KR20240042472A - 무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법 - Google Patents

무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법 Download PDF

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니콜라스 파가노
코린 로즈 리
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뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4의 활성을 조정하는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00141

본 발명의 화합물, 화합물의 제약 염 및 제약 조성물은 신경계 질환, 장애 또는 증상, 및 그와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 유용한 방법에 지시된다.

Description

무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법
본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4의 활성을 조정하는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 신경계 질환, 장애 또는 증상, 예컨대 투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병 및 그와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 유용한 방법에 관한 것이다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체는 특정 뉴런 및 다른 세포 유형 (예를 들어, 혈관의 내피 세포)의 세포 막에서 G 단백질-수용체 복합체를 형성하는 자율 수용체이다. 무스카린성 수용체는 부교감 신경이펙터 접합부에 시냅스후에 위치하며, 여기서 수용체는 이펙터 세포의 활성을 증가 또는 감소시키는 기능을 한다. 추체외로 증상은 항정신병 치료제로 치료된 환자 및 신경이완제 악성 증후군, 뇌 손상 (예를 들어, 무정위성 뇌성 마비), 뇌염 및 수막염을 갖는 환자에서 관찰된다. 항정신병제 이외의 약물, 예를 들어 항도파민성 약물 (예를 들어, 항구토제 메토클로프라미드 및 항우울제 아목사핀) 및 도파민을 간접적으로 감소시키는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSR*)는 또한 추체외로 증상을 유발한다. 추체외로 증상과 연관된 상태는 급성 이상긴장성 반응, 정좌불능, 가성파킨슨증 및 지연성 이상운동증을 포함한다. 항정신병 치료제에 의해 유발된 추체외로 증상은 임의의 5종의 무스카린성 수용체 하위유형에 대한 선택성이 결여된 항콜린성 약물로 치료되고 있다 (예를 들어, 문헌 [Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology 81:176-87 (2014)] 참조). 전형적인 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, 아트로핀 및 스코폴라민) 및 3-퀴누클리디닐 벤질레이트 (QNB)는 인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체 하위유형 (즉, M1, M2, M3, M4 및 M5)에 대한 선택성이 결여되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Bolden et al., J Pharmacol Exp Ther. 260(2):576-580 (1992)] 참조). 다수의 무스카린성 수용체에 영향을 미치는 항콜린성 약물은 뚜렷하고 특정 경우에는 반대 효과를 유발할 수 있기 때문에, 특정 수용체에 대한 선택성을 나타내는 치료제가 바람직하다. 예를 들어, M4 길항제는 선조체 아세틸콜린 방출을 억제하고, M2 길항제는 선조체 아세틸콜린 방출을 증가시킨다 (예를 들어, 문헌 [Quik et al., Nicotine & Tobacco Research 21(3):357-369 (2019)] 참조). 또한, 무스카린성 수용체 팬 길항제 트리헥시페니딜 (M1 (Ki = 1 nM), M2 (Ki = 20 nM), M3 (Ki = 10 nM), M4 (Ki = 10 nM) 및 M5 (Ki = 30 nM))은 M1, M2 및 M3의 길항작용과 연관된 인지 장애, 빈맥 및 위장관 기능과 같은 사용-제한 부작용을 갖는 것으로 생각된다. 따라서, 선택적 M4 길항제는 다른 무스카린성 수용체 하위유형을 억제하는 것의 부작용 없이 파킨슨증 또는 이상긴장증에 대한 치료를 제공할 수 있다 (https://doi.org/10.1101/2020.10.12.324152 참조).
이 분야에서 이루어진 진보에도 불구하고, 화합물, 조성물, 및 그와 관련된 방법을 비롯한 개선된 M4 길항제에 대한 필요가 관련 기술분야에 남아있다. 본 개시내용은 하기 개시내용과 관련하여 명백한 바와 같이 이들 및 다른 필요를 충족시킨다.
본 발명의 한 측면은 특히 화학식 (Ia)의 특정 2-아자스피로[3.3]헵탄 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00001
여기서:
각각의 X, Y, Z는 독립적으로 CR8 또는 N이고, 여기서 R8은 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, 또는 시아노이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, R10NH-S(=O)2-, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-,
Figure pct00002
(n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는
Figure pct00003
는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
X1은 O 또는 NH이고;
X2는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3 및 R4는 피페라진 고리의 상이한 에틸렌 기에 결합되고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이고; 각각은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 세포를 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 무스카린성 수용체 4 (M4)를 길항하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신경계 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한; 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한; 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한; 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 측면은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 기재될 것이다.
정의
명확성 및 일관성을 위해, 하기 정의가 본 특허 문서 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
본원에 사용된 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 다른 요법, 치료법 또는 치료를 필요로 하는 개체에게, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM, IP 등; 경피 투여 형태, 예컨대 크림, 젤리, 분말 및 패치; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 치료상 유용한 형태 및 치료상 유용한 양으로 개체의 신체 내로 도입될 수 있는 형태로 제공하는 것을 지칭한다. 건강 관리 전문 종사자는 화합물을 샘플 형태로 개체에게 직접 제공할 수 있거나, 또는 화합물에 대한 구두 또는 서면 처방전을 제공함으로써 화합물을 개체에게 간접적으로 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 개체는 건강 관리 전문 종사자의 관여 없이 화합물을 스스로 수득할 수 있다. 화합물이 개체에게 투여되는 경우에, 신체는 화합물에 의해 일부 방식으로 변형된다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 제공되는 경우에, "투여"는 화합물 및 다른 작용제가 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 제제의 성분, 질환 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "조성물"은 합성, 예비제제화, 공정중 시험 (예를 들어, TLC, HPLC, NMR 샘플) 등 동안 수득/제조된 조성물과 같은, 적어도 1종의 추가의 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물 또는 그의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 지칭한다.
용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "그를 필요로 하는"은 치료와 관련하여, 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게 될 것이라는 보호자 (예를 들어 인간의 경우에 의사, 간호사, 전문 간호사 등; 비-인간 포유동물을 포함한 동물의 경우에 수의사)에 의해 이루어진 판단을 의미하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 판단은 보호자의 전문지식의 영역에 속하지만, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 아프거나 아프게 될 것이라는 지식을 포함하는 다양한 인자에 기초하여 이루어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 완화, 억제 또는 호전시키는 데 사용될 수 있다.
용어 "개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "개체"는 인간을 지칭한다. 임상 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험과 관련하여, 대상체는 기저 M4 매개 장애 또는 상태가 없는 건강한 지원자 또는 건강한 참가자, 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정된 바와 같은 의학적 치료를 필요로 하는 장애 또는 상태에 대한 진단을 받은 지원자 또는 참가자일 수 있다. 임상 시험 이외의 문맥에서, 장애 또는 상태에 대한 진단을 받은 건강 관리 전문가의 관리 하의 대상체는 전형적으로 환자로서 기재된다.
용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생애 첫달까지); 유아 (1개월부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 생일은 포함하지 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]을 참조한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물 (및 그의 염), 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 구체적 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로, 인간)에서 명시된, 효과적인 결과에 대한 조사에 적용가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 통상의 기술자의 필요에 기초하여 목적하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는 데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
용어 "처방하는"은 약물 또는 다른 요법, 치료법 또는 치료의 사용을 지시, 인가 또는 권장하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물의 사용, 투여 요법 또는 다른 치료를 구두로 조언하거나, 권장하거나 또는 인가한다. 건강 관리 제공자는 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 서면 처방전을 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물 또는 치료를 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 건강 관리 제공자는 화합물을 제공하지 않으면서 화합물을 수득할 곳을 개체에 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 서면 처방전을 제공할 수 있다. 처방전은 종이에 기록되거나 전자 매체에 기록될 수 있다. 또한, 처방전은 약국 또는 조제실에 전화로 (구두로) 또는 팩스로 (서면으로) 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은, 화합물의 샘플을 제공하는 것은 화합물에 대한 암시적 처방을 구성한다. 전세계의 다양한 건강 관리 시스템은 화합물 또는 치료를 처방하고 투여하기 위한 상이한 방법을 사용하고, 이들 방법은 본원의 개시내용에 의해 포괄된다. 건강 관리 제공자는, 예를 들어 의사, 간호사, 전문 간호사, 또는 본원에 개시된 장애를 위한 화합물 (약물)을 처방하거나 투여할 수 있는 다른 건강 관리 전문가를 포함할 수 있다. 또한, 건강 관리 제공자는, 예를 들어 보험 제공자를 포함한, 개체가 화합물 또는 약물을 받는 것을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나, 또는 예방할 수 있는 임의의 사람을 포함할 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 특정한 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 발생 또는 발병의 제거 또는 감소를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 궁극적으로 장애의 적어도 1종의 증상이 나타날 수 있지만 아직 그렇지 않은 개체에게 예방적 또는 방지적 기준으로 요법을 투여하는 것을 지칭할 수 있다. 이러한 개체는 질환의 후속 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자, 예컨대 바이오마커의 존재에 기초하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 위험 인자의 사전 확인 없이 예방적 조치로서 투여될 수 있다. 장애의 적어도 1종의 에피소드 및/또는 증상의 발병을 지연시키는 것은 또한 예방 또는 방지로 간주될 수 있다.
용어 "용매화물"은 용매의 1개 이상의 분자를 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 포함하는 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 고체 형태를 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 에틸 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 용매화물을 제조하는 방법은 (a) 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)과 용매의 반응; (b) 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 용매의 용액으로부터의 복합체의 침전; 및 (c) 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 용매의 용액으로부터의 복합체의 결정화를 포함할 수 있다. 용매화물은 결정질 형태일 수 있다. 대안적으로, 용매화물은 무정형 형태일 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체 (예를 들어, 환자)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 스테드만 의학 사전 참조). 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 이익을 제공하기에 충분한 양으로 M4 길항제를 제공한다. 본원에 기재된 M4 길항제 화합물(들)이 투여되는 대상체에 대한 치료 이익은, 예를 들어 질환과 연관된 바람직하지 않은 생리학적 변화를 예방, 둔화 또는 지연 (감소)시키거나, 또는 이러한 질환의 확장 또는 중증도를 예방, 둔화 또는 지연 (감소)시키는 것이 목적인 개선된 임상 결과를 포함한다. 1종 이상의 M4 길항제의 유효성은 치료될 질환으로부터 발생하거나 또는 그와 연관된 증상의 경감, 호전 또는 완화; 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 보다 긴 무질환 상태 (즉, 질환 진단이 이루어지는 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 경향의 감소); 질환 정도의 감소; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 둔화; 질환 상태의 개선 또는 완화; 및 검출가능하든 또는 검출가능하지 않든 완화 (부분적이든 또는 전체적이든); 및/또는 전체 생존을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 포함할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 개체, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의 또는 보호자에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 양을 지칭하며, 이는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 장애를 예방하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 관련 병리상태 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것;
(2) 장애를 억제하는 것, 예를 들어 관련 병리상태 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발달을 정지시키는 것); 및
(3) 장애의 개선, 예를 들어 관련 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 역전).
화학적 기, 모이어티 또는 라디칼
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "C6-C10 아릴"은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리를 함유할 수 있고 방향족인 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 고리계, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 1개 이상의 치환기가 "아릴" 고리 상에 존재하는 경우에, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 고리 탄소에서 결합될 수 있다.
용어 "C1-C6 알킬" 및 "C1-C4 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 (즉, "C1-C6 알킬") 또는 1 내지 4개의 탄소 (즉, "C1-C4 알킬")를 함유하는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소 (즉, C1-C5 알킬)이고, 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소 (즉, C1-C4 알킬)이고, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소 (즉, C1-C3 알킬)이고, 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬아미노"는 NH 기에 결합된 1개의 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태는 "C1-C2 알킬아미노"이다. 일부 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, 이소부틸아미노, t-부틸아미노 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬카르바모일"은 카르바모일 기의 질소에 결합된 단일 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 카르바모일 및 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시양태는 C1-C4 알킬카르복스아미드를 포함한다. 일부 실시양태는 C1-C2 알킬카르복스아미드를 포함한다. 예는 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-s-부틸카르복스아미드, N-이소부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등을 포함한다.
용어 "C1-C4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 지방족, 2가 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다 (즉, "C1-C3 알킬렌"). 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다 (즉, "C1-C2 알킬렌"). 일부 실시양태는 1개의 탄소 원자를 함유한다 (즉, CH2). 예는 메틸렌 (즉, CH2), 에틸렌 (즉, CH2CH2), n-프로필렌 (즉, CH2CH2CH2), 프로판-1,1-디일 [즉, CH(CH2CH3)], 프로판-1,2-디일 [즉, CH2CH(CH3)], n-부틸렌 (즉, CH2CH2CH2CH2) 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C5 알콕시). 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C4 알콕시). 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C3 알콕시). 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, ses-부톡시 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시카르보닐"은 카르보닐 기의 탄소에 결합된 산소를 갖는 단일 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알콕시는 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 직접 결합된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 피발로일 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬술파닐" 또는 "C1-C6 알킬티오"는 황 원자에 직접 결합된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메틸술파닐 (즉, -S-CH3), 에틸술파닐 (즉, -S-CH2CH3), n-프로필술파닐 (즉, -S-CH2CH2CH3), 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, t-부틸술파닐 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-C6 할로알킬은 완전히 치환될 수 있고, 이 경우에 이는 화학식 CnL2n+1에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 L은 할로겐이고, "n"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 1개 초과의 할로겐이 존재하는 경우에, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 5개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C5 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 4개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C4 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 3개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C3 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬술피닐"은 화학식 -S(=O)-의 술폭시드 라디칼의 황에 결합된 C1-C6 알킬 라디칼로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, t-부틸술피닐 등을 포함한다.
용어 "카르보닐"은 기 -C(=O)-를 지칭한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
용어 "C2-C6 디알킬아미노"는 2개의 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 알킬 기는 함께 2개의 알킬 기가 2개의 알킬 기 사이에 총 6개의 탄소 원자를 초과하지 않는 한 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태는 C2-C4 디알킬아미노를 포함한다. 일부 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸펜틸아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 디알킬카르바모일"은 카르바모일 기의 질소에 결합된 2개의 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하고, 2개의 알킬 기는 함께 2개의 알킬 기 사이의 총 6개의 탄소 원자를 초과하지 않는다. 일부 실시양태는 C2-C4 디알킬아미노 카르복스아미드를 포함한다. 예는 디메틸카르바모일, 에틸(메틸)카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸(프로필)카르바모일, 부틸(메틸)카르바모일 등을 포함한다.
용어 "C5-C8 비시클로알카닐"은 1개 이상의 "가교 원자"를 통해 서로 연결된 2개의 원자 ("브리지헤드 원자"로 명명됨)의 존재를 특징으로 하는 시클릭 알킬계를 지칭한다. 예는 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[3.2.1]옥탄 등을 포함한다.
용어 "C6-C8 비시클로알케닐"은 1개 이상의 "가교 원자"를 통해 서로 연결되고 1개의 이중 결합을 함유하는 2개의 원자 ("브리지헤드 원자"로 명명됨)의 존재를 특징으로 하며, 단 브리지헤드 탄소는 이중 결합의 일부가 아닌 시클릭 알킬계를 지칭한다 (즉, C6-C8 비시클로알케닐 기는 브레트(Bredt) 규칙에 따름). 예는 비시클로[2.1.1]헥스-2-에닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[2.2.1]헵트-5-에닐, 비시클로[3.1.1]헵트-2-에닐, 비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐, 비시클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 비시클로[3.2.1]옥트-3-에닐, 비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-2-일 등을 포함한다.
용어 "카르바모일"은 기 -C(=O)NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "에틸렌"은 기 -CH2CH2-를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
용어 "5-10원 헤테로아릴"은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리 내에 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 고리계 내에 O, S, N 및 NH로부터 선택된 적어도 1개의 고리 기를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태는 "5-6원 헤테로아릴"이고, 단일 고리 내에 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 고리 내에 O, S, N 및 NH로부터 선택된 적어도 1개의 고리 기를 갖는 방향족 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "5-10원 헤테로아릴"은 푸라닐, 티오페닐 (즉, 티에닐), 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 1H-인돌릴, 벤조[b]티오페닐 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "5-10원 헤테로아릴"은 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 1H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴 등을 지칭한다. 헤테로아릴 기 티오페닐 (티에닐), 티오펜-2-일 (티엔-2-일) 및 티오펜-3-일 (티엔-3-일)을 지칭하는 경우에, 이들은 각각 하기 구조에 상응하는 것으로 이해된다:
Figure pct00004
.
용어 "3-7원 헤테로시클릴"은 고리계 내에 O, S, S(=O), S(=O)2 및 NH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 기를 갖는, 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "3-7원 헤테로시클릴"은 고리계 내에 O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 갖는, 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "3-6원 헤테로시클릴"은 고리계 내에 O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 갖는, 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "4-6원 헤테로시클릴"은 고리계 내에 O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 갖는, 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고리계 내의 1 또는 2개의 고리 기는 독립적으로 O 및 NH로부터 선택된다. "헤테로시클릴" 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 옥솔라닐 (테트라히드로푸라닐), 옥사닐 (테트라히드로피라닐) 등을 포함한다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
술폭시민 모이어티 R9-S(=O)(=NR10)-는 입체생성 중심을 갖는 것으로 이해된다. 키랄 술폭시민은, 예를 들어 키랄 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 술폭시민 모이어티 R9-S(=O)(=NR10)-는 R 및 S 이성질체 둘 다를 포괄한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 측면은 특히 화학식 (Ia)의 특정 2-아자스피로[3.3]헵탄 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00005
여기서 X, Y, Z, X1, X2, R1-R7, 및 m은 모두 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (Ia)에서의 R3 및 R4 기
R3 및 R4는 피페라진 고리의 상이한 에틸렌 (즉, CH2CH2) 기에 결합되는 것으로 이해된다. 따라서, R3 및 R4는 동일한 탄소에 결합되지 않는다. 대표적인 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00006
화학식 (Ia-1) 내지 (Ia-6) 각각의 나머지 부분은 명백하게 제시되지 않더라도 하기 하위구조를 지칭하는 것으로 추가로 이해된다:
Figure pct00007
여기서 화학식 (Ia-1) 내지 (Ia-6) 중 어느 하나의 조합으로부터 생성된 가변기 및 하위구조는 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 화학식 (Ia-1)에 대한 예는 하기에 제시된다:
Figure pct00008
명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색은 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 일반 화학식, 예를 들어 화학식 (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ia-5), (Ia-6) 내에 함유된 가변기 (예를 들어, X, Y, Z, X1, X2, R1-R7)에 의해 나타내어진 화학적 기에 관한 실시양태의 모든 조합은, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 언급된 것처럼, 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리되고, 특징화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 생성하는 화합물을 포괄하는 정도로 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다. 또한, 이러한 가변기를 기재하는 실시양태에 열거된 화학적 기의 모든 하위조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 하위조합은 또한, 화학적 기의 각각의 및 모든 하위조합, 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 본원에 개별적으로 및 명백하게 언급된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다.
본원에 사용된 "치환된"은 화학적 기의 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 치환기 또는 기에 의해 대체된 것을 나타내고, 비-수소 치환기 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 화학적 기 또는 치환기가 2가인 경우에, 이 기는 또 다른 치환기 또는 기로 추가로 치환되는 것으로 이해된다. 본원에서 화학적 기가 "치환된" 경우에, 이는 최대 원자가의 치환을 가질 수 있고; 예를 들어, 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌 기는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 페닐 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 나프틸 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 등이다. 마찬가지로, "1개 이상의 치환기로 치환된"은 1개의 치환기 내지 기에 의해 물리적으로 허용되는 총 개수의 치환기로 치환된 기의 치환을 지칭한다. 본원에 사용된 "임의로 치환된"은 기가 "비치환된" 또는 기로 "치환된" 것을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 기가 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된" 경우에, 기는 "비치환된" 또는 "치환된" 것이고, 치환되는 경우에, 기는 1개의 치환기 내지 상기 기재된 바와 같은 기에 의해 물리적으로 허용되는 총 개수의 치환기로 치환되는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 기는 "1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 추가로, 기가 1개 초과의 치환기로 치환되는 경우에, 치환기는 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다.
화학식 (Ia) 및 그와 관련된 화학식의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해되고 인지된다. 따라서, 구체적으로 언급되거나 또는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 화학식 (Ia) 및 화학식의 화합물은 라세미체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다.
화학식 (Ia)에서의 X, Y 및 Z 기
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)에 의해 나타내어진 X는 CH이고, Y는 N이고, Z는 N이다.
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 각각의 X, Y, 및 Z는 CH이고, 화학식 (IIIa)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 각각의 X 및 Z는 N이고, Y는 CH이고, 화학식 (IVa)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 각각의 X 및 Z는 N이고, Y는 CH이고, 화학식 (Va)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 각각의 X 및 Z는 N이고, Y는 CH이고, 화학식 (VIa)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 각각의 X 및 Z는 N이고, Y는 CH이고, 화학식 (VIIa)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00014
여기서 각각의 X1, X2, R1-R7, 및 m은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (Ia)에서의 R1 및 R2 기
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고; 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00015
(n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 시아노이고, 여기서 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 시아노이고, 여기서 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환된다.
특정 조합
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIa-1) 내지 (VIIa-1) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00019
여기서:
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, R10NH-S(=O)2-, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-, (n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
X1은 O 또는 NH이고;
X2는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIa-2)-(VIIa-2) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00022
여기서:
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, R10NH-S(=O)2-, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-, (n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
X1은 O 또는 NH이고;
X2는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIa-3) 내지 (VIIa-3) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00025
여기서:
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, R10NH-S(=O)2-, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-, (n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
X1은 O 또는 NH이고;
X2는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIa-4) 내지 (VIIa-4) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00028
여기서:
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, R10NH-S(=O)2-, 아미노, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-, (n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
X1은 O 또는 NH이고;
X2는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R1 및 R2 기
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이다.
본 섹션에서의 각각의 및 모든 실시양태는 각각의 및 모든 화학식 (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 또는 (IIa-4)-(VIIa-4)에 적용가능한 것으로 이해된다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R1, R2 및 X1 기
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1는 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R1, R2, R5, R6, 및 X1 기
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R10NH-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R10NH-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R1, R2, R5, R6, X1 및 X2 기
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬 2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬 2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIa-1)의 화합물이고, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)2-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 R9-O-이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R2는 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)2-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬 2는 수소이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 NH이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-S(=O)(=NR10)-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 R9-O-이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이고, 여기서 R9는 3-7원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 수소이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 할로겐이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 (n= 1, 2, 또는 3)이고, R1은 C1-C4 알킬이고, X1은 O이고, X2는 C1-C4 알킬이고, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R5 및 R6 기
일부 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이고, R6은 C1-C4 알킬이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 m 기
일부 실시양태에서, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서 m은 0이다.
일부 실시양태에서, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서 m은 1이다.
일부 실시양태에서, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서 m은 2이다.
화학식 (Ia), (IIa-1)-(VIIa-1), (IIa-2)-(VIIa-2), (IIa-3)-(VIIa-3), 및 (IIa-4)-(VIIa-4)에서의 R7 기
일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, R7은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R7은 C1-C4 알킬이다.
표 A는 본 발명의 특정 화합물을 제공한다.
표 A
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
추가로, 본 발명의 화학 구조, 예를 들어 표 A에 나타낸 이들 화합물은 그의 모든 가능한 입체이성질체, 모든 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포괄한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백하게 나타나지 않는 경우에, 각각의 중심은 독립적으로 (R)-배위, 또는 (S)-배위, 또는 그의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조는 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 출발 물질을 사용함으로써 또는 입체선택적 또는 입체특이적 합성에 의해 달성될 수 있다. 입체화학적 정의는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994]에서 이용가능하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 키랄이거나 또는 달리 1개 이상의 입체중심을 포함하는 경우에, 화합물은 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과 또는 약 99% 초과의 거울상이성질체 과잉률 또는 부분입체이성질체 과잉률로 제조될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 염기성 기를 함유하는 라세미 화합물과 함께 키랄 분해 유기 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분해제는, 예를 들어 광학 활성 산, 예컨대 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 키랄 분해제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 메틸벤질아민 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리신올, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 포함한다. 유사하게, 키랄 분해 염기를 사용하는 분별 재결정화는 염기성 기를 함유하는 라세미 화합물과 함께 이용될 수 있다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 칼럼 상에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.9% 거울상이성질체 과잉률, 또는 상기 수 중 임의의 것에 의해 정의된 범위 내의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물이 1개 이상의 이중 결합(들) (예를 들어, C=C, C=N 등) 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교체함으로써 생성된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환상 형태, 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형 상태일 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다른 물질, 예컨대 물 및 용매와 함께, 예를 들어 수화물 또는 용매화물의 형태로 발견될 수 있다. 고체-상태에서의 경우에, 본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 포함한 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 임의의 고체-상태 형태, 예컨대 결정질 형태, 무정형 형태, 용매화 형태 등일 수 있고, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 명세서에서 화합물 및 그의 염에 대한 언급은 화합물의 임의의 고체-상태 형태를 읽는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 중성 형태, 예컨대 유리 산 또는 유리 염기 형태로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약에 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 산성 또는 염기성 모이어티를 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본원에 개시된 화합물은 산성 또는 염기성 모이어티 (예를 들어 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기)의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 염기성 모이어티를 갖는 화합물을 무기 산 및 유기 산과 조합함으로써 형성될 수 있다. 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 산성 모이어티를 갖는 화합물을 무기 및 유기 염기와 조합함으로써 형성될 수 있다. 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 망가니즈, 수산화알루미늄, 카르보네이트, 비카르보네이트, 포스페이트 등을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 수산화마그네슘, 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 포스페이트가 특히 바람직하다. 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서; 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN) 중에서 적어도 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 WO 87/05297; 문헌 [Johnston et al., published September 11, 1987; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; 및 J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)]에서 발견되며; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 제약 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. 어구 "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 지칭한다. 부분 분리는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 65 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 75 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 85 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량% 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
다형체 및 유사다형체
다형성은 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 및/또는 입체형태를 갖는 2개 이상의 결정질 상으로서 존재하는 단일-성분 물질의 능력이다. 다형체는 액체 또는 기체 상태에서 동일한 특성을 나타내지만, 이들은 고체-상태에서 상이하게 거동한다.
단일-성분 다형체 이외에, 화합물 (예를 들어, 약물)은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 호스트로서의 화합물 및 게스트로서의 각각 용매 또는 물 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 게스트 화합물이 실온에서 고체인 경우, 생성된 형태는 종종 공결정으로 불린다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 화합물 호스트를 공유하지만 그의 게스트와 관련하여 상이한 결정질 상은 서로의 유사다형체로서 지칭될 수 있다.
용매화물은 명확한 결정 격자 내에 결정화 용매의 분자를 함유한다. 결정화의 용매가 물인 용매화물은 수화물로 지칭된다. 물은 대기의 구성성분이기 때문에, 약물의 수화물은 다소 용이하게 형성될 수 있다.
예로서, 스탈리(Stahly)는 "매우 다양한 구조 유형"으로 이루어진 245종의 화합물의 다형체 스크린을 공개하였으며, 이들 중 약 90%가 다중 고체 형태를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 전체적으로, 화합물의 대략 절반은 다형성이며, 종종 1 내지 3종의 형태를 가졌다. 화합물의 약 1/3은 수화물을 형성하고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64종의 화합물의 공결정 스크린으로부터의 데이터는 60%가 수화물 또는 용매화물 이외의 공결정을 형성하였음을 나타냈다. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
동위원소
본원에 개시되고 기재된 화합물은 화합물의 각각의 위치에서의 원자가 독립적으로 1) 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포 또는 2) 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 동위원소 분포를 갖도록 한다. 특정 화학 원소는 원자의 핵 내의 양성자의 수에 의해 정의된 원자 번호를 갖는다. 각각의 원자 번호는 특정 원소를 식별하지만, 동위원소는 식별하지 않으며; 주어진 원소의 원자는 그의 넓은 범위의 중성자 수를 가질 수 있다. 핵 내의 양성자 및 중성자 둘 다의 수는 원자의 질량수이고, 주어진 원소의 각각의 동위원소는 상이한 질량수를 갖는다. 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는 화합물은 통상적으로 동위원소-표지된 화합물인 것으로 지칭된다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소 분포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양 및 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수소의 동위원소 분포일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 각각의 원자에 대한 모든 잠재적 동위원소 분포를 포괄한다. 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 임의의 화합물은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 동위원소 분포를 갖는, 예컨대 자연에서 발견되는 것보다 더 큰 비율의 2H 또는 3H, 또는 더 큰 비율의 11C, 13C, 또는 14C를 갖는, 본원에 개시 및 기재된 바와 같은 화합물의 사용이 또한 고려된다. 일반적 예로서, 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 및 탄소-14 (14C)를 포함한다. 질소의 동위원소는 질소-13 (13N), 질소-14 (14N) 및 질소-15 (15N)를 포함한다. 산소의 동위원소는 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 및 산소-18 (18O)을 포함한다. 플루오린의 동위원소는 플루오린-17 (17F), 플루오린-18 (18F) 및 플루오린-19 (19F)를 포함한다. 인의 동위원소는 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 인-34 (34P), 인-35 (35P) 및 인-36 (36P)을 포함한다. 황의 동위원소는 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S) 및 황-38 (38S)을 포함한다. 염소의 동위원소는 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl) 및 염소-37 (37Cl)을 포함한다. 브로민의 동위원소는 브로민-75 (75Br), 브로민-76 (76Br), 브로민-77 (77Br), 브로민-79 (79Br), 브로민-81 (81Br) 및 브로민-82 (82Br)를 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 아이오딘-123 (123I), 아이오딘-124 (124I), 아이오딘-125 (125I), 아이오딘-131 (131I) 및 아이오딘-135 (135I)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 모든 위치에서의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 각각의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물의 한 위치에서의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 2개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 3개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 4개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 5개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 6개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것들과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것들에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐).
특정 화합물, 예를 들어 혼입된 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C를 갖는 화합물은 또한 약물 또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 자연에서 통상적으로 발견되는 것보다 더 많은 비례하는 양의 동위원소 예컨대 중수소 (2H)를 갖는 화합물은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 화학 기술분야에서 상용적으로 실시되는 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동위원소 교란 또는 풍부화를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정법은 용이하게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
본원에 사용된 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 경수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 플루오린-17 (17F), 플루오린-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브로민-79 (79Br), 브로민-81 (81Br), 아이오딘-123 (123I), 아이오딘-125 (125I), 아이오딘-127 (127I), 아이오딘-129 (129I) 및 아이오딘-131 (131I)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 1개 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 안정한 형태, 즉 비-방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O) 및 산소-18 (18O)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 1개 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 "동위원소 변형체"는 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O) 및 산소-15 (15O)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 1개 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물에서, 임의의 수소는 예로서 주요 동위원소 형태로서 2H를 포함할 수 있거나, 또는 임의의 탄소는 예로서 주요 동위원소 형태로서 13C를 포함할 수 있거나, 또는 임의의 질소는 예로서 주요 동위원소 형태로서 15N을 포함할 수 있고, 임의의 산소는 예로서 주요 동위원소 형태로서 18O를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 비천연 비율의 중수소 (2H)를 함유한다.
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로 지정되는 경우에, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 약 0.015%인, 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 계수를 갖는다.
방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입하는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하고, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들 합성 방법, 예를 들어 활성 수준의 삼중수소를 표적 분자 내로 혼입하는 방법은 하기와 같다:
A. 삼중수소 기체를 사용한 촉매 환원: 이 절차는 통상적으로 높은 비활성 생성물을 생성하고, 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]을 사용한 환원: 이 절차는 다소 저렴하고, 환원가능한 관능기 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 수소화알루미늄리튬 [3H]을 사용한 환원: 이 절차는 거의 이론적 비활성에서 생성물을 제공한다. 이는 또한 환원가능한 관능기 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지: 이 절차는 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 적합한 촉매의 존재 하에 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화: 이 절차는 통상적으로 적절한 전구체를 높은 비활성 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는 데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 보다 높은 비활성, 예컨대 예를 들어 약 70-90 Ci/mmol을 허용한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자 내로 혼입시키는 합성 방법은 다음을 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응: 이 절차는 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 변환시키고, 후속적으로 Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변환시킨다. 대표적인 절차는 문헌 [Zhu, G-D. and co-workers in J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948]에 보고되었다.
B. 페놀의 오르토 125아이오딘화: 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에 125I의 혼입을 가능하게 한다.
C. 125I에 의한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환: 이 방법은 일반적으로 2 단계 공정이다. 제1 단계는 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 것이다. 대표적인 절차는 문헌 [Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 2001, 44, S280-S282]에 보고되었다.
본 발명의 화합물의 방사성표지된 형태는 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. 일반적 용어로, 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 M4 수용체에 대한 본원에 개시된 화합물의 방사성표지된 형태의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. M4 수용체에 대한 결합에 대해 본 발명의 화합물의 방사성표지된 형태와 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 상관된다.
장애, 용도 및 치료 방법
본원에 개시되고 기재된 화합물은 무스카린성 수용체 길항제이다. 따라서, 화합물 및 그의 염 또는 그의 다형체는 수용체를 접촉시킴으로써 무스카린성 수용체 (예를 들어, 무스카린성 수용체 4)를 길항하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 그의 염 또는 다형체는 유효량의 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 그를 필요로 하는 환자에서 무스카린성 수용체 4 (즉, M4)를 길항하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 이루어진다.
본원에 제공된 화합물은 선택적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "선택적"은 화합물이 적어도 1종의 다른 무스카린성 수용체 (예를 들어, M1, M2, M3 및/또는 M5)와 비교하여 더 큰 친화도 또는 효력으로 M4 수용체에 길항하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 선택성은 본원에 기재된 검정에 의해 측정시 적어도 1종의 다른 무스카린성 수용체에 비해 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 20배, 50배 또는 100배이다.
투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경계 질환/장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 (즉, 발생의 가능성을 감소시키는) 방법이 본원에 제공된다. 이들 질환/장애 또는 증상 중 일부는 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)로 간주되고, 다른 질환은 신경계 운동 질환/장애로 간주되지만, 몇몇은 인지 및 운동 결핍 둘 다 또는 그와 연관된 상태 (예를 들어, 파킨슨병, 헌팅톤병)를 갖는다.
본원에 기재된 신경계 상태, 질환 또는 장애 또는 증상의 치료와 관련하여 무스카린성 수용체 길항제, 예컨대 M4 길항제의 유효성은 의학 및 임상 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 특정 질환 또는 장애에 적절한 진단 방법의 하나 또는 임의의 조합이 대상체의 건강 상태 및 억제제의 유효성을 모니터링하는 데 사용될 수 있으며, 여기서 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 신체 검사, 환자 자기-평가, 임상 증상의 평가 및 모니터링, 예를 들어 임상 실험실 시험, 체력 시험 및 탐색 수술을 포함한 분석 시험, 및 방법의 수행을 포함한다. 본원에 기재된 치료 방법의 효과는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예컨대 길항제를 포함하는 제약 조성물을 제공받은 특정한 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 환자의 증상을 길항제로 치료받지 않았거나 또는 위약 치료를 제공받은 환자와 비교하는 것을 사용하여 분석될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)은 여러 질환, 장애, 상태 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 질환, 장애 또는 증상, 또는 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 경우에, 이러한 개시내용이 제2 의학적 용도 (예를 들어, 질환, 장애 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체, 질환, 장애 또는 증상의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체의 용도, 및 질환, 장애 또는 증상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체의 용도)를 포괄한다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)은 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)은 질환, 장애 또는 증상의 하위유형의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)은 질환 또는 장애의 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)을 사용하여 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)을 사용하여 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태는 본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)을 사용하여 신경계 질환, 장애 또는 증상을 예방하는 방법이다.
신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 데 유용한 본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)이 본원에 제공된다. 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료하는 데 유용한 본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)이 본원에 제공된다. M4 활성과 연관된 신경계 질환, 장애 또는 증상을 예방하는 데 유용한 본 발명의 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체)이 본원에 제공된다.
본 발명의 한 측면은 신경계 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에서 신경계 질환, 장애 또는 증상의 치료를 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 투렛 증후군 (TS)이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 진행성 핵상 마비이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 진전이다. 일부 추가 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 파킨슨병 진전이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 파킨슨증이다. 일부 추가 실시양태에서, 파킨슨증은 약물 유발 파킨슨증이다. 일부 추가 실시양태에서, 파킨슨증의 1개 이상의 증상은 진전, 운동완만, 강직 및 자세 불안정으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 파킨슨병 (PD)이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 루이 소체 치매 (LBD)이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 레보도파 유발 이상운동증이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 헌팅톤병 (HD)이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 과다 주간 졸림증이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 이상긴장증이다. 일부 실시양태에서, 이상긴장증은 전신 이상긴장증이다. 일부 추가 실시양태에서, 전신 이상긴장증은 오펜하임(Oppenheim) 이상긴장증 또는 DYT1 이상긴장증이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, 전신 이상긴장증은 비-DYT1 전신 이상긴장증이다. 일부 실시양태에서, 이상긴장증은 초점성 이상긴장증이다. 일부 실시양태에서, 이상긴장증은 감염에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 이상긴장증은 출생시 손상에 의해 유발된다. 추가 실시양태에서, 출생 손상은 뇌성 마비이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 이상운동증이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 정신분열증과 연관된 인지 결핍이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 무도병이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 헌팅톤병 (HD)과 연관된 무도병이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 뇌성 마비이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환, 장애 또는 증상은 알츠하이머병 (AD)이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 임상 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험과 관련하여, 대상체는 기저 M4 매개 장애 또는 상태가 없는 건강한 지원자 또는 건강한 참가자, 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정된 바와 같은 의학적 치료를 필요로 하는 장애 또는 상태에 대한 진단을 받은 지원자 또는 참가자일 수 있다. 임상 시험 이외의 맥락에서, 장애 또는 상태에 대한 진단을 받은 건강 관리 전문가의 관리 하의 대상체는 전형적으로 환자로서 기재된다.
본원에 사용된 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생애 첫달까지); 유아 (1개월부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 생일은 포함하지 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체 (즉, 환자)의 질환, 장애, 증상 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 스테드만 의학 사전 참조). 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방 이익을 제공하기에 충분한 양으로 M4 길항제를 제공한다. 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 질환 또는 장애와 연관된 증상의 둔화, 지연, 감소 또는 역전을 포함한다. 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 또한 이러한 질환, 장애 또는 증상의 확장 또는 중증도를 예방, 둔화 또는 지연시키는 것을 포함한다. 본원에 논의된 바와 같이, 1종 이상의 M4 길항제에 의한 치료의 유효성은 치료될 질환 또는 장애로부터 발생하거나 또는 그와 연관된 증상의 경감, 호전 또는 완화; 치료될 질환 또는 장애와 연관된 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 보다 긴 무질환 상태 (즉, 질환 또는 장애의 진단이 이루어지는 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 경향의 감소); 질환 또는 장애의 정도의 감소; 질환 또는 장애의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 또는 장애 진행의 지연 또는 둔화; 질환 또는 장애 상태의 호전 또는 완화; 및 검출가능하든 또는 검출가능하지 않든 완화 (부분적이든 또는 전체적이든); 및/또는 전체 생존을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유익하거나 목적하는 임상 결과를 포함할 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 질환 또는 장애를 갖는 대상체, 뿐만 아니라 질환 또는 장애에 걸리기 쉽거나 또는 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있는 대상체, 및 질환, 상태, 장애 또는 증상이 예방되어야 하는 (즉, 질환 또는 장애의 발생 또는 재발의 가능성을 감소시키는) 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의, 전체적으로 또는 부분적으로, 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물에 화합물 또는 제약 제제의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 제제의 성분, 질환 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 목적하는 효과를 달성하기에 충분하고 질환 상태의 성질 및 중증도, 및 화합물의 효력에 따라 달라질 수 있는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 양이다. 치료 효과는 질환의 증상 중 1개 이상의 어느 정도까지의 경감이고, 질환의 치유를 포함할 수 있다. "치유"는 활성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 그러나, 질환의 특정의 장기간 또는 영구적 효과는 치유가 수득된 후에도 존재할 수 있다 (예컨대, 예를 들어, 광범위한 조직 손상).
제약 조성물, 제제 및 투여 형태
본 개시내용은 M4 매개 질환 또는 장애, 예컨대 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 본 발명의 임의의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 구체적 화합물을 포함한 화학식 (Ia)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 부형제 예컨대 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 제약상 허용되는 부형제는 약물 물질의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비-독성 및 불활성 물질 또는 성분이고; 부형제는 또한 담체로 불릴 수 있다. 본원에 기재된 제제화 방법 및 부형제는 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적이지 않다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 생리학적 pH의 멸균 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다.
액체 용액으로서 제제화된 조성물의 경우에, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 M4 길항제 이외에 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립 또는 정제로서 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 허용된 실시, 예컨대 상기 문헌 [Remington]에 개시된 것에 따라 적절한 방식으로 M4 길항제를 추가로 제제화할 수 있다.
투여 방법은 바람직하게는 상기 논의된 바와 같은 제약 조성물의 형태로의 본원에 기재된 M4 길항제의 전신 투여를 포함한다. 본원에 사용된 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여를 위해, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제 및 캡슐, 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은 M4 길항제 외에도, 완충제, 항산화제, 정박테리아제, 및 이러한 용액에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액 중에서 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 제제는 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요한 경우에, 혼합물을 가공하고, 적합한 보조제를 첨가한 후, 원하는 경우에, 생성된 혼합물을 목적하는 형상으로 형성하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 아주반트, 담체, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클 중에 용해시키고, 동결건조 전에 용액을 필터 멸균하거나, 또는 단순히 적절한 바이알 또는 앰플을 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "약물 물질"은 "제약 조성물"과 관련하여 정의되며, 일반적으로 치료 이익을 제공하지 않는 것으로 인식될 "불활성 성분"과는 대조적으로, 1차 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분, 예컨대 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 화합물 중 어느 하나를 지칭한다.
본원에 사용된 "부형제"는 조성물에 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 비제한적으로 제공하기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 유형이고, 약리학적 활성이 결여되지만 제약상 필요하거나 바람직할 수 있는 제약 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 제조 및/또는 투여를 위해 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 희석제가 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 약물 물질의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비-독성 및 불활성 물질 또는 성분이다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다. 액체 용액으로서 제제화된 조성물의 경우에, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 희석제는 완충 수용액, 예컨대 비제한적으로 포스페이트 완충 염수일 수 있다. 조성물은 또한 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 화합물 이외에도, 희석제, 분산제 및 표면-활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 캡슐, 과립 또는 정제로서 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 허용된 실시, 예컨대 상기 문헌 [Remington]에 개시된 것에 따라, 적절한 방식으로 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 화합물을 추가로 제제화할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 약물 물질은 전형적으로 부형제와 혼합 (즉, 혼화)되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 약물 물질을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
고체 형태 제약 조성물, 예컨대 분말, 정제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 제조하기 위해, 부형제는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 약물 물질 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 약물 물질을 교반에 의해서와 같이 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 약물 물질 이외에도 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 제약 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
제약 조성물은 수용액, 아쿠아-알콜성 용액, 고체 현탁액, 에멀젼, 리포솜 현탁액, 또는 재구성을 위한 동결-건조된 분말로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 직접 또는 추가의 희석/재구성을 위한 혼합물로서 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내 볼루스, 정맥내 주입, 관주 및 점적주입을 포함한다. 적합한 용매는 물, 알콜, PEG, 프로필렌 글리콜 및 지질을 포함하고; 산, 예를 들어 HCl 또는 시트르산을 사용한 pH 조정은 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있고, 생성된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 적합한 멸균 절차, 예컨대 무균 여과에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5이다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 약물 물질을 물에 용해 또는 현탁시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 약물 물질을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
표피에의 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 겔, 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 또한, 구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 약물 물질을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 약물 물질을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 약물 물질을 포함하는 구강세정제를 포함한다. 연고 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 일부 실시양태에서, 국소 제제는 1개 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 물, 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알콜과 조합된 물을 기재로 할 수 있다. 겔은 이소프로필 알콜 및 물을 사용하여, 적합하게는 다른 성분, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로스 등과 조합하여 제제화될 수 있다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용될 수 있다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 후자의 경우의 점적기 또는 피펫에서, 이는 환자가 적절한 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡기도로의 투여는 또한 적합한 추진제와 함께 가압 팩에 제공된 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우에, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 에어로졸로서 투여하기 위한 제약 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 용액 또는 분산액은 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 사용될 수 있고, 적절한 경우에 통상의 추진제는, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등을 포함한다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
대안적으로, 제약 조성물은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 젤라틴의, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 급속 용해 또는 느린 방출 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 느린 방출 담체 (예컨대 중합체 담체 등)를 포함한다. 급속 용해 또는 느린 방출 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 그 안에 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포획하고 적합한 환경 (예를 들어, 수성, 산성, 염기성 등)에서 급속 또는 저속 분해/용해되는 복합체를 형성하는 데 사용된다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 약물 물질을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 어느 것의 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약물 물질 또는 등가 질량의 약물 물질을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 제제의 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 본원에 기재된 바와 같은 적합한 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 약물 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.
본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 약물 물질의 즉시 및/또는 시한성 방출 (연장 방출, 지속 방출, 제어 방출 또는 느린 방출로도 불림)을 제공하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 2종의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 한다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 약물 물질을 포함하는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 갖는 향미 에멀젼, 및 유사한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 특정의 상기 부형제의 사용은 제약상 허용되는 염의 형성을 유발할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조성물은, 원하는 경우에, 약물 물질을 함유하는 1개 이상의-단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여에 대한 지침서를 수반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연관된 안내문을 동반할 수 있으며, 상기 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 제약 담체 중에 제제화된 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 상태의 치료에 대해 표지될 수 있다.
본원에 사용된 "용량" 또는 "투여량"은 환자에 의해 한번에 복용되는 약물 물질의 측정된 양을 지칭한다. 약물 물질이 유리 염기 또는 유리 산이 아닌 특정 실시양태에서, 양은 유리 염기 또는 유리 산의 상응하는 양에 대한 몰 당량이다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 약물 물질을 부형제와 혼합하여 성분의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우에, 약물 물질은 전형적으로 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산된다.
본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 단위 용량을, 통상적으로 경구 또는 주사가능한 용량으로 갖는 키트가 제공된다. 이러한 키트는 단위 용량을 함유하는 용기, 관심 병리학적 상태를 치료하는 데 있어서 약물의 사용 및 수반되는 이익을 기재하는 정보 패키지 삽입물, 및 임의로 조성물의 전달을 위한 기기 또는 장치를 포함할 수 있다.
투여 스케줄 / 양
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 또한 투여되는 것, 투여의 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 대상체에게 질환의 증상 및/또는 병리상태 및 그의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료 유효 용량은 치료될 질환 상태에 따라, 뿐만 아니라 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들어 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어 다수의 분리된 느슨하게 이격된 투여로 추가로 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 비교적 다량이 적절한 것으로 간주되는 바와 같이 투여되는 경우에, 수회, 예를 들어 2, 3 또는 4-부분 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우에, 개체 행동에 따라, 지시된 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 투여 형태가 약물 물질로서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 확인하기 위한 전형적인 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌 [K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 페이지 202-209를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량측정 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광분석법, 분말 X선 회절 (PXRD), 칼 피셔 적정, 고해상도 X선 회절 등에 의해 단리 및 특징화될 수 있는, 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
실시예
본 발명의 화합물의 합성
상세한 화합물 합성 방법은 본원에 제공된 실시예에 기재되어 있다. 화학 기술분야의 통상의 기술자는 이들 방법 또는 유사한 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 실시되는 다른 방법에 의해 본원에 기재된 구체적 화합물을 포함한 화학식 (Ia) 및 그와 관련된 화학식의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 상업적으로 입수가능한 화학물질이고, 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 상업적으로 입수가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 및 하기 본원에 기재된 화합물은 마빈스케치(MarvinSketch) 18.24.0 또는 켐드로우(ChemDraw) 프로페셔널 18.2.0.48에 따라 명명된다. 특정 경우에, 일반 명칭이 사용되는 경우에, 이들 일반 명칭은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것으로 이해된다.
일반적으로, 본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 입수가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (펜실베니아주 피츠버그), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical) (위스콘신주 밀워키, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.) (영국 밀턴 파크), 아보카도 리서치(Avocado Research) (영국 랭커셔), BDH 인크.(BDH Inc.) (캐나다 토론토), 바이오넷(Bionet) (영국 콘월), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc.) (펜실베니아주 웨스트 체스터), 크레센트 케미칼 캄파니(Crescent Chemical Co.) (뉴욕주 하퍼지), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 캄파니(Eastman Kodak Company) (뉴욕주 로체스터), 피셔 사이언티픽 캄파니(Fisher Scientific Co.) (펜실베니아주 피츠버그), 피슨스 케미칼스(Fisons Chemicals) (영국 레스터셔), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific) (유타주 로간), ICN 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc.) (캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스(Key Organics) (영국 콘월), 랭커스터 신테시스(Lancaster Synthesis) (뉴햄프셔주 윈드햄), 메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.) (영국 콘월), 패리쉬 케미칼 캄파니(Parish Chemical Co.) (유타주 오렘), 팔츠 & 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc.) (코네티컷주 워터베리), 폴리오가닉스(Polyorganix) (텍사스주 휴스턴), 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드), 리델 드 하엔 아게(Riedel de Haen AG) (독일 하노버), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트, 인크.(Spectrum Quality Product, Inc.) (뉴저지주 뉴브런즈윅), TCI 아메리카(TCI America) (오레곤주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc.) (메릴랜드주 록빌), 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc.) (버지니아주 리치몬드)를 포함한 표준 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
특정 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 제공된 방법에 따라 제조될 수 있고, 예는 2,5-디플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴, 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴, 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진, 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올, tert-부틸 N-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}카르바메이트, tert-부틸 ((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)카르바메이트, 및 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재하는 논문에 대한 참고문헌을 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어 문헌 [Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재하는 논문에 대한 참고문헌을 제공하는 추가의 적합한 참고문헌 서적 및 논문은, 예를 들어 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry, (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S., Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups, (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. A Guide to Organophosphorus Chemistry, (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry, 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry, 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia, (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; Organic Reactions, (1942-2019) John Wiley & Sons, in over 95 volumes; 및 Chemistry of Functional Groups, John Wiley & Sons, in hardcover volumes (86) and electronic volumes (26)]을 포함한다.
특정 및 유사 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 지수를 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다 (더 상세한 사항을 위해 미국 화학 학회, 워싱턴, 디.씨.가 접촉할 수 있음). 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 공지된 방법에 따라 맞춤형 화학물질 합성 업체에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 많은 표준 화학물질 공급 업체 (예를 들어, 상기 열거된 것들)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다.
특정 약어
본 명세서는 그의 정의가 하기 표에 열거된 다수의 약어를 포함한다:
Figure pct00096
하기 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지하여야 한다.
분석용 HPLC 분석은 UV 검출기 (디오넥스(Dionex)™ UVD 170u UV/VIS 검출기), 코로나 어레이 검출기 (써모(Thermo)™ 베오(Veo)™ RS) 및 질량 분광계 (디오넥스 MSQ 플러스™)가 장착된 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC 정제는 LCMS 시스템 C18 키네틱스 5μ 100 A 150x21.2 mm 칼럼 상에서 페노메넥스에 의해 0.05% TFA를 함유하는 ACN/물 구배를 사용하여 수행하였다. 모든 최종 화합물을 분석용 HPLC에 의해 분석하고, 피크를 순도에 대해 210, 254 및 280 nM에서 모니터링하였다. 1H를 적절한 NMR 용매, 예컨대 DMSO-d6 중에서 브로드 밴드 NMR 프로브가 장착된 브루커 400 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 1H 화학적 신호는 백만분율 (ppm)로 주어지고, 잔류 용매 신호는 참조로서 사용된다. 화학적 이동은 ppm (δ)으로 표현되고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고된다. 반응은 달리 언급되지 않는 한 건조 질소의 분위기 하에 수행하였다.
실시예 1: 중간체 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민의 제조
Figure pct00097
디클로로에탄 (100 mL) 중 tert-부틸 N-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}카르바메이트 (2.5 g, 11.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 벤즈알데히드 (1.8 mL, 17.7 mmol, 1.5 당량)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (7.5 g, 35.4 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 조심스럽게 희석하고, 기체의 발생이 중단될 때까지 포화 NaHCO3과 함께 교반하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 DCM을 사용하여 로딩하고, 25분에 걸쳐 DCM 중 MeOH의 증가하는 구배 (0-15%)로 실행하여 Boc-보호된 중간체를 수득하였다:
Figure pct00098
단리된 Boc-보호된 중간체를 DCM (35 mL) 중에 재용해시키고, TFA (5 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TFA (2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 완결될 때까지 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 조심스럽게 켄칭하고, 2M NaOH를 사용하여 pH > 10으로 만들고, 5:1 DCM:2-프로판올로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축시켜 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 (2.3 g, 11.4 mmol, 97%, 2 단계에 걸침)을 황색 액체로서 수득하였다.
실시예 2: (3R,5S)-1-(4-메탄술피닐페닐)-3,5-디메틸피페라진의 제조
Figure pct00099
탈기된 톨루엔/tert-부탄올의 혼합물 (5:1, 12 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.30 g, 2.6 mmol, 1.0 당량) 및 1-브로모-4-메탄술피닐벤젠 (0.58 g, 2.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.76 g, 7.9 mmol, 3.0 당량)에 이어서 팔라듐 디아세테이트 (0.059 g, 0.26 mmol, 0.10 당량) 및 XPhos (0.063 g, 0.13 mmol, 0.050 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(celite)®의 패드에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (40 g)에 의해 DCM을 사용하여 정제하고, DCM 중 메탄올의 증가하는 구배 (0-50%)로 20분에 걸쳐 용리시켰다. 단리된 물질을 디에틸 에테르 (2 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2M HCl의 용액 (4 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 단리된 (3R,5S)-1-(4-메탄술피닐페닐)-3,5-디메틸피페라진의 히드로클로라이드 염 (0.20 g, 0.69 mmol, 26%, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다른 중간체는 상기 기재된 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 하기를 포함한다:
Figure pct00100
실시예 3: 2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(에탄술포닐)피리미딘의 제조
Figure pct00101
tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-5-(에탄술포닐)피리미딘 (0.29 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 ACN (7 mL)에 이어서 TEA (0.78 mL, 5.6 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하여 TEA 히드로클로라이드를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 재용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(에탄술포닐)피리미딘 히드로클로라이드 (0.44 g, 96% 수율, 2 단계에 걸침)를 백색 고체로서 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다른 중간체는 상기 기재된 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 하기를 포함한다:
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 4: 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-올의 제조
Figure pct00104
tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.7 g, 13 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.8 g, 13 mmol, 1.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 DMF (63 mL)에 이어서 TEA (3.5 mL, 25 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4일 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 크로마토그래피 (120 g)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가하는 구배 (0-80%)로 20분에 걸쳐 실행하여 정제함으로써 tert-부틸 (2R,6S)-4-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.0 mmol, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00105
질소로 퍼징된 100-mL 플라스크에 습윤 10% Pd/C (0.43 g, 0.40 mmol, 0.10 당량)에 이어서 습윤 THF (20 mL) 중 치환된 피페라진 (1.6 g, 4.0 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 기체로 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 물질을 실리카 크로마토그래피 (80 g)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가하는 구배 (0-100%)로 15분에 걸쳐 실행하여 정제하여 tert-부틸 (2R,6S)-4-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.9 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00106
Boc-보호된 중간체 (0.16 g, 0.52 mmol, 1.0 당량)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-올 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.49 mmol, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-메탄술피닐피리미딘의 제조
Figure pct00107
tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-5-(메틸술파닐)피리미딘 (0.37 g, 2.3 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 용액에 건조 ACN (11 mL)에 이어서 TEA (1.3 mL, 9.2 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하여 TEA 히드로클로라이드를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 크로마토그래피 (24 g)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가하는 구배 (0-50%)로 15분에 걸쳐 실행하여 정제함으로써 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[5-(메틸술파닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.34 g, 1.0 mmol, 43% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
0℃에서 건조 DCM (1 mL) 중 치환된 피페라진 중간체 (0.34 g, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥시산 (0.22 g, 1.3 mmol, 1.3 당량)을 조금씩 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 탄산나트륨으로 켄칭하고, 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 크로마토그래피 (40 g)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가하는 구배 (0-100%)로 20분에 걸쳐 실행하여 정제함으로써 tert-부틸 (2R,6S)-4-(5-메탄술피닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.45 mmol, 45% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00109
단리된 Boc-보호된 중간체 (0.16 g, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 건조 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 메탄올로 녹이고, MP-카르보네이트 수지로 염기성화시켰다. 수지를 여과하고, 유기부를 농축시켜 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-메탄술피닐피리미딘 (0.11 g, 0.43 mmol, 96%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-6H,7H-5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-5,5-디온의 제조
Figure pct00110
THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2,4-디클로로-6H,7H-티에노[3,2-d]피리미딘 (1.0 g, 4.8 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 용액에 아연 분진 (0.57 g, 8.7 mmol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 환류한 후, THF (10 mL) 중 아세트산 (0.58 mL, 9.7 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 20분 후, 첨가 아연 분진 (0.57 g, 8.7 mmol, 1.8 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-6H,7H-티에노[3,2-d]피리미딘 (0.52 g, 3.0 mmol, 63% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00111
2-클로로피리미딘 (0.52 g, 3.0 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.64 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 DMF (15 mL)에 이어서 TEA (2.0 mL, 15 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3일 동안 가열한 다음, 90℃로 밤새 증가시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 녹이고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{6H,7H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.8 mmol, 62% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00112
건조 DCM (19 mL) 중 치환된 피페라진 중간체 (0.65 g, 1.8 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 용액에 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥시산 (1.9 g, 11 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류한 후, 반응이 완결될 때까지 추가의 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥시산 (2.0 당량)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2R,6S)-4-(5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.61 g, 1.6 mmol, 86% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00113
Boc-보호된 중간체 (0.25 g, 0.65 mmol, 1.0 당량)를 건조 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 메탄올에 녹이고, MP-카르보네이트 수지로 염기성화시켰다. 수지를 여과하고, 유기부를 농축시켜 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-6H,7H-5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-5,5-디온 (0.18 g, 0.64 mmol, 97% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-메탄술포닐-4-메틸피리미딘의 제조
Figure pct00114
(2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.25 g, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-5-메탄술포닐-4-메틸피리미딘 (0.45 g, 2.2 mmol, 1.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 ACN (10 mL)에 이어서 TEA (0.61 mL, 4.4 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 TEA 히드로클로라이드를 제거한 다음, 진공 하에 농축시켜 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-메탄술포닐-4-메틸피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다른 중간체를 상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 절차 (즉, 밤새 실온)를 사용하여 제조하였으나, 열이 필요할 수 있다. 이 절차에 의해 제조된 중간체는 하기를 포함한다:
Figure pct00115
실시예 8: (2R,6S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00116
건조 DCM (600 mL) 중 2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(에탄술포닐)피리미딘 (28.7 g, 101 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 트리포스겐 (15.0 g, 50.6 mmol, 0.500 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 이어서 피리딘 (8.14 mL, 101 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl (200 mL) 및 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (2R,6S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (중간체 #, 35.0 g, 101 mmol, 100%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 다른 중간체는 상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 절차 (즉, 실온)를 사용하여 제조하였으나, 열이 필요할 수 있다. 이 절차에 의해 제조된 중간체는 하기를 포함한다:
Figure pct00117
실시예 9: (2R,6S)-N-{2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-(5-메탄술포닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00118
물 (7.8 mL) 중 (2R,6S)-N-{2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-(5-메탄술포닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (0.26 g, 1.3 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.25 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 분취물 (0.30 mL, 0.050 mmol, 1.0 당량)에 건조 DMF (0.3 mL) 중 (3S,5R)-3,5-디메틸-1-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진 히드로클로라이드 (15 mg, 0.050 mmol, 1.0 당량), 4-DMAP (0.012 g, 0.098 mmol, 2.0 당량) 및 TEA (30 μL)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다 (추가의 분취물을 사용하여 (3S,5R)-3,5-디메틸-1-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진 대신에 적절한 2급 아민을 사용하여 표 A에 열거된 나머지 화합물을 제조하였다). 후속적으로, 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2R,6S)-N-{2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-(5-메탄술포닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 10: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올의 제조
Figure pct00119
디클로로에탄 (160 mL) 중 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로라이드 (4.6 g, 30.7 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 벤즈알데히드 (4.6 mL, 46.0 mmol, 1.5 당량)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (32 g, 153 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 조심스럽게 희석하고, 수소의 발생이 중단될 때까지 포화 NaHCO3과 함께 교반하였다. 수성 혼합물을 5:1 DCM:2-프로판올로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (120 g)에 의해 DCM을 사용하여 정제하고, DCM 중 MeOH의 증가하는 구배 (0-20%)로 20분에 걸쳐 실행하고, 50% MeOH로 플러싱하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (6.1 g, 30.0 mmol, 98%)을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다른 중간체는 상기 기재된 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 하기를 포함한다:
Figure pct00120
실시예 11: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,5S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00121
건조 DCM (0.24 mL) 중 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (0.10 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (0.14 g, 0.54 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액 (0.049 mL, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 분취액에 건조 DCM (0.049 mL) 중 2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(에탄술포닐)피리미딘 히드로클로라이드 (0.032 g, 0.10 mmol, 1.0 당량), 4-DMAP (0.024 g, 0.20 mmol, 2.0 당량), 및 TEA (0.028 mL, 0.20 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 불완전한 경우에 40℃에서 밤새 교반하였다 (2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(에탄술포닐)피리미딘 히드로클로라이드 대신에 적절한 2급 아민 히드로클로라이드를 사용하여 추가의 분취액을 사용하여 나머지 화합물을 제조하였다). 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,5S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 12: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00122
실시예 3에 따라, 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-아이오도피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다:
Figure pct00123
탈기된 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 상기 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-아이오도피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.020 g, 0.037 mmol, 1.0 당량), 아제티딘-2-온 (0.0026 g, 0.037 mmol, 1.0 당량), (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.0042 g, 0.037 mmol, 1.0 당량), 아이오딘화구리 (0.0035 g, 0.018 mmol, 1.0 당량), 트리포타슘 트리포스페이트 (0.016 g, 0.074 mmol, 2.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 여과하고, 정제용 크로마토그래피에 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 13: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00124
건조 THF (260 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (36.0 g, 104 mmol, 1.00 당량)의 용액에 KHMDS (42.0 g, 208 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 현탁액을 건조 ACN (260 mL) 중 (2R,6S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (36.0 g, 104 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 1 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 6일 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄, 포화 중탄산나트륨 및 2 N NaOH로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 암오렌지색 오일로 농축시켰다. 물질을 실리카 칼럼 (220 g)에 의해 30분에 걸쳐 헥산 중 아세톤의 증가하는 구배 (0-100%)로 부분 실행하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 물질을 IPA로 재결정화하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (14.8 g, 28.8 mmol, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00125
건조 THF (60 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5.0 g, 23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 KHMDS (9.3 g, 47 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다 후속적으로, 현탁액을 건조 ACN (60 mL) 중 (2R,6S)-4-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (8.4 g, 23 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 크로마토그래피 (220 g)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가하는 구배 (0-50%)로 25분에 걸쳐 실행하여 정제함으로써 tert-부틸 6-[(2R,6S)-4-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5.3 g, 9.9 mmol, 43% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00126
질소로 퍼징된 250-mL 플라스크에 습윤 10% Pd/C (1.1 g, 1.0 mmol, 0.10 당량)에 이어서 습윤 THF (50 mL) 중 단리된 카르바메이트 (5.3 g, 9.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 기체로 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기부를 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 6-[(2R,6S)-4-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (3.9 g, 8.7 mmol, 88% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00127
5-히드록시피리미딘 중간체 (0.13 g, 0.29 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘 (0.19 g, 0.58 mmol, 2.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 DMF (1.5 mL)에 이어서 아이오도에탄 (0.045 g, 0.29 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. (다른 화합물은 아이오도에탄 대신에 상응하는 아이오다이드를 사용하여 제조하였다.)
이어서, 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 질소로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 2 N NaOH를 사용하여 조심스럽게 염기성화시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 유리 아민을 수득하였다.
DCE (0.5 mL) 중 유리 아민 (0.010 g, 0.027 mmol, 1.0 당량)의 부분에 벤즈알데히드 (3.3 μL, 0.032 mmol, 1.2 당량)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.017 g, 0.081 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-에톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 15: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00128
DCM (5.5 mL) 중 tert-부틸 6-(((2R,6S)-4-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.50 g, 1.1 mmol, 1.0 당량)를 TFA (1 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 메탄올에 녹이고, MP-카르보네이트 수지로 염기성화시켰다. 수지를 여과하고, 유기부를 진공 하에 농축시켰다.
DCE (5 mL) 중 유리 아민에 벤즈알데히드 (0.12 mL, 1.2 mmol, 1.1 당량)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.35 g, 3.3 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 2 N NaOH를 사용하여 염기성화시켰다. 생성물을 DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 소량 (20 mg)의 잔류물을 MeOH를 사용하여 총 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 16: 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00129
화합물 X (0.020 g, 0.046 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘 (0.045 g, 0.14 mmol, 3.0 당량)의 고체 혼합물에 건조 DMF (0.4 mL)에 이어서 옥시란 (0.037 mL, 0.09 mmol, THF 중 2.5 M, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 사용하여 총 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 17: 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,6S)-4-(5-메탄술포닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00130
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 6-[(2R,6S)-4-(5-메탄술포닐피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.80 g, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 메탄올에 녹이고, MP-카르보네이트 수지로 염기성화시켰다. 수지를 여과하고, 유기부를 진공 하에 농축시켰다.
메탄올 (0.30 mL) 중 상기-형성된 유리 아민 (15 mg, 0.037 mmol, 1.0 당량)에 4-메톡시벤즈알데히드 (5.0 mg, 0.037 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 15분 후, 0.5 M 보란-피리딘 착물 (0.037 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 1 mL의 총 부피로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 2-벤질-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 (2R,5S)-4-[5-(에탄술포닐)피리미딘-2-일]-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 18: 결합 검정.
화합물에 대한 결합 친화도 (Ki)는 인간 M4 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막에 대한 방사성리간드 결합의 억제에 의해 측정하였다. 막을 이전에 기재된 바와 같이 질소 공동화 및 차등 원심분리에 의해 제조하였다 (Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 Mar; 63(3): 751-65). 사용된 방사성리간드는 삼중수소화 N-메틸스코폴라민이고, 1.5 nM의 농도로 사용하였다. 12가지 농도의 화합물의 용량-반응은 10 μM 내지 32 pM 범위에서 사용되었다. 검정 완충제는 pH 7.4로 pH-조정된, 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산이었다. 막, 방사성리간드 및 화합물을 96-웰 플레이트에서 150 μL의 총 부피로 37℃에서 90분 동안 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 수용체-결합된 방사성리간드를 신속한 진공 여과를 사용하여, 세포 막을 포획하기 위해 폴리에틸렌이민으로 전처리된 유리 섬유 필터 상에서 검정을 수거함으로써 수집하였다. 수거 및 방사능 계수를 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (예를 들어, 문헌 [Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 63(3):751-65); Erratum at Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1): 260] 참조).
실시예에 기재되고 상기 표에 열거된 특정의 예시된 화합물의 결합 친화도는 M4 수용체에 대해 1 μM 미만이다. 보다 구체적으로, 표 B에 열거된 각각의 화합물에 대한 M4 수용체에 대한 특이성은 하기와 같다: (1) "+"는 화합물이 M4 수용체에 대해 500 nM 이상의 Ki를 가졌음을 의미하고; (2) "++"는 화합물이 M4 수용체에 대해 500 nM 미만 100 nM 이상의 Ki를 가졌음을 의미하고; (3) "+++"는 화합물이 M4 수용체에 대해 100 nM 미만의 Ki를 가졌음을 의미한다.
표 B
Figure pct00131
실시예 19: 기능적 검정.
아세틸콜린 반응의 기능적 길항작용을 형광-기반 기능적 칼슘 검정을 사용하여 평가하였다. 무스카린성 수용체에 대한 아세틸콜린 결합은 G-단백질을 활성화시킨다. 인간 무스카린성 4 수용체 (CHRM4)를 CHO-K1 세포에서 안정하게 발현시키고, 혼재성 Gα16 구축물을 공동-형질감염시킨다. 이 세포주는 퍼킨엘머 (제품 번호 ES-213-A)를 통해 상업적으로 입수가능하였다. 리간드 결합 후, Gα16 서브유닛의 활성화는 소포체로부터의 칼슘의 방출을 유도한다. 리간드 스크리닝 전에, 수용체-발현 세포에 형광 칼슘 지시약, FLIPR 칼슘 6 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 로딩하였다. 화합물의 길항제 활성을 아세틸콜린 반응의 억제에 대한 EC50로서 결정하였다. 사용된 검정 완충제는 완충제 (1X 행크 평형 염 용액 플러스 20 mM HEPES 완충제, pH 7.4) 및 세포 배지 (햄 F-12, 10% FBS, 0.4 mg/mL 제네티신, 0.25 mg/mL 제오신)의 1:1 용액이었다. 검정 전날, 웰당 4 X 103개 세포를 검정 플레이트에 배지 25 μL 중에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션되도록 하였다. 다음날, 칼슘 6 염료 25 μL을 각 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 추가 2시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 화합물 (10 μM 내지 100 pM 범위의 11가지 농도의 용량-반응)을 0.56% v/v의 최종 DMSO 농도로 세포에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세틸콜린을 100 nM의 최종 농도로 기기에 의해 첨가하고, 칼슘 플럭스-의존성 형광을 실시간으로 측정하였다. 사용된 아세틸콜린의 농도는 최대 반응의 80%를 자극하는 것이었다.
실시예 20: 전기생리학 검정.
성체 (>8주) 암컷 리스터 후디드 래트 (하를란(Harlan), 영국)를 단두에 의해 사망시키고, 뇌를 꺼내고, 하기 (mM): 수크로스 (202), KCl (2), KH2PO4 (1.25), MgSO4 (10), CaCl2 (0.5), NaHCO3 (26), 글루코스 (10)를 함유하는 빙냉 산소화 수크로스 크렙스 배지 내에 넣는다. 뇌를 정중선을 따라 반절개하고, 진동 마이크로톰 (인테그라슬라이스(Integraslice); 캠덴 인스트루먼츠 리미티드(Campden Instruments Ltd.), 영국 러프버러)을 사용하여 300 μM 방시상 슬라이스를 제조한다. 이어서, 슬라이스를 산소화 크렙스 용액 (mM): NaCl (124), KCl (2), KH2PO4 (1.25), MgSO4 (1), CaCl2 (2), NaHCO3 (26), 글루코스 (10)를 함유하는 실온에서 회복 챔버로 옮긴다. 적어도 1시간의 회복 후에, 개별 슬라이스를 인터페이스 기록 챔버로 옮기고, 여기서 이들을 크렙스 용액 (33℃)으로 관류시킨다. 세포외 필드 전위 기록은 악소프로브(Axoprobe) 1A 증폭기 (악손 인스트루먼츠 리미티드(Axon Instruments Ltd.), 미국)를 사용하여 CA1의 방사 층에 위치한 크렙스(Krebs)-충전 유리 마이크로피펫 (저항 2-5 MΩ)을 통해 수행하고, CED1401 인터페이스를 통해 디지털화하고 (10kHz), Spike2 소프트웨어 (캠브리지 일렉트로닉 디자인 리미티드(Cambridge Electronic Design Ltd.), 영국 캠브리지)를 갖는 컴퓨터 상에 저장한다. 필드 흥분성 시냅스후 전위 (fEPSP) 반응은 CA3-CA1 경계 근처의 방사 층에 위치한 양극성 자극 전극에 의해 유발된다 (0.02ms 펄스의 쌍, 40 ms만큼 분리됨; 10s마다 적용됨; 최대 스파이크-프리 반응의 대략 60%로 조정됨).
콜린성 효능제 카르바콜 (아자-아세틸콜린, 아세틸콜린에스테라제에 의한 분해에 저항성임)은 무스카린성 수용체를 자극하는 데 사용된다. M1 무스카린성 수용체를 선택적 M1 길항제인 5 μM VU0255035를 사용하여 차단한다. 생성된 억제 신호는 주로 M4 활성화제 VU010010에 대한 M4의 감수성에 기초하여 M4-매개된다. fEPSP의 이러한 M4-매개 억제에 대한 M4 길항제의 효과를 카르바콜의 적용 20분 전에 화합물을 첨가함으로써 측정한다.
실시예 21: 6-OHDA 외과적 병변 및 행동 시험 절차.
6-OHDA 병변 프로토콜: 수컷 스프라그-돌리 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 정위 프레임에 두었다. 6-OHDA의 주사 30분 전에, 래트는 노르아드레날린성 세포 내로의 독소의 진입을 방지하기 위해 데시프라민 (15 mg/kg, i.p.)을 받았다. 편측 병변은 6-OHDA (8 μg/4 μL/부위/래트; 유량 1 μL/분; 0.02% 아스코르브산을 함유하는 0.9% NaCl 중에 용해됨) 또는 비히클을 좌측 및 우측 내측 전뇌 다발 내로 하기 좌표: 브레그마에 대해 AP -4.4. mm; L ±1.2 mm; V -7.8 mm (Paxinos and Watson, 2007)로 주사함으로써 유도한다. 래트를 14일 동안 회복시킨 다음, 새로움 (래트를 새로운 케이지에 위치시킴, 30분)에 의해 유도된 운동 활성 및 아포모르핀 (0.2 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 반대 (반대측) 회전 행동에 대해 시험하였다.
실험 동물 선택 기준: 아포모르핀 처리 후 5회 회전/분 초과의 활성을 갖는 래트만을 연구에 등록하고; 기준을 충족시키지 않는 래트는 연구로부터 배제한다 (전형적으로 20%). 이어서, 회전 활동을 각각의 군에 대해 연속 4주 동안 1주에 1회 기록한다.
실시예 22: 할로페리돌-유도된 강직증.
인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엔비고(Envigo)로부터의 어린 성체 수컷 스프라그-돌리 (SD) 래트 (175-200 그램)를 사용한다. 도착 시, 래트를 환기 케이지에서 케이지당 3마리씩 수용하고, 시험 전 적어도 7일 동안 순응시킨다. 동물을 12/12시간 명/암 주기 (06.00에 점등)로 유지하고, 실온을 22 ± 1℃로 유지하고, 상대 습도를 대략 50%로 유지한다. 먹이 및 물을 자유롭게 제공한다. 동물을 처리군에 걸쳐 무작위로 배정한다. 실험은 동물의 명주기 단계 동안 수행된다.
막대 시험을 사용하여 강직증을 평가한다. 래트의 앞발을 플렉시글라스(Plexiglas) 플랫폼 위로 6" 올린 수평 금속 막대 상에 놓고, 시험당 최대 60초 동안 시간을 기록한다. 동물의 앞발이 플랫폼으로 돌아올 때 또는 60초 후에 시험을 종료한다. 시험을 3회 반복하고, 3회 시험의 평균을 강직증의 강도 지수로서 보고한다. 래트를 적어도 1시간 동안 실험실로 가져와 시험 전에 실험실 조건에 순응시킨다. 래트에 비히클 또는 화합물을 주사하고, 할로페리돌 주사 30 및 60분 후에 강직증을 평가한다. 데이터를 분산 분석 (ANOVA)에 이어 던넷 사후 비교에 의해 분석한다.
본원에 기재된 것 이외에, 실시양태의 다양한 변형이 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함한 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (48)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00132

    여기서:
    각각의 X, Y, Z는 독립적으로 CR8 또는 N이고, 여기서 R8은 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, 또는 시아노이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, R10NH-S(=O)2-, R9-S(=O)2-, R9-S(=O)-, R9-S-, R9-S(=O)(=NR10)-, R9-O-,
    Figure pct00133
    (n= 1, 2, 또는 3), 시아노 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 R9는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9 또는 는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3-7원 고리를 형성하고;
    X1은 O 또는 NH이고;
    X2는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3 및 R4는 피페라진 고리의 상이한 에틸렌 기에 결합되고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R5, R6 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 C3-C7 시클로알킬 또는 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -NHR10, 할로겐, 및 시아노로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐, 아미노, -OH, C1-C4 알콕시, 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00135
  3. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00136
  4. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00137
  5. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00138
  6. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00139
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R10NH-S(=O)2-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R9-S(=O)2-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R9-S(=O)(=NR10)-인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R9-O-인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (n= 1, 2, 또는 3)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C4 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 NH인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 수소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C1-C4 알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O이고, X2가 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 수소인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 C1-C4 알킬인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 C1-C4 알킬인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-C4 알킬인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-C4 알킬인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C3-C7 시클로알킬인 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 3-7원 헤테로시클릴인 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 또는 -OH로 임의로 치환된 것인 화합물.
  32. 각각 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  35. 세포를 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 무스카린성 수용체 4 (M4)를 길항하는 방법.
  36. 신경계 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 제약 제품, 또는 제33항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 제약 제품, 또는 제33항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  40. 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병으로부터 선택된 것인 용도.
  42. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 제품, 또는 제약 조성물.
  43. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 신경계 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 제품, 또는 제약 조성물.
  44. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 무스카린성 수용체 4 (M4) 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 제품, 또는 제약 조성물.
  45. 제39항 또는 제40항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 투렛 증후군 (TS), 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 루이 소체 치매 (LBD), 정신분열증과 연관된 인지 결핍, 파킨슨병, 파킨슨증, 진전, 이상운동증, 과다 주간 졸림증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (MSA), 헌팅톤병 (HD), 및 헌팅톤병과 연관된 무도병으로부터 선택된 것인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 파킨슨증인 방법, 용도, 또는 화합물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  47. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 진전인 방법, 용도, 또는 화합물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  48. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 이상긴장증인 방법, 용도, 또는 화합물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
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