CN115362156A - 毒蕈碱性受体4拮抗剂及使用方法 - Google Patents

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CN115362156A CN202180027046.0A CN202180027046A CN115362156A CN 115362156 A CN115362156 A CN 115362156A CN 202180027046 A CN202180027046 A CN 202180027046A CN 115362156 A CN115362156 A CN 115362156A
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尼古拉斯·帕加诺
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Abstract

本发明涉及调节毒蕈碱性乙酰胆碱受体M4的活性的式(Ia)的化合物、式(Ia)的化合物的药物可接受的盐及其药物组合物。本发明的化合物、化合物的药用盐和药物组合物涉及用于治疗或预防神经疾病、病症或症状和与其相关的病况的方法。

Description

毒蕈碱性受体4拮抗剂及使用方法
发明领域
本发明涉及调节毒蕈碱性乙酰胆碱受体M4的活性的式(Ia)的化合物及其药物组合物。本发明的化合物及其药物组合物涉及用于治疗或预防神经疾病、病症或症状的方法，所述神经疾病、症状或症状例如图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)和与亨廷顿氏病相关的舞蹈病，以及与其相关的病况。
发明背景
毒蕈碱性乙酰胆碱受体是在某些神经元和其他细胞类型(例如，血管的内皮细胞)的细胞膜中形成G蛋白-受体复合物的自主受体。毒蕈碱性受体突触后位于副交感神经效应器连接处，在此处受体起作用以增加或降低效应细胞的活性。在用抗精神病疗法治疗的患者和患有神经阻滞剂恶性综合征、脑损伤(例如，手足徐动性脑性麻痹)、脑炎和脑膜炎的患者中观察到锥体外系症状。除抗精神病药物以外的药物也会引起锥体外系症状，例如抗多巴胺药物(例如，止吐药甲氧氯普胺和抗抑郁药阿莫沙平)和选择性血清素再吸收抑制剂(SSR*)，其间接减少多巴胺。与锥体外系症状相关的病况包括急性肌张力障碍反应、静坐不能、假性帕金森症和迟发性运动障碍。由抗精神病疗法引起的锥体外系症状正用抗胆碱能药物治疗，所述抗胆碱能药物对5种毒蕈碱性受体亚型中的任何一种缺乏选择性(参见，例如，Erosa-Rivero等人，Neuropharmacology 81:176-87(2014))。典型的毒蕈碱性受体拮抗剂(例如阿托品和东莨菪碱)和二苯羟乙酸3-奎宁环基酯(QNB)对人毒蕈碱性乙酰胆碱受体亚型(即M1、M2、M3、M4和M5)缺乏选择性(参见，例如，Bolden等人，J Pharmacol Exp Ther.260(2):576-580(1992))。由于影响多种毒蕈碱性受体的抗胆碱能药物可能产生不同的并且在某些情况下相反的效果，因此需要对特定受体显示出选择性的治疗剂。例如，M4拮抗剂抑制纹状体乙酰胆碱释放，而M2拮抗剂增加纹状体乙酰胆碱释放(参见，例如，Quik等人，Nicotine&Tobacco Research 21(3):357-369(2019))。此外，毒蕈碱性受体泛拮抗剂苯海索(M1(Ki＝1nM),M2(Ki＝20nM),M3(Ki＝10nM),M4(Ki＝10nM)和M5(Ki＝30nM))被认为具有限制使用的副作用，例如与M1、M2和M3的拮抗作用相关的认知损害、心动过速和胃肠道功能。
尽管在本领域已经取得了进展，但本领域仍需要改善的M4拮抗剂，包括与其相关的化合物、组合物和方法。如参考以下公开内容中显而易见的，本公开内容实现这些和其他需求。
发明内容
本发明的一个方面尤其涵盖式(Ia)的某些2-氮杂螺[3.3]庚烷衍生物：
Figure BDA0003877587150000021
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是C1-C4亚烷基或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基硫烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基氨基甲酰基、C1-C6亚磺酰基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氨基甲酰基、氰基、卤素和硝基；
R2选自各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6磺酰基和卤素；以及
a)R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基；或者
b)R3和R4一起形成选自CH2、CH2-CH2和CH2-O-CH2的桥连基团；以及
c)R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明的一个方面涉及包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据本发明的化合物或其药物可接受的盐与药物可接受的载体混合的步骤。
本发明的一个方面涉及用于拮抗细胞的毒蕈碱性受体4(M4)的方法，所述方法包括使细胞与根据本发明的化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的根据本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于通过疗法治疗或预防人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法中的用途。
本文公开的本发明的这些和其它方面将随着专利公开内容的进行而更详细地阐述。
附图说明
图1示出了用于制备式(Ia)的氨基甲酸酯和脲化合物的一般合成方案，其中PG1a(即，保护基团1a)和PG1b(即，保护基团1b)可以独立地是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；LG1(即，离去基团1)可以是，例如，Cl和Br；并且X、Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。在该方案中，在形成氨基甲酸酯或脲官能团之前引入R1基团和Z-R2基团。
图2示出了用于制备式(Ia)的化合物的一般合成方案，其中PG2(即，保护基团2)可以是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；并且X、Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。图2中的中间体2-1可以根据实施例2、实施例3、实施例4和实施例5中的任一个制备。在该方案中，在形成氨基甲酸酯或脲官能团之前引入R1基团和Z-R2基团。
图3示出了用于制备式(Ia)的化合物的一般合成方案，其中PG3a(即，保护基团3a)和PG3b(即，保护基团3b)可以独立地是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；LG3(即，离去基团3)可以是，例如，Cl和Br；X＝NH；并且Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。在该方案中，在最后的步骤中引入Z-R2基团。
图4示出了用于制备式(Ia)的化合物的一般合成方案，其中PG4(即，保护基团4)可以是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；LG4(即，离去基团4)可以是，例如，Cl和Br；X＝O；并且Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。在该方案中，在形成氨基甲酸酯官能团之前引入R1基团和Z-R2基团。
图5示出了用于制备式(Ia)的化合物的一般合成方案，其中PG5(即，保护基团5)可以是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；LG5(即，离去基团5)可以是，例如，Cl和Br；X＝O；并且Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。在该方案中，在最后的步骤中引入R1基团。
图6示出了用于制备式(Ia)的化合物的一般合成方案，其中PG6a(即，保护基团6a)和PG6b(即，保护基团6b)可以独立地是本领域技术人员已知的各种保护基团，例如叔丁氧基羰基(即，BOC)基团；LG6(即，离去基团6)可以是，例如，Cl和Br；X＝O；并且Y、Z、R1、R2、R3和R4各自具有与本文上文和下文所述相同的定义。在该方案中，在最后的步骤中引入Z-R2基团。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致，在本专利文件中将通篇使用以下定义。
如本文使用，“施用”是指以可以以治疗有用的形式和治疗有用的量引入个体体内的形式向需要治疗的个体提供本发明的化合物或其它疗法、治疗或处理，所述形式包括但不限于：口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、混悬液等；可注射剂型，例如IV、IM、IP等；透皮剂型，包括霜剂、凝胶剂、粉末和贴剂；口腔剂型；吸入粉末、喷雾剂、混悬剂等；以及直肠栓剂。健康护理从业者可以以样品的形式直接向个体提供化合物，或者可以通过提供化合物的口服或书面处方来间接向个体提供化合物。此外，例如，个体可以自身获得化合物，而无需健康护理从业者的参与。当向个体施用化合物时，身体以某种方式被化合物转变。当本发明的化合物与一种或多种其它药剂组合提供时，“施用”应理解为包括化合物和其它药剂同时施用或在不同时间施用。当组合的药剂同时施用时，它们可以以单一组合物一起施用，或者它们可以单独施用。优选的施用方法可以根据各种因素而变化，例如药物制剂的组分、疾病的部位和疾病的严重程度。
术语“组合物”是指化合物或其结晶形式，包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，与至少一种另外的组分的组合，例如在合成、预配制、过程内测试(例如，TLC、HPLC、NMR样品)等期间获得/制备的组合物。
如本文使用的术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的水。
术语“需要治疗”和术语“有需要的”在涉及治疗时可互换使用，是指由护理者(例如，在人类情况下的医师、护士、护师等；在动物(包括非人的哺乳动物)情况下的兽医)作出的判断—个体或动物需要治疗或将受益于治疗。这种判断是基于护理者的专业知识领域内的各种因素做出的，但包括了解个体或动物由于疾病、病况或病症而生病或将由于疾病、病况或病症而生病，而该疾病、病况或病症可由本发明化合物治疗。因此，本发明的化合物可以以保护性或预防性的方式使用；或者本发明的化合物可用于缓解、抑制或改善该疾病、病况或病症。
术语“个体”或“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类和人。在一些实施方案中，“个体”是指人。在临床试验或筛选或活性实验的情况下，受试者可以是没有潜在的M4介导的病症或病况的健康志愿者或健康参与者，或者已经确诊需要由健康护理专业人员确定的医学治疗的病症或病况的志愿者或参与者。在临床试验之外的上下文中，已经确诊病症或病况的在健康护理专业人员护理下的受试者通常被描述为患者。
术语“儿科受试者”是指在诊断或治疗时21岁以下的受试者。术语“儿科”可进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；和青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))参见，例如，Berhman等人，Textbook of Pediatrics,第15版.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph等人，Rudolph’s Pediatrics,第21版New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery等人，Pediatric Medicine,第2版.Baltimore:Williams&Wilkins；1994。
短语“药物可接受的”是指化合物(及其盐)、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的具体组合物；包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此该组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究特定的有效结果。本领域普通技术人员将了解和理解适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有所需有效结果的技术。
术语“开处方”是指命令、授权或推荐使用药物或其它疗法、补救或治疗。在一些实施方案中，健康护理提供者向个体口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其它治疗。健康护理提供者可以或可以不提供化合物、施用方案或治疗的书面处方。此外，健康护理提供者可以或可以不向个体提供化合物或治疗。例如，健康护理提供者可以向个体建议何处获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，健康护理提供者可向个体提供化合物、剂量方案或治疗的书面处方。处方可以写在纸上或记录在电子介质上。此外，处方可以电话(口头)或传真(书面)到药房或配药房。在一些实施方案中，将化合物的样品或治疗给予个体。如本文使用，给予化合物的样品构成化合物的隐含处方。世界各地的不同健康护理系统使用不同的方法来开处方和施用化合物或治疗，并且这些方法涵盖在本文的公开内容中。健康护理提供者可包括例如医师、护士、护士从业者或可针对本文所公开的病症开处方或施用化合物(药物)的其它健康护理专业人员。此外，健康护理提供者可以包括可以推荐、开处方、施用或防止个体接收化合物或药物的任何人，包括例如保险提供者。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指消除或减少与特定病症相关的一种或多种症状的发生或发作。例如，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”可以是指在预防性或防止性的基础上向可能最终表现出病症的至少一种症状但尚未这样表现的个体施用疗法。可以基于已知与疾病的随后发生相关的风险因素(例如生物标志物的存在)来鉴定这样的个体。或者，预防治疗可以作为预防性措施施用，而不需要预先鉴定风险因素。延迟病症的至少一次发病和/或症状的发作也可以被认为是防止或预防。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(或其药物可接受的盐)的固体形式，其包括化学计量或非化学计量的一个或多个溶剂分子。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、乙基甲基酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙酸乙酯。
用于制备本发明的化合物(或其药物可接受的盐)的溶剂化物的方法可以包括：(a)使本发明的化合物(或其药物可接受的盐)与溶剂反应；(b)从本发明的化合物(或其药物可接受的盐)和溶剂的溶液中沉淀络合物；以及(c)从本发明的化合物(或其药物可接受的盐)和溶剂的溶液中结晶络合物。溶剂化物可以是结晶形式。或者，溶剂化物可以是无定形形式。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指受试者(即，患者)的疾病、病症或病况的医学管理(参见，例如，Stedman’sMedical Dictionary)。通常，适当的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗益处的量的M4拮抗剂。对施用本文所述的M4拮抗剂化合物的受试者的治疗益处包括，例如改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或减慢(减少)与疾病相关的不期望的生理学变化，或者预防或减缓或减慢(减少)此类疾病的发展或严重程度。一种或多种M4拮抗剂的有效性可以包括有益的或期望的临床结果，其包括但不限于，减弱、减少或减轻由待治疗的疾病引起的或与待治疗的疾病相关的症状；减少症状的发生；改善生活质量；延长无疾病状态(即，降低受试者基于已经做出的疾病诊断而表现出症状的可能性或倾向)；减小疾病程度；稳定(即，不恶化)疾病状态；延缓或减慢疾病进展；改善或缓和疾病状态；以及可检测的或不可检测的缓解(部分或全部)；和/或总生存期。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或其药物可接受的盐的量，或包含本发明的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的量，其在组织、系统、动物或人类中引起个体、研究者、兽医、医师或其它临床医生或护理人员所寻求的生物学或医学反应，其可以包括以下中的一种或多种：
(1)预防病症，例如，预防可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或显示相关病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症；
(2)抑制病症，例如，抑制正在经历或显示相关病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)；和
(3)改善病症，例如，改善正在经历或显示相关病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症(即，逆转所述病理学和/或症状学)。
化学基团、部分或基
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的饱和环系，其可以含有单个环、两个稠合环且是芳香性的，例如苯基和萘基。当一个或多个取代基存在于“芳基”环上时，取代基可以在任何可用的环碳处键合。
术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”是指含有1至6个碳的饱和直链或支链碳基团(即，“C1-C6烷基”)或1至4个碳的饱和直链或支链碳基团(即，“C1-C4烷基”)。一些实施方案是1至5个碳(即，C1-C5烷基)，一些实施方案是1至4个碳(即，C1-C4烷基)，一些实施方案是1至3个碳(即，C1-C3烷基)，并且一些实施方案是1或2个碳。烷基基团的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C6烷基氨基”是指由一个C1-C6烷基基团与NH基团键合而组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所述相同的含义。一些实施方案是“C1-C2烷基氨基”。一些实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
术语“C1-C6烷基氨基甲酰基”是指由单个C1-C6烷基基团与氨基甲酰基基团的氮键合而组成的基团，其中氨基甲酰基和C1-C6烷基具有与本文所发现的相同的定义。一些实施方案包括C1-C4烷基甲酰胺。一些实施方案包括C1-C2烷基甲酰胺。实例包括N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
术语“C1-C4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族二价基团。一些实施方案含有1至3个碳(即，“C1-C3亚烷基”)。一些实施方案含有1或2个碳(即，“C1-C2亚烷基”)。一些实施方案含有1个碳(即，CH2)。实例包括亚甲基(即，CH2)、亚乙基(即，CH2CH2)、亚正丙基(即，CH2CH2CH2)、丙烷-1,1-二基[即，CH(CH2CH3)]、丙烷-1,2-二基[即，CH2CH(CH3)]、亚正丁基(即，CH2CH2CH2CH2)等。
术语“C1-C6烷氧基”是指由C1-C6烷基基团直接与氧原子连接而组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所发现的相同的定义。一些实施方案含有1至5个碳(即，C1-C5烷氧基)。一些实施方案含有1至4个碳(即，C1-C4烷氧基)。一些实施方案含有1至3个碳(即，C1-C3烷氧基)。一些实施方案含有1或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-C6烷氧基羰基”是指由单个C1-C6烷氧基基团的氧键合至羰基基团的碳而组成的基团，其中C1-C6烷氧基具有与本文所发现的相同的定义。实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“C1-C6烷基羰基”是指由C1-C6烷基基团直接键合至羰基基团而组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所发现的相同的定义。实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、新戊酰基等。
术语“C1-C6烷基硫烷基”或“C1-C6烷硫基”是指由C1-C6烷基基团直接键合至硫原子而组成的基团，其中C1-C6烷基具有如本文所发现的相同定义。实例包括甲基硫烷基(即，-S-CH3)、乙基硫烷基(即，-S-CH2CH3)、正丙基硫烷基(即，-S-CH2CH2CH3)、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
术语“C1-C6卤代烷基”是指由被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基基团组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所发现的相同的定义。C1-C6卤代烷基可以是完全取代的，在这种情况下它可以由式CnL2n+1表示，其中L是卤素并且“n”是1、2、3、4、5或6。当存在多于一个卤素时，则它们可以相同或不同并且选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至5个碳(即，C1-C5卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至4个碳(即，C1-C4卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至3个碳(即，C1-C3卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1或2个碳。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基等。
术语“C1-C6烷基亚磺酰基”是指由C1-C6烷基基团与具有下式的亚砜基团的硫键合而组成的基团：-S(＝O)-，其中C1-C6烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。
术语“C3-C7环烷基”是指含有3至7个碳的饱和环基团。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C2-C6二烷基氨基”是指由被两个烷基基团取代的氨基基团组成的基团，所述烷基基团可以相同或不同，条件是两个烷基基团一起不超过两个烷基基团之间的总共6个碳原子。一些实施方案包括C2-C4二烷基氨基。一些实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。
术语“C2-C6二烷基氨基甲酰基”是指由两个烷基基团键合至氨基甲酰基基团的氮而组成的基团，并且两个烷基基团一起不超过两个烷基基团之间的总共6个碳原子。一些实施方案包括C2-C4二烷基氨基甲酰胺。实例包括二甲基氨基甲酰基、乙基(甲基)氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基(丙基)氨基甲酰基、丁基(甲基)氨基甲酰基等。
术语“C5-C8二环烷基”是指环烷基体系，其特征在于存在通过一个或多个“桥连原子”彼此连接的两个称为“桥头原子”的原子。实例包括双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷等。
术语“C6-C8二环烯基”是指环烃基体系，其特征在于存在通过一个或多个“桥连原子”彼此连接的两个称为“桥头原子”的原子，并且含有一个双键，条件是桥头碳不是双键的一部分(即，C6-C8二环烯基基团符合Bredt规则)。实例包括双环[2.1.1]己-2-烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.1.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛-2-烯基、双环[3.2.1]辛-2-烯基、双环[3.2.1]辛-3-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯-2-基等。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NH2。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“亚乙基”是指基团-CH2CH2-。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。在一些实施方案中，卤素是氟、氯或溴。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
术语“5-10元杂芳基”是指在单个环或两个稠合环中含有5至10个环原子并且在环系中具有至少一个选自O、S、N和NH的环基团的芳香族环系。一些实施方案是“5-6元杂芳基”并且是指在单个环中含有5至6个环原子并且在环中具有至少一个选自O、S、N和NH的环基团的芳香族环。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”是指：呋喃基、噻吩基(即，硫杂环戊二烯基)、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、三嗪基、苯并呋喃基、1H-吲哚基、苯并[b]噻吩基等。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”是指：吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、喹喔啉基、噻二唑基等。应理解，当涉及杂芳基基团噻吩基(硫杂环戊二烯基)、噻吩-2-基(硫杂环戊二烯-2-基)和噻吩-3-基(硫杂环戊二烯-3-基)时，它们分别对应于以下结构：
Figure BDA0003877587150000131
术语“3-7元杂环基”是指含有3至7个环原子的非芳香族环系，其环系中具有1、2或3个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH的环基团。在一些实施方案中，“3-7元杂环基”是指含有3至7个环原子的非芳香族环基团，其在环系中具有一个或两个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH的环基团。在一些实施方案中，“3-6元杂环基”是指含有3至6个环原子的非芳香族环基团，其在环系中具有一个或两个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH的环基团。在一些实施方案中，“4-6元杂环基”是指含有4至6个环原子的非芳香族环基团，其在环系中具有一个或两个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH的环基团。在一些实施方案中，环系中的一个或两个环基团独立地选自：O和NH。“杂环基”基团的实例包括：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氧杂环戊烷基(四氢呋喃基)、氧杂环丁烷基(四氢吡喃基)等。
术语“硝基”是指基团-NO2。
本发明的化合物
本发明的一个方面尤其涵盖式(Ia)的某些2-氮杂螺[3.3]庚烷化合物：
Figure BDA0003877587150000141
或其药物可接受的盐；其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R4均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
应理解，R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基(即，CH2CH2)基团键合。因此，R3和R4不与相同的碳或相邻的碳键合，相反，R3和R4与它们键合的哌嗪一起形成以下环系，其中：
a)R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基(即，式(Ia-1)、(Ia-2)和(Ia-3))；或者
b)R3和R4一起形成桥连基团，其选自：CH2(即，式(Ia-4)、(Ia-5)和(Ia-6))；CH2-CH2(即，式(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9))；和CH2-O-CH2(即，式(Ia-10)和(Ia-11))：
Figure BDA0003877587150000151
还应理解，式(Ia-1)至(Ia-11)中的每一个的其余部分尽管未明确示出，但是指以下子结构：
Figure BDA0003877587150000152
其中由式(Ia-1)至(Ia-11)中的任一个与子结构的组合产生的变量具有与本文上文和下文所述相同的定义，式(Ia-1)的实例如下所示：
Figure BDA0003877587150000153
应理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。与本文描述的通用化学式(例如，式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、(IIa)、(IIc)、(IIe)、(IIg)、(IIi)、(IIk)、(IIIa)、(IIIc))和附图中公开的式中所包含的由变量(例如，X、Y、Z、R1、R2、R3和R4)表示的化学基团有关的实施方案的所有组合均具体地涵盖在本发明之内，就如同每个和每种组合被单独且明确地叙述一样，只要此类组合涵盖产生稳定化合物的化合物(即，可以分离、表征和测试生物活性的化合物)即可。此外，在描述这些变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合，以及在本文描述的用途和医学适应症的所有子组合，也具体地涵盖在本发明之内，就如同化学基团的每个和每种子组合以及用途和医学适应症的子组合在本文被单独且明确地叙述一样。
如本文使用，“取代的”是指化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团替代，非氢取代基或基团可以是单价或二价的。当化学基团或取代基是二价的时，则应理解，该基团进一步被另一个取代基或基团取代。当本文的化学基团是“取代的”时，它可以具有高达完全的取代价态；例如，甲基基团可以被1、2或3个取代基取代，亚甲基基团可以被1或2个取代基取代，苯基基团可以被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基基团可以被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样，“被一个或多个取代基取代”是指基团被一个取代基取代直到被所述基团物理上允许的总数的取代基取代。应理解，如本文使用的“任选取代的”是指“未取代的”或被基团“取代的”。因此，当基团是“任选地被一个或多个取代基取代”时，应理解，所述基团是“未取代的”或“取代的”，并且当被取代时，所述基团被一个取代基取代直到如上所述的所述基团物理上允许的总数的取代基取代。在一些实施方案中，基团可以“任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代”。在一些实施方案中，基团可以“任选地被一个、两个或三个取代基取代”。在一些实施方案中，基团可以“任选地被一个或两个取代基取代”。在一些实施方案中，基团可以“任选地被一个取代基取代”。此外，当基团被多于一个取代基取代时，则取代基可以是相同的，或者它们可以是不同的。
应理解且了解，式(Ia)和与其相关的式的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以作为对映异构体和/或非对映异构体存在。因此，应理解，除非另外具体说明或示出，否则本公开内容通篇使用的式(Ia)和式的化合物涵盖所有此类对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。
X基团
在一些实施方案中，X是O或NH。
在一些实施方案中，X是NH。
本发明的一个方面涉及式(IIIa)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000171
其中：Y、Z、R1、R2、R3和R4均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，X是O。
本发明的一个方面涉及式(IIIc)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000172
其中：Y、Z、R1、R2、R3和R4均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
Y基团
在一些实施方案中，Y是CH2或不存在。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
Z基团
在一些实施方案中，Z是C1-C4亚烷基或不存在。
在一些实施方案中，Z是C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z不存在。
R1基团
在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基硫烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基氨基甲酰基、C1-C6亚磺酰基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氨基甲酰基、氰基、卤素和硝基。
在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6亚磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基。
在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个、两个、三个或四个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R1相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个、两个或三个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R1相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个或两个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R1相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R1相关的基团的列表中的任一个。
在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基。
在一些实施方案中，R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基和噻二唑基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基。
在一些实施方案中，R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基和噻二唑基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基和环丙基。
在一些实施方案中，R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基和噻二唑基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1,3,4-噻二唑-2-基、苯基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和喹喔啉-2-基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1选自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡嗪-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基喹喔啉-2-基和喹喔啉-2-基。
在一些实施方案中，R1是2-氰基-4-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R1是3-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是3,4,5-三氟苯基。
在一些实施方案中，R1是3,6-二甲基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在一些实施方案中，R1是3-氰基-4-氟苯基。
在一些实施方案中，R1是3-氰基-5-氟苯基。
在一些实施方案中，R1是4-(三氟甲氧基)苯基。
在一些实施方案中，R1是4-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R1是4-氰基-2,5-二氟苯基。
在一些实施方案中，R1是4-氰基-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R1是4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R1是4-甲基嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(二氟甲基)吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(三氟甲基)吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-乙酰基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氯吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氯嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氰基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氰基吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氰基嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-氟嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-甲氧基嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是5-硝基吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-(三氟甲基)哒嗪-3-基。
在一些实施方案中，R1是6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R1是6-氰基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-氟喹喔啉-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-甲氧基吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1是6-甲氧基喹喔啉-2-基。
在一些实施方案中，R1是喹喔啉-2-基。
R2基团
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6磺酰基和卤素。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个、两个、三个或四个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R2相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个、两个或三个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R2相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或两个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R2相关的基团的列表中的任一个。在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，其中所述基团可以选自如本文上文和下文所述的与R2相关的基团的列表中的任一个。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基、甲基、二氟甲氧基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
在一些实施方案中，R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷-4-基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
在一些实施方案中，R2选自：1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基环丙基、2,2-二甲基丙基、2,6-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、3,3-二甲基丁基、3,4-二氟苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氟苯基、4,4,4-三氟丁基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、环己基、环丙基、氧杂环己烷-4-基和苯基。
在一些实施方案中，R2是1H-吲哚-5-基。
在一些实施方案中，R2是2,2-二甲基环丙基。
在一些实施方案中，R2是2,2-二甲基丙基。
在一些实施方案中，R2是2,6-二氟苯基。
在一些实施方案中，R2是2-氰基苯基。
在一些实施方案中，R2是2-氟苯基。
在一些实施方案中，R2是3,3-二甲基丁基。
在一些实施方案中，R2是3,4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R2是3-氨基甲酰基苯基。
在一些实施方案中，R2是3-氰基-4-氟苯基。
在一些实施方案中，R2是3-氟苯基。
在一些实施方案中，R2是4,4,4-三氟丁基。
在一些实施方案中，R2是4-氨基甲酰基苯基。
在一些实施方案中，R2是4-氰基苯基。
在一些实施方案中，R2是4-氟苯基。
在一些实施方案中，R2是4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2是双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。
在一些实施方案中，R2是环己基。
在一些实施方案中，R2是环丙基。
在一些实施方案中，R2是氧杂环己烷-4-基。
在一些实施方案中，R2是苯基。
R3基团
在一些实施方案中，R3选自H和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R3是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R3是甲基。
R4基团
在一些实施方案中，R4选自H和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R4是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4是甲基。
某些组合
基团Z和R2一起
在一些实施方案中，Z和R2一起形成选自以下的基团：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(1H-吲哚-5-基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(2,2-二甲基环丙基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(2,6-二氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(2-氰基苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(2-氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(3,4-二氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(3-氨基甲酰基苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(3-氰基-4-氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(3-氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(4-氨基甲酰基苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(4-氰基苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(4-氟苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(4-甲氧基苯基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(环己基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(环丙基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是(氧杂环己烷-4-基)甲基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是2,2-二甲基丙基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是2-甲基丙基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是3,3-二甲基丁基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是4,4,4-三氟丁基。
在一些实施方案中，Z和R2一起是苄基。
R3和R4基团
在一些实施方案中，R3和R4各自是H。
本发明的一个方面涉及式(IIa)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000251
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，R3是C1-C4烷基并且R4是H。
在一些实施方案中，R3是甲基；并且R4是H。
本发明的一个方面涉及式(IIc)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000261
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，式(IIc)中的C(2)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，式(IIc)中的C(2)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(IIe)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000262
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，式(IIe)中的C(3)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，式(IIe)中的C(3)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R3和R4各自是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R3和R4各自是甲基。
本发明的一个方面涉及式(IIg)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000263
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(IIi)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000271
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(IIk)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000272
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，(IIk)中的C(3)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIk)中的C(3)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成桥连基团，所述桥连基团选自：CH2、CH2-CH2和CH2-O-CH2。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成桥连基团，所述桥连基团是CH2。
本发明的一个方面涉及式(Ia-4)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000281
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，(Ia-4)中的C(1)碳的立体化学为(R)并且C(4)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(Ia-4)中的C(1)碳的立体化学为(S)并且C(4)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(Ia-5)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000282
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成桥连基团，所述桥连基团是CH2-CH2。
本发明的一个方面涉及式(Ia-7)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000283
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，(Ia-7)中的C(1)碳的立体化学为(R)并且C(4)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(Ia-7)中的C(1)碳的立体化学为(S)并且C(4)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(Ia-8)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000291
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成桥连基团，所述桥连基团是CH2-O-CH2。
本发明的一个方面涉及式(Ia-10)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000292
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
本发明的一个方面涉及式(Ia-11)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003877587150000293
其中：X、Y、Z、R1和R2均具有与本文上文和下文所述相同的定义。
某些组合
本发明的一个方面涉及式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0003877587150000294
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基和卤素；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素；以及
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0003877587150000301
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻二唑基，所述基团选自：氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0003877587150000311
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
R1选自：3,4,5-三氟苯基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-氟苯基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基和6-氰基吡嗪-2-基；
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIIc)的化合物：
Figure BDA0003877587150000312
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素、硝基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基硫烷基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C6-C8二环烯基，所述基团选自：C1-C4烷基和卤素；以及
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIIc)的化合物：
Figure BDA0003877587150000321
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氰基、氟、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基羰基和甲基硫烷基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、环己基、环丙基和苯基，所述基团选自：甲基和氟；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIIc)的化合物：
Figure BDA0003877587150000331
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
R1选自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡嗪-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基喹喔啉-2-基和喹喔啉-2-基；
Z-R2一起选自：(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基和苄基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
本发明的一个方面涉及式(IIi)的化合物：
Figure BDA0003877587150000332
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z不存在。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且X是O。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且X是NH。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且X是NH。在其它实施方案中，R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基，X是O，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基，X是NH，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
本发明的一个方面涉及式(IIi)的化合物：
Figure BDA0003877587150000361
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z不存在。
在一些实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且X是O。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且X是NH。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，并且Z是CH2。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，并且Z是CH2。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
本发明的一个方面涉及式(IIi)的化合物：
Figure BDA0003877587150000381
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
R1选自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基和喹喔啉-2-基；以及
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是O并且Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，X是NH并且Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
本发明的一个方面涉及式(IIg)的化合物：
Figure BDA0003877587150000401
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z不存在。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且X是O。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O。在其它实施方案中，R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基并且X是NH。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH。在其它实施方案中，R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基，X是O，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是6元杂芳基，X是NH，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且R2是C6-C10芳基。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，R2是C6-C10芳基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
本发明的一个方面涉及式(IIg)的化合物：
Figure BDA0003877587150000421
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基,硝基、三氟甲氧基和三氟甲基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z不存在。
在一些实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且X是O。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，并且X是NH。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，并且Z是CH2。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，并且Z是CH2。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是O，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。在其它实施方案中，R2是苯基。
在一些实施方案中，R1是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，X是NH，Z是CH2，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。在其它实施方案中，R2是苯基。
本发明的一个方面涉及式(IIg)的化合物：
Figure BDA0003877587150000451
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
R1选自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基和喹喔啉-2-基；以及
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NH。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是O并且Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，X是NH并且Z-R2是苄基。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
在一些实施方案中，X是O，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
在一些实施方案中，X是NH，Z-R2是苄基，并且C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
本发明的一些实施方案包括选自表A中的以下化合物的一种或多种化合物及其药物可接受的盐的每种组合，其中与每种化合物相关的化合物编号和化学名称在本公开内容的他处使用。表A提供了本发明的某些化合物。
表A
Figure BDA0003877587150000471
Figure BDA0003877587150000481
Figure BDA0003877587150000491
Figure BDA0003877587150000501
Figure BDA0003877587150000511
Figure BDA0003877587150000521
Figure BDA0003877587150000531
Figure BDA0003877587150000541
Figure BDA0003877587150000551
Figure BDA0003877587150000561
Figure BDA0003877587150000571
Figure BDA0003877587150000581
Figure BDA0003877587150000591
Figure BDA0003877587150000601
Figure BDA0003877587150000611
Figure BDA0003877587150000621
Figure BDA0003877587150000631
Figure BDA0003877587150000641
Figure BDA0003877587150000651
Figure BDA0003877587150000661
Figure BDA0003877587150000671
Figure BDA0003877587150000681
Figure BDA0003877587150000691
Figure BDA0003877587150000701
Figure BDA0003877587150000711
Figure BDA0003877587150000721
Figure BDA0003877587150000731
Figure BDA0003877587150000741
Figure BDA0003877587150000751
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此外，本发明的化学类和单独的化合物，例如见于表A中的那些化合物，包括其所有可能的立体异构体和所有药物可接受的盐。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体都是预期的。应理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，则各个中心可独立地是(R)-构型或者(S)-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。制备对映体纯的或对映体富集的形式可以通过拆分外消旋混合物或通过使用对映体纯的或对映体富集的原料或通过立体选择性或立体特异性合成来实现。立体化学定义可在E.L.Eliel,S.H.Wilen&L.N.Mander“Stereochemistry of Organic Compounds”JohnWiley&Sons,Inc.,New York,NY,1994中获得，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，在本发明的化合物是手性的或另外包含一个或多个立构中心的情况下，可以制备具有大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约99％的对映体过量或非对映体过量的化合物。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行。示例性方法包括使用手性拆分有机酸与含有碱性基团的外消旋化合物的分级重结晶。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它手性拆分剂包括立体异构纯形式(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)的甲基苄胺、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。类似地，使用手性拆分碱的分级重结晶可以与含有碱性基团的外消旋化合物一起使用。
也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
在一些实施方案中，可以制备具有至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或至少约99.9％的对映体过量，或由前述数字中的任一个定义的范围内的对映体过量的本发明的化合物。
此外，应理解，当本文所述的化合物含有一个或多个双键(例如，C＝C、C＝N等)或其它几何不对称中心时，除非另有说明，应理解，所述化合物包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。本文所述化合物的顺式和反式几何异构体可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。
本文所述的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。
本发明的化合物及其药物可接受的盐可以与其它物质例如水和溶剂一起例如以水合物或溶剂化物的形式存在。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采取溶剂化物的形式，包括水合物。化合物可以是任何固态形式，例如结晶形式、无定形形式、溶剂化形式等，并且除非另外明确指出，否则说明书中对化合物及其盐的提及应理解为对化合物的任何固态形式的解读。
本文所述的化合物可以以中性形式如游离酸或游离碱形式使用。或者，所述化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。术语“药物可接受的盐”是指具有酸性或碱性部分的化合物的盐，其对于在药物中使用而言不是生物学上或其它方面不合需要的。在许多情况下，本文公开的化合物能够通过酸性或碱性部分(例如氨基和/或羧基或与其类似的基团)的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。药物可接受的酸加成盐可以通过将具有碱性部分的化合物与无机酸和有机酸组合来形成。可以用于制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以用于制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物可接受的碱加成盐可以通过将具有酸性部分的化合物与无机碱和有机碱组合来形成。可以用于制备盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、锰、铝的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。可以用于制备盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与至少化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)是优选的。合适的盐的列表见于WO 87/05297中；Johnston等人，公开于1987年9月11日；Remington’sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418；以及J.Pharm.Sci.,66,2(1977)；其中的每一篇通过引用整体并入本文。用于制备和选择本公开内容的药物盐的参考为P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Handbook ofPharmaceutical Salts,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002，其通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐基本上被分离。短语“基本上分离的”意指化合物至少部分或基本上与形成或检测到所述化合物的环境分离。部分分离可以包括例如富含在本发明化合物中的组成。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明的化合物或其盐的组合物。
多晶型物和伪多晶型物
多晶型现象是单组分物质作为两个或更多个结晶相存在的能力，所述两个或更多个结晶相在晶格中具有不同的分子的排列和/或构象。多晶型物在液态或气态下显示相同的性质，但它们在固态下表现不同。
除了单组分多晶型物之外，化合物(例如，药物)还可以作为盐和其它多组分结晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可以分别含有作为主体的化合物和作为客体的溶剂或水分子。类似地，当客体化合物在室温下为固体时，所得形式通常称为共晶体。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可以显示出多晶型现象。共有相同化合物主体但在其客体方面不同的结晶相可以被称为彼此的伪多晶型物。
溶剂化物含有以确定的晶格结晶的溶剂分子。在结晶的溶剂为水的情况下，溶剂化物称为水合物。因为水是大气的成分，所以可以相当容易地形成药物的水合物。
作为实例，Stahly发表了由“多种结构类型”组成的245种化合物的多晶型物筛选，其揭示了约90％的化合物显示出多种固体形式。总而言之，约一半的化合物是多晶型的，通常具有1至3种形式。约三分之一的化合物形成水合物，并且约三分之一的化合物形成溶剂化物。来自64种化合物的共晶体筛选的数据显示60％形成除了水合物或溶剂化物之外的共晶体。(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026)。
同位素
本文公开和描述的化合物允许化合物的每个位置处的原子独立地具有：1)与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的化学元素的同位素分布，或2)与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的同位素分布，除非上下文另有明确规定。特定化学元素具有由原子核内的质子数定义的原子序数。每个原子序数标识具体元素，但不标识同位素；给定元素的原子在其中子数量上可以具有宽范围。核中的质子和中子的数量是原子的质量数，并且给定元素的每个同位素具有不同的质量数。其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布的化合物通常被称为同位素标记的化合物。如化合物结构中表示的每个化学元素均可以包括所述元素的任何同位素分布。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确地公开或理解为存在于化合物中。在可能存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的同位素分布，包括但不限于与自然界中通常发现的那些成比例的量和与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的氕(1H)和氘(2H)。因此，本文对化合物的引用涵盖每个原子的所有可能的同位素分布，除非上下文另外明确地规定。同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素。如本领域技术人员将理解的，如本文公开和描述的任何化合物可以包括放射性同位素。因此，还涵盖如本文公开和描述的化合物的用途，其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些不同的同位素分布，例如具有较大比例的2H或3H，或比例大于自然界中发现的比例的11C、13C或14C。通过一般实例，并且不受限制，氢的同位素包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。碳的同位素包括碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)和碳-14(14C)。氮的同位素包括氮-13(13N)、氮-14(14N)和氮-15(15N)。氧的同位素包括氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)和氧-18(18O)。氟的同位素包括氟-17(17F)、氟-18(18F)和氟-19(19F)。磷的同位素包括磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、磷-34(34P)、磷-35(35P)和磷-36(36P)。硫的同位素包括硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)和硫-38(38S)。氯的同位素包括氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)和氯-37(37Cl)。溴的同位素包括溴-75(75Br)、溴-76(76Br)、溴-77(77Br)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和溴-82(82Br)。碘的同位素包括碘-123(123I)、碘-124(124I)、碘-125(125I)、碘-131(131I)和碘-135(135I)。在一些实施方案中，化合物的每个位置处的原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的每个化学元素的同位素分布。在一些实施方案中，化合物的一个位置的原子具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少两个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少三个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少四个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少五个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少六个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。
某些化合物，例如具有掺入的放射性元素(例如，3H和14C)的那些化合物，还用于药物或底物组织分布测定。特别优选氚(3H)和碳-14(14C)同位素，因为它们容易制备并且可检测。具有比自然界中通常发现的量更大的成比例的量的同位素如氘(2H)的化合物可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。通常可以通过进行化学领域中常规实践的程序来制备同位素标记的化合物。容易使用诸如质谱的方法来测量这种同位素扰动或富集，并且对于作为放射性同位素的同位素，可使用另外的方法，例如与HPLC或GC结合使用的放射性检测器。
如本文使用，“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的这样的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氕(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氕(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)和氧-18(18O)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，本发明的化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)和氧-15(15O)。应理解，在如本文提供的化合物中，任何氢可以包括2H作为主要同位素形式，作为实例，或者任何碳包括13C作为主要同位素形式，作为实例，或者任何氮可以包括15N作为主要同位素形式，作为实例，并且任何氧可以包括18O作为主要同位素形式，作为实例。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(2H)。
关于本文提供的化合物，当指定特定的原子位置具有氘或“D”或“d”时，应理解，在该位置处氘的丰度显著大于氘的天然丰度(其为约0.015％)。在某些实施方案中，指定为具有氘的位置通常在每个指定的氘位置处的最小同位素富集因子为至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
用于将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物且是本领域熟知的。例如，将活度水平的氚掺入目标分子中的这些合成方法如下：
A.用氚气催化还原：该程序通常产生高比活度产物，并且需要卤代的或不饱和的前体。
B.用硼氢[3H]化钠还原：该程序相当便宜，并且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。
C.用氢[3H]化铝锂还原：此程序提供了几乎理论比活度的产物。也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。
D.氚气曝射标记：该程序包括在合适的催化剂的存在下将含有可交换质子的前体曝射于氚气。
E.使用甲基[3H]碘进行N-甲基化：通常使用该程序通过用高比活度的甲基(3H)碘处理合适的前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。该方法通常允许较高的比活度，例如，约70-90Ci/mmol。
用于将活度水平的125I掺入目标分子中的合成方法包括：
A.Sandmeyer和类似的反应：该程序将芳基胺或杂芳基胺转化为重氮盐，诸如四氟硼酸重氮盐，随后使用Na125I转化为125I标记的化合物。Zhu,G-D.和同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道了代表性程序。
B.苯酚的邻位125碘化：该程序允许在苯酚的邻位处引入125I，如Collier,T.L.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中报道的。
C.用125I与芳基溴化物和杂芳基溴化物交换：此方法通常是两步过程。第一步是使用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph3P)4]将芳基溴化物或杂芳基溴化物转化成相应的三烃基锡中间体，或者在三烃基锡卤化物或六烃基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]的存在下，通过芳基或杂芳基锂进行转化。Le Bas,M.-D.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道了代表性程序。
本发明的化合物的放射性标记形式可以用于筛选测定以鉴定/评估化合物。一般而言，可以评估新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)降低本文公开的化合物的放射性标记形式与M4受体的结合的能力。测试化合物与本发明的化合物的放射性标记形式竞争结合M4受体的能力与其结合亲和力相关。
病症、用途和治疗方法
本文公开和描述的化合物是毒蕈碱性受体拮抗剂。因此，化合物及其盐或其多晶型物可以用于通过接触毒蕈碱性受体(例如，毒蕈碱性受体4)来拮抗毒蕈碱性受体的方法。在一些实施方案中，所述化合物及其盐或多晶型物可以用于通过施用有效量的化合物或其盐来拮抗有需要的患者中的毒蕈碱性受体4(即，M4)的方法。在一些实施方案中，所述接触是体内接触。在一些实施方案中，所述接触是体外接触。
本文提供的化合物可以是选择性的。如本文使用，术语“选择性”意指与至少一种其它毒蕈碱性受体(例如，M1、M2、M3和/或M5)相比，化合物以更大的亲和力或效力拮抗M4受体。在一些实施方案中，选择性是至少一种其它毒蕈碱性受体的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍，如通过本文所述的测定所测量。
本文提供了用于治疗或预防(即，降低发生的可能性)神经疾病/病症或症状的方法，所述神经疾病/病症或症状包括但不限于图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)、以及与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。虽然这些疾病/病症或症状中的一些被认为是认知障碍(例如，阿尔茨海默氏病)，并且其它疾病被认为是神经运动疾病/病症，但是若干疾病具有认知和运动缺陷或与其相关的病况(例如，帕金森氏病、亨廷顿氏病)。
毒蕈碱性受体拮抗剂，例如M4拮抗剂在治疗本文所述的神经病况、疾病或病症或症状方面的有效性可以由医学和临床领域的技术人员容易地确定。适用于特定疾病或病症或症状的诊断方法(其是本领域技术人员熟知的)(包括身体检查、患者自我评估、临床症状的评估和监测、分析测试和方法的执行(包括例如临床实验室测试、身体测试和探索性手术))的一种或任意组合可以用于监测受试者的健康状态和拮抗剂的有效性。本文所述的治疗方法的效果可以使用本领域已知的技术来分析，例如将已经接受包含拮抗剂的药物组合物的患有或有风险患有特定疾病或病症的患者的症状与未用拮抗剂治疗或接受安慰剂治疗的那些患者的症状进行比较。
本文公开的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)可用于治疗或预防几种疾病、病症、病况或症状。本领域技术人员将认识到，当本文公开的是疾病、病症或症状或者治疗或预防方法时，该公开内容包括第二医学用途(例如，化合物或其药物可接受的盐或多晶型物用于治疗疾病、病症或症状的用途，化合物或其药物可接受的盐或多晶型物用于治疗疾病、病症或症状的用途，以及化合物或其药物可接受的盐或多晶型物在制备用于治疗疾病、病症或症状的药物的用途)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)可用于治疗或预防疾病、病症或症状。在一些实施方案中，本文公开的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)可用于治疗或预防疾病、病症或症状的亚型。在一些实施方案中，本文公开的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)可用于治疗或预防疾病或病症的症状。
本文提供了用本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)治疗或预防神经疾病、病症或症状的方法。在一些实施方案中是用本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)治疗神经疾病、病症或症状的方法。在一些实施方案中是用本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)预防神经疾病、病症或症状的方法。
本文提供了可用于治疗或预防神经疾病、病症或症状的本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)。本文提供了可用于治疗神经疾病、病症或症状的本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)。本文提供了可用于预防与M4活性相关的神经疾病、病症或症状的本发明的化合物(及其药物可接受的盐或多晶型物)。
本发明的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据本发明的化合物或其药物可接受的盐；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的根据本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物用于制造用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的药物的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物用于制造用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的药物的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于通过疗法治疗或预防人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法。
本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐或多晶型物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的神经疾病、病症或症状的方法。
本发明的一个方面涉及化合物、其药物可接受的盐或结晶形式用于治疗患者中的神经疾病、病症或症状的用途。
本发明的一个方面涉及化合物、其药物可接受的盐或结晶形式用于制备用于治疗患者中的神经疾病、病症或症状的药物的用途。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状选自图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)、以及与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是图雷特综合征(TS)。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是精神分裂症。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是进行性核上性麻痹。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是震颤。在一些其它实施方案中，神经疾病、病症或症状是帕金森震颤。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是帕金森综合征。在一些其它实施方案中，帕金森综合征是药物诱导的帕金森综合征。在一些其它实施方案中，帕金森综合征的一种或多种症状选自震颤、运动徐缓、僵硬和姿势不稳。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是帕金森氏病(PD)。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是路易体痴呆(LBD)。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是左旋多巴诱发的运动障碍。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是亨廷顿氏病(HD)。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是白天过度嗜睡。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍。在一些其它实施方案中，全身性肌张力障碍是奥本海姆肌张力障碍或DYT1肌张力障碍。在一些其它进一步的实施方案中，全身性肌张力障碍是非DYT1的全身性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是局部性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍由感染引起。在一些实施方案中，肌张力障碍由出生损伤引起。在其它实施方案中，出生损伤是脑性瘫痪。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是运动障碍。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是与精神分裂症相关的认知缺陷。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是舞蹈病。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是与亨廷顿氏病(HD)相关的舞蹈病。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是脑性瘫痪。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
在一些实施方案中，神经疾病、病症或症状是阿尔茨海默氏病(AD)。
如本文使用，术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，并且最优选人。在临床试验或筛查或活性实验的情况下，受试者可以是没有潜在M4介导的病症或病况的健康志愿者或健康参与者，或者已经接受了由健康护理专业人员确定的需要医学治疗的病症或病况的诊断的志愿者或参与者。在临床试验之外的情况下，已经接受了病症或病况的诊断的在健康护理专业人员的护理下的受试者通常被描述为患者。
如本文使用的术语“儿童受试者”是指在诊断或治疗时小于21岁的受试者。术语“儿童”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(2岁直至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至，但不包括第二十二个生日))。参见，例如，Berhman等人，Textbook of Pediatrics,第15版，Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph等人，Rudolph’s Pediatrics,第21版，New York:McGraw-Hill,2002；和Avery等人，Pediatric Medicine,第2版，Baltimore:Williams&Wilkins；1994。
如本文使用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指受试者(即，患者)的疾病、病症、症状或者病况的医学管理(参见，例如，Stedman’sMedical Dictionary)。通常，适当的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗和/或预防益处的量的M4拮抗剂。术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括减缓、延缓、减少或逆转疾病、病症或不期望的生理变化或与疾病或病症相关的症状。术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还包括预防、减缓或延缓此类疾病、病症或症状的扩展或严重程度。如本文所讨论，一种或多种M4拮抗剂的治疗效果可以包括有益的或期望的临床结果，其包括但不限于，减弱、减少或减轻由待治疗的疾病引起的或与待治疗的疾病相关的症状；减少与待治疗的疾病或病症相关的症状的发生；改善生活质量；延长无疾病状态(即，降低受试者基于已经做出的疾病或病症的诊断而表现出症状的可能性或倾向)；减小疾病或病症的程度；稳定(即，不恶化)疾病或病症的状态；延缓或减慢疾病或病症的进展；改善或缓和疾病或病症的状态；以及无论是否可检测的缓解(部分或全部)；和/或总生存期。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”还可以意指当与如果受试者不接受治疗的预期生存期相比时，延长生存期。需要治疗的受试者包括已经患有疾病或病症的那些以及易于患有或有风险发展疾病或病症的受试者，以及其中待预防疾病、病况、病症或症状(即，降低疾病或病症发生或复发的可能性)的那些。
如本文使用的术语“预防”意指全部或部分地预防如本文所述的疾病或病况或其症状的发作、复发或扩散。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、禽类、鱼或两栖动物)一定剂量的化合物或药物制剂的方法。优选的施用方法可以根据各种因素而变化，例如药物制剂的组分、疾病的部位和疾病的严重程度。
如本文使用，“治疗有效量”是足以实现期望的效果并且可以根据疾病状况的性质和严重程度以及化合物的效力而变化的本发明的化合物或其药物可接受的盐的量，或者包含本发明的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的量。治疗效果是一定程度上减轻疾病的一种或多种症状，并且可以包括治愈疾病。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，疾病的某些长期或永久影响可能即使在获得治愈之后仍然存在(例如，广泛性组织损伤)。
药物组合物、制剂和剂型
本公开内容还提供了用于治疗M4介导的疾病或病症(例如神经疾病或病症)的方法的组合物，所述组合物包含如本文公开和描述的本发明的任何化合物(例如，式(Ia)的化合物，包括本文描述的具体化合物)或其药物可接受的盐以及赋形剂(例如药物可接受的赋形剂)。药物可接受的赋形剂是不干扰药物物质活性的生理学和药学合适的无毒且无活性的材料或成分；赋形剂还可以称为载体。本文所述的配制方法和赋形剂是示例性的，并且决不是限制性的。药物可接受的赋形剂是制药领域所熟知的，并且描述于例如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,and Safety,第5版,2006年和Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。示例性药物可接受的赋形剂包括在生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等提供于药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见的添加剂。组合物还可以配制为丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，除M4拮抗剂之外其还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员还可以以适当的方式，并且按照公认的做法例如上文Remington中所公开的那些来配制M4拮抗剂。
施用方法包括本文所述的M4拮抗剂(优选以上文所讨论的药物组合物的形式)的全身性施用。如本文使用，全身性施用包括口服和肠胃外的施用方法。对于口服施用，适合的药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药物可接受的添加剂。对于肠胃外施用，可以将本发明的化合物(或其药物可接受的盐)制备成水性注射液的形式，除M4拮抗剂之外其可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和这类溶液中常用的其它添加剂。
用于口服施用的药物制剂可以通过任何合适的方法获得，通常通过将化合物与液体或细分的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后，如果需要，在添加合适的辅助剂之后加工混合物，如果需要，将得到的混合物成型为所需的形状以获得片剂或糖衣丸芯。
常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、辅助剂、载体、可接受的润湿剂、制锭润滑剂和崩解剂可以用于口服施用的片剂和胶囊。用于口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是干粉形式，其可以在使用前用水或其它合适的液体媒介物重构。可以向液体制剂中添加另外的添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水媒介物(包括食用油)、防腐剂和调味剂以及着色剂。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒介物中并且在冻干之前将溶液过滤灭菌，或者简单地填充和密封合适的小瓶或安瓿来制备。
如本文使用，在“药物组合物”的上下文中定义的“药物物质”是指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，例如如本文所述或公开的任一种化合物，这与通常被认为不提供治疗益处的“非活性成分”相反。
如本文使用，“赋形剂”是指添加至组合物中以向组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂，并且是指缺乏药理学活性但可以是药物必需的或期望的药物组合物的成分。例如，稀释剂可以用于增加有效药物的体积，所述有效药物的质量对于制造和/或施用而言太小。它也可以是用于溶解药物的液体以通过注射、摄取或吸入施用。药物可接受的赋形剂是不会干扰药物物质的活性的生理学和药学稳定的无毒且无活性的材料或者成分。药物可接受的赋形剂在药物领域是熟知的并且描述于，例如，Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,and Safety,第5版，2006,以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲液等提供在药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。对于配制为液体溶液、可接受的载体和/或稀释剂的组合物包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见添加剂。在一些实施方案中，稀释剂可以是缓冲水溶液，例如但不限于磷酸盐缓冲盐水。还可以将组合物配制为胶囊、颗粒或片剂，除了如本文公开和描述的化合物之外，其含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以进一步以适当的方式并根据公认做法(例如上文Remington中所公开的那些)来配制如本文所公开和描述的化合物。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据本发明的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体掺混的步骤。在制备包含本发明化合物或其药物可接受的盐的药物组合物时，药物物质通常与赋形剂混合(即，掺混)，被赋形剂稀释或以例如胶囊、囊剂、纸或其它容器的形式包封在这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作药物物质的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、膏剂、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
为了制备固体形式的药物组合物，例如散剂、片剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒，赋形剂可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。还包括旨在使用前不久转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了药物物质之外，这些制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，并且通过搅拌将药物物质均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道施用的制剂可以呈现为子宫帽、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾，除了药物物质之外，还含有本领域已知的合适的载体。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。
药物组合物可以采用例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，药物组合物可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。
药物组合物可以配制成水溶液、水-醇溶液、固体悬浮液、乳液、脂质体悬浮液或用于重构的冻干粉末。此类药物组合物可以直接施用或作为混合物进一步稀释/重构施用。施用途径包括静脉内推注、静脉内输注、灌洗和滴注。合适的溶剂包括水、醇、PEG、丙二醇和脂质；使用酸(例如，HCl或柠檬酸)的pH调节可以用于增加溶解度并且使所得组合物经受本领域已知的合适灭菌程序，例如无菌过滤。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.0至约4.0。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.5至约3.5。
适于口服使用的水性制剂可以通过将药物物质溶解或悬浮于水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性混悬剂可以通过将细分的药物物质分散在含有粘性材料(例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)或其它熟知的悬浮剂的水中来制备。
为了局部施用于表皮，本发明的化合物或其药物可接受的盐可以配制成凝胶、膏剂、霜剂或洗剂，或配制成透皮贴剂。此外，适于在口中局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含药物物质的糖锭剂(lozenge)；在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含药物物质的锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含药物物质的漱口剂。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基质配制，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。在一些实施方案中，局部制剂可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，膏剂可以含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载体。霜剂的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分的组合，所述其它组分例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂基醇。凝胶可以使用异丙醇和水配制，适当地与其它组分例如甘油、羟乙基纤维素等组合。
溶液或混悬液可以通过常规方式直接应用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂型或多剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
还可以通过在加压包装中与合适的推进剂一起提供的气溶胶制剂来实现对呼吸道的施用。如果本发明的化合物或其药物可接受的盐或包含它们的药物组合物作为气溶胶(例如，作为鼻用气溶胶)或通过吸入施用，则这可以例如使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入设备、计量吸入器或干粉吸入器进行。本发明的化合物(或其药物可接受的盐)作为气溶胶施用的药物形式可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。对于它们的制备，例如，可以使用本发明的化合物(或其药物可接受的盐)在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散液，使用常规添加剂，例如苄醇或其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，以及如果合适，常规推进剂包括例如二氧化碳、CFC，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；等。气溶胶还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
或者，药物组合物可以以干粉形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在例如明胶的胶囊或药筒中，或泡罩包装中，粉末可以通过吸入器从其中施用。
本发明的化合物或其药物可接受的盐还可以通过快速溶解或缓释组合物施用，其中所述组合物包含可生物降解的快速溶解或缓释载体(例如聚合物载体等)。快速溶解或缓释载体在本领域中是熟知的，并且用于形成络合物，本发明的化合物或其药物可接受的盐捕获在络合物中，并且在合适的环境(例如，水性、酸性、碱性等)中快速或缓慢地降解/溶解。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量的药物物质的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的包装形式的任何这些单位剂型。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体优选是组合物。
可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有药物物质或等效质量的药物物质。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位制剂，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的药物物质以及相关的合适的赋形剂，如本文所述。
本文所述的组合物可以通过采用本领域已知的程序配制成在施用于受试者后提供药物物质的立即和/或定时释放(也称为延长释放、持续释放、受控释放或缓慢释放)。例如，可以将包含本发明的化合物或其药物可接受的盐的片剂进行包被或以其它方式复合以提供获得延长作用的优点的剂型。例如，片剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者上的包膜形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与此类材料(例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的混合物。
用于口服或注射施用的可以掺入的包含药物物质的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液、以及类似的赋形剂。
本文所述的药物组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可以包装以原样使用，或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为3至11、更优选5至9和最优选7至8。应理解，使用某些前述赋形剂可以导致形成药物可接受的盐。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药物可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如本文所述的合适的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以附接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从将制剂以适当方式递送的装置口服或经鼻施用。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种含有药物物质的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。包装或分配器还可以附有与容器相关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的通知，该通知反映了该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。这种通知，例如，可以是美国食品和药品管理局批准的处方药物的标签，或批准的产品说明书。还可以制备可以包括在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标记用于治疗指定的病况。
如本文使用，“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”是指患者一次服用的药物物质的测量量。在某些实施方案中，其中药物物质不是游离碱或游离酸，所述量是与游离碱或游离酸的相应量的摩尔当量。
为了制备固体组合物，例如片剂，可以将药物物质与赋形剂混合以形成含有组分的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，药物物质通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，例如片剂和胶囊。
提供了具有通常为口服或可注射剂量的本文所述的一种或多种化合物的单位剂量的试剂盒。此类试剂盒可以包括含有单位剂量的容器、描述药物在治疗目标病理学病况中的用途和附带益处的信息包装插页和任选的用于递送组合物的器具或装置。
给药方案/量
本发明的化合物或其药物可接受的盐可以在宽的剂量范围内有效并且通常以治疗有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和响应，受试者症状的严重程度等。
向受试者施用的化合物或组合物的量也将根据所施用的物质、施用的目的(例如预防或治疗)、受试者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症候学和/或病理学的量向已经患有疾病的受试者施用。治疗有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据例如疾病的严重程度，受试者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
所需剂量可方便地以单一剂量存在或以适当间隔(例如，以每天两次、三次、四次或更多次子剂量)施用的分剂量存在。子剂量本身可以被进一步分成例如多个离散的松散间隔施用。日剂量可以分成几个部分，例如两个、三个或四个部分施用，特别是当认为相对大量的施用是合适的时。如果合适，根据个体行为，可能需要向上或向下偏离所示的日剂量。
对于本领域技术人员显而易见，本文所述的剂型可以包含作为药物物质的本文所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物。用于制备和鉴定除了本文提及的那些之外的合适的水合物和溶剂化物的典型程序是本领域技术人员熟知的；参见，例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”in:Polymorphism in Pharmaceutical Solids,Harry G.Britain编著,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页，其通过引用整体并入本文。因此，本发明的一个方面涉及施用本文所述的化合物的水合物和溶剂化物和/或其药物可接受的盐的方法，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(PXRD)、Karl Fisher滴定、高分辨率X-射线衍射等。
实施例
本发明化合物的合成
在本文提供的实施例中描述了详细的化合物合成方法。化学领域的普通技术人员将能够通过这些方法或类似方法或本领域技术人员实践的其它方法制备式(Ia)和与其相关的式的化合物，包括本文所述的具体化合物。通常，起始组分是可商购的化学品并且可以从商业来源获得，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备。本文上文和下文所述的化合物根据MarvinSketch 18.24.0或ChemDraw Professional 18.2.0.48命名。在某些情况下，当使用通用名称时，应理解，这些通用名称将被本领域技术人员所识别。
通常，在本文所述的反应中使用的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始。“可商购的化学品”可以获得自标准的商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI,including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、KeyOrganics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(RockvilleMD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。
某些中间体可商购获得或可以根据本文提供的方法制备，实例包括2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈、3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇、N-{2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸叔丁酯、((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和6-(羟基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯。
本领域普通技术人员已知的方法可以通过各种参考书籍和数据库确定。详解在制备本公开内容的化合物中使用的反应物的合成或者提供描述所述制备的文章的参考文献的合适的参考书籍和专著包括，例如“Synthetic Organic Chemistry,”John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations,”第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,”第四版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详解在制备本公开内容的化合物中使用的反应物的合成或者提供描述所述制备的文章的参考文献的另外的合适的参考书籍和专著包括，例如Fuhrhop,J.and PenzlinG.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Quin,L.D.等人，“A Guide to Organophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia”(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2019)JohnWiley&Sons,in over 95volumes；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,精装卷(86)和电子卷(26)。
具体的和类似的反应物也可以通过由美国化学学会的化学文摘服务准备的已知化学品的索引来确定，其可在大多数公共图书馆和大学图书馆中获得，也可以通过在线数据库获得(可以联系美国化学学会，Washington，D.C.以获得更多细节)。在目录中已知的但不是可商购的化学品可以根据已知方法由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。
某些缩写词
本说明书包括许多缩写词，其定义在下表中列出：
Figure BDA0003877587150001511
Figure BDA0003877587150001521
包括以下实施例以说明本公开内容的实施方案。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应理解，在不背离本公开内容的主旨和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或类似的结果。
在具有UV检测器(DionexTM UVD 170u UV/VIS检测器)、电晕阵列检测器(ThermoTMVeoTM RS)和质谱仪(Dionex MSQ PlusTM)的LC-MS系统上进行分析性HPLC分析。使用含有0.05％TFA的ACN/水梯度，在Phenomenex的LCMS系统C18 Kinetix 5μ100A 150x21.2mm柱上进行反相制备型HPLC纯化。通过分析性HPLC分析所有最终化合物，并在210、254和280nM处监测峰的纯度。在配备有Broad Band NMR探针的Bruker 400MHz光谱仪上，在适当的NMR溶剂(例如DMSO-d6)中记录1H。1H化学信号以百万分率(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参照。化学位移以ppm(δ)表示，耦合常数(J)以赫兹(Hz)报告。除非另有说明，否则在干燥氮气氛下进行反应。
实施例1：中间体2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(中间体1A)的制备。
Figure BDA0003877587150001531
向N-{2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸叔丁酯(2.5g，11.8mmol，1.0当量)在二氯乙烷(100mL)中的溶液中添加苯甲醛(1.8mL，17.7mmol，1.5当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.5g，35.4mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将形成的悬浮液小心地稀释并且用饱和NaHCO3搅拌，直至氢的释放停止。将水性混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤以去除固体并真空浓缩。使用DCM装载硅胶柱(80g)，并且使用MeOH/DCM(0-15％)的递增梯度下运行25分钟，以得到Boc-保护的中间体：
Figure BDA0003877587150001532
将分离的Boc-保护的中间体再溶解在DCM(35mL)中，用TFA(5mL)处理，并且在室温下搅拌过夜。添加另外的TFA(2.5mL)并搅拌混合物直至完成。将反应小心地用饱和NaHCO3淬灭，用2M NaOH使pH>10，并且用5:1DCM:2-丙醇萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并且真空浓缩，以得到呈黄色液体的2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(中间体1A，2.3g，11.4mmol，97％，经2个步骤)。
用于制备本发明化合物的其它有用中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001533
Figure BDA0003877587150001541
实施例2：2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体2A)的制备
Figure BDA0003877587150001542
向(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.43g，2.0mmol，1.0当量)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.36g，2.0mmol，1.0当量)的固体混合物中添加ACN(5mL)，随后添加三乙胺(1.1mL，8.0mmol，4.0当量)。将所得混合物在75℃下搅拌过夜。将形成的悬浮液真空浓缩，再溶解于二噁烷(6mL)中，用二噁烷(1.5mL)中的4M HCl处理，并且在50℃下搅拌过夜。将形成的悬浮液真空浓缩，用饱和NaHCO3稀释。将水性混合物用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并且真空浓缩，以得到呈半固体的2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体2A，0.33g，1.3mmol，65％，经2个步骤)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001543
Figure BDA0003877587150001551
Figure BDA0003877587150001561
Figure BDA0003877587150001571
Figure BDA0003877587150001581
Figure BDA0003877587150001591
中间体2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(2BK)的制备。
Figure BDA0003877587150001592
将含有(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.40g，1.9mmol，1.0当量)、2-氯嘧啶-5-甲酸(0.30g，1.9mmol，1.0当量)和TEA(0.53mL，3.8mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(12)中的溶液在微波反应器中在150℃下加热30分钟。将所得混合物用6N HCl酸化至pH 2，并将产物用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机物经无水硫酸镁干燥，过滤以去除固体，并且真空浓缩，以得到呈米色固体的取代的哌嗪(0.31g，0.92mmol，49％粗制的)：
Figure BDA0003877587150001593
向取代的哌嗪中间体(0.20g，0.60mmol，1.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.23g，0.60mmol，1.0当量)和二甲胺盐酸盐(0.049g，0.60mmol，1.0当量)在无水DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.42mL，1.2mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩。使用DCM装载硅胶柱(12g)，并以乙酸乙酯/己烷(0-100％)的递增梯度下运行8分钟，然后以100％乙酸乙酯运行5分钟，以得到Boc-保护的中间体：
Figure BDA0003877587150001601
将分离的Boc-保护的中间体溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，用在1,4-二噁烷(2mL)中的4N HCl处理，并且在室温下搅拌过夜。用二乙醚稀释反应，通过真空过滤收集所得固体，以得到呈白色粉末的2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(2BK，0.14g，0.47mmol，78％，经2个步骤)。
实施例3：2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体3A)的制备。
Figure BDA0003877587150001602
向(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(1.1g，10mmol，1.0当量)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.8g，10mmol，1.0当量)在ACN(40mL)中的溶液中添加三乙胺(5.6mL，40mmol，4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤形成的悬浮液以去除三乙胺盐酸盐并且真空浓缩，以定量产率得到呈浅橙色固体的2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体3A，2.6g，10mmol)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序(即，室温过夜)制备，而加热可能是必需的。通过该程序制备的中间体包括：
Figure BDA0003877587150001611
Figure BDA0003877587150001621
Figure BDA0003877587150001631
Figure BDA0003877587150001641
Figure BDA0003877587150001651
Figure BDA0003877587150001661
Figure BDA0003877587150001671
Figure BDA0003877587150001681
实施例4：1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌嗪(中间体4A)的制备。
Figure BDA0003877587150001682
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g，2.2mmol，1.0当量)和4-溴-3-(三氟甲基)吡啶氢溴酸盐(0.68g，2.2mmol，1.0当量)在二噁烷(12mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(0.63g，6.6mmol，3.0当量)、外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(41mg,0.07mmol,0.03当量)和最后三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(201mg，0.22mmol，0.10当量)。将所得混合物加热至95℃过夜。随后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，通过
Figure BDA0003877587150001684
垫并且真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(40g)使用DCM纯化，并且以EtOAc/己烷(0-50％)的递增梯度下运行20分钟。将分离的物质溶解在DCM(2mL)中，用4M HCl在二噁烷中的溶液(1mL)处理，并在室温下搅拌过夜。将形成的混悬液过滤并且用DCM洗涤，以得到分离成淡黄色固体的1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌嗪的盐酸盐(中间体4A，0.32g，1.2mmol，55％，经两个步骤)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001683
Figure BDA0003877587150001691
用于制备本发明的化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，但用RuPhos-G3-Palladacycle代替催化剂2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，包括：
Figure BDA0003877587150001692
Figure BDA0003877587150001701
实施例5：(3R,5R)-3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(中间体5A)的制备。
Figure BDA0003877587150001711
向(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐(1.0g，5.3mmol，1.0当量)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.2g，5.3mmol，1.0当量)在二噁烷(12mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(1.5g，16mmol，3.0当量)、外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.10g,0.16mmol,0.03当量)和最后三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.5g，1.6mmol，0.10当量)。将所得混合物加热至95℃过夜。随后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，通过
Figure BDA0003877587150001712
垫并且真空浓缩。使用DCM通过硅胶柱(80g)纯化粗制材料，并且在甲醇/DCM(0-20％)的递增梯度下运行20分钟，以得到分离呈棕色油的(3R,5R)-3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(中间体5A，0.55g，2.1mmol，40％)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001713
Figure BDA0003877587150001721
用于制备本发明的化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，但用RuPhos-G3-Palladacycle代替催化剂2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，包括：
Figure BDA0003877587150001722
Figure BDA0003877587150001731
Figure BDA0003877587150001741
实施例6：(2R,5S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物1)的制备。
Figure BDA0003877587150001742
向2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(中间体1A，0.26g，1.3mmol)在无水ACN(6.5mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(0.21g，1.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向混合物的等分试样(0.1mL，0.015mmol，1当量)中添加2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体2A，5.8mg，0.022mmol，1.5当量)和DIPEA(15μL)在无水ACN(0.3mL)中的溶液，并且在室温下搅拌过夜(使用另外的等分试样制备表1中列出的其余化合物，使用适当的仲胺代替2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶)。随后，将混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积，并且直接经历制备型色谱法，得到(2R,5S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物1)。
下表提供了标题化合物(化合物1，表1中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本上相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表1
Figure BDA0003877587150001751
Figure BDA0003877587150001761
实施例7：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酰氯(中间体7A)的制备。
Figure BDA0003877587150001771
向冷却至0℃的2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)吡嗪(2.6g,10mmol,1.0当量)在ACN(70mL)中的混悬液中滴加三光气(3.6g,12mmol,1.2当量)，然后滴加吡啶(1.2mL，15mmol，1.5当量)。使所得混合物升温至室温并且搅拌过夜。将所得浅橙色悬浮液真空浓缩，以得到橙色固体。将固体再悬浮于EtOAc中，快速搅拌30分钟并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，以得到呈浅橙色固体的(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酰氯(中间体7A，1.9g，5.9mmol，59％)，其不经进一步纯化即使用。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001772
Figure BDA0003877587150001781
Figure BDA0003877587150001791
实施例8：(2R,6S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物62)的制备。
Figure BDA0003877587150001792
向(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酰氯(中间体7A，0.30g，0.93mmol，1.0当量)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.20g，0.93mmol，1.0当量)的固体混合物中添加ACN(4mL)，然后添加DIPEA(0.61mL，3.7mmol,4.0当量)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。随后，将混合物真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(24g)使用DCM纯化，并且EtOAc/己烷(0-100％)的递增梯度下运行25分钟，以得到Boc-保护的中间体：
Figure BDA0003877587150001793
将分离的Boc-保护的中间体再溶解在DCM(4mL)中，用TFA(1mL)处理，并且在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，再溶解在MeOH中并且与MP-碳酸酯树脂合并以去除TFA。通过过滤去除树脂，并且浓缩滤液，以得到呈透明膜的游离胺(59mg，0.15mmol，16％，经2个步骤)。
向在乙醇(0.5mL)中的一部分游离胺(8.0mg，0.020mmol，1.0当量)中添加苯甲醛(4.0μL，0.040mmol，2.0当量)、氰基硼氢化钠(2.5mg，0.040mmol，2.0当量)，随后添加乙酸(1.1μL，0.020mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。随后，使用MeOH将混合物稀释至1mL的总体积并且直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物62)。
下表提供了标题化合物(化合物62，表2中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表2
Figure BDA0003877587150001801
Figure BDA0003877587150001811
实施例9：(2R,6S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物96)的制备。
Figure BDA0003877587150001812
向三光气(0.12g，0.40mmol，0.4当量)在DCM(2mL)中的溶液滴加2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体3A，0.26g，1.0mmol，1.0当量)和TEA(0.42mL，3.0mmol，3.0当量)在DCM(2mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，将混合物用6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.23g，1.1mmol，1.1当量)在DCM(2mL)中的溶液与TEA(0.42mL，3.0mmol，3.0当量)处理，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得悬浮液真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(24g)使用DCM纯化，并且EtOAc/己烷(5-100％)的递增梯度下运行25分钟，以得到Boc-保护的中间体(即，6-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯)：
Figure BDA0003877587150001813
将分离的Boc-保护的中间体再溶解在DCM(3mL)中，用TFA(5mL)处理，并且在室温下搅拌过夜。将反应小心地用饱和NaHCO3淬灭，并且用5:1DCM:2-丙醇萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并真空浓缩以得到呈透明膜的游离胺(32mg，0.08mmol，20％，经2个步骤)。
向在二氯乙烷(0.5mL)中的一部分游离胺(10mg，0.025mmol，1.0当量)添加苯甲醛(3.7μL，0.037mmol，1.5当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.075mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积，并且直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物96)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.71(s,2H),7.33-7.20(m,5H),6.50(d,J＝7.1Hz,1H),4.58(d,J＝12.8Hz,2H),4.23(m,2H),4.04(m,1H),3.50(s,2H),3.15(m,4H),3.06(s,2H),2.31(m,2H),2.04(m,2H),1.05(d,J＝6.8,6H)。
下表提供了标题化合物(化合物96，表3中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。如上所述制备氘化化合物，但氰基硼氢化钠或氰基硼氘化钠代替三乙酰氧基硼氢化钠。
表3
Figure BDA0003877587150001821
通过将游离碱(2.2g，4.5mmol，1.0当量)溶解于甲基叔丁基醚(1.0L)中并在搅拌下滴加2.0M HCl在乙醚(2.4mL，4.7mmol，1.05mmol)中的溶液来制备化合物96的盐酸盐。将所得乳状悬浮液浓缩至干燥，再悬浮于戊烷(1.0L)中并且快速搅拌过夜。通过在氮气氛下真空过滤收集所得白色粉末，用研钵和研杵研磨，并在高真空下干燥以去除任何残余溶剂，以得到化合物96的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.92(s,1H),8.71(s,2H),7.52(m,2H),7.44(m,3H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,2H),4.29(d,J＝6.2Hz,2H),4.22(m,2H),4.12-4.00(m,4H),3.91(m,1H),3.16(dd,J＝12.7,4.2Hz,2H),2.56(m,1H),2.44(m,1H),2.18(m,2H),1.05(d,J＝6.8,6H)。
化合物26、化合物35和化合物106的HCl盐以与上述制备化合物96的HCl盐的实施例中所述基本上相同的方式制备。
实施例10：2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A)的制备。
Figure BDA0003877587150001831
向2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇盐酸盐(4.6g，30.7mmol，1.0当量)在二氯乙烷(160mL)中的悬浮液添加苯甲醛(4.6mL，46.0mmol，1.5当量)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(32g，153mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将形成的悬浮液小心地稀释并且用饱和NaHCO3搅拌，直至氢的释放停止。将水性混合物用5:1DCM:2-丙醇萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(120g)使用DCM纯化，并且在MeOH/DCM(0-20％)的递增梯度下运行20分钟，用50％MeOH冲洗，以得到呈橙色液体的2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A，6.1g，30.0mmol，98％)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001832
Figure BDA0003877587150001841
实施例11：4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物102)的制备。
Figure BDA0003877587150001842
向2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A)(0.10g,0.49mmol,1.0当量)在无水ACN(2.5mL)中的溶液添加羰基二咪唑(0.08g,0.49mmol,1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向所得溶液(0.5mL，0.10mmol，1当量)的等分试样中添加3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(20mg，0.20mmol，1.0当量)和DIPEA(100μL)在无水ACN(0.3mL)中的溶液，并将反应在80℃下搅拌过夜(使用另外的等分试样制备表4中列出的剩余化合物，使用适当的仲胺代替3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈)。将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物102)。
下表提供了标题化合物(化合物102，表4中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表4
Figure BDA0003877587150001843
Figure BDA0003877587150001851
化合物106：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H),8.42(s,1H),7.32–7.18(m,5H),4.79(t,J＝7.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.30(s,1H),4.14(d,J＝13.9Hz,1H),3.73–3.64(m,1H),3.49(s,2H),3.39(dt,J＝14.3,4.9Hz,2H),3.13(d,J＝17.0Hz,4H),2.50–2.42(m,2H),2.19–2.09(m,2H),1.12(dd,J＝14.6,6.5Hz,6H)。
实施例12：(2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物130)的制备。
Figure BDA0003877587150001852
向2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A，22mg，0.11mmol，1.0当量)和KHMDS(33mg，0.16mmol，1.5当量)的固体混合物添加无水THF(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后用(2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酰氯(中间体7B)(30mg,0.11mmol,1.0当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积，过滤并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物130)。
下表提供了标题化合物(化合物130，表5中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表5
Figure BDA0003877587150001861
实施例13：(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物136)的制备。
Figure BDA0003877587150001862
向三光气(11mg，0.04mmol，0.4当量)在DCM(0.25mL)中溶液滴加2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体2A，26mg，0.1mmol，1.0当量)和TEA(42μL，0.3mmol，3.0当量)在DCM(0.5mL)中的溶液。同时，将2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A，20mg，0.10mmol，1.0当量)在THF(0.5mL)中的溶液用KHMDS(30mg，0.15mmol，1.5当量)处理，并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟，得到混悬液。随后，将悬浮液一次性添加至DCM混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并直接经历制备型色谱法，得到(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物136)。
下表提供了标题化合物(化合物136，表6中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表6
Figure BDA0003877587150001863
Figure BDA0003877587150001871
实施例14：(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物139)的制备。
Figure BDA0003877587150001872
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.22g,1.0mmol,1.0当量)在THF(3mL)中的溶液添加KHMDS(0.24g,1.2mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。随后，将悬浮液一次性添加至(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰氯(中间体7E，0.32g，1.0mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的悬浮液中，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜，得到悬浮液。将悬浮液真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(24g)使用DCM纯化并且在EtOAc/己烷(5-70％)的递增梯度下运行25分钟以得到Boc-保护的中间体(即，6-(((2R,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯)。
Figure BDA0003877587150001873
将分离的Boc-保护的中间体再溶解在DCM(3mL)中，用TFA(0.50mL)处理，并且在室温下搅拌过夜。将反应小心地用饱和NaHCO3淬灭，并且用5:1DCM:2-丙醇萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并真空浓缩以得到呈透明膜的游离胺(40mg,0.10mmol,10％，经2个步骤)。
向在二氯乙烷(0.5mL)中的一部分游离胺(10mg，0.025mmol，1.0当量)添加苯甲醛(3.7μL，0.037mmol，1.5当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.075mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物139)。
下表提供了标题化合物(化合物139，表7中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表7
Figure BDA0003877587150001881
化合物141：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54–8.45(m,2H),7.34–7.18(m,5H),4.80(p,J＝7.1Hz,1H),4.41(d,J＝13.4Hz,2H),4.26–4.15(m,2H),3.51(s,2H),3.23(dd,J＝13.4,4.6Hz,2H),3.17(s,2H),3.13(s,2H),2.52–2.44(m,2H),2.16–2.06(m,2H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例15：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物147)的制备。
Figure BDA0003877587150001882
向三光气(0.12g，0.40mmol，0.4当量)在DCM(1.5mL)中的溶液滴加2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中间体2A，0.26g，1.0mmol，1.0当量)和TEA(0.42mL，3.0mmol，3.0当量)的DCM(1.5mL)中的溶液。同时，向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.26g，1.2mmol，1.2当量)在THF(3mL)中的溶液添加KHMDS(0.24g，1.2mmol，1.2当量)，并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟，得到混悬液。随后，将悬浮液一次性添加至DCM混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜，得到悬浮液。将悬浮液真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱(24g)使用DCM纯化并且在EtOAc/己烷(5-60％)的递增梯度下运行25分钟以得到Boc-保护的中间体(即，6-(((2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯)。
Figure BDA0003877587150001891
将分离的Boc-保护的中间体再溶解在DCM(4mL)中，用TFA(0.75mL)处理，并且在室温下搅拌过夜。将反应小心地用饱和NaHCO3淬灭，并且用5:1DCM:2-丙醇萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以去除固体并真空浓缩以得到呈透明膜的游离胺(64mg,0.16mmol,16％，经2个步骤)。
向在二氯乙烷(0.5mL)中的一部分游离胺(10mg，0.025mmol，1.0当量)添加苯甲醛(3.7μL，0.037mmol，1.5当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.075mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物147)。
下表提供了标题化合物(化合物147，表8中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。如上所述制备氘化化合物，不同之处在于：氰基硼氢化钠或氰基硼氘化钠代替三乙酰氧基硼氢化钠。
表8
Figure BDA0003877587150001892
通过将游离碱(0.67g,1.4mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(25mL)中并在搅拌下滴加2.0M HCl在二乙醚(0.77mL,1.5mmol,1.1当量)中的溶液来制备化合物147的盐酸盐。将所得溶液浓缩至干燥，再悬浮于戊烷(75mL)中并快速搅拌过夜。通过在氮气氛下真空过滤收集所得白色粉末，用研钵和研杵研磨，并在高真空下干燥以去除任何残余溶剂，以得到化合物147的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.42(s,1H),8.71(s,2H),7.48–7.44(m,5H),4.83(tt,J＝7.2,7.1Hz,1H),4.61(d,J＝13.2Hz,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.24–3.96(m,6H),3.20(dd,J＝13.3,4.4Hz,2H),2.72–2.67(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.34–2.22(m,2H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例16：(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(中间体16A)的制备。
Figure BDA0003877587150001901
在氮气下向经火焰干燥的烧瓶中添加三光气(1.66g，5.60mmol，0.4当量)，随后添加无水DCM(93mL)。将溶液冷却至0℃，然后滴加(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.00mmol，1.0当量)和吡啶(1.48mL，14.00当量，1.0当量)在无水DCM(31mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用水和DCM稀释。将有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，以得到呈黄色油的(3R,5S)-4-(氯甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，9.03mmol，65％产率)。使用氨基甲酰氯而无需进一步纯化。
将含有2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(中间体10A，1.84g，9.03mmol，1.0当量)和KHDMS(3.61g，18.10mmol，2.0当量)的无水THF(22mL)溶液在室温下搅拌15分钟。向所述溶液中添加(3R,5S)-4-(氯甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.50g，9.03mmol，1.0当量)在无水ACN(22mL)中的溶液，并将反应在50℃下搅拌过夜。在完成后，将反应真空浓缩。将粗材料用DCM和硅胶干燥装载。将硅胶柱(80g)干燥装载并且在EtOAc/己烷(0-100％)的递增梯度下运行15分钟，然后在100％EtOAc中运行15分钟，以得到(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸1-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}4-叔丁酯(2.45g，5.52mmol，61％产率)。
Figure BDA0003877587150001911
将(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸1-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}4-叔丁酯(2.45g，5.52mmol，1.0当量)在无水DCM(54mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加TFA(6.0mL，78.43mmol，14.2当量)。然后使反应升温至室温并搅拌过夜。然后将反应物在真空中部分浓缩并用饱和碳酸钠使其呈碱性。用大量DCM萃取游离胺。将合并的有机物经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，以得到呈无色油的(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(中间体16A，1.89g，5.50mmol，99％产率)。
用于制备本发明化合物的其它中间体使用基本上相同的上述程序制备，包括：
Figure BDA0003877587150001912
实施例17：(2R,6S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物157)的制备。
Figure BDA0003877587150001913
将含有(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(中间体16A，10mg，0.029mmol，1.0当量)、2-氯-5-氟嘧啶(5.8mg，0.044mmol，1.5当量)和DIPEA(20μL，0.12mmol，4.0当量)在无水ACN(400μL)中的溶液在50℃加热过夜。然后将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物157)。
下表提供了标题化合物(化合物157，表9中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表9
Figure BDA0003877587150001921
实施例18：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹喔啉-2-基)哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物172)的制备。
Figure BDA0003877587150001922
将含有(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(中间体16A，10mg，0.029mmol，1.0当量)、2-氯喹喔啉(4.8mg，0.029mmol，1.0当量)和叔丁醇钠(7.0mg，0.073mmol，2.5当量)在脱气甲苯(300μL)中的溶液用氮气吹扫，然后添加第2代RhuPhos Pd(2.2mg，0.0029mmol，0.1当量)。将混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹喔啉-2-基)哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物172)。
下表提供了标题化合物(化合物172，表10中列出的第一种化合物)和以与本实施例中所述基本相同的方式制备的本发明的其它化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表10
Figure BDA0003877587150001931
实施例18A：(2R,6R)-4-(6-氟喹喔啉-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物362)的制备。
Figure BDA0003877587150001932
向2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(0.10g,0.49mmol,1.0当量)在无水DCM(0.24mL)中的溶液中添加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.14g，0.54mmol，1.1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。向所得溶液(0.049mL，0.10mmol，1.0当量)的等分试样添加2-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟喹喔啉盐酸盐(0.031g，0.10mmol，1.0当量)、4-DMAP(0.024g，0.20mmol，2.0当量)和TEA(0.028mL，0.20mmol，2.0当量)在无水DCM(0.049mL)中的溶液，并且反应在室温下搅拌2小时，然后若未完成，在40℃下搅拌过夜(使用另外的等分试样来制备剩余的化合物，使用适当的仲胺盐酸盐代替2-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟喹喔啉盐酸盐)。将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6R)-4-(6-氟喹喔啉-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物362)。
以与实施例14、15、17、18和18A中所示类似的方式制备其它氨基甲酸酯化合物。下表提供了标题化合物的观察到的(Obs)离子m/z比。
表10A
Figure BDA0003877587150001941
Figure BDA0003877587150001951
实施例18B：(2R,6S)-4-(5-(二甲基磷酰基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物529)的制备。
Figure BDA0003877587150001952
按照实施例18A，制备(2R,6S)-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯：
Figure BDA0003877587150001953
向以上(2R,6S)-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(0.020g，0.037mmol，1.0当量)和(甲基膦酰基)甲烷(3.0μL，0.037mmol，1.0当量)在脱气的1,4-二噁烷(0.20mL)中的溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.4mg，0.0037mmol，0.10当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.64mg，0.0011mmol，0.030当量)和TEA(5.7μL，0.041mmol，1.1当量)在脱气的1,4-二噁烷(0.20mL)中的溶液。将所得反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积，并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-4-(5-(二甲基磷酰基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物529)。标题化合物的观察到的离子m/z比是498.3。
实施例18C：(2R,6S)-4-[5-(环丁基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物530)的制备。
Figure BDA0003877587150001961
向含有(2R,6S)-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(0.020g，0.037mmol，1.0当量)、环丁基甲醇(0.031mg，0.037mmol，1.0当量)和碳酸铯(0.018g，0.056mmol，1.5当量)在脱气的1,4-二噁烷(0.50mL)中的溶液添加CuI(0.18mg，2.5mol％)和1,10-菲咯啉(1.3mg，20mol％)。将所得反应在室温下搅拌72小时。将反应混合物使用MeOH稀释至1mL的总体积并直接经历制备型色谱法，得到(2R,6S)-4-[5-(环丁基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯(化合物530)。标题化合物的观察到的离子m/z比是506.4。
实施例19：结合测定。
通过抑制与来自表达人M4受体的CHO细胞的膜结合的放射性配体来测量化合物的结合亲和力(Ki)。如先前(Hoare等人，Mol.Pharmacol.2003年3月；63(3):751-65)所述，通过氮汽蚀和差速离心来制备所述膜。所使用的放射性配体是氚化的N-甲基东莨菪碱，所使用的浓度为1.5nM。使用10μM至32pM的十二种浓度的化合物的剂量反应。测定缓冲液为50mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸，pH调整为pH 7.4。将膜、放射性配体和化合物一起在96孔板中以150μL的总体积在37℃下孵育90分钟。然后，通过使用快速真空过滤，在用聚乙烯亚胺预处理以捕获细胞膜的玻璃纤维过滤器上收获测定物，从而收集结合受体的放射性配体。如先前(参见，例如Hoare等人，Mol.Pharmacol.2003 63(3):751-65)；Erratum，Mol.Pharmacol.2005年7月；68(1):260)所述，进行收获和放射性计数。
在实施例中描述和在上表中列出的某些示例性化合物对于M4受体的结合亲和力小于1μM。更具体地，表11中列出的每种化合物对于M4受体的特异性如下：(1)“+”意指化合物对于M4受体的Ki小于1μM(1000nM)但大于或等于100nM；(2)“++”意指化合物对于M4受体的Ki小于100nM但大于或等于10nM；以及(3)“+++”意指化合物对于M4受体的Ki小于10nM。
表11
Figure BDA0003877587150001971
Figure BDA0003877587150001981
Figure BDA0003877587150001991
实施例20：功能测定。
使用基于荧光的功能性钙测定评估乙酰胆碱应答的功能性拮抗作用。与毒蕈碱性受体结合的乙酰胆碱激活G-蛋白。人毒蕈碱性4受体(CHRM4)在CHO-K1细胞中稳定表达，并且混杂Gα16构建体被共转染。该细胞系可通过PerkinElmer(产品号ES-213-A)商购获得。配体结合后，Gα16亚单位的活化诱导钙从内质网释放。在配体筛查之前，用荧光钙指示剂FLIPR钙6(Molecular Devices)加载表达受体的细胞。将化合物的拮抗剂活性确定为抑制乙酰胆碱应答的EC50。使用的测定缓冲液是缓冲液(1X Hank’s平衡盐溶液加20mM HEPES缓冲液，pH 7.4)和细胞培养基(Ham’s F-12，10％FBS，0.4mg/mL遗传霉素，0.25mg/mL博莱霉素)的1:1溶液。在测定前一天，将每孔4×103个细胞接种到测定板中的25μL培养基中，并使其在37℃和5％CO2下孵育过夜。第二天，将25μL的钙6染料添加到每个孔中，并在37℃和5％CO2下再孵育两小时。将测试化合物(从10μM至100μM的11个浓度范围的剂量响应)添加至细胞至0.56％v/v的最终DMSO浓度。一小时后，通过仪器添加乙酰胆碱至100nM的最终浓度并实时测量钙通量依赖性荧光。使用的乙酰胆碱的浓度是刺激最大反应的80％的浓度。表12中列出的每种化合物的IC50值如下：(1)“+”意指化合物具有小于1μM(1,000nM)但大于或等于100nM的IC50值；(2)“++”意指化合物具有小于100nM但大于或等于10nM的IC50值；以及(3)“+++”意指化合物对M4受体的IC50值小于10nM。
表12
化合物编号 IC<sub>50</sub>(M<sub>4</sub>)
96 +++
106 +++
141 +++
147 +++
实施例21：电生理学测定。
通过断头术杀死成年(>8周龄)雌性利斯特帽状大鼠(Harlan，UK)，并取出脑置于冰冷的氧化蔗糖Krebs培养基中，所述培养基含有(mM)：蔗糖(202)、KCl(2)、KH2PO4(1.25)、MgSO4(10)、CaCl2(0.5)、NaHCO3(26)、葡萄糖(10)。将脑沿中线切成两半并用振荡切片机(Integraslice；Campden Instruments Ltd.，Loughborough，UK)制备300μM矢状切片。然后在室温下将切片转移至恢复室中，所述恢复室含有氧化Krebs溶液(mM)：NaCl(124)、KCl(2)、KH2PO4(1.25)、MgSO4(1)、CaCl2(2)、NaHCO3(26)、葡萄糖(10)。在恢复至少1个小时之后，将单独的切片转移至界面记录室，在记录室中用Krebs溶液(33℃)对切片进行灌注。经由位于CA1的辐射层的Krebs填充的玻璃微量吸液管(电阻为2MΩ-5MΩ)，用Axoprobe 1A放大器(Axon Instruments Ltd.，USA)进行胞外场电位记录、经由CED1401界面进行数字化(10kHz)并储存在具有Spike2软件的电脑上(Cambridge Electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)。通过置于CA3-CA1边界附近的辐射层中的双极刺激电极诱发(一对0.02ms脉冲，间隔40ms；每隔10s应用一次；调整至大约最高无尖峰反应的60％)场兴奋性突触后电位(fEPSP)反应。
使用胆碱能激动剂卡巴胆碱(氮杂-乙酰胆碱，通过乙酰胆碱酯酶抵抗降解)以刺激毒蕈碱性受体。使用5μM VU0255035(一种选择性M1拮抗剂)阻断M1毒蕈碱性受体。基于其对M4激活剂VU010010的敏感性，所产生的抑制信号主要是M4-介导的。在施用卡巴胆碱之前20分钟，通过加入M4化合物测量M4拮抗剂对M4-介导的fEPSP的抑制的作用。
实施例22：6-OHDA手术损伤和行为测试程序。
6-OHDA手术损伤：将雄性Sprague-Dawley大鼠用异氟烷麻醉并置于立体定位框内。在注射6-OHDA前30分钟，大鼠接受地昔帕明(15mg/kg，腹膜腔内)以防止毒素进入去甲肾上腺素能细胞。通过将6-OHDA(8μg/4μL/部位/大鼠；流速1μL/min；与0.02％抗坏血酸一起溶于0.9％NaCl中)或媒介物注射到以下坐标中的左侧和右侧的内侧前脑束中引发单侧损伤：AP-4.4.mm；L±1.2mm；V-7.8mm，相对于前囟(Paxinos和Watson，2007)。使大鼠恢复14天，然后测试由新奇性诱发的自发活动(将大鼠置于新笼中，30分钟)和由阿朴吗啡(0.2mg/k g，皮下)诱发的回转(对侧)旋转行为。
实验动物选择标准：阿朴吗啡治疗后只有活动高于5转/min的大鼠登记进研究中；不满足标准的大鼠被排除在研究之外(通常为20％)。然后记录每组的转动活动，每周一次，连续四周。
实施例23：氟哌啶醇诱导的僵住症。
年轻成年雄性，来自Envigo的Sprague-Dawley(SD)大鼠(175-200克)；使用Indianapolis,IN。在到达时，将大鼠每笼3只圈养在通风笼中，并在测试前适应至少7天。将动物维持在12/12小时光/暗循环(在06.00时亮)，室温维持在22±1℃，相对湿度维持在约50％。随意提供食物和水。在处理组中随机分配动物。在动物的光循环阶段进行实验。
使用棒试验评估僵住症。将大鼠的前爪放置在升高到Plexiglas平台上方6”的水平金属棒上，并记录每次试验最多60秒的时间。当动物的前爪返回到平台时或在60秒后结束试验。将试验重复三次，并将三次试验的平均值报告为僵住症的强度指数。在试验前将大鼠带到实验室至少1小时以适应实验室条件。向大鼠注射媒介物或化合物，并且在氟哌啶醇注射后30分钟和60分钟评估僵住症。通过方差分析(ANOVA)分析数据，然后进行Dunnett事后比较。
除了本文所述的那些实施方案之外，本领域的技术人员通过上述描述将会明白对实施方案的各种修改。这种修改也在所附权利要求书的范围内。在本申请中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和公开，均通过引用将其全文并入本文。

Claims (71)

1.式(Ia)的化合物：
Figure FDA0003877587140000011
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是C1-C4亚烷基或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基硫烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基氨基甲酰基、C1-C6亚磺酰基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氨基甲酰基、氰基、卤素和硝基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8二环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6磺酰基、氨基甲酰基、氰基和卤素；以及
a)R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基；或者
b)R3和R4一起形成选自CH2、CH2-CH2和CH2-O-CH2的桥连基团；以及
c)R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是CH2。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y不存在。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z是C1-C4亚烷基。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z是CH2。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z不存在。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基和噻二唑基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基和噻二唑基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
11.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1,3,4-噻二唑-2-基、苯基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和喹喔啉-2-基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基。
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1选自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡嗪-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基喹喔啉-2-基和喹喔啉-2-基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷-4-基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
17.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2选自1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基环丙基、2,2-二甲基丙基、2,6-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、3,3-二甲基丁基、3,4-二氟苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氟苯基、4,4,4-三氟丁基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、环己基、环丙基、氧杂环己烷-4-基和苯基。
18.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z和R2一起形成选自以下的基团：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3和R4各自是C1-C4烷基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3和R4各自是甲基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIg)：
Figure FDA0003877587140000051
或其药物可接受的盐。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIi)：
Figure FDA0003877587140000052
或其药物可接受的盐。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIk)：
Figure FDA0003877587140000061
或其药物可接受的盐。
24.如权利要求23所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIk)中的C(3)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
25.如权利要求23所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIk)中的C(3)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
26.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)：
Figure FDA0003877587140000062
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基和卤素；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素；以及
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
27.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)：
Figure FDA0003877587140000071
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻二唑基，所述基团选自：氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
28.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)：
Figure FDA0003877587140000072
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
R1选自：3,4,5-三氟苯基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-氟苯基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基和6-氰基吡嗪-2-基；
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
29.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIc)：
Figure FDA0003877587140000081
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素、硝基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基硫烷基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C6-C8二环烯基，所述基团选自：C1-C4烷基和卤素；以及
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
30.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIc)：
Figure FDA0003877587140000091
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氰基、氟、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基羰基和甲基硫烷基；
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、环己基、环丙基和苯基，所述基团选自：甲基和氟；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
31.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIc)：
Figure FDA0003877587140000101
或其药物可接受的盐；
其中：
Y是CH2或不存在；
R1选自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡嗪-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基喹喔啉-2-基和喹喔啉-2-基；
Z-R2一起选自：(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基和苄基；以及
R3和R4各自独立地选自H和甲基，并且R3和R4与哌嗪环的不同亚乙基基团键合。
32.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIi)：
Figure FDA0003877587140000102
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
33.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIi)：
Figure FDA0003877587140000111
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
34.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIi)：
Figure FDA0003877587140000121
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
R1选自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基和喹喔啉-2-基；以及
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
35.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIg)：
Figure FDA0003877587140000131
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1是各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述基团选自：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、氰基、卤素和硝基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C8二环烯基、5-10元杂芳基和杂环基，所述基团选自：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、氰基和卤素。
36.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIg)：
Figure FDA0003877587140000132
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
Z是CH2或不存在；
R1选自：各自任选地被一个或多个基团取代的苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹喔啉基，所述基团选自：乙酰基、溴、氯、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲氧基、甲氧基羰基、甲基、甲基硫烷基、硝基、三氟甲氧基和三氟甲基；以及
R2选自：各自任选地被一个或多个基团取代的1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、双环[2.2.1]庚烯基、丁基、环己基、环丙基、氧杂环己烷基和苯基，所述基团选自：氨基甲酰基、氰基、氟、甲氧基和甲基。
37.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIg)：
Figure FDA0003877587140000141
或其药物可接受的盐；
其中：
X是O或NH；
Y是CH2或不存在；
R1选自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙酰基吡嗪-2-基、5-溴-4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡嗪-2-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡嗪-2-基、6-氟喹喔啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基和喹喔啉-2-基；以及
Z-R2一起选自：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-氨基甲酰基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氨基甲酰基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(环己基)甲基、(环丙基)甲基、(氧杂环己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基和苄基。
38.如权利要求1至25和32至37中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X是O。
39.如权利要求1至25和32至37中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X是NH。
40.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1是苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
41.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1是苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2是苯基。
43.如权利要求32至34和38至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(R)。
44.如权利要求32至34和38至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
45.如权利要求32至34和38至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIi)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(6)碳的立体化学为(S)。
46.如权利要求35至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
47.如权利要求35至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(R)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
48.如权利要求35至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(R)。
49.如权利要求35至42中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(IIg)中的C(2)碳的立体化学为(S)并且C(5)碳的立体化学为(S)。
50.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自表A中的化合物。
51.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物是(2R,6S)-N-{2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺。
52.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物是(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯。
53.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物是(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯。
54.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物是(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸2-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基酯。
55.药物产品，所述药物产品选自药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐。
56.药物组合物，包含权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、以及药物可接受的载体。
57.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐与药物可接受的载体混合的步骤。
58.用于拮抗细胞的毒蕈碱性受体4(M4)的方法，包括使所述细胞与权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐接触。
59.用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法，包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、或权利要求55所述的药物产品、或权利要求56所述的药物组合物。
60.用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法，包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、或权利要求55所述的药物产品、或权利要求56所述的药物组合物。
61.如权利要求59或60所述的方法，其中所述疾病、病症或症状选自：图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)以及与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
62.权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的药物中的用途。
63.权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的药物中的用途。
64.如权利要求62或63所述的用途，其中所述疾病、病症或症状选自：图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)以及与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
65.如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、或如权利要求55所述的药物产品、或如权利要求56所述的药物组合物，用于通过疗法进行人体或动物体的治疗和预防的方法。
66.如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、或如权利要求55所述的药物产品、或如权利要求56所述的药物组合物，用于治疗或预防个体中的神经疾病、病症或症状的方法。
67.如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、或如权利要求55所述的药物产品、或如权利要求56所述的药物组合物，用于治疗或预防个体中的毒蕈碱性受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法。
68.如权利要求66或67所使用的化合物、其药物可接受的盐、药物产品或药物组合物，其中所述疾病、病症或症状选自：图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森氏病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑性麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿氏病(HD)以及与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
69.如权利要求59至64和66至68中任一项所述的方法、用途或者所使用的化合物、药物产品或药物组合物，其中所述疾病、病症或症状是帕金森综合征。
70.如权利要求59至64和66至68中任一项所述的方法、用途或者所使用的化合物、药物产品或药物组合物，其中所述疾病、病症或症状是震颤。
71.如权利要求59至64和66至68中任一项所述的方法、用途或者所使用的化合物、药物产品或药物组合物，其中所述疾病、病症或症状是肌张力障碍。
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