐。在又其它实施方式中，本发明涉及药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的盐是指那些无毒或否则在生物学上不期望的碱或酸的盐。
合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸、其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、p-甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如钙、镁、钾、钠、锂和铜、铁和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，如例如N,N'-二苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)。所有这些盐可以相应的化合物制备——通过使例如适当的酸或碱与该化合物反应。
本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物利用本文所述的技术和材料并且如以下所述来合成：例如Fieser&Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(JohnWiley and Sons,1991),Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey&Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,第A和B卷(Plenum 2000,2001)；以及Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.(Wiley 1999)(所有这些都通过引用并入该公开内容)。通过使用适当的试剂和条件改动制备本文所述化合物的一般方法，以引入本文提供的公式中存在的各种部分。
本文所述的化合物利用任何合适的程序从可从商业来源获得或利用本文所述的程序制备的化合物合成。
在某些实施方式中，保护反应性官能团，如羟基、氨基、亚氨基、硫或羧基，以避免其不希望地参与反应。保护基团用于阻断一些或所有反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到除去保护基团。在其它实施方式中，各保护基团可通过不同方式除去。在完全不同的反应条件下切割的保护基团满足差异性去除的要求。在某些实施方式中，通过酸、碱、还原条件(如，例如，氢解)和/或氧化条件除去保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且用于在Cbz基团(可通过氢解除去)和Fmoc基团(碱不稳定的)保护的氨基存在时保护羧基和羟基反应性部分。在存在被酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯或酸和碱均稳定但可水解除去的氨基甲酸酯阻断的胺的情况下，羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团阻断，如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
在某些实施方式中，羧酸和羟基反应性部分用可水解除去的保护基团如苄基阻断，而能与酸形成氢键的胺基团用碱不稳定基团如Fmoc阻断。羧酸反应性部分通过转化成本文示例的简单酯化合物而得到保护——包括转化成烷基酯，或被可氧化除去的保护基团如2,4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基被氟不稳定的氨基甲酸甲硅烷酯阻断。
烯丙基阻断基团在酸-和碱-保护基团存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后通过金属或π酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团存在下，用钯催化反应使烯丙基阻断的羧酸脱保护。另一种形式的保护基团是化合物或中间体附接的树脂。只要残基(residue)附接至树脂，该官能团就被阻断并且不发生反应。一旦从树脂释放，官能团就可以进行反应。
一般，阻断/保护基团可选自：
其它保护基团以及适用于产生保护基团及其去除的技术的详述被描述于Greene&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994，通过引用并入本文该公开内容。
在某些实施方式中，本发明化合物可根据下列通用方案制备。应注意，附图、方案和/或描述中提供的化合物名称和/或附图提供了合适的讨论的化合物的各种取代基的相对或绝对立体化学。当使用时，除非另有说明，否则化合物的绝对立体化学通过本文提供的化合物名称和/或其结构表示。当如此提到时，可提供化合物的化学结构以仅表示相对立体化学，并且不应该被解释为提供该化合物的绝对立体化学。
在某些实施方式中，N-保护的哌啶-4-酮(A)与仲胺和甲醛反应(在Mannich条件下)，或与二烷基亚甲基亚铵(immonium)盐(诸如但不限于二甲基亚甲基氯化亚铵)直接反应，以提供N-保护的3-(二烷基氨基)甲基-哌啶-4-酮(B)。单独地，碘芳基腈(诸如但不限于3-碘苯甲腈)与镁金属或烷基锂种类(诸如但不限于正丁基锂)在无水条件和惰性气氛下在惰性溶剂(诸如但不限于二乙醚或四氢呋喃)中反应，以分别制备对应的3-氰基苯基-溴化镁或3-氰基-苯基-锂(C)。在低温下，诸如但不限于-78℃，将N-保护的3-(二烷基氨基)甲基-哌啶-4-酮(B)添加至3-氰基-苯基-锂(C)以获得N-p保护的-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-哌啶(D)。在合适条件下，可以得到syn-二烷基氨基-醇产物(D-syn)对anti-二烷基氨基-醇产物(D-anti)的非对映异构体富集物(enrichment)。分别经由酸-或碱水解或经由加氢作用除去N-保护基团(诸如断裂叔丁氧基羰基(N-BOC)或苄基(N-Bn))提供4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-哌啶(E)。哌啶N-H的N-烷基化可以在存在适合的胺碱的情况下通过与苄基-或苯乙基-卤化物进行反应实现，从而获得对应的N-苄基-或N-苯乙基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-哌啶(F)。可选地，4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-哌啶(E)可以在存在还原剂(诸如氰基-硼氢化钠)的情况下通过与苯甲醛或芳基-乙醛进行反应经由还原性烷基化而被N-烷基化。N-苄基-或N-苯乙基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-哌啶(F)的碱水解，诸如经由与氢氧化物的反应，将腈官能性转化为甲酰胺，从而制备3-(1-苄基或苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(G)。与强酸(诸如但不限于盐酸)的反应提供对应的酸加成盐，诸如但不限于盐酸3-(1-苄基或苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(Ga)(方案1)。
方案1(未暗含绝对立体化学)
在某些实施方式中，形成外消旋的syn-氨基-醇和anti-氨基-醇非对映异构体(诸如rac-syn-(D)和rac-anti-(D))产物的混合物并通过分离方法(诸如但不限于手性酸-加成盐的结晶、色谱法或拆分(resolution))进行纯化，从而获得纯外消旋的非对映异构体rac-syn-(D)(方案2)。
在某些实施方式中，形成外消旋的syn-氨基-醇和anti-氨基-醇非对映异构体产物(诸如rac-syn-(D)和rac-anti-(D))并通过分离方法(诸如但不限于手性酸-加成盐(ent-A-anti-(D)和ent-B-anti-(D))的结晶、色谱法或拆分)进行纯化，从而获得纯外消旋的非对映异构体rac-anti-(D)。
在某些实施方式中，获得外消旋的非对映异构体产物诸如rac-(G)并通过分离方法(诸如但不限于手性酸-加成盐的结晶、色谱法或拆分))进行纯化，从而获得纯单个非对映异构体ent-A-syn-(G)或ent-B-syn-(G)(方案3)。
方案2(未暗含绝对立体化学)
方案3(未暗含绝对立体化学)
施用/剂量/制剂
本发明还包括药物组合物及其使用方法。这些药物组合物可包含活性成分(可以是一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐)，该活性成分任选与一种或多种药学上可接受的试剂组合。本文所述的组合物可单独使用或与其它化合物组合使用以产生加成、互补或协同效应。
施用方案可影响有效量的构成。治疗制剂可以在本文考虑的疾病或障碍发作之前或之后施用对象。进一步，可以每天或顺序施用几种分开的剂量以及交错的剂量，或者药剂可以被连续输注，或者可以是弹丸注射。进一步，治疗制剂的剂量可以按照治疗或预防情况的紧急程度指示成比例地增加或减少。
本发明的组合物对患者(优选哺乳动物，更优选人)的施用可以利用已知的程序，以有效治疗本文考虑的疾病或障碍的剂量和时间段进行。实现治疗效果所需的治疗化合物的有效量可根据诸如下列的因素而变化：患者的疾病或障碍状态；患者的年龄、性别和体重；和治疗化合物治疗本文考虑的疾病或障碍的能力。可以调整剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，可以每天施用几个分开的剂量，或者可以按照治疗情况的紧急程度指示成比例地减少剂量。本发明治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例是约1和5,000mg/kg体重/天。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并且无需过度实验就可以关于治疗化合物的有效量进行确定。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望的治疗应答且对患者无毒的活性成分量。
具体地，选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与该化合物组合使用的其它药物、化合物或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史、以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医者，例如医生或兽医，可以容易地确定和开出所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望的效果。
在具体实施方式中，以单位剂型配制化合物以便于施用和剂量均匀性是特别有益的。本文所用的单位剂型是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的治疗化合物，其经计算会联合所需药物媒介产生期望的治疗效果。本发明的单位剂型由下列决定并且直接取决于下列：(a)治疗化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果；和(b)本领域中复合/配制这种用于治疗本文考虑的疾病或障碍的治疗化合物的固有限制。
在某些实施方式中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明的组合物。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物、和植物油。适当的流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过保持所需的颗粒尺寸、和通过使用表面活性剂来维持。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物作用的预防。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包括延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的吸收延长。
在某些实施方式中，本发明的组合物以每天一至五次或更多范围内的剂量施用患者。在其它实施方式中，本发明的组合物以包括但不限于下列的剂量范围施用患者：每天、每两天、每三天一次至每周一次、以及每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的各种组合型组合物的施用频率因个体而异，取决于许多因素，包括但不限于，年龄、待治疗疾病或障碍、性别、整体健康状况和其它因素。因此，本发明不应被解释为限于任何具体的剂量方案，并且施用任何患者的精确剂量和组合物由出诊医生考虑关于患者的所有其它因素来确定。
施用的本发明化合物可以在下列范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、以及其间的任何和所有完整或部分增量。
在某些实施方式中，本发明化合物的剂量是约1mg和约2,500mg。在其它实施方式中，本文描述的组合物中使用的本发明化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在其它实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、以及其任何和所有完整或部分增量。
在某些实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的、单独或与第二药物剂组合的本发明化合物的容器；和使用该化合物治疗、预防或减轻本文考虑的疾病或障碍的一种或多种症状的说明书。
制剂可以与常规赋形剂(即，适于口服、肠胃外、鼻腔、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其它适当的施用方式的药学上可接受的有机或无机载体物质)混合使用。药物制剂可以被灭菌，并且如需，与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用于影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳香族物质等。其也可以在需要时与其它活性剂(例如其它镇痛剂)组合。
本发明的任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以被配制以通过任何合适的途径施用，如口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶胶囊、锭剂(troches)、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、透皮贴剂、凝胶、粉末、小丸、淤浆(magmas)、锭剂(lozenges)、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻腔或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
口服施用
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶胶囊。用于口服使用的组合物可按照本领域已知的任何方法制备，并且这种组合物可含有选自适合制备片剂的惰性的无毒的药物赋形剂的一种或多种剂。这种赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如乳糖；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣而得以优雅(美观，elegance)或延迟活性成分释放。口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服施用，本发明化合物可以是通过常规方法与药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊形式，该赋形剂如粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。如需，可以使用合适的方法和包衣材料对片剂包衣，如可购自Colorcon，West Point，Pa.的OPADRYTM膜包衣系统(例如，OPADRYTMOY型、OYC型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTMWhite，32K18400)。用于口服施用的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液的形式。液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。
制粒技术在制药领域中公知用于改变活性成分的原料粉末或其它颗粒材料。一般将粉末与粘合剂材料混合成较大的永久性自由流动的聚集物或颗粒，称为“制粒”。例如，使用溶剂的“湿”制粒方法总体上特征在于粉末与粘合剂材料组合并且在导致形成湿颗粒状物的条件下被水或有机溶剂湿化，然后必须从中蒸发溶剂。
熔融制粒总体上在于，基本上在不存在添加水或其它液体溶剂的情况下，使用在室温下为固体或半固体(即具有相对低的软化点或熔点范围)的材料，以促进粉末或其它材料的制粒。低熔点固体在被加热至熔点范围内的温度时液化以充当粘合剂或制粒介质。液化的固体本身在其接触的粉末材料的表面上扩散，并且在冷却时形成固体颗粒状物，其中初始材料粘合在一起。然后可将所得熔融制粒提供给压片机，或包封以制备口服剂型。熔融制粒通过形成固体分散体或固体溶液而提高了活性物质(即药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了具有改进的流动性能的可直接压缩的含蜡颗粒。当将熔融的蜡与某些流动改进添加剂混合，然后冷却和将混合物制粒时，得到颗粒。在某些实施方式中，在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔体组合中只有蜡本身熔融，并且在其他情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)都熔融。
本发明还包括多层片剂，其包含提供一种或多种本发明化合物的延迟释放的层，和提供用于治疗疾病或障碍的药物立即释放的另一层。利用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可以获得胃不溶性组合物，其中包埋活性成分，确保其延迟释放。
肠胃外施用
对于肠胃外施用，本发明化合物可以被配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以推注剂和/或连续输注施用。可以使用在油性或水性媒介中的、任选地含有其他配制用剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的悬浮液、溶液或乳液。
另外的施用形式
本发明的另外的剂型包括美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837和5,007,790中所述的剂型。本发明的另外的剂型还包括如美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中所述的剂型。本发明的另外的剂型还包括PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO 02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO 01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中所述的剂型。
受控释放制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是，但不限于，短期，快速补偿(rapid-offset)，以及受控释放，例如持续释放、延迟释放和脉冲释放的制剂。
术语持续释放以其常规意义用于指代这样的药物制剂：经过延长的时间段提供药物逐渐释放，并且可以，尽管不是一定，导致药物的血液水平在延长的时间段基本恒定。该时间段可以长达一个月或更长，并且应该是比以推注形式施用相同量的药剂更长的释放。
对于持续释放，化合物可以与为化合物提供持续释放性质的合适聚合物或疏水材料一起配制。因此，用于本发明方法的化合物可以以微粒的形式施用，例如通过注射或通过植入以晶片或圆盘的形式。
在某些实施方式中，利用持续释放制剂将本发明化合物单独或与另一种药物剂组合施用患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义用于指代这样的药物制剂：在药物施用后一定延迟后提供药物的初始释放，并且可以尽管不是一定，包括约10分钟上至约12个小时的延迟。
术语脉冲释放在本文中以其常规意义用于指代这样的药物制剂：以在药物施用后产生药物的脉冲性血浆曲线(profile)的方式提供药物释放。
术语立即释放以其常规意义用于指代在药物施用后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期指代在药物施用后上至和包括下列的任何时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和其任何或所有完整或部分增量。
如本文所用，快速补偿指代在药物施用后上至和包括下列的任何时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟、以及其任何和所有完整或部分增量。
用药
本发明化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者的当前医疗状况以及被治疗患者的本文考虑的疾病或障碍的进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本发明化合物的合适剂量可以在下列范围内：每天约0.01mg至约5,000mg，如每天约0.1mg至约1,000mg，例如约1mg至约500mg，如约5mg至约250mg。该剂量可以以单剂或多剂施用，例如每天1至4次或更多次。当使用多剂时，每剂的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以作为两个0.5mg剂量施用，剂与剂之间间隔约12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天施用的化合物量可以每天、隔天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。例如，在隔天施用的情况下，可以在星期一开始5mg/天剂量，并且在星期三施用第一个后续5mg/天剂量，在星期五施用第二个后续5mg/天剂量，依此类推。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，任选地连续提供本发明抑制剂的施用；或者，所施用的药物剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天和1年之间不同，仅作为实例包括，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。药物假期的剂量减少包括10％-100％，仅作为实例包括，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
一旦患者病情发生改善，必要时施用维持剂量。随后，将施用的剂量或频率或两者，作为病毒载荷的函数，降低至保持疾病改善的水平。在某些实施方式中，患者在任何症状和/或感染复发时需要长期间歇治疗。
用于本发明方法的化合物可以配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，该预定量经计算产生期望的治疗效果，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以是单个日剂量或多个日剂量中的一种(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
这些治疗方案的毒性和治疗效力任选地在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于LD50(50％群体致死剂量)和ED50(50％群体治疗有效剂量)测定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其被表示为LD50和ED50之间的比例。从细胞培养测定和动物研究获得的数据任选地用于配制用于人的一系列剂量。这种化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量任选地在该范围内变化，取决于所用的剂型和所用的施用途径。
本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验确定本文所述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的多种等同形式。这些等同形式被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，应该理解，反应条件(包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积和实验试剂——例如溶剂、催化剂、压力、气氛条件——例如氮气气氛、和还原/氧化剂)的通过本领域公认的替代形式以及利用不超过常规的实验进行的改变都在本申请的范围内。
应当理解，无论本文何处提供数值和范围，这些数值和范围所涵盖的所有数值和范围都被包括在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围内的所有数值以及数值范围的上限或下限。
以下实施例进一步示例了本发明的方面。然而，其决不是对本文所述的本发明的教导或公开内容的限制。
实验实施例
现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明决不应被解释为限于这些实施例，而应解释为包括因本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。
在没有进一步描述的情况下，相信本领域普通技术人员可以利用前文描述和以下示例性实施例制备和利用本发明的化合物并实施所要求保护的方法。因此，以下工作实施例指出了本发明的具体优选实施方式，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
材料和方法
镇痛(甩尾)，大鼠：
在啮齿动物中，对辐射热的甩尾响应通常用作检测潜在有用的镇痛剂的模型。该测定可用于区分中枢作用的吗啡类镇痛药(活性)和非阿片类物质或外周作用的抗炎剂(无活性)。
在程序上，引起由聚焦辐射热诱导的甩尾响应所需的时间(秒)被测量为8只Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠组(称重110±20g)的疼痛阈值。施用测试物质15和30分钟后，延长50％或更长(≥50)引发甩尾响应所需的时间指示可能的镇痛活动。再者，单因素方差分析随后Dunnett检验用于媒介物(vehicle)对照和治疗组之间的比较。参见：D’Amour&Smith,1941,J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79。
运动(Motor)(自发活动)，大鼠：
采用10只Sprague-Dawley大鼠组(称重200±20g)。将测试化合物(3、10和100mg/kg)溶解在媒介物(TBD)中并且静脉内施用。在选择的预治疗时间时，将动物单独放置在25℃下安静的房间中的运动活动室(Coulbourn Instruments,USA)中。在用药后60分钟内每10分钟一次，总计通过红外网格中断测量的个体运动计数(行进距离、行进耗时和后腿直立)。然后计算每个治疗组的平均值±SEM和Dunnett检验用于媒介物和治疗组之间的比较。差异在p<0.05时被认为是显著的。参见：Yamanuchi,et al.,1987,Arzneim.-Forsch./DrugRes.37(II)：157-164。
胃肠道动力，大鼠：
将测试物质(阳性对照是吗啡)皮下施用至5只Wistar大鼠(称重200±20g)组，在测试前禁食自由通水20-24小时。在皮下用药后30分钟时，给予动物10％阿拉伯树胶溶液中5％炭的悬浮液(2ml/动物口服)，并在15分钟后处死动物。除去肠，并测量以cm(GL)表示的肠的长度以及以cm(CP)表示的从幽门到炭柱开始的炭移动的范围。
肠道转运(IT)计算为IT＝(CP/GL)×100％。相对于媒介物对照组，30％或更多(30)增加或减少肠道转运(IT)被认为是显著的。与媒介物对照组相比，用测试化合物治疗的动物的值也使用单因素方差分析随后Dunnett检验进行分析。差异在P<0.05时被认为是统计学上显著的。参见：Omosu,et al.,1988,Arzneim.-Forsch./Drug Res.38(II)：1309-1317。
呼吸(RR、TV、pH、pCO2、pO2)，大鼠：
使用Sprague Dawley(SD)来源的雄性大鼠(称重250±20g)。动物通过颈总动脉(CCA)插管并在使用前禁食16小时。测试物质腹腔内施用至5个Sprague Dawley来源的雄性大鼠(称重250±20克)。在基线(-5至0分钟)期间和用药后每30秒测量一次(PO，50至60分钟；IV和IP，20至30分钟)，测量呼吸频率(RR)、潮气量(TV)和分钟体积(MV)。在测试物质施用PO(IV和IP，35分钟)后65分钟，通过颈动脉收集0.3mL血样并立即(少于20秒)注射至血气分析仪(Osmetech，USA)的盒子中以确定其pH、pCO2和pO2。计算各组中治疗后的呼吸频率、潮气量、分钟体积、pH、pCO2和pO2的平均±SEM值，并进行单因素方差分析随后Dunnett检验用于媒介物对照组和治疗组之间的比较。差异在p<0.05值时被认为是显著的。
条件放置偏好(自发活动)，大鼠：
条件放置偏好范式是标准的临床前行为模型，用于研究药物的奖励和厌恶效果。虽然在模型中使用了许多不同的设计和装置，但该任务的基本特征涉及特定环境与药物治疗到关联，其次是不同的环境与药物的缺乏(即药物媒介物)的关联。该设计的常见的变化由的三隔间的室组成，其中外隔间被设计成具有不同特征(例如，白色与黑色墙壁，松木与玉米铺床，水平网格与交叉网格地板)。中间隔间没有特殊的特征，并且不与药物配对，和隔间之间的门可以打开，允许动物在它们之间自由通过。在训练过程中，动物(通常是大鼠或小鼠)被注射具有潜在奖励或厌恶性质的药物，和然后放入外隔间的一个中持续几分钟。在第二天，用药物的媒介物注射大鼠然后放在相对隔间内。一般来说，每2或3天，这些日常操作(daily session)在药隔和媒介物之间交替进行。然后，进行一次测试，包括将动物放在中间隔间中，然后打开两个外隔间的门，记录动物在操作期间在每个外隔间中花费的时间。如果动物在药物配对隔间中比在媒介物配对隔间中花费显著更多的时间，则发现条件性放置偏好(CPP)。另一方面，如果动物在媒介物配对隔间比药物配对隔间中花费显著更多的时间，那么这被认为是条件性放置厌恶(CPA)。通常，滥用药物，诸如可卡因，产生CPP，以及引起厌恶效果的药物，诸如氯化锂，产生CPA。
在某些实施方式中，有三天的适应，其中评估任何偏好。然后，药物或盐水的隔间分配是基于任何现有的偏好。药物分配总是到非偏好的一方。一旦训练开始，药物和盐水日与动物交替限制在分配的隔间中一段时间((41a)为60分钟；吗啡为45分钟)。进行8天的训练后，随后进行测试日，此时两个间隔都可进入，并且计算机计算在相应的间隔中花费了多少时间。参见：Bardo et al.,1995,Neurosci.&Biobehav.Rev.19(1)：39-51。
实施例1：G-蛋白测定
G蛋白信号传导通过第二信使cAMP调节来测量。cAMP调节的检测在PathHunter人OPRM1(μ，MOR)抑制蛋白CHO-K1细胞系中、利用来自Cisbio的Dynamic2 cAMP试剂盒完成。化学发光信号的EMAX值全部标准化为DAMGO(限定为100％)。
实施例2：β-抑制蛋白测定
利用DISCOVERXβ-抑制蛋白测定来测量β-抑制蛋白-2活性。该技术基于与作为报告因子的β-半乳糖苷酶(β-Gal)的酶片段互补(Enzyme FragmentComplementation，EFC)。该酶被分成在细胞中作为融合蛋白表达的两个无活性的互补部分(EA——酶受体，和ED——酶供体)。EA被融合于β-抑制蛋白-2，并且ED被融合于目标GPCR的C末端。当配体结合并且GPCR被激活时，β-抑制蛋白-2被招募至受体，导致ED/EA互补，恢复β-Gal活性——其利用化学发光来测量。关于该测定，使用PathHunter人OPRM1(μ，MOR)抑制蛋白CHO-K1细胞系。化学发光信号的EMAX值全部标准化为DAMGO(限定为100％)。/>
方案4(未暗含绝对立体化学)
实施例3：3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(6)(参见方案4)
(a)叔丁基3-((二甲基氨基)甲基)-4-氧哌啶-1-羧酸酯(2)
在烘箱干燥的圆底烧瓶填装1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-酮(1)(1.50g，7.57mmol)，二甲基-亚甲基氯化亚胺(1.05g，11.3mmol)，并用氩气吹扫。添加乙腈(25mL)并在室温下搅拌得到的悬浮液24小时，在此期间，所有固体溶解。添加氢氧化铵水溶液(NH4OH 25％(w/v)，10mL)和盐水溶液(10mL)。利用EtOAc(3x 30mL)萃取得到的悬浮液；合并有机萃取物并在固体无水Na2SO4上干燥。在过滤后，通过旋蒸去除挥发物，以得到粗叔丁基3-((二甲基氨基)甲基)-4-氧哌啶-1-羧酸酯(2)，为浅黄色浑浊油，其在没有纯化的情况下被用于下一步。ESI-MS(m/z)：257[M+H]+。
(b)叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)
在烘箱干燥的圆底烧瓶填装3-碘苯甲腈(3)(2.08g，9.07mmol)并用氩气吹扫。添加无水THF(27mL)并将得到的溶液冷却至-78℃。冷却后，逐滴添加n-BuLi(2.3M，4.40mL，9.67mmol)的溶液，此后混合物变为深橙色和粘的。逐滴添加THF(3mL)中叔丁基3-((二甲基氨基)甲基)-4-氧哌啶-1-羧酸酯(2)(1.55g，6.05mmol)的溶液(反应混合物的颜色从橙色变为棕色)。在-78℃下搅拌得到的混合物10分钟并倒入饱和的NH4Cl(50mL)和NH4OH(25％，5mL)溶液的搅拌混合物中。利用EtOAc(3x 30mL)萃取得到的悬浮液，并在固体无水Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，通过旋蒸去除挥发物，并通过反向急骤色谱法，使用H2O/MeCN(70：30)至H2O/MeCN(40：60)的梯度洗脱纯化残渣，以得到叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(1.49g(80％纯度)，从1的2步中为55％收率)，为非对映异构体的混合物(9：1)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.86(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(ddd，J＝7.6，7,6 1.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，4.10-3.84(m，2H)，3.56-3.41(m，1H)，3.33-3.20(m，1H)，2.34(dd，J＝14.4，4.1Hz，1H)，2.25(d，J＝14.2Hz，1H)，2.10(s，6H)，2.04-1.96(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.50(s，9H)。ESI-MS(m/z)：360[M+H]+。
(c)3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(5)
将三氟乙酸(1.12ml，14.6mmol)添加到CH2Cl2(10mL)中叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(440mg(80％纯度)，0.97mmol)的溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物1小时。移除挥发物并将残渣溶解在MeCN(10mL)中。向该溶液中添加DIPEA(0.67mL，3.88mmol)，随后2-氯-4-氟苄基溴(239mg，1.07mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物16小时。添加盐水溶液(10mL)和NH4OH溶液(25％，2mL)，并用EtOAc(3x15mL)萃取得到的悬浮液。在无水固体Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，通过旋蒸去除挥发物，和通过反向急骤色谱法，使用H2O/MeCN(60：40)至H2O/MeCN(40：60)的梯度洗脱纯化残渣，以得到3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(5)(253mg，65％收率)，为淡黄色油。400MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.90(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.43(m，3H)，7.13(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.99(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.91(t，J＝11.2Hz，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.33(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.24-2.18(m，1H)，2.15(dd，J＝14.4，1.6Hz，1H)，2.08(s，6H)，1.99-1.88(m，1H)，1.63(dt，J＝13.8，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：402[M+H]+。
(d)3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(6)
在烘箱干燥的圆底烧瓶填装3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(5)(100mg，0.25mmol)和磨细的KOH(41mg，0.75mmol)，并用氩气吹扫。添加tBuOH(2mL)，并在80℃下加热反应混合物3小时。冷却后，添加盐水溶液(1mL)和利用EtOAc(3x 2mL)萃取得到的悬浮液。在固体无水Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，通过旋蒸去除挥发物，和通过反向急骤色谱法，使用H2O/MeCN(80：20)至H2O/MeCN(40：60)的洗脱梯度纯化残渣，以得到3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)(81mg，80％收率)，为白色泡沫。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.52(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.99(ddd，J＝8.3，8,3，2.6Hz，1H)，6.21(brs，1H)，5.74(brs，1H)，3.74-3.60(AB四核子，2H)，2.89(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，2.79-2.56(m，3H)，2.35(dd，J＝13.9，4.5Hz，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.07(s，6H)，2.05-1.92(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，(非对映异构体的混合物)。ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
(e)盐酸3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(6a)
添加二乙醚(70μL，0.14mmol)中2M HCl的溶液到二乙醚/MeOH(10mL/0.5mL)中3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(6)(60mg，0.14mmol)的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟，在此期间形成沉淀。过滤固体，用二乙醚(5mL)洗涤并在65℃下在P2O5上真空干燥24小时，以得到盐酸3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(6a)(41mg，63％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.08(s，1H)，7.98(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.97-3.87(m，1H)，3.67-3.52(m，3H)，3.18-3.02(m，2H)，2.85-2.67(m，5H)，2.49(s，3H)，2.02-1.92(m，1H)。ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
实施例4：
Ent-A-syn-(3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(Ent-A-syn-(6))；和
Ent-B-syn3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(Ent-B-syn-(6))
分离为个体立体异构体立体异构体：
上面获得的3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)非对映异构体在如下条件进行分离，在手性固定相色谱法上，在Shimadzu LC-20AP上，使用(DaicelAS 250mm x 10mm)柱和Hex/IPA(7：3)作为流动相：在3mL/min流速下，Rt立体异构体A＝11.3min，Rt立体异构体B＝16.2min。
实施例5：3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9)和对应盐酸盐(9a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲腈(8)
将三氟乙酸(0.64ml，8.34mmol)添加到CH2Cl2(5mL)中叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(250mg(80％纯度)，0.56mmol)的溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物1小时。去除挥发物并将残渣溶解在CH2Cl2/TEA(5mL/0.2mL)溶液中。添加乙酸(64μL，1.11mmol)、2-苯基乙醛(0.19mL，1.67mmol)和NaBH(OAc)3(590mg，2.78mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物16小时。该时间过后，添加盐水溶液(5mL)和NH4OH溶液(25％，1mL)并利用EtOAc(3x 10mL)萃取悬浮液。在固体无水Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，通过旋蒸去除挥发物，并通过反相急骤色谱法使用H2O/MeCN(90：10)到H2O/MeCN(50：50)的梯度洗脱纯化残渣，以得到3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲腈(8)(166mg，82％收率)，为淡黄色油。300MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.93(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，2.92-2.67(m，8H)，2.58(ddd，J＝11.8，11.8，2.8Hz，1H)，2.35(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，2.23-2.15(m，1H)，2.08(s，6H)，1.98-1.87(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)。ESI-MS(m/z)：364[M+H]+。
(b)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(9)
在烘箱干燥的圆底烧瓶填装3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲腈(8)(100mg，0.28mmol)、磨细的KOH(45mg，0.81mmol)并用氩气吹扫。添加tBuOH(2mL)并在80℃下加热悬浮液3小时。冷却后，添加盐水(1mL)并利用EtOAc(3x2 mL)萃取得到的悬浮液。在固体无水Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，去除挥发物，以得到3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(9)(92mg，88％收率)，为白色泡沫。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.04(s，1H)，7.77-7.69(m，J＝7.1Hz，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，6.23(s，1H)，5.68(s，1H)，2.95-2.69(m，8H)，2.61(ddd，J＝12.0，12.0，2.9Hz，1H)，2.38(dd，J＝13.9，4.7Hz，1H)，2.32-2.23(m，1H)，2.13(dd，J＝14.0，1.5Hz，1H)，2.08(s，6H)，1.72-1.65(m，1H)。ESI-MS(m/z)：382[M+H]+。
(c)盐酸3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(10mL/0.5mL)用(二乙醚中)2MHCl处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(9)(80mg，0.21mmol)，以制备盐酸3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9a)(61mg，70％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.05(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.39-7.22(m，5H)，3.60-3.50(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.27-2.98(m，6H)，2.84-2.70(m，1H)，2.67-2.54(m，1H)，2.54-2.22(m，8H)，1.90(ddd，J＝14.9，2.6，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：382[M+H]+。
实施例6：3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)和对应盐酸盐(11a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲腈(10)
使用针对化合物(8)所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(250mg(80％纯度)，0.56mmol)，然后用噻吩-3-甲醛处理，以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲腈(10)(160mg，81％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.90(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.29(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.10(dd，J＝4.9，1.0Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.81-2.67(m，3H)，2.52(ddd，J＝11.8，11.8，2.9Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，2.21-2.13(m，1H)，2.07(s，6H)，1.95-1.84(m，1H)，1.61(ddd，J＝13.7，2.6，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：356[M+H]+。
(b)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(11)
使用针对化合物(9)所描述的过程，利用KOH(70mg，1.27mmol)处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲腈(10)(150mg，0.42mmol)，以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(11)(142mg，90％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.44(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(d，J＝4.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.73(s，1H)，3.65(s，2H)，2.81-2.70(m，3H)，2.54(ddd，J＝11.9,11.9，2.8Hz，1H)，2.35(dd，J＝13.9，4.6Hz，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.06(s，6H)，1.97(dd，J＝12.5，4.6Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)。ESI-MS(m/z)：374[M+H]+。
(c)盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(11a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(11)(120mg，0.35mmol)，以制备盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(11a)(55mg，38％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.08(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.44(d，J＝4.9Hz，1H)，4.60-4.42(AB四核子，2H)，3.87-3.75(m，1H)，3.48-3.37(m，3H)，3.18-2.97(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.64(s，6H)，2.02-1.92(m，1H)。ESI-MS(m/z)：374[M+H]+。
实施例7：3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)，和对应盐酸盐(13a)
(a)3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(12)
使用针对化合物(8)所描述的过程，利用三氟乙酸处理叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(180mg，0.50mmol)，然后用2-(2-氯-4-氟苯基)乙醛处理，以提供3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(12)(125mg，60％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.95-7.89(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.54(dd，J＝7.6，1.4，1.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.93(ddd，J＝8.2，8.2，2.6Hz，1H)，3.01-2.91(m，3H)，2.91-2.75(m，3H)，2.73-2.51(m，3H)，2.35(dd，J＝14.5，4.9Hz，1H)，2.23-2.13(m，2H)，2.09(s，6H)，1.98-1.83(m，1H)，1.66(dt，J＝13.8，2.7Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：416，418[M+H]+。
(b)3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)
使用针对化合物(9)所描述的过程，用KOH处理3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(12)(120mg，0.29mmol)以提供3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)(110mg，88％收率)。300MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.07-8.02(m，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.93(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)，6.22(br s，1H)，5.80(br s，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.93-2.78(m，3H)，2.76-2.57(m，3H)，2.38(dd，J＝13.9，4.6Hz，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.14(dd，J＝14.2，2.0Hz，1H)，2.14-1.95(m,2H)，2.08(s，6H)，1.74-1.63(m，1H)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
(c)盐酸3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(15mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)(110mg，0.25mmol)以制备盐酸3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13a)(98mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：δ8.10-8.04(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.56(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.10(ddd，J＝8.4，8.4，2.6Hz，1H)，3.68-3.51(m，1H)，3.50-3.36(m，1H)，3.35-3.04(m，6H)，2.97(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.65-2.44(m，2H)，2.55(s，6H)，1.98-1.86(m，1H)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
实施例8：3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)和对应盐酸盐(15a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(14)
使用针对化合物(8)所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(260mg，0.72mmol)，然后用2-(噻吩-3-基)乙醛处理，以制备3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(14)(55mg，21％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.96-7.91(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.54(ddd，J＝7.6，1.4，1.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.00(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，3.10-2.49(m，8H)，2.36(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.21-2.03(m，3H)，2.09(s，6H)，1.73-1.62(1H)。ESI-MS(m/z)：370[M+H]+.
(b)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)
使用针对化合物(9)所描述的过程，用KOH处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(14)(50mg，0.14mmol)以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)(46mg，88％收率)。300MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.11-8.05(m，1H)，7.83-7.69(m，2H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.11-7.03(m，1H)，7.00(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.62(s，1H)，3.11-2.82(m，7H)，2.81-2.69(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.40(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，2.30-1.92(m，4H)，2.09(s，6H)，1.76-1.67(m，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。
(c)盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15a)
使用针对化合物(9)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)(46mg，0.12mmol)以制备盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15a)，然后用醚洗涤(47mg，93％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)δ8.10-8.04(m，1H)，8.87-7.81(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.55(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.10(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，3.75-3.64(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，3.40-3.29(m，2H)，3.28-3.13(m，4H)，2.87(dd，J＝13.4，9.4Hz,1H)2.80-2.67(m，1H)，2.63-2.49(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.46(s，6H)，1.96-1.85(m，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。
实施例9：3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17),和对应盐酸盐(17a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(16)
使用针对化合物(8)所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(260mg，0.72mmol)，然后用2-(4-甲氧基苯基)乙醛处理以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(16)(180mg，63％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.96-7.91(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.55(ddd，J＝7.6，1.4，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，3.80(s，3H)，2.96-2.77(m，5H)，2.77-2.53(m，3H)，2.35(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.30-2.17(m，1H)，2.17(dd，J＝14.0，1.9Hz，1H)，2.09(s，6H)，2.13-1.89(m，2H)，1.67(dt，J＝13.8，2.7Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：394[M+H]+。
(b)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)
使用针对化合物(6)所描述的过程，用KOH处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(16)(175mg，0.45mmol)，以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)(182mg，99％收率)。300MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.08-8.02(m，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.44(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，6.22(br s，1H)，5.82(br s，1H)，3.79(s，3H)，2.93-2.75(m，5H)，2.75-2.53(m，3H)，2.38(dd，J＝13.9，4.6Hz，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.13(dd，J＝14.0，1.7Hz，1H)，2.13-1.93(m,2H)，2.08(s，6H)，1.74-1.63(m，1H)。ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。
(c)盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(15mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2M HCl处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)(182mg，0.44mmol)，以制备盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17a)(165mg，83％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.12-8.03(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.57(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.34-7.20(m，2H)，6.98-6.88(m，2H)，3.81(s，3H)，3.74-3.60(m，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.39-3.02(m，6H)，2.89-2.76(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.62-2.29(m，2H)，2.42(s，6H)，2.00-1.87(m，1H)。ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。
实施例10：3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18),和对应盐酸盐(18a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)
用氩气吹扫CH2Cl2(7mL)中3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)(125mg，0.30mmol)的溶液并冷却至0℃。添加CH2Cl2中1M BBr3(3.00mL，3.00mmol)溶液并在室温下搅拌得到的溶液3小时。此时间后，逐滴添加MeOH(10mL)并搅拌混合物1小时。通过旋蒸去除挥发物并通过急骤色谱法使用CH2Cl2到CH2Cl2/MeOH(10：90)洗脱初花残渣，以得到3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)，为无色泡沫(110mg，91％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.16-8.03(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.57(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.34-7.20(m，2H)，6.98-6.88(m，2H)，3.81(s，3H)，3.74-3.60(m，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.39-3.02(m，7H)，2.89-2.76(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.62-2.29(m，3H)，2.42(s，6H)，2.00-1.87(m，1H)。ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。
(b)盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在二乙醚/MeOH(10mL/5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)(105mg，0.26mmol)，以制备盐酸3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18a)(70mg，61％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.14-8.07(m，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.59(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.82-6.73(m，2H)，4.10-3.97(m，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.57-3.37(m，5H)，3.24-3.03(m，4H)，2.86-2.68(m，2H)，2.76(s，3H)，2.58(s，3H)，2.07-1.95(m，1H)。ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。
实施例11：3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)和对应盐酸盐(20a)
(a)3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基)苯甲腈(19)
使用针对化合物(8)所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(200mg，0.56mmol)，然后用3-苯基丙醛处理，以提供3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基)苯甲腈(19)(138mg，66％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ7.93(s，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，3.00-2.40(m，8H)，2.34(dd，J＝14.2，4.5Hz，1H)，2.20-2.11(m，2H)，2.08(s，6H)，2.03-1.77(m，3H)，1.70-1.57(m，1H)。ESI-MS(m/z)：378[M+H]+。
(b)3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)
使用针对化合物(6)所描述的过程，用KOH处理3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基)苯甲腈(19)(135mg，0.36mmol)，以提供3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)(141mg，100％收率)。300MHz1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.07-8.03(m，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.44(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.22(s，1H)，5.64(s，1H)，2.93-2.76(m，3H)，2.69(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65-2.48(m，3H)，2.45–2.31(m，2H)，2.20-1.89(m，5H)，2.07(s，6H)，1.75-1.62(m，1H)。ESI-MS(m/z)：396[M+H]+。
(c)盐酸3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20a)
使用针对化合物(6a)所描述的过程，在在二乙醚/MeOH(15mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2M HCl处理3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)(135mg，0.34mmol)，以制备盐酸3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20a)(132mg，90％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)：δ8.06-8.00(m，1H)，7.86-7.77(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.35-7.15(m，5H)，3.62-3.50(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.25-3.16(m，1H)，3.16-2.99(m，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.55-2.39(m，1H)，2.31(s，6H)，2.27-2.05(m，3H)，1.94-1.82(m，1H)。ESI-MS(m/z)：396[M+H]+。
实施例12：Rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21)，和对应盐酸盐(rac-syn-21a)
方案5(未暗含绝对立体化学)
(a)Rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(rac-syn-4)
在烘箱干燥的圆底烧瓶填装3-碘苯甲腈(3)(5.00g，21.85mmol)并用氩气吹扫。添加THF(60mL)，并将得到的溶液冷却到-78℃。逐滴(1.7-2.2mL/min)添加2.3M n-BuLi(9.28mL，23.21mmol)的溶液。然后逐滴(2.2-2.5mL/min)添加THF(40mL)中叔丁基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-氧哌啶-1-羧酸酯(2)(3.50g，13.65mmol)的溶液。在-78℃下搅拌得到的混合物10分钟并倒入饱和NH4Cl(30mL)和NH4OH(25％，10mL)的搅拌的混合物中。用EtOAc(3x30 mL)萃取得到的悬浮液。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。去除挥发物，并通过急骤色谱法使用CH2Cl2/二乙醚(99：1)到CH2Cl2/二乙醚(20：80)的梯度洗脱纯化残渣，以获得rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(rac-syn-4)(2.22g，45％收率)，为对映体的混合物。ESI-MS(m/z)：360[M+H]+。
(b)Rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21)
将纯净三氟乙酸(801μL，10.43mmol)添加到rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(rac-syn-4)(250mg，0.70mmol)中，并在室温下搅拌混合物15分钟。然后去除挥发物。将残渣溶解在叔丁醇(7mL)中，并添加KOH(383mg，6.95mmol)。在80℃下加热悬浮液2小时。用CH2CH2/CHCl3(1/1)(6x5 mL)萃取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。去除挥发物，并通过急骤柱色谱法，使用CH2Cl2/甲醇(9：1)到CH2Cl2/甲醇(1：9)的梯度洗脱纯化残渣，以获得rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21)(87mg，45％收率)。ESI-MS(m/z)：278[M+H]+。
(c)盐酸Rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21a)
(未暗含绝对立体化学)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理Rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21)(86mg，0.31mmol)，以制备盐酸rac-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-21a)(85mg，87％收率)。400MHz 1HNMR(D2O，ppm)8.01-7.97(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.67(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H)，3.55-3.41(m，3H)，3.12(dd，J＝14.2，8.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.2，1.9Hz，1H)，2.80-2.66(m，4H)，2.66-2.46(m，4H)，2.15-2.01(m，1H)。ESI-MS(m/z)：278[M+H]+。
实施例13：rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)的手性拆分
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方案6
(a)叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)
将Rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(rac-syn-4)(4.93g，13.71mmol)溶解在热MeCN(75mL)中。添加固体(S)-O-乙酰基-扁桃酸。在固体溶解后，冷却溶液并在+3℃的恒温浴中保持60小时。通过过滤收集形成的沉淀，并用少量的冷MeCN洗涤。取等分试样进行手性测定(将其溶解在2mL的CH2Cl2中并用饱和的NaHCO3溶液(2mL)洗涤溶液；测定显示93％ee)。在回流下，将材料溶解在20mL的MeCN并在冰箱保存14小时。通过过滤收集形成的沉淀，并用少量的冷MeCN洗涤(等分试样的手性测定显示97+％ee)，以提供{(3S,4R)-[1-叔丁氧基羰基-4-(3-氰基苯基)-4-羟基-哌啶-3-基]甲基-二甲基铵}-(S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸酯(叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的(S)-O-乙酰基-扁桃酸加成盐)。
将该固体溶解在120mL CH2Cl2中并用60mL饱和NaHCO3溶液洗涤。用30mL的CH2Cl2萃取水相。在上干燥，过滤合并的有机物，并蒸发挥发物，以获得叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(1.35g，27％收率)，为白色粉末。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)7.89-7.83(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.55(ddd，J＝7.7，1.4，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，4.15-3.83(m，2H)，3.47(t，J＝12,2Hz，1H)，3.28(t，J＝12,1Hz，1H)，2.34(dd，J＝14.3，4.1Hz，1H)，2.25(dd，J＝14.3，1.7Hz，1H)，2.09(s，6H)，2.05-1.94(m，1H)，1.80-1.64(m，1H)，1.63-1.53(m,1H)，1.49(s，9H)。ESI-MS(m/z)：360[M+H]+。
叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的绝对立体化学根据以下对映体的绝对立体化学确定推断。
(b)叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)
使用针对化合物4a所描述的过程，用(R)-O-乙酰基扁桃酸(767mg，3.95mmol)处理Rac-syn-叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(rac-syn-4)(1.42g，3.95mmol)，以制备{(3R,4S)-[1-叔丁氧基羰基-4-(3-氰基苯基)-4-羟基-哌啶-3-基]甲基-二甲基铵}-(R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸酯(叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯)的(R)-O-乙酰基-扁桃酸加成盐，其如针对化合物4a所描述用碱处理以获得叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)(320mg，23％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)7.89-7.84(m，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.55(ddd，J＝7.7，1.4，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，4.14-3.85(m，2H)，3.48(t，J＝12.2Hz，1H)，3.28(t，J＝12.1Hz，1H)，2.34(dd，J＝14.3，4.1Hz，1H)，2.25(dd，J＝14.3，1.7Hz，1H)，2.09(s，6H)，2.05-1.95(m，1H)，1.80-1.64(m，1H)，1.63-1.53(m,1H)，1.50(s，9H)。ESI-MS(m/z)：360[M+H]+.
结晶{(3R,4S)-[1-叔丁氧基羰基-4-(3-氰基苯基)-4-羟基-哌啶-3-基]甲基-二甲基铵}-(R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸酯进行X-射线衍射图案确定和分析，其指示绝对立体化学为如图11所示的(3R，4S)。据推断，来源自这些中间物的产物保留绝对立体化学(未观察到外消旋化)。
实施例14：3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)苯甲酰胺(23)，和对应盐酸盐(24)
方案7
(a)3-(1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22)
将三氟乙酸(1.28mL，16.69mmol)添加到CH2Cl2(10mL)中叔丁基-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(400mg，1.11mmol)的溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物1小时。去除挥发物，并将残渣溶解在CH2Cl2(10mL)中。添加TEA(930μL，6.68mmol)，并搅拌混合物5分钟。添加乙酸(127μl，2.23mmol)、3-(2-氯-4-氟苯基)丙醛(415mg，2.23mmol)和NaBH(OAc)3(943mg，4.45mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物18小时。添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，和用CH2Cl2(2x20 mL)萃取悬浮液。用水(30mL)洗涤合并的萃取物并在Na2SO4上干燥。去除挥发物，并通过闪骤柱色谱法使用CH2Cl2/甲醇(99：1)到CH2Cl2/甲醇(1：1)的梯度洗脱纯化残渣，以获得3-(1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22)(478mg，65％收率)。300MHz1HNMR(CDCl3，ppm)7.92(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.92(ddd，J＝8.2，8.2，2.6Hz，1H)，2.87-2.62(m，5H)，2.58-2.41(m，3H)，2.34(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，2.22-2.12(m，2H)，2.09(s，6H)，1.95-1.79(m，3H)，1.70-1.59(m，1H)，1.34-1.16(m，1H)。ESI-MS(m/z)：430，432[M+H]+。
(b)3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(23)
添加磨细的KOH(278mg，5.05mmol)到叔丁醇(10mL)中rac-syn-3-(1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22)(310mg.0.72mmol)的溶液，并在80℃下加热反应混合物2小时。添加盐水(5mL)，和用EtOAc(3x6 mL)萃取得到的悬浮液。在上干燥合并的有机萃取物，并去除挥发物，以获得rac-syn-3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(23)(283mg，88％收率)。ESI-MS(m/z)：448，450[M+H]+。
(c)盐酸3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(24)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(23)(12mg，0.027mmol)，以制备盐酸3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(24)(12mg，99％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.05-7.99(m，1H)，7.79(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8.3，8.3，2.5Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H，与MeOD重叠)，3.20-3.05(m，1H)，2.95-2.80(m，5H)，2.77-2.68(m，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.30(td，J＝13.7，4.5Hz，1H)，2.20(s，6H)，2.10-1.93(m，3H)，1.84-1.74(m，1H)。ESI-MS(m/z)：448，450[M+H]+。
实施例15：3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)，和对应盐酸盐(24a)
(a)3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22a)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(850mg.2.36mmol)，和然后用3-(2-氯-4-氟苯基)丙醛(706mg，3.28mmol)处理，以提供3-((3S,4R)--(1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22a)(750mg，74％收率)。ESI-MS(m/z)：430，432[M+H]+。
(b)3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(673mg，12.21mmol)处理3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(22a)(750mg，1.74mmol)，以提供3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)(700mg，90％收率)。ESI-MS(m/z)：448，450[M+H]+。
(c)盐酸3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(24a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(20mL/1mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)(700mg，1.56mmol)，以制备盐酸3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(24a)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.08-8.03(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.07(ddd，J＝8.4，8.4，2.6Hz，1H)，3.72-3.59(m，1H)，3.51-3.37(m，1H)，3.35-3.05(m，4H)，2.94-2.80(m，3H)，2.80-2.68(m，1H)，2.63-2.35(m，2H)，2.44(s，6H)，2.24-2.06(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)。ESI-MS(m/z)：448，450[M+H]+。(0.44，甲醇)。
实施例16：3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b),和对应盐酸盐(24b)
(a)3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)
在如下条件下将Rac-syn-3-(1-(3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基))苯甲酰胺(23)分离为个体非对映异构体：在手性固定相色谱法上，在Shimadzu LC-8A上，使用(DaicelID 250mm x 30mm)柱和Hex/IPA(9：1)+0.1％NH2CH2CH2OH作为流动相：在40mL/min流速下Rt立体异构体(+)(23a)＝27min，Rt立体异构体(-)(23b)＝32min。
(b)盐酸3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶--4-基)苯甲酰胺(24b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)(150mg，0.33mmol)，以制备盐酸3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(24b)(112mg，69％收率)。400Hz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.08-8.03(m，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.55(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.24(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.07(ddd，J＝8.3，8.3，2.5Hz，1H)，3.80-3.58(m，1H)，3.57-3.39(m，1H)，3.38-3.07(m，4H)，3.00-2.83(m，3H)，2.83-2.67(m，1H)，2.67-2.30(m，2H)，2.49(s，6H)，2.25-2.06(m，2H)，1.99-1.86(m，1H)。ESI-MS(m/z)：448，450[M+H]+. (1.04，丙酮)。根据上面对映体(实施例15)推断绝对立体化学。
实施例17：3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)，和对应盐酸盐(27a)
方案8.
(a)3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25a)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(260mg.0.72mmol)，然后用3-(5-氟吡啶-3-基)丙醛(133mg，0.87mmol)处理，以提供33-((3S,4R)-3-((二甲基氨基甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25a)(220mg，77％收率)。ESI-MS(m/z)：397[M+H]+。
(b)3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(209mg，3.80mmol)处理3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25a)(215mg，0.54mmol)，以提供3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)(205mg，910％收率)。ESI-MS(m/z)：415[M+H]+。
(c)盐酸3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(27a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/3mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)(200mg，0.48mmol)，以制备盐酸3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(27a)(17mg，78％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.39-8.32(m，2H)，8.08-8.02(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，3.72-3.56(m，1H)，3.49-3.36(m，1H)，3.26-3.00(m，4H)，2.94-2.80(m，3H)，2.80-2.66(m，1H)，2.62-2.34(m，2H)，2.47(s，6H)，2.26-2.09(m，2H)，1.99-1.84(m，1H)。ESI-MS(m/z)：415[M+H]+。(0.42，甲醇)。
实施例18：3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b),和对应盐酸盐(27b)
(a)3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25b)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)(260mg.0.72mmol)，然后用3-(5-氟吡啶-3-基)丙醛(133mg，0.87mmol)处理，以提供3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25b)(215mg，75％收率)。ESI-MS(m/z)：397[M+H]+。
(b)3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(204mg，3.70mmol)处理3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)丙基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(25b)(210mg，0.53mmol)，以提供3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)(205mg，93％收率)。ESI-MS(m/z)：415[M+H]+。
(c)盐酸3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(27b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/3mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)(200mg，0.48mmol)，以制备盐酸3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(27b)(170mg，78％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.39-8.29(m，2H)，8.09-8.01(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，3.66-3.51(m，1H)，3.42-3.25(m，1H)，3.23-2.96(m，4H)，2.92-2.76(m，3H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60-2.28(m，2H)，2.42(s，6H)，2.25-2.06(m，2H)，1.95-1.82(m，1H)。ESI-MS(m/z)：415[M+H]+。(0.54，甲醇)。
实施例19：3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)，和对应盐酸盐(30a)
方案9.
(a)3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28a)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(290mg.0,78mmol)，然后用5-氟烟碱醛(130μL，1.17mmol)处理，以制备3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28a)(225mg，78％收率)。ESI-MS(m/z)：369[M+H]+。
(b)3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(336mg，6.11mmol)处理3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28a)(225mg，0.61mmol)，以提供3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)(185mg，78％收率)。ESI-MS(m/z)：387[M+H]+。
(c)盐酸3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(30a)
(推断的绝对立体化学)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(20mL/1.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)(180mg，0.47mmol)，以制备盐酸3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(30a)(165mg，84％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.49(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.88-7.72(m，3H),，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.16-2.96(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.85-2.50(m，4H)，2.60(s，6H)，2.49-2.32(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)。ESI-MS(m/z)：387[M+H]+。 (0.55，甲醇)。/>
实施例20：3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)和对应盐酸盐(30b)
(a)3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28b)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)(280mg.0.78mmol)，然后用5-氟烟碱醛(130μL，1.17mmol)处理，以获得3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28b)(218mg，76％收率)。ESI-MS(m/z)：369[M+H]+。
(b)3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(322mg，5,84mmol)处理3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(28b)(215mg，0.58mmol)，以提供3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)(180mg，80％收率)。ESI-MS(m/z)：387[M+H]+。
(c)盐酸3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(30b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(25mL/1.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)(170mg，0.44mmol)，以制备盐酸3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(30b)(156mg，84％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.48-8.43(m，1H)，8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.83-7.70(m，3H)，7.51(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.99(dd，J＝10.7，2.7Hz，1H)，2.89-2.73(m，2H)，2.64(td，J＝11.7，2.7Hz，1H)，2.55(t，J＝10.7Hz，1H)，2.51-2.38(m，2H)，2.43(s，6H)，2.32(ddd，J＝14.0，12.2，4.6Hz，1H)，1.80-1.68(m，1H)。ESI-MS(m/z)：387[M+H]+。(0.54，甲醇)。
实施例21：Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32)，和对应盐酸盐(33)
方案10.
(a)Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理Rac-syn-叔丁基4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(180mg，0.50mmol)，然后用2-(2-氯-4-氟苯基)乙醛(121mg，0.70mmol)处理，以制备rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31)(125mg，60％收率)。ESI-MS(m/z)：416,418[M+H]+。
(b)Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(111mg，2.02mmol)处理Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31)(120mg，0.29mmol)，以制备rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32)(110mg，88％收率)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
(c)盐酸Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(16mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理Rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32)(110mg，0.25mmol)，以获得盐酸rac-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33)(98mg，82％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.04(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.56(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.10(ddd，J＝8.4，8.4，2.6Hz，1H)，3.68-3.51(m，1H)，3.50-3.36(m，1H)，3.35-3.04(m，6H)，2.97(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.65-2.44(m，2H)，2.55(s，6H)，1.98-1.86(m，1H)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
实施例22：3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)，和对应盐酸盐(33a)
(a)3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31a)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(150mg.0.42mmol)，然后用2-(2-氯-4-氟苯基)乙醛(156mg，0.90mmol)处理，以制备3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31a)(110mg，63％收率)。ESI-MS(m/z)：416,418[M+H]+。
(b)3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(97mg，1.77mmol)处理3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31a)(105mg，0.25mmol)，以制备3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)(74mg，68％收率)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
(c)盐酸3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)(72mg，0.17mmol)，以制备盐酸3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33a)(65mg，77％收率)。400MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.05(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.56(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.10(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)，3.69-3.55(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.29-3.03(m，7H)，3.03-2.89(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.64-2.42(m，1H)，2.54(6H，s)，1.97-1.85(m，1H)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
(0.56，甲醇)。
实施例23：3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b),和对应盐酸盐(33b)
(a)3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31b)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)(150mg.0.42mmol)，然后用2-(2-氯-4-氟苯基)乙醛(144mg，0.83mmol)处理，3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31b)(102mg，59％收率)。ESI-MS(m/z)：416,418[M+H]+。
(b)3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(93mg，1.69mmol)处理3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(31b)(100mg，0.24mmol)，以制备3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)(66mg，63％收率)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。
(c)盐酸3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(10mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)(66mg，0.15mmol)，以制备盐酸3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(33b)(62mg，87％收率)。400MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.05(m，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.10(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，3.29-3.03(m，7H)，3.02-2.89(m，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.64-2.42(m，1H)，2.54(6H，s)，1.97-1.85(m，1H)。ESI-MS(m/z)：434，436[M+H]+。(0.54，甲醇)。
实施例24：3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(35)，和对应盐酸盐(36)
方案11.
(a)3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(34)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4)(220mg.0.61mmol)然后用环丙烷甲醛(carbaldehyde)(129mg，1.84mmol)处理，以制备3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(34)(84mg，44％收率)。ESI-MS(m/z)：314[M+H]+。
(b)3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(35)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(98mg，1,79mmol)处理3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲腈(34)(80mg，0.26mmol)，以制备3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(35)(60mg，71％收率)。ESI-MS(m/z)：332[M+H]+。
(c)盐酸3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(25mL/1.0mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(35)(50mg，0.15mmol)，以获得盐酸3-(1-(环丙基甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)(40mg，72％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.03(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.55(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.42-3.22(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.85-2.66(m，2H)，2.65-2.49(m，1H)，2.48-2.19(m，1H)，2.35(s，6H)，2.00-1.90(m，1H)，1.30-1.19(m，1H)，0.85-0.77(m，2H)，0.55-0.46(m，2H)。ESI-MS(m/z)：332[M+H]+。
实施例25：
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38a)，和对应盐酸盐(39a)；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38b)，和对应盐酸盐(39b)
方案12(未暗含绝对立体化学)
在如下条件下，将3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(10e)分离为立体异构体：在手性固定相色谱法上，在Shimadzu LC-8A上，使用DaicelID(250mm x 30mm)柱和Hex/IPA(4：1)+0.1％ NH2CH2CH2OH作为流动相：在40mL/min流速下Rt立体异构体(+)(37a)＝35min，Rt立体异构体(-)(37b)＝40min。
盐酸(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39a)
(a)(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38a)
在0℃温度下，将BBr3溶液(1.0M in CH2Cl2)(3.64mL，3.64mmol)添加到added toaCH2Cl2(8mL)中(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(37a)(150mg，0.36mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后添加甲醇(10mL)，并搅拌得到的悬浮液30分钟。去除挥发物，通过闪骤柱色谱法使用CH2Cl2/甲醇(99：1)到CH2Cl2/甲醇(9：1)的梯度洗脱纯化残渣，以获得(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38a)(125mg，86％收率)。ESI-MS(m/z)：398[M+H]+。
(b)盐酸(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(3mL/2mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38a)(125mg，0.31mmol)，以制备盐酸(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39a)(136mg，100％收率)。400MHz1HNMR(CD3OD，ppm)8.14-8.09(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.59(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.82-6.73(m，2H)，4.10-4.02(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.56-3.38(m，4H)，3.26-3.08(m，4H)，2.84-2.72(m，2H)，2.76(s，3H)，2.59(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)。ESI-MS(m/z)：398[M+H]+。(1.00，甲醇)。
盐酸(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39b)
(a)(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38b)
使用针对化合物38a所描述的过程，用(1.0M CH2Cl2中)BBr3溶液处理(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(37b)(160mg，0.39mmol)，以制备(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38b)(135mg，87％收率)。ESI-MS(m/z)：398[M+H]+。
(b)盐酸(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(3mL/2mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(38b)(125mg，0.31mmol)，以制备盐酸(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)-哌啶-4-基)苯甲酰胺(39b)(128mg，94％收率)。400MHz1H-NMR(CD3OD，ppm)8.13-8.09(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.59(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.81-6.74(m，2H)，4.10-4.02(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.56-3.38(m，4H)，3.26-3.08(m，4H)，2.84-2.72(m，2H)，2.76(s，3H)，2.59(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)。ESI-MS(m/z)：398[M+H]+。(1.01，甲醇)。
实施例26：盐酸3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)，和对应盐酸盐(42a)
方案13.
(a)3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40a)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4a)(500mg，1.39mmol)，然后用2-(噻吩-3-基)乙醛(877mg，6.95mmol)处理，以制备3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40a)(420mg，82％收率)。300MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)7.96-7.91(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.54(ddd，J＝7.6，1.4，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H),7.03(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H),7.00(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，3.00-2.68(m，7H)，2.67-2.47(m，1H)，2.36(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.26-2.11(m，2H)，2.09(s，6H)，2.02-1.80(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)。ESI-MS(m/z)：370[M+H]+。
(b)3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(574mg，10,24mmol)处理3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40a)(550mg，1.49mmol)，以提供3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)(470mg，82％收率)。400MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)8.06-8.01(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，6.18(br s，1H)，5.70(br s，1H),2.95-2.70(m，7H)，2.64-2.54(m，1H)，2.38(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.30-2.21(m，1H),2.13(dd，J＝14.0，1.7Hz，1H),2.08(s，6H),2.08-1.97(m，1H)，1.69(dt，J＝13.8，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。
(c)盐酸3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(42a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(25mL/2mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)(447mg，1.15mmol)，以获得盐酸3-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(42a)(460mg，94％收率)。400MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.06-8.02(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.08(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，3.28-3.17(m，2H)，3.17-2.96(m，4H)，2.79-2.67(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.49-2.23(m，2H)，2.36(s，6H)，1.92-1.84(m，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。 (0.54，甲醇)。
实施例27：3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b),和对应盐酸盐(42b)
(a)3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40b)
使用针对化合物23所描述的过程，用三氟乙酸处理叔丁基(3R,4S)-4-(3-氰基苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(4b)(260mg，0.72mmol)，然后用2-(噻吩-3-基)乙醛(365mg，2.89mmol)处理，以制备3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40b)(175mg，66％收率)。400MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)7.96-7.91(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.54(ddd，J＝7.6，1.4，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H),7.04-7.02(m，1H),7.00(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，3.00-2.68(m，7H)，2.67-2.50(m，1H)，2.36(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.24-2.12(m，2H)，2.09(s，6H)，2.02-1.80(m，1H)，1.66(dt，J＝13.8，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：370[M+H]+。
(b)3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)
使用针对化合物23所描述的过程，用KOH(177mg，3.22mmol)处理3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲腈(40b)(170mg，0.46mmol)，以获得3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)(140mg，79％收率)。400MHz 1HNMR(CDCl3，ppm)8.06-8.01(m，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H),7.05-7.03(m，1H)，7.00(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，6.16(br s，1H)，5.56(br s，1H),2.98-2.73(m，7H)，2.68-2.57(m，1H)，2.39(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.34-2.25(m，1H),2.14(dd，J＝14.0，1.7Hz，1H),2.08(s，6H),2.08-1.97(m，1H)，1.69(dt，J＝13.8，2.6Hz，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。 (1.27，丙酮)。
(c)盐酸3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(42b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(12mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)(123mg，0.32mmol)，以制备盐酸3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(42b)(115mg，86％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.06-8.02(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.08(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，3.55-3.41(m，1H)，3.38-3.27(m，1H)，3.25-3.16(m，2H)，3.16-3.05(m，3H)，3.05-2.93(m，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.49-2.21(m，2H)，2.33(s，6H)，1.93-1.81(m，1H)。ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。
实施例28：
(-)-Ent-B-syn 3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(43a),和对应盐酸盐(44a)；和
(+)-Ent-A-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(43b),和对应盐酸盐(44b)
方案14(未暗含绝对立体化学)
在如下条件下，将Rac-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(rac-syn-20)分离为立体异构体：在手性固定相色谱法上，在ShimadzuLC-8A上，使用(DaicelIC 250mm x 10mm)柱和Hex/IPA(3：1)+0.1％NH2CH2CH2OH作为流动相：在3mL/min流速下Rt立体异构体(-)(43a)＝45min，Rt立体异构体(+)(43b)＝49min.
盐酸(-)-Ent-B-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(44a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚(20mL)中用(二乙醚中)2M HCl处理(-)-Ent-B-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(43a)(120mg，0.30mmol)，以制备盐酸(-)-Ent-B-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(44a)(114mg，87％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.06-8.00(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.36-7.17(m，5H)，3.61-3.46(m，1H)，3.43-2.95(m，5H)，2.82-2.37(m，5H)，2.36-2.02(m，3H)，2.30(s，6H)，1.95-1.82(m，1H)。ESI-MS(m/z)：396[M+H]+。(0.96，丙酮)。
盐酸(+)-Ent-A-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(44b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚(20mL)中用(二乙醚中)2M HCl处理(+)-Ent-A-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(43b)(120mg，0.30mmol)，以制备盐酸(+)-Ent-A-syn-3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(44b)(117mg，89％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.05-8.01(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，3.62-3.48(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.25-2.97(m，4H)，2.79-2.52(m，4H)，2.52-2.38(m，1H)，2.38-2.05(m，3H)，2.30(s，6H)，1.93-1.83(m，1H)。ESI-MS(m/z)：396[M+H]+。(1.24，丙酮)。
实施例29：
(-)-Ent-B-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(45a)，和对应盐酸盐(46a)；和
(+)-Ent-A-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(45b)，和对应盐酸盐(46b)
方案15(未暗含绝对立体化学)
在如下条件下，将3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(rac-syn-9)分离为立体异构体：在手性固定相色谱法上，在Shimadzu LC-8A上，使用(DaicelID 250mm x 30mm)柱和Hex/IPA(85：15)+0.1％ NH2CH2CH2OH作为流动相：在15mL/min流速下Rt立体异构体(+)(46b)＝37min，Rt立体异构体r(-)(46a)＝43min。
盐酸(-)-Ent-B-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(46a)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(20mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(45a)(45mg，0.12mmol)，以制备盐酸(-)-Ent-B-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(46a)(42mg，85％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.03(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.56(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.40-7.22(m，5H)，3.83-3.62(m，1H)，3.60-3.43(m，1H)，3.40-3.07(m，6H)，2.98-2.82(m，1H)，2.82-2.66(m，1H)，2.65-2.33(m，2H)，2.48(s，6H)，2.00-1.97(m，1H)。ESI-MS(m/z)：382[M+H]+。
盐酸(+)-Ent-A-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(46b)
使用针对化合物7所描述的过程，在二乙醚/甲醇(20mL/0.5mL)中用(二乙醚中)2MHCl处理(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(45b)(35mg，0.09mmol)，以制备盐酸(+)-Ent-A-syn-3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(46b)(34mg，89％收率)。300MHz 1HNMR(CD3OD，ppm)8.10-8.03(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.56(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.40-7.22(m，5H)，3.83-3.62(m，1H)，3.60-3.43(m，1H)，3.40-3.07(m，6H)，2.98-2.82(m，1H)，2.82-2.66(m，1H)，2.65-2.33(m，2H)，2.48(s，6H)，2.00-1.97(m，1H)。ESI-MS(m/z)：382[M+H]+。 (2.62，丙酮)。
实施例30：本发明选择化合物的偏置因子
/>
nc＝未计算
实施例31：体内研究
使用作为对照药物的吗啡或本发明的某些示例性化合物的皮下(SC)施用，进行体内大鼠疼痛模型实验。执行实验包括：
(a)在大鼠甩尾伤害性疼痛模型中达到吗啡的ED80所需化合物剂量；
(b)加速转杆实验；
(c)胃肠道动力；
(d)呼吸抑制(在30分钟O2的分压)；和
(e)条件放置偏好。
本文中呈现选择的结果。
以1mg/kg吗啡的剂量达到大鼠甩尾伤害性疼痛模型中吗啡的ED80。以4.5mg/kg(23a)(图1)和5mg/kg(41a)(图2)的剂量达到本发明说明性化合物的类似ED80。因此，在所有研究后，比较1mg/kg吗啡、4.5mg/kg(23a)、和5mg/kg(41a)的活动。
在加速转杆实验中，吗啡在1mg/kg下不显示镇静作用而在5mg/kg下显示显著的镇静作用(图3-4)。(23a)在4.5mg/kg或18mg/kg下不显示镇静作用(图3)。(41a)在5mg/kg或20mg/kg下不显示镇静作用(图4)。
在胃肠道动力实验中，大鼠以1mg/kg被给予吗啡时相对于媒介物显示小的转运减少，和以5mg/kg给予吗啡时相对于媒介物显示显著的转运减少(图5-6)。动物以4.5mg/kg被给予(23a)时相对于媒介物不显示显著的转运减少，和以18mg/kg被给予(23a)时相对于媒介物显示小的转运减少(图5)。当以5mg/kg或20mg/kg给予动物(41a)时相对于媒介物不显示显著的转运减少(图6)。
在呼吸抑制测试中，在30分钟测量O2的分压。在这些条件下，媒介物显示O2分压为96mm Hg(图7-8)。吗啡在1mg/kg的剂量下显示与媒介物相同的O2分压，和吗啡在5mg/kg的剂量下显示O2分压为74mm Hg(图7-8)。(23a)在4.5mg/kg或18mg/kg的剂量下显示与媒介物相同的O2分压(图7)。(41a)在5mg/kg或20mg/kg的剂量下显示与媒介物相同的O2分压(图8)。
在条件性放置偏好测试中，当以5mg/kg给予吗啡时，相比盐水室，动物显示对吗啡室的显著偏好(图9-10)。相反，在以18mg/kg给予(23a)时，相比盐水室，动物不显示对(23a)室的偏好(图9)。同样，在以20mg/kg给予(41a)时，相比盐水室，动物不显示对(41a)室的偏好(图10)。
本文引用的每篇和所有专利、专利申请和出版物的公开内容因此通过引用以其整体并入本文。
虽然已经参考具体实施方式公开了本发明，但是显然，本领域的其他技术人员可以设计出本发明的其他实施方式和变型而不脱离本发明的真实精神和范围。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
L选自-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、和-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-；
R1选自
R2选自氢、C1-C6烷基、和取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、甲基和乙基；
R4选自甲基和乙基；
R5选自甲基和乙基；
R6选自H和C1-C6烷基；
每次出现的Z1和Z2独立地选自氢、氟和甲基；
X选自S、O、和N-R7；
每次出现的R独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、炔基、取代的C2-C6炔基、苯基、取代的苯基、-COOR7、和甲酰胺；
或-L-R1组合以形成H、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基；
每次出现的p独立地选自0、1、2和3；和
每次出现的R7独立地选自氢、和C1-C6烷基；
或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体、和/或互变异构体，以及其任意混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R6选自H和甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是H，其中R4和R5是甲基，其中R6选自H和甲基，其中L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，和其中R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中-R6和-CH2NR4R5基团具有syn相对立体化学。
9.根据权利要求8所述的化合物，其选自：
和其任意混合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其是选自以下的至少一种：
3-(-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)；
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(6)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(6)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(6)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(6)]；
3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯硫-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(11)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(11)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(11)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(11)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)；
3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(9)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(9)]；
3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)；
3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)；
3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(13)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(13)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)；
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(17)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(17)]；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(17)]；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(17)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(18)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(18)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)；
3-(3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)；
3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(苯硫-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(15)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(苯硫-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(15)]；
3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(20)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(20)]；
3-{1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺(23)；
3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)；
3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(23)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(23)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)；
3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺(35)；
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(35)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(35)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(35)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(35)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(21)；
Rac-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-syn-21)；
Rac-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-anti-21)；
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-syn-21)；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-syn-21)；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-anti-21)；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-anti-21)；
或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体和/或互变异构体，和其任意混合物。
11.药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
12.治疗和/或预防对象的疼痛的方法，所述方法包含向所述对象施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-10中任一项所述的化合物和/或至少一种根据权利要求11所述的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
3-(-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)；
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(6)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(6)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(6)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(6)]；
3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯硫-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(11)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(11)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(11)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(11)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29a)；
3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(29b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(9)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(45b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(9)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(9)]；
3-(1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(13)；
3-((3S,4R)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32a)；
3-((3R,4S)-1-(2-氯-4-氟苯乙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(32b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(13)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(13)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(17)；
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(17)]；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(17)]；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(17)]；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(17)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(4-羟基苯乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(18)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(38b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(18)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(18)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(15)；
3-(3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41a)；
3-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-1-(2-(苯硫-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(41b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(苯硫-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(15)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[2-(苯硫-3-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(15)]；
3-[3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(20)；
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44a)；
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(44b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(20)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(20)]；
3-{1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺(23)；
3-((3S,4R)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23a)；
3-((3R,4S)-1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(23b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(23)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(23)]；
3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}苯甲酰胺；
3-[(3S,4R)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26a)；
3-[(3R,4S)-3-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-4-羟基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(26b)；
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺(35)；
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(35)]；
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(35)]；
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(35)]；
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(环丙基甲基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(35)]；
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(21)；
Rac-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-syn-21)；
Rac-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺(rac-anti-21)；
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-syn-21)；
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-syn-21)；
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((+)-Ent-A-anti-21)；
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺((-)-Ent-B-anti-21)；
或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体和/或互变异构体，和其任意混合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物是MOR激动剂。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物减少所述对象的环一磷酸腺苷(cAMP)水平。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物不显著诱导β-抑制蛋白的招募、结合或缔合。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物不显著引起选自快速耐受、呼吸抑制、便秘、恶心、呕吐、戒断、依懒性、和成瘾的至少一种副作用。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述疼痛包含慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏、和/或痛觉超敏。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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