JP2021519269A - ピペラジンアザスピロ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、部分的に、式Iの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで場合によって置換されており、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキルまたはC(O)CH3から選択され、
mは1または2であり、
nは1または2である)もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩を提供する。
本文書内の表題は、読者によるその精査を円滑にするためだけに利用される。これら表題は、本発明または特許請求の範囲を決して限定するものではないと解釈されるべきである。
本発明は、本発明の例示的な実施形態および本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
本明細書でここに使用される場合、「a」または「an」は、1つまたは複数を意味し得る。本明細書の請求項(複数可)で使用される場合、単語「含んでいる」と併せて使用される際には、単語「a」または「an」は1つまたは1つより多くを意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも2番目またはそれ以降を意味し得る。
ヘテロアリール置換基は、適当な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロアリール部分は、適当な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。(5〜10員)ヘテロアリールは場合によって置換されていてもよく、この場合、1個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、−(C1〜C6)アルコキシ、および−N(R6)(R7)(式中、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択される)からなる群から選択される置換基で置き換えられている。置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分に、またはヘテロ原子が適当な原子価を有する窒素である場合にはヘテロ原子に結合することができる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−OH基を意味する。
「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、−NO2基を意味する。
「場合によって置換されている」は、本明細書で使用される場合、置換が場合によるもので、したがって非置換の原子および部分と、置換された原子および部分との両方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分とは、指定された原子または部分上の任意の水素が、示された置換基からの選択で置き換えられ得ることを示すが(指定された原子または部分上の最大ですべての水素原子を含む水素原子が示された置換基からの選択で置き換えられている)、ただし、指定された原子または部分の標準原子価を超えないものとし、置換が安定した化合物を結果として生じるものとする。例えば、メチル基(すなわち、−CH3)が場合によって置換されている場合、炭素原子上の3個までの水素原子が、置換基で置き換えられ得る。
「立体異性体」は、1つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指し、キラル中心はRまたはS立体配置でそれぞれ存在し得る。立体異性体は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエピマー形態ならびにラセミ体およびこれらの混合物を含む。
本明細書で使用される場合、特定されていない限り、置換基の結合点は置換基の任意の適切な位置からのものであってもよい。例えば、ピリジニル(またはピリジル)は2−ピリジニル(またはピリジン−2−イル)、3−ピリジニル(またはピリジン−3−イル)、または4−ピリジニル(またはピリジン−4−イル)であることができる。
置換基が群から「独立して選択される」と記載されている場合、置換基の各事例は他から独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基(複数可)と同一であってもよいし、または異なってもよい。
実線
当業者には公知の通り、アミン化合物(すなわち、1個または複数の窒素原子を含む化合物)、例えば第三級アミンは、N−オキシド(アミンオキシドまたはアミンN−オキシドとしてもまた公知)を形成することができる。N−オキシドは式(R100R200R300)N+−O−を有し、この親アミン(R100R200R300)Nは、例えば、第三級アミン(例えば、R100、R200、R300のそれぞれは独立してアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである)、ヘテロ環式またはヘテロ芳香族アミン[例えば、(R100R200R300)Nは一緒になって、1−アルキルピペリジン、1−アルキルピロリジン、1−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成する]であることができる。例えば、イミン窒素、特にヘテロ環式またはヘテロ芳香族イミン窒素、またはピリジンタイプの窒素原子[例えば、ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子]
適切な塩の概説については、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use」(Wiley−VCH、2002年)を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を作製するための方法は当業者には公知である。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。当業者であればまた、本発明の化合物は、精製または貯蔵に対して有用であり、患者への投与前に除去することができるある特定の保護基を用いて調製され得ることも認識している。官能基の保護および脱保護は「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.W.F.McOmie編、Plenum Press(1973年)ならびに「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley−Interscience(1999年)に記載されている。
本発明はまた、本明細書で列挙されたものと同一であるすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、これら同位体標識化合物において、1個または複数の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で優位を占める原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例として、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば、2H、3H;炭素の同位体、例えば、11C、13C、および14C;塩素の同位体、例えば、36Cl;フッ素の同位体、例えば、18F;ヨウ素の同位体、例えば、123Iおよび125I;窒素の同位体、例えば、13Nおよび15N;酸素の同位体、例えば、15O、17O、および18O;リンの同位体、例えば、32P;ならびに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものなどは、薬物および/または基質組織分布実験(例えば、アッセイ)に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、および炭素14、すなわち、14Cは特に、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮するとこの目的に対して有用である。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Hによる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、いくらかの状況において好ましいこともある。ポジトロン発光同位体、例えば、11C、15F、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出断層撮影(PET)実験において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術により、または以前利用していた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、添付のスキームおよび/もしくは実施例ならびに調製に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、D2O、アセトン−d6、またはDMSO−d6を含む。以下に記載の実施例1〜51に例示された化合物を含む本発明の化合物は、これらの化合物の同位体標識バージョン、例えば、これらに限定されないが、重水素化同位体およびトリチウム化同位体ならびに上記に論じられたすべての他の同位体を含む。
上述した、式Iの化合物は、ピペラジン−1−イル−2−アザスピロカルボキシレートコアを含有し、ピペラジンは、R1およびR2で置換されている6員ヘテロアリール(ピリジンまたはピラジン)に結合しており、アザスピロ部分は2−アザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[3.4]オクタン、または2−アザスピロ[3.3]ヘプタンから選択される。
別の実施形態では、X1は窒素であり、X2は窒素である。
さらに別の実施形態では、X1はCHであり、X2は窒素である。
R1が置換(5〜10員)ヘテロアリールまたは置換(5〜6員)ヘテロアリールである場合、該置換基(複数可)は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり、該アルキル置換基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、シアノブチル、およびエトキシエチルを含み、該アルコキシ置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
別の実施形態では、R2はフルオロである。
R2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のX1、X2、R1、mおよびnに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、mは1であり、nは2である。
別の実施形態では、mは1であり、nは1である。
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで場合によって置換されている)もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、X1は窒素であり、X2は窒素である。
X1およびX2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のR1,R2、mおよびnに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、R2はフルオロである。
R2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のX1、X2、およびR1に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで場合によって置換されている)もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、X1は窒素であり、X2は窒素である。
X1およびX2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のR1,R2、mおよびnに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
別の実施形態では、R2はフルオロである。
R2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のX1、X2、およびR1に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで場合によって置換されている)もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、X1は窒素であり、X2は窒素である。
X1およびX2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のR1およびR2に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、R2はフルオロである。
R2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のX1、X2、およびR1に対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで場合によって置換されており、
mは1または2であり、
nは1または2である)もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、X1は窒素であり、X2は窒素である。
X1およびX2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のR1,R2、mおよびnに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、R2はフルオロである。
R2の上述された亜属(実施形態)のいずれもが、本明細書の上記およびこれより以下に記載のX1、X2、R1、mおよびnに対する亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、mは1であり、nは2である。
別の実施形態では、mは1であり、nは1である。
ムスカリンアセチルコリン受容体M4(ムスカリン4またはCHRM4としても公知)は、CHRM4遺伝子に対してコードされるヒトタンパク質である。M4受容体は主に脳内で発現される。M4受容体の発現が生じる脳の主な領域は、線条体、皮質、および海馬であり、最も高い発現は、M4が主要ムスカリンのサブタイプ(およそ46%)である線条体において生じる。M4は末梢部(例えば、精巣、皮膚および結腸)において散発的に発現される。
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを含むことができ、または化合物が口から血流に直接入る口腔内頬側もしくは舌下投与を利用することもできる。
上に言及された状態の処置のために、本発明の化合物は、それ自体を化合物として投与することができる。代わりに、薬学的に許容される塩は、親化合物と比べて、これらがより高い水溶解度を有することから、医学的用途に対して適切である。
本発明は、本発明のM4活性因子化合物と、1種または複数の追加の薬学的活性のある薬剤(複数可)との組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別個の剤形で順次にまたは同時に投与されてもよいし、または単一剤形内に組み合わされてもよい。したがって、本発明はまたある量の(a)本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む第1の薬剤;(b)第2の薬学的活性のある薬剤;および(c)薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を含む。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM)、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE)、デマルカリウム、Debio 9902(またZT−1;Debiopharmとしても公知)、リバスチグミン(EXELON)、ラドスチギル、NP−0361、臭化水素酸ガランタミン(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、タクリン(COGNEX)、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、フペルジンA(HUP−A;NeuroHitech)、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON、TENSILON)、およびINM−176;
(ii)アミロイドβ(またはそのフラグメント)、例えば、汎HLA DR−結合エピトープ(PADRE)、ACC−001(Elan/Wyeth)、ACI−01、ACI−24、AN−1792、Affitope AD−01、CAD106、およびV−950とコンジュゲートしたAβ1〜15;
(iii)アミロイドβ(またはそのフラグメント)に対する抗体、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても公知)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(ヒト化m266Lilly)、R1450(Roche)、ACU−5A5、huC091、ならびに国際特許公開WO04/032868号、WO05/025616号、WO06/036291号、WO06/069081号、WO06/118959号、米国特許公開US2003/0073655号、US2004/0192898号、US2005/0048049号、US2005/0019328号、欧州特許公開EP0994728号および1257584号、および米国特許第5,750,349号に開示されているものなど;
(iv)アミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤(アミロイド産生、蓄積および線維化を減少させるものを含む)、例えば、ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン(BNCとしても公知)、NIC5−15(Humanetics)、E−2012(Eisai)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても公知)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID、FROBEN)およびそのR−エナンチオマー、タレンフルルビル(FLURIZAN)、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON)、イブプロフェン(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN)、インドメタシン(INDOCIN)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL)、スリンダクスルフィド、ジフルニサル(DOLOBID)、ナプロキセン(NAPROSYN)、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD−106(Cytos)、LY450139(Lilly)、インスリン分解酵素(インスリシンとしても公知)、イチョウ葉抽出物EGb−761(ROKAN、TEBONIN)、トラミプロセート(CEREBRIL、ALZHEMED)、エプロジセート(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W[3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸]、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても公知)、シロイノシトール(シリトールとしても公知)、アトルバスタチン(LIPITOR)、シンバスタチン(ZOCOR)、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609およびTTP−854;ガンマセクレターゼモジュレーター、例えば、ELND−007;ならびにRAGE(終末糖化産物に対する受容体)阻害剤、例えば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、ならびにPTI−777を含めた米国特許第7,285,293号に開示されたもの;
(v)アルファアドレナリン受容体アゴニスト、例えば、グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドーパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(ネオシネフリンとしても公知)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、およびアルモダフィニル(NUVIGIL);
(vi)ベータアドレナリン受容体遮断剤(ベータ遮断剤)、例えば、カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロパノロール(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、酒石酸メトプロロール(LOPRESSOR)、コハク酸メトプロロール(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、およびSR 59230A(Sanofi);
(vii)抗コリン薬、例えば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、塩酸イミプラミン(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL);
(viii)抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オキシカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、ホスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロエクスナトリウム(DEPAKOTE)、ガバペンチン(NEURONTIN)、プレガバリン(LYRICA)、トピリメート(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン(MYSOLINE);
(ix)抗精神病剤、例えば、ルラシドン(LATUDA、SM−13496としても公知;Dainippon Sumitomo)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、デカン酸フルペンチキソール(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロキサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン(thiothixine)、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、およびACP−103(Acadia Pharmaceuticals);
(x)カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジピン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003およびその親化合物、ニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R 18565(AstraZeneca)、ならびにエネカジン;
(xi)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロン;
(xii)中枢神経系刺激剤、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしても公知)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、塩酸メチルフェニデート(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独でまたは他のCNS刺激剤、例えば、ADDERALL(アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、糖酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミン)と併用して)、硫酸デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデクスアンフェタミン(VYVANSE)、およびベンズフェタミン(DIDREX);
(xiii)コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、酢酸プレドニゾロン(predisolone acetate)(OMNIPRED、PRED MILD、PREDFORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL);酢酸メチルプレドニゾロン(DEPO−MEDROL)、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL);
(xiv)ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルフィン(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリドペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(GlaxoSmithKline)、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタン;
(xv)ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム、SKF−83566、およびメトクロプラミド(REGLAN);
(xvi)ドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、バノキセリン(GBR−12909としても公知)およびそのデカン酸エステル、DBL−583、ならびにアミネプチン;
(xvii)ガンマアミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、シクロフェン、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、およびクロメチアゾール;
(xviii)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント、S−38093、イルダビサント、ピトリサント、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、trans−N−エチル−3−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−シクロブタンカルボキサミド(PF−3654746ならびに米国特許公開US2005−0043354号、US2005−0267095号、US2005−0256135号、US2008−0096955号、US2007−1079175号、およびUS2008−0176925号;国際特許公開WO2006/136924号、WO2007/063385号、WO2007/069053号、WO2007/088450号、WO2007/099423号、WO2007/105053号、WO2007/138431号、およびWO2007/088462号;ならびに米国特許第7,115,600号に開示されているもの);
(xix)免疫調節物質、例えば、酢酸グラチラマー(コポリマー1としても公知;COPAXONE)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としても公知)、ロキニメクス(LINOMIDE)、ラキニモド(ABR−215062およびSAIK−MSとしても公知)、ABT−874(ヒト抗IL−12抗体;Abbott)、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、およびナタリズマブ(TYSABRI);
(xx)免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロラムブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、および4−(ベンジルオキシ)−5−[(5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル]−1H,1’H−2,2’−ビピロール(PNU−156804としても公知);
(xxi)インターフェロン、インターフェロンベータ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含む;
(xxii)レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)、これを単独でまたはドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)と併用して;
(xxiii)N−メチルDアスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、インダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ラニセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(共にLilly)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンサイクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても公知)、EAB−318(Wyeth)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERES0TAT)、ガベスチネル、およびレマセミド(remacimide);
(xxiv)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、塩酸セレギリン(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン(dimethylselegilene)、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(Chiesi Farmaceutici)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン(テレパシンまたはバニステリン(banasterine)としても公知)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(xxv)ムスカリン受容体(特にM1サブタイプ)アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(Merck)、L−689660(Merck)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、p−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン、AC−90222(Acadia Pharmaceuticals)、およびカルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC);
(xxvi)神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル(airmoclomol)、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリン(minaprime)、リルゾール、N−ヒドロキシ−1,2,4,9−テトラヒドロ−3H−カルバゾール−3−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドNAP(例えば、AL−108およびAL−208;共にAllon Therapeutics)、ニューロストロール(neurostrol)、ペランパネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチルタルタレート(ダクチロリンBまたはDHBとしても公知)、ホルモバクチン、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン(DIMEBON)、ジスフェントン(CEROVIVE)、アルンジン酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしても公知)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(共にAeolus Pharmaceuticals)、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としても公知)、顆粒球コロニー刺激因子(AX−200としても公知)、BAY−38−7271(KN−387271としても公知;Bayer AG)、アンクロド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−Pharm Ltd)、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン;Newron Pharmaceuticals)、HF−0420(オリゴトロピン(oligotropin)としても公知)、ピリドキサール5’−リン酸塩(公知MC−1としても)、マイクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF−14(National Institutes of Health)、スチルバズレニルニトロン、SUN−N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)、およびゾナンパネル;
(xxvii)ニコチン受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(Abbott)、ABT−594、AZD−0328(AstraZeneca)、EVP−6124、R3487(MEM3454としても公知;Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(MEM63908としても公知;Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC−4959およびTC−5619(共にTargacept)、ならびにRJR−2403;
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモキサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、およびラダキサフィン;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、これらに限定されないが、以下を含む(a)PDE1阻害剤(例えば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)および米国特許第6,235,742号に開示されているもの(b)PDE2阻害剤(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY60−7550、および米国特許第6,174,884号に記載されているもの)、(c)PDE3阻害剤(例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン)、(d)PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ro20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としても公知)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト(GRC 3886としても公知)、テトミラスト(OPC−6535としても公知)、リリミラスト(lirimifast)、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(LAS−31025としても公知)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン)、および(e)PDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO)、タダラフィル(CIALIS)、バルデナフィル(LEVITRA、VIVANZA)、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、ロデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル、DA−8159、および国際特許出願WO2002/020521号、WO2005/049616号、WO2006/120552号、WO2006/126081号、WO2006/126082号、WO2006/126083号、およびWO2007/122466号に開示されているもの)、(f)PDE7阻害剤;(g)PDE8阻害剤;(h)PDE9阻害剤(例えば、BAY73−6691(Bayer AG)および米国特許公開US2003/0195205号、US2004/0220186号、US2006/0111372号、US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062号(2008年5月9日出願)に開示されているもの)、(i)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン−3(4H)−オンおよびSCH−1518291;ならびに(j)PDE11阻害剤;
(xxx)キノリン、例えば、キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含む)、クロロキン、ソントキン、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、およびアモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE);
(xxxi)βセクレターゼ阻害剤、例えば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−酒石酸フェンセリン(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としても公知)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、ロキシスタチン(E64dとしても公知)、およびCA074Me;
(xxxii)γセクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、BMS−708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI−009、L−685458(Merck)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[(2S)−3−エチル−1−ヒドロキシペンタン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、BMY7378、NAD−299、S−(−)−UH−301、NAN190、レコゾタン;
(xxxiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリンおよびジクロナピン;
(xxxv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト、例えば、PRX−03140(Epix);
(xxxvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても公知)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としても公知;Lilly)、MS−245、Ro 04−6790、Ro 43−68544、Ro 63−0563、Ro 65−7199、Ro 65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、およびPRX−07034(Epix);
(xxxvii)セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクレート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステムおよびテソフェンシン;
(xxxviii)栄養因子、例えば、神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルディオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)、ならびにプロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE;Phytopharm)、およびAIT−082(NEOTROFIN)などの栄養因子の産生を刺激する薬剤;
(xxxix)グリシントランスポーター1阻害剤、例えば、パリフルチン、ORG−25935、JNJ−17305600、およびORG−26041;
(xl)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなど。
(xli)ヤヌスキナーゼ阻害剤(JAK)、例えば、これらに限定されないが、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、CYT387、GLPG0634、レストールチニブ、パクリチニブ、およびTG101348。
(xlii)インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4阻害剤(IRAK4)、例えば、これらに限定されないが、PF−06650833。
このようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、薬学的単位投与剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に溝がプラスチックホイルに形成される。溝は包装する錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を溝に配置し、溝が形成された方向と反対側のホイルの面において、比較的硬い材料のシートをプラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の溝の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、手で溝に圧力をかけることよりシートの溝の箇所に開口部が形成されて、錠剤またはカプセル剤がブリスターパックから取り出すことができるような強度となっている。次いで、錠剤またはカプセル剤は前記開口部を介して取り出すことができる。
式I、IA、IB、IC、およびI’の化合物は、有機化学の当技術分野で公知の合成法、または当業者が熟知している修正および変換と一緒に、以下に記載されている方法により調製され得る。本明細書で使用されている出発材料は市販されているか、または当技術分野で公知の所定の方法[例えば、標準的な参考図書、例えば、Compendium of Organic synthetic methods、I〜XIII巻(Wiley−Interscienceにより出版)に開示の方法]により調製することもできる。好ましい方法は、これらに限定されないが、以下に記載されているものを含む。
以下は、様々な本発明の化合物の合成を例示している。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例に例示された方法を、単独でまたは当技術分野で一般的に公知の技術と組み合わせて使用して調製され得る。
エチル6−オキソ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(P1)
調製物P2
tert−ブチル(6S)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(P2)
本実験は2バッチで行った。tert−ブチル6−オキソ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(40.0g、178mmol)の2−プロパノール(64mL、840mmol)中混合物を、溶液が形成されるまで50℃で加熱した。30℃で、および600rpmで撹拌しながら、Mettler EasyMax反応器に、緩衝液[水性リン酸カリウム、pH7.5(0.1M、2mM塩化マグネシウムを含有)](280mL)を投入した。Codex(登録商標)ケト還元酵素KRED−P3−G09(800mg)およびNADP+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)(80mg)を加え、生成した混合物を10分間撹拌した。高温の基質溶液をゆっくりと加え、この間反応温度は33℃未満に維持した。追加の2−プロパノール(10mLおよび6mL)を使用して基質フラスコをすすいだ。反応物の撹拌速度を600rpmまで上げ、窒素スパージ針を流速100cc/分で適用した。アリコートを定期的に採取した。およそ80μLの反応混合物を重水素化クロロホルム(920μL)と混合し、試料をボルテックスし、遠心分離し、1H NMRを介して有機層を分析した。23時間後、追加のCodex(登録商標)ケト還元酵素KRED−P3−G09(200mg)およびNADP+(20mg)を、pH7.5緩衝液(4mL)中溶液として加え、これに続いて2−プロパノール(20mL)を加えた。追加の22時間後、反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、50分間撹拌し、この時点で珪藻土(25g)を加え、混合物を追加の10分間の間撹拌した。次いで、珪藻土(25g)を介してこれを濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(200mL)ですすいだ。この200mL濾液を使用して、最初の濾過から水層を抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質(39.6g)を生成した。次いで、2つのバッチをジクロロメタン(600mL)中で合わせ、シリカゲル(150g)で処理し、クロマトグラフィー用に真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル;生成物はおよそ50%酢酸エチルにおいて溶出を開始した)は生成物を固体として生成した。合わせた収量:63.4g、279mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.39-4.33 (m, 1H), 3.87 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=41.1 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).分析により、ee(エナンチオ過剰率)>99%が得られた[超臨界流体クロマトグラフィー]。カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−3、100×3.0mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:[0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するメタノール];勾配:5%B、1.0分間、次いで7.0分間にわたり5%〜15%B;流速:2.0mL/分;逆圧:1800psi]。
トリエチルアミン(13.5mL、96.9mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(295mg、2.41mmol)をC1(11.0g、48.4mmol)のジクロロメタン(400mL)中溶液に加えた。次いで、塩化メタンスルホニル(8.40mL、108mmol)を加え{発熱に注意}、反応混合物を終夜撹拌させておいた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンと混合し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)を介して精製して、生成物を油状物質として得た。収量:14.6g、47.8mmol、99%。LCMS m/z328.2[M+Na+]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.19-5.14 (m, 1H), 3.93 (d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (br d, AB四重線の半分, J=14.4 Hz, 1H), 2.16 (dd, ABXパターンの成分, J=14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
調製物P3
エチル(6S)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(P3)
調製物P4
エチル(6S)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(P4)
Mettler EasyMax反応器に、Codex(登録商標)ケト還元酵素KRED−P3−G09(60mg)およびNADP+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)(6mg)を含有する緩衝液[水性リン酸カリウム、pH7.0(0.1M、2mM塩化マグネシウムを含有)](8.0mL)を投入した。追加の緩衝液(2.5mL)を使用してガラス器具をすすぎ、反応混合物に加えた。次いで、P1(1.5g、7.6mmol)の2−プロパノール(1.5mL)中溶液を、2−プロパノールすすぎ液(1.5mL)と共に加えた。反応混合物を、300rpmおよび30℃で、10SCCM(毎分立方センチメートル)の窒素流と共に撹拌した。アリコートを定期的に採取し、およそ50μLの反応混合物を重水素化クロロホルム(0.75mL)と混合し、試料をボルテックスし、遠心分離し、1H NMRを介して有機層を分析した。反応がおよそ80%変換に到達した時点で、窒素流速度を25SCCMに上げ、反応を終夜進行させた。酢酸エチル(15mL)を加え、生成した混合物を10分間激しく撹拌し、その時点でこれを珪藻土(1.5g)で処理し、珪藻土(1.5g)の湿ったパッドを介して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(5mL)で洗浄した後、合わせた濾液の水層を酢酸エチル(15mL)と混合し、5分間激しく撹拌し、フィルターパッドを介して注入した。酢酸エチル(5mL)を再度使用して、フィルターパッドを洗浄し、これらの濾液から水層を同じように抽出した。これらの操作から合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜80%酢酸エチル)により、生成物を浅黄色の油状物質として生成した。分析により、ee(エナンチオ過剰率)>99%を得た{超臨界流体クロマトグラフィー。カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD、250×4.6mm、5μm;移動相:85:15二酸化炭素/[0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するメタノール];流速3.0mL/分;逆圧:120バール}。収量:1.20g、6.02mmol、79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.41-4.33 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=42.3 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.70-1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.42 (d, J=3.1 Hz, 1H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).示された絶対立体配置は、C2のP4への、次いで6への変換に基づき指定された(以下の実施例6の代替合成を参照されたい)。
4−メチルベンゼンスルホン酸無水物(6.29g、19.3mmol)を0℃でC2(P1の生体内還元を介して合成、以前のステップを参照されたい;3.20g、16.1mmol)のピリジン(80mL)中混合物に加えた。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(196mg、1.60mmol)の添加後、氷浴が溶融する間、反応混合物を終夜撹拌させておいた。LCMS分析はこの時点で、生成物:LCMS m/z354.3[M+H]+の存在を示した。反応混合物を真空下で濃縮した後、これを硫酸水素ナトリウム水溶液(10%;100mL)で希釈した。次いで水層をジエチルエーテル(150mL)およびジクロロメタン(150mL)で順次抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)を介して精製して、生成物を油状物質として生成した。収量:4.54g、12.8mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.01-4.92 (br m, 1H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=32.4 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.12 (br d, AB四重線の半分, J=14.8 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).この材料の示された絶対配置は、実施例6の代替合成においてそれを以下のように使用することによって確立された。6のその試料は、以下に記載されているX線結晶構造判定に使用された材料と同一であることが示された。
水素化ホウ素ナトリウム(95mg、2.5mmol)を、P1(280mg、1.42mmol)のメタノール(10mL)中溶液に一度に加えた{発熱に注意}。反応混合物を2時間撹拌した後、これを塩酸(1M;5mL)で希釈し、室温で5分間撹拌した。次いで、水(5mL)を加え、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物質として生成した。収量:233mg、1.17mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.41-4.34 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=41.9 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.70-1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.45-1.32 (br s, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ1.(6S)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−6−オール、塩酸塩(C4)の合成。
クロロギ酸エチル(0.258mL、2.70mmol)を、C4(以前のステップからのもの、≦2.25mmol)およびトリエチルアミン(0.943mL、6.76mmol)のジクロロメタン(10mL)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、これを塩酸(1M;10mL)で希釈し、室温で5分間撹拌した。水層をジクロロメタン(15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により、生成物を油状物質として得た。1H NMR分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。収量:100mg、0.502mmol、2ステップにわたり22%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ4.34-4.26 (br m, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=44.8 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
KRED−P3−G09還元からのC1およびC2の絶対立体化学(調製物P4)は、以下の方式において同じことが示されている。化合物C1を、C1から試料C2へと変換した(上記ステップ1および2)。C2(C3)のラセミ体を、超臨界流体クロマトグラフィーを介して試験した[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するメタノール;勾配:5%B、1.0分間、次いで8.0分間にわたり5%〜40%B;流速:3.0mL/分;逆圧:1800psi]。2種のエナンチオマーを保持時間4.57分および4.94分で溶出した。KRED−P3−G09(調製物P4)を用いたP1の還元から得たC2試料により、C1からC2試料を得た場合と同じクロマトグラフィー条件下で保持時間4.9分が得られた。
エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(1)、エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1(2)、およびエチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−2(3)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(89mg、77μmol)のトルエン(5mL)およびエタノール(2mL)中溶液を、tert−ブチル4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、0.771mmol)、2−ブロモ−5−メトキシピラジン(146mg、0.772mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(2M、10mL)の混合物に加えた。反応混合物を100℃で、マイクロ波照射下で3時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮した。[この方法を参考にした実験は、多くの場合60℃以上での標準的加熱を使用した。]シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜40%酢酸エチル)を使用した残渣の精製により、生成物を黄色の固体として得た。収量:260mg、0.700mmol、91%。LCMS m/z372.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80-8.72 (br s, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.86 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50-3.41 (br m, 4H), 3.21-3.05 (br m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ステップ2.2−メトキシ−5−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピラジン、テトラヒドロクロリド塩(C6)の合成。塩化水素の1,4−ジオキサン(4M;3mL、12mmol)中溶液を、C5(260mg、0.700mmol)のアセトニトリル(6mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空下での溶媒の除去により、生成物を黄色の油状物質として生成し、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。収量:290mg、0.695mmol、99%。LCMS m/z272.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ9.57-9.42 (br m, 2H), 8.77 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36-3.28 (br m, 4H), 3.12-3.04 (br m, 4H).
ステップ3.エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(1)の合成。
ステップ4.エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1(2)およびエチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−2(3)の単離。
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(4)
エタノール(30mL)および炭酸ナトリウム(8.85g、83.5mmol)の水(33mL)中溶液を、tert−ブチル4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(13.0g、33.4mmol)と4−ブロモ−1,3−チアゾール(6.57g、40.1mmol)のトルエン(180mL)中混合物に加えた。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.69g、2.33mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜60%、石油エーテル中酢酸エチル)を使用して残渣を精製して、生成物を淡黄色の固体として生成した。収量:7.00g、20.2mmol、60%。LCMS m/z347.1[M+H]+。
ステップ3.tert−ブチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(C9)の合成。
ステップ4.(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン(C10)の合成。
ステップ5.エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(4)の合成。クロロギ酸エチル(3.66g、33.7mmol)を、0℃でC10(4.00g、11.2mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.73g、67.5mmol)の混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れた後、これをジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)を介して精製して、淡黄色のガム状物質(2.1g)を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜20%メタノール)を使用して、この材料を再精製して、生成物を黄褐色泡状物質として得た。収量:1.77g、4.14mmol、37%。LCMS m/z428.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=20.8 Hz, 2H), 3.79 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=6.0 Hz, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.62-2.48 (br m, 5H), 2.12 (dd, J=12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.72 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例5
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(5)
ステップ2.1−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン(C12)の合成。塩化水素の1,4−ジオキサン(4M;15mL、60mmol)中溶液を、C11(1.10g、3.17mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで粉砕して、白色の固体(1.0g)を得た。この材料をジクロロメタンとメタノールの混合物(10:1、150mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(5.0g、36.2mmol)で処理した。この混合物を室温で16時間撹拌した後、これを濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体として生成した。収量:700mg、2.83mmol、89%。LCMS m/z248.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 2H), 7.17 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 8H).
ステップ3.エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(5)の合成。
実施例6および実施例7
エチル(6R)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(6)およびエチル(6S)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(7)
トリフルオロ酢酸(20mL)をC13(以前のステップからのもの;≦8.88mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に滴下方式で加えた。反応混合物を10℃で2時間撹拌し、この時点で、これを減圧下で濃縮乾燥させて、生成物を淡黄色の油状物質として得、これをそのまま以下のステップで使用した。LCMS m/z302.9[M+H]+。
ステップ4.エチル(6R)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(6)およびエチル(6S)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(7)の単離。
塩化水素の1,4−ジオキサン(4M;6.3μL、25μmol)中溶液を、1.77g(1ドラム)バイアル中の6(9.5mg、25μmol)のエタノール(254μL)中溶液に加えた。バイアルを手動で30秒間振盪させた後、蓋をあけたまま、これを18時間静置させた。その時点で、エタノールは蒸発し、6・HClの小さな針状結晶が残り、そのうちの1つを以下に概説されているように、単結晶X線構造判定を介して分析した。
単結晶X線分析
データ収集をBruker APEX回折計で、−150℃で実施した。データ収集物はオメガおよびファイスキャンからなった。
ソフトウエアおよび参考文献
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エチル(6R)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(6)
この合成した材料(6−代替合成)の示された絶対配置を、上記に記載のX線結晶構造試料の調製に使用した材料(6−X線調製物)との比較を介して、以下の通り確立した。超臨界流体クロマトグラフィー{カラム:Phenomenex Lux Amylose−1、250×4.6mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:[0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するメタノール;勾配:5%Bで1.0分間、次いで8.0分間にわたり5%〜60%B;流速:3.0mL/分;逆圧:120バール}を使用してラセミ体C15を試験した。2つのエナンチオマーに対して2つのピークが観察された:1つは5.82分で、および1つは6.54分で観察された。同一条件下で、6−代替合成により保持時間5.83分を得た。6−X線調製物により、保持時間5.83分を得た。これは2つの試料が同じ絶対立体配置を保有することを確証している。
エチル(6R)−6−{4−[3−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(8)
ステップ2.2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピラジン(C17)の合成。C16(5.30g、15.5mmol)と、塩化水素の1,4−ジオキサン(4M;15.5mL、62mmol)中溶液とのジクロロメタン(60mL)およびメタノール(20mL)中混合物を室温で2時間を撹拌し、続いて40℃で1時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をメタノール(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(12.0g、86.8mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)を使用して精製して、生成物を生成した。収量:2.90g、12.0mmol、77%。LCMS m/z242.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 4H).
ステップ3.エチル(6R)−6−{4−[3−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(8)の合成。
実施例9
エチル(6R)−6−{4−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(9)
tert−ブチル4−(3−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(400mg、1.17mmol)、4−メチル−1H−ピラゾール(144mg、1.75mmol)、ヨウ化銅(I)(22mg、0.12mmol)、(1R,2R)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(34mg、0.24mmol)、およびリン酸カリウム(746mg、3.51mmol)の1−メチルピロリジン−2−オン(4mL)中混合物を、密閉容器内に配置し、140℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜100%酢酸エチル)の対象下におき、生成物を淡黄色の固体(160mg)として生成し、これを以下のステップでそのまま使用した。1H NMR分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。LCMS m/z344.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ8.24 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.97 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
ステップ2.1−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン(C19)の合成。C18(以前のステップからのもの;160mg、≦0.466mmol)と、塩化水素の1,4−ジオキサン(4M;0.5mL、2mmol)中溶液とのジクロロメタン(10mL)中混合物を室温で3時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮した。残渣をメタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)で処理し、室温で20分間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜70%メタノール)を介して精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:60mg、0.25mmol、2つのステップにわたり21%。LCMS m/z244.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.01 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
ステップ3.エチル(6R)−6−{4−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(9)の合成。
実施例10
エチル6−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(10)
ステップ2.1−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピペラジン、塩酸塩(C21)の合成。C20(5.20g、18.5mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に塩化水素の1,4−ジオキサン(4.0M;18.5mL、74.0mmol)中溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、この時点でこれを真空下で濃縮して、粗生成物を淡褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。LCMS m/z182.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ9.7-9.4 (br m, 2H), 7.80 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=10.9, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.33-3.15 (m, 8H).
ステップ3.エチル6−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(C22)の合成。C21(以前のステップからのもの;≦18.5mmol)、P1(4.00g、18.4mmol)、チタニウム(IV)エトキシド(16.8g、73.6mmol)、およびトリエチルアミン(9.3g、92mmol)のジクロロメタン(80mL)およびメタノール(80mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.5g、92.0mmol)を加え、反応混合物を室温でもう3時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、これにより白色の沈殿物が生成された。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中50%〜100%酢酸エチル)により、生成物を白色のガム状物質として生成した。収量:2.4g、6.6mmol、2ステップにわたり36%。LCMS m/z363.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=10.3, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=7.8, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (AB四重線, JAB=8.6 Hz, ΔνAB=30.4 Hz, 2H), 3.80 (AB四重線, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=7.6 Hz, 2H), 3.31 (br dd, J=4.9, 4.6 Hz, 4H), 3.11-2.98 (br m, 5H), 2.24 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 7.7 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ4.エチル6−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(10)の合成。テトラヒドロフラン(1mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;32mg、0.80mmol)を0℃で2,2,2−トリフルオロエタノール(75mg、0.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に加え、生成した混合物を0℃で30分間撹拌した。C22(90mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(2×10mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(10mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%〜100%B)により、生成物を淡黄色のガム状物質として生成した。収量:29.5mg、66.7μmol、27%。LCMS m/z443.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (q, JHF=8.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=23.3 Hz, 2H), 3.81 (AB四重線, JAB=8.2 Hz, ΔνAB=9.6 Hz, 2H), 3.25-3.07 (br m, 4H), 2.79-2.57 (br m, 5H), 2.18 (br dd, J=12, 7 Hz, 1H), 2.04-1.52 (m, 5H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例11
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(11)
ステップ2.2−(ピペラジン−1−イル)−3−(1,3−チアゾール−5−イル)ピラジン、塩酸塩(C24)の合成。
ステップ3.エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(11)の合成。C24(遊離塩基;120mg、0.485mmol)、P3(242mg、0.873mmol)、および炭酸カリウム(67mg、0.48mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物を密閉容器内、95℃で16時間撹拌した。真空下で濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)を使用して、これに続いて逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、5μm;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:12%〜20%B)を使用して精製した。生成物を淡黄色のガム状物質として単離した。収量:30mg、70μmol、14%。LCMS m/z429.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=27.7 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.44-3.29 (br m, 4H), 2.90-2.77 (br m, 5H), 2.18 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.05-1.70 (m, 5H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例1〜11に対して上記に記載の方法、および表に記述されているような類似の出発材料を使用して、実施例12〜53を合成した。利用した具体的な方法、ならびにこれらの実施例に対する特徴付けデータについては表1を参照されたい。
2. この場合、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd-118)および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを使用してSuzukiカップリングを行った。
3. この場合、還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、および硫酸マグネシウムで行った。
4. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:0.6分間にわたり1%〜5%B;3.4分間にわたり5%〜100%B;流速:0.8mL/分。
5. この場合、P1の代わりにtert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートを使用した。生成したtert-ブチル6-{4-[3-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで1-クロロエチル炭酸エチルと反応させて、実施例14を生成した。
6. この場合、Suzukiカップリングは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および炭酸カリウムを使用して行った。
7. 必要な1-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10に記載の方法を使用して、3-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンから合成した。
8. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG;移動相:7:3ヘキサン/エタノール)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離し、第1溶出エナンチオマーを実施例19として指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%〜100%B)の対象下においた。分析用HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、4.6×150mm、5μm;移動相:7:3ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例19は、保持時間5.25分を示した。実施例19のエナンチオマー、エチル6-{4-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、同じ条件下で保持時間6.08分を有した。実施例19のエナンチオマー、LCMS m/z411.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、201nM(3回の判定);M4 Emax74%(3回の判定)。
9. 必要な1-[2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10に記載されている方法を使用して、3-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジンから合成した。
10. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm;移動相:90:10ヘキサン/エタノール)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例20と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%to100%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD-H、4.6×150mm、5μm;移動相:90:10ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例20は保持時間4.31分を示した。実施例20のエナンチオマー、エチル6-{4-[2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は保持時間4.93分を同じ条件下で有した。実施例20エナンチオマー、LCMS m/z429.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、3600nM(2回の判定);M4 Emax95.3%(2回の判定)。
11. この場合、出発材料1-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジンは市販のものであった。
12. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies ChiralcelOZ-H、5μm;移動相:80:20:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例21と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に、逆相HPLC(カラム:C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:70%〜75%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OZ-H、4.6×150mm、5μm;移動相:80:20:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)上で、実施例21は保持時間5.29分を示した。実施例21のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、保持時間6.04分を同じ条件下で有した。実施例21のエナンチオマー、LCMS m/z359.3[M+H]+は、以下の生物学的なデータを示した:M4 EC50、>241nM(4回の判定);M4 Emax76.2%(3回の判定)。
13. ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)およびリン酸三カリウムの存在下での、tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびシクロプロピルボロン酸のSuzuki反応により、必要なtert-ブチル4-(3-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
14. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、5μm;移動相:100:0.1エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例22と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:メタノール;勾配:5%〜80%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、4.6×250mm、5μm;移動相:100:0.1エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)上で、実施例22は保持時間12.00分を示した。実施例22のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は、同じ条件下で保持時間14.94分を有した。実施例22のエナンチオマー、LCMS m/z385.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、11.6nM(6回の判定);M4 Emax103%(6回の判定。
15. この場合、還元的アミノ化はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行った。
16. 超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、5μm;移動相7:3二酸化炭素/(0.2%1-アミノプロパン-2-オールを含有する2-プロパノール)]を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例23と指定した。分析HPLC[カラム:Phenomenex Lux Cellulose-4、4.6×250mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.2%(メタノール中7Mアンモニア)を含有するエタノール;勾配:5%B、1.00分間、次いで8.00分間にわたり5%〜60%B;流速:3.0mL/分;逆圧:120バール]上で、実施例23は保持時間7.31分を示した。実施例23のエナンチオマー、エチル2-[4-(5-シアノ-2,3'-ビピリジン-2'-イル)ピペラジン-1-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート、ENT-1は保持時間7.01分を同じ条件下で有した。実施例23のエナンチオマー、LCMS m/z447.3[M+H]+は、以下の生物学的なデータを示した:M4 EC50、>10,000nM(1回の判定);M4 Emax、未確定。
17. この場合、P1の代わりにtert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用した。生成したtert-ブチル6-[4-(5-シアノ-2,3'-ビピリジン-2'-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いでクロロギ酸エチルと反応させて、実施例24を生成した。
18. tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの2,3-ジブロモ-5-フルオロピリジンおよび炭酸カリウムとの反応により、tert-ブチル4-(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。この材料を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびフッ化セシウムの存在下で4-(トリブチルスタンナニル)-1,3-チアゾールとのスティルカップリングの対象下におくことにより、必要なtert-ブチル4-[5-フルオロ-3-(1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
19. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例26と指定した。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-H、4.6x250mm、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例26は保持時間7.81分間を示した。実施例26、エチル6-{4-[5-フルオロ-3-(1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2のエナンチオマーは、保持時間16.42分を同じ条件下で有した。実施例26のエナンチオマー、LCMS m/z446.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、152nM(4回の判定);M4 Emax67.1%(4回の判定)。
20. 必要な4置換tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートは、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの適当なクロロ置換ヘテロ芳香族反応物質との反応を介して合成した。
21. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ、10μm;移動相:90:10:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例27と指定した。次いで、両方のエナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:メタノール;勾配:0%〜100%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OJ-H、4.6×150mm、5μm;移動相:90:10:0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)、実施例27は保持時間5.19分間を示した。実施例27のエナンチオマー、エチル6-[4-(3-メトキシピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-1は同じ条件下で保持時間4.42分間を有した。実施例27のエナンチオマー、LCMS m/z376.2[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、>10,000nM(1回の判定);M4 Emax、未確定。
22. tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの適当なアミン、Tert-ブトキシドナトリウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)との反応は、カップリングした生成物をもたらし、トリフルオロ酢酸を使用してこれを脱保護した。生成した第2級アミンを、P1、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンでの還元的アミノ化の対象下において、実施例を生成した。
23. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜95%B、4.0分間にわたり直線的;流速:2mL/分。
24. tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの、メタノール中塩化アセチルとの反応により、6,6-ジメトキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタンを生成した。クロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンで処理し、これに続いて塩酸を用いてケタール脱保護を行うことにより、必要なエチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.19 (s, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H).
25. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、5μm;移動相:50/50/0.1ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を介してラセミ実施例33をそのエナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーを実施例34と指定した。次いで、両エナンチオマーを個々にシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、4.6×150mm、5μm;移動相:1:1ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例34は保持時間9.66分を示した。実施例34のエナンチオマー、エチル6-{4-[3-(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-2は保持時間15.53分を同じ条件下で有した。実施例34のエナンチオマー、LCMS m/z429.2[M+H]+は以下の生物学的データを示した:M4 EC50、347nM(3回の判定);M4 Emax72.3%(3回の判定)。
26. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分間にわたり;流速10%〜100%B:0.8mL/分。
27. 逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm;移動相:3:2ヘキサン/エタノール)を介してラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。第2溶出エナンチオマーを実施例41と指定した。次いで、両エナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィー(カラム:Agela Technologies C18;移動相A:水中0.1%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:10%〜60%B)の対象下においた。分析HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD-H、4.6×150mm、5μm;移動相:7:3ヘキサン/エタノール;流速:1.0mL/分)上で、実施例41は保持時間6.02分間を示した。実施例41のエナンチオマー、エチル6-{4-[3-(5-シアノピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、ENT-1は、保持時間4.96分を同じ条件下で有した。実施例41のエナンチオマー、LCMS m/z448.3[M+H]+は、以下の生物学的データを示した:M4 EC50、268nM(3回の判定);M4 Emax52.7%(3回の判定)。
28. tert-ブチル4-(3-クロロピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートのモルホリンおよび炭酸カリウムとの反応により、必要なtert-ブチル4-[3-(モルホリン-4-イル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
29. tert-ブチル4-(3-クロロピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの4-メトキシピペリジンおよび炭酸カリウムとの反応により、必要なtert-ブチル4-[3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
30. rac-BINAP-Pd-G3(Aldrich、カタログ番号804967)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスファン)、およびTert-ブトキシドナトリウムを使用して、tert-ブチル4-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートと2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンとのカップリングを行った。生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護して、必要な6-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを生成した。
31. この場合、Suzukiカップリングは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および炭酸水素ナトリウムを使用して行った。
32. この場合、ヒドロキシピラジンを(4-メトキシベンジル)オキシ誘導体として導入した。5-ブロモピラジン-2-オールを1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼンおよび炭酸銀と反応させて、2-ブロモ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピラジンを得、これをカップリング反応に使用した。トリフルオロ酢酸媒介性脱保護を利用して、tert-ブトキシカルボニル基を除去した。これはまた4-メトキシベンジル部分も除去した。
33. 炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下での4-ヨード-1H-ピラゾールの適当なハロアルキル反応物質との反応により、必要な1-置換されている4-ヨード-1H-ピラゾールを得た。
34. [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd-118)およびリン酸三カリウムを使用してSuzuki反応を行った。
35. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜80%B、3.75分間にわたり直線的、次いで0.25分間にわたり80%〜95%B、次いで95%B、1.0分間;流速:2mL/分。
36. tert-ブチル4-[3-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートをヒドラジンと反応させ、これに続いて塩化アセチルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンでアセチル化することにより、tert-ブチル4-{3-[(2-アセチルヒドラジニル)カルボニル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。この材料を塩化p-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理することにより、必要なtert-ブチル4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを生成した。
37. 必要な1-[2-(メトキシ)ピリジン-3-イル]ピペラジンは、3-ブロモ-2-フルオロピリジンのC21への変換に対して実施例10で記載されている方法を使用して、3-ブロモ-2-(メトキシ)ピリジンから合成した。
38. 炭化水素/エタノール溶媒混合物を移動相として使用する逆相HPLC(カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD、10μm)を介して、ラセミ生成物をそのエナンチオマーへと分離した。さらなる精製が必要とされる場合には、エナンチオマーを個々に逆相クロマトグラフィーの対象下におく。
生物学的アッセイ
ムスカリンhM4アゴニストGloSensor cAMPアッセイ法
アッセイの前に化合物を調製した。試験化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO、SIGMA D8418)中に濃度30mMまで可溶化した。半対数希釈率を使用して、最高濃度4mMで、10ポイント中間体希釈系列を100%DMSO中に作った。連続希釈された化合物を384−ウェルプレート(マトリックスカタログ番号4325)中に200nL/ウェルで配置した。アッセイにおける最終化合物濃度範囲は10μM〜0.3nMであり、最終DMSO濃度は0.25%であった。
Claims (44)
- 式Iの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、−N(R6)(R7)、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキルまたはC(O)−CH3から選択され、
mは1または2であり、
nは1または2である)。 - X1が窒素であり、X2がCHである、請求項1に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1が窒素であり、X2が窒素である、請求項1に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1がCHであり、X2が窒素である、請求項1に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1がハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される(5〜10員)ヘテロアリールであり、前記(5〜10員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−(CH2)2−O−CH2CH3、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、オキセタニル、モルホリノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される(4〜8員)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R2が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- mが2であり、nが1である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- mが1であり、nが2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- mが1であり、nが1である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- 式IAの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよい)。 - X1が窒素であり、X2がCHである、請求項12に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1が窒素であり、X2が窒素である、請求項12に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1がCHであり、X2が窒素である、請求項12に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項12から15のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される(5〜10員)ヘテロアリールであり、前記(5〜10員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項12から15のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、オキセタニル、モルホリノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される(4〜8員)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項12から15のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- 式IBの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよい)。 - X1が窒素であり、X2がCHである、請求項19に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項19から20のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される(5〜10員)ヘテロアリールであり、前記(5〜10員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項19から20のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、オキセタニル、モルホリノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される(4〜8員)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−(CH2)2−O−CH2CH3、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項19から20のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- 式ICの化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよい)。 - X1が窒素であり、X2がCHである、請求項24に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項24から25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される(5〜10員)ヘテロアリールであり、前記(5〜10員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項24から25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、オキセタニル、モルホリノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される(4〜8員)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項24から25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- 式I’の化合物:
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたは窒素であるが、ただし、X1およびX2の両方ともがCHであることはできないものとし、
R1は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、−O−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリールおよび(4〜8員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
mは1または2であり、
nは1または2である)。 - X1が窒素であり、X2がCHである、請求項29に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1が窒素であり、X2が窒素である、請求項29に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- X1がCHであり、X2が窒素である、請求項29に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(C3〜C6)シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項29から32のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される(5〜10員)ヘテロアリールであり、前記(5〜10員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項29から32のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- R1が、オキセタニル、モルホリノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される(4〜8員)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、および(5〜6員)ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、および前記(5〜6員)ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、請求項29から32のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−{4−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−2;
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6S)−6−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル2−[4−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート;
エチル2−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(3−メチルピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル2−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−{4−[2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−[4−(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル2−[4−(5−シアノ−2,3’−ビピリジン−2’−イル)ピペラジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、ENT−2;
エチル6−[4−(5−シアノ−2,3’−ビピリジン−2’−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[5−フルオロ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−[4−(3−メトキシピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−2;
エチル6−(4−{3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(3−シアノアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(4−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−1;
エチル6−{4−[3−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[5’−(ジフルオロメトキシ)−3,3’−ビピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−[4−(6’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(5−シアノピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、ENT−2;
エチル(6R)−6−{4−[3−(モルホリン−4−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(ピリダジン−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−{4−[3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−(4−{3−[1−(4−シアノブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−(4−{3−[1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−{4−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−(4−(3−(4−アセトアミドフェニル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−(4−(3−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル(6R)−6−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;および
エチル(6S)−6−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
から選択される、化合物もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。 - エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートもしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- エチル(6R)−6−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートもしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- エチル(6R)−6−{4−[3−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートもしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- エチル6−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートもしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1から40のいずれかに記載の式I、IA、IB、ICまたはI’の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬製剤。
- 患者においてM4媒介性(またはM4関連)疾患または障害を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の請求項1から41のいずれかに記載の式I、IA、IB、ICまたはI’の化合物、もしくはそのN−オキシド、または化合物もしくはN−オキシドの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
- M4媒介性(またはM4関連)疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害(例えば、軽度認知機能障害)、パーキンソン病、パーキンソン病−レボドパ−誘発性ジスキネジー、ハンチントン病、ジスキネジー、ドライマウス、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、尿失禁、緑内障、21トリソミー(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項42に記載の方法。
- M4媒介性(またはM4関連)疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、パーキンソン病、パーキンソン病−レボドパ−誘発性ジスキネジー、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項43に記載の方法。
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