JP2008501031A - ムスカリン受容体のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびそれらでのムスカリン受容体介在疾患の処置のための方法を提供する。
Description
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびそれらでのムスカリン受容体介在疾患の処置のための方法を提供する。
神経伝達物質アセチルコリンは、2つのタイプのコリン受容体に結合する:ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節型ファミリーである。ムスカリン受容体は、血漿膜に結合しているGタンパク質共役受容体(GPCR)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の5つのサブタイプ(M1−M5)がクローン化され、多くの種から配列決定され、種および受容体サブタイプを超えて著しく高い割合の相同性を示す。これらのM1−M5ムスカリン受容体は、主に副交感神経系内で発現され、そこは中枢および末梢組織に対して興奮性および阻害性コントロールを及ぼし、心拍数、覚醒、認知、感覚器処理および運動コントロールを含む多くの生理的機能に関与する。
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、およびアトロピンのようなアンタゴニストは1世紀を超えて知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩がなく、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てを困難にしている。例えば、DeLapp, N. et al., ”Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., ”Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., ”Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)(これらの開示を引用により本明細書に包含する)を参照のこと。
受容体のムスカリンファミリーは、COPD、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(AchE阻害剤)、および疼痛のためのリーディング・ドラッグを含む、種々の疾患に対して使用されている多数の薬剤の標的である。
疼痛は大まかに3種に分けられる:急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は組織損傷を起こし得る刺激に対する器官の安全性の保持に重要な保護的機能を提供するために働く。重篤な温度、機械的または化学的インプットが、無視されたとき、器官の重篤な傷害の原因となる可能性がある。急性疼痛は、個体を傷害環境から直ぐに移動させるために働く。急性疼痛は、その本質そのものが一般的に短時間であり強い。他方、炎症性疼痛は、長時間持続し得、その強度はより様々な程度である。炎症は、組織傷害、自己免疫性応答、および病原体侵襲を含む、様々な理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスP、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、CGRP、サイトカイン、ATPから成る”炎症性スープ”、および神経伝達物質遊離により介在される。疼痛の弟3番目は神経因性であり、神経タンパク質と回路の再統合をもたらす神経傷害を含み、数年継続する慢性疼痛を引き起こし得る病的”感作”状態を産生する。このタイプの疼痛は適応される利益がなく、既存の治療で処置が特に困難である。
疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、医学的要求が非常に満たされていない。重篤な疼痛を有する何百万もの個体が現在の治療では十分制御されない。疼痛の処置に現在使用されている薬剤は、NSAID、COX2阻害剤、オピオイド、三環式抗鬱剤および抗痙攣剤を含む。神経障害性疼痛は、オピオイドにそれが高投与量に到達するまで応答しないため、特に処置が困難である。ガバペンチンは神経障害性疼痛の処置のために現在好まれている治療剤であるが、患者の60%のみにしか効かず、そこで中程度の効果を示す。しかしながら、この薬剤は、鎮静が高用量の結果ではあるが、非常に安全であり、副作用は一般に耐容性である。
このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤はこれらの動因の選択性の欠如により制限され、副交感自律系の明白な活性化および有害事象の増加した発生を伴う。ムスカリン受容体の分子クローニングおよび特異的イソ型の生理学的役割の同定が、近年選択的ムスカリンリガンドについて線引きされた新規な機会であり、増強された効果および減少した副作用に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
ムスカリン受容体M1−M5のモジュレーターの必要性がある。またムスカリン受容体介在疾患を処置する方法の必要性がある。
サブタイプM1−M5に関して選択的なムスカリン受容体のモジュレーターの必要性もある。
本発明はまた式(I)の化合物を含む組成物、および式(I)の化合物を使用してムスカリン受容体介在疾患を処置する方法も提供する。
発明の詳細な記載
I. 定義
本明細書で使用する、下記の定義は、特記されない限り適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期律表に従い同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および”March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001において記載され、これらの全内容を引用によりここに包含する。
I. 定義
本明細書で使用する、下記の定義は、特記されない限り適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期律表に従い同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および”March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001において記載され、これらの全内容を引用によりここに包含する。
受容体サブタイプを特定する接頭語無しの用語”ムスカリン受容体”は、5個の受容体サブタイプM1−M5の1個またはそれ以上に関する。
ここで使用する用語”調節”は、測定可能な量で、例えば活性を増加または減少することを意味する。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の活性の増加により調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の減少により調節する化合物はアンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体上の結合部位(複数もある)についてリガンド(複数もある)または基質(複数もある)と競合し、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を減少させる。
”ムスカリン受容体介在疾患の処置または重症度を低下する”なる句は、ムスカリン活性により直接引き起こされる疾患の処置、ならびに、ムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の軽減の両方を意味する。その症状がムスカリン活性により影響を受け得る疾患の例は、認知障害、注意欠損多動障害(ADHD)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むCNS由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、GI不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置を含むが、これらに限定されない。
”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載する通り、本発明の化合物は、例えば、上記に一般的に説明の通りのもののような、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示した通りの、置換基で置換されていてよい。”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用されることは認識されよう。一般に、用語”置換”は、用語”所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基での置換を意味する。特記されない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造中の1個以上の位置が特定の群から選択された1個以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は全ての位置で同じまたは異なってよい。当業者には認識される通り、本発明において考慮される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす。
本明細書で使用する用語”脂肪族”または”脂肪族基は、完全に飽和(アルキル)であるか、不飽和(アルケニルまたはアルキニル)である直鎖状または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。特記されない限り、脂肪族基は、1個から12個の炭素原子、好ましくは、1−6個の炭素原子、およびより好ましくは、1−4個の炭素原子を有する。該脂肪族中の3個までの、および好ましくは2個までの−CH2−が、O、S、または−NRにより置換され得る。
用語”環状脂肪族”は、分子の残りへの1箇所の結合点を有する、飽和または部分的不飽和単環式または二環式炭化水素環を意味する。特記されない限り、好ましい環状脂肪族環は、3−8員単環式環、より好ましくは3−6員、およびさらにより好ましくは、3、5、または6員単環式環である。また好ましいのは、特記されない限り、8−12員二環式炭化水素環、より好ましくは10員二環式炭化水素環である。
用語”ヘテロ原子”は、特記されない限り、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の全ての酸化形、および全ての塩基性窒素の4級形を含む。また用語”窒素”は、ヘテロ環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0−3個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はN(例えば、3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル)、NH(例えば、ピロリジニル)またはN−置換ピロリジニルであり得る。
本明細書で使用する用語”不飽和”は、二重結合または三重結合を意味する。各このような結合は、1単位の不飽和を構成する。
単独で、または、”アラルキル”、”アラルコキシ”、もしくは”アリールオキシアルキル”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”アリール”は、単環式、二環式および三環式芳香族性炭素環式環系を意味する。特記されない限り、好ましいアリール環は、二環式または三環式であるならば、系中の少なくとも1個の環が、芳香族性であり、そして系中の各環は6個までの環員を含む、合計5個から15個の環員を有する。用語”アリール”は、用語”アリール環”と交換可能に使用できる。フェニルはアリールの例である。
本明細書で使用する用語”ヘテロ環”、”ヘテロシクリル”、または”ヘテロ環式”は、1個またはそれ以上の環員がヘテロ原子である、非芳香族性、単環式、二環式または三環式環系を意味する。特記されない限り、系中の各環は、好ましくは3個から7個の環員を、好ましくは1−3個のヘテロ原子と共に含む。
単独で、または”ヘテロアラルキル”もしくは”ヘテロアリールアルコキシ”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”ヘテロアリール”は、環系中の少なくとも1個の環が芳香族性であり、そして環系中の少なくとも1個の環が1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式および三環式環系に関する。特記されない限り、このような環系は、好ましくは合計5から15個の環員を有し、ここで、系中の各環が好ましくは3個から7個の環員と、好ましくは1−3個のヘテロ原子を含む。用語”ヘテロアリール”は、用語”ヘテロアリール環”または用語”ヘテロ芳香族性”と交換可能に使用できる。
置換基または可変基の組合せは、このような組合せが安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすときのみ、許容される。安定なまたは化学的に可能な化合物は、40℃以下の温度で、湿気または他の化学的反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも1週間実質的に変化しないものである。
本明細書で使用する”保護基”は、化学合成中に試薬または反応対と反応することから化学官能基を保護するために使用する有機置換基に関する。種々の”保護基”が既知である。T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd. Ed., John Wiley and Sons(1999)と、それに加えてこの本の任意の他の版を参照のこと。
特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた、例えば、エンド、エキソ、RおよびS立体配置を含む、構造の全ての立体異性体を含むことを意味する。故に、本発明の化合物の1個の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた1個またはそれ以上の同位体富化された原子の存在によってのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換されている、または炭素の13C−または14C−富化炭素以外、本構造式を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
II. 化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節において有用な式(I):
〔式中、
Cは5−6員不飽和、単環式、O、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環式環、またはO、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含む5−15員ヘテロ芳香環であり、ここで、5−6員不飽和、単環式、ヘテロ環式環および5−15員ヘテロ芳香環は、所望により、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよく;
GはNまたはCRxであり;
RxはH、ハロ、CN、R2、OR6、−(CH2)WOC(O)R2、C(O)OR2、C(O)NH2、C(O)NHR2、またはC(O)N(R2)2であり;
Aは:
から選択されるか、
またはAはアダマンチルまたはアダマンチルメチルであり;ここで、
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節において有用な式(I):
Cは5−6員不飽和、単環式、O、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環式環、またはO、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含む5−15員ヘテロ芳香環であり、ここで、5−6員不飽和、単環式、ヘテロ環式環および5−15員ヘテロ芳香環は、所望により、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよく;
GはNまたはCRxであり;
RxはH、ハロ、CN、R2、OR6、−(CH2)WOC(O)R2、C(O)OR2、C(O)NH2、C(O)NHR2、またはC(O)N(R2)2であり;
Aは:
またはAはアダマンチルまたはアダマンチルメチルであり;ここで、
結合rは一重または二重結合であり;
環Bが存在するとき、結合rはBと縮合しており;
X1、X3およびX4の各々はCH2、CH2−CH2、O、S、SO2、NRから独立して選択され、ここで、RはR2またはR4であり;
X2はCHであり;
W1、W3、およびW4の各々は結合、−(CH2)i−、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
W2およびX2は、一体となってCH、CH2−CH、−(CH2)iC(O)N−、または−(CH2)iSO2N−から選択され;
環Bは、存在するとき、5−6員環状脂肪族または5−6員ヘテロ環式環であり、ここで、5−6員環状脂肪族または5−6員ヘテロ環式環は、各々所望によりR1、R2、R3、R4、またはR5から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよく;
R1はオキソまたは((C1−C4)脂肪族)p−Yであり;
Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6またはOR6であるか;または
R2は脂肪族であり、ここで、各R2は、所望によりR1、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R3は、所望によりR1、R2、R4、またはR5から独立して選択される、1個から3個の置換基で置換されていてよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり;
環Bが存在するとき、結合rはBと縮合しており;
X1、X3およびX4の各々はCH2、CH2−CH2、O、S、SO2、NRから独立して選択され、ここで、RはR2またはR4であり;
X2はCHであり;
W1、W3、およびW4の各々は結合、−(CH2)i−、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
W2およびX2は、一体となってCH、CH2−CH、−(CH2)iC(O)N−、または−(CH2)iSO2N−から選択され;
環Bは、存在するとき、5−6員環状脂肪族または5−6員ヘテロ環式環であり、ここで、5−6員環状脂肪族または5−6員ヘテロ環式環は、各々所望によりR1、R2、R3、R4、またはR5から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよく;
R1はオキソまたは((C1−C4)脂肪族)p−Yであり;
Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6またはOR6であるか;または
R2は脂肪族であり、ここで、各R2は、所望によりR1、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R3は、所望によりR1、R2、R4、またはR5から独立して選択される、1個から3個の置換基で置換されていてよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり;
R4はOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SOW、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、所望により1個から3個のR1置換基を含んでよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり;
R6はHまたは脂肪族であり、ここで、R6は、所望によりR7置換基を含んでよく;
R7は環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、所望により、H、(C1−C6)−直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を含んでよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から選択され、
Zはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;
各iは独立して1−3であり;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0または1であり;
各pは独立して0または1であり;
各wは独立して0または1であり;
各xは独立して1または2である。
R5は、所望により1個から3個のR1置換基を含んでよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり;
R6はHまたは脂肪族であり、ここで、R6は、所望によりR7置換基を含んでよく;
R7は環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、所望により、H、(C1−C6)−直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を含んでよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から選択され、
Zはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;
各iは独立して1−3であり;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0または1であり;
各pは独立して0または1であり;
各wは独立して0または1であり;
各xは独立して1または2である。
ただし、下記化合物は含まない:
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−1−ピペラジニル)−ピリミジン;
2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(テトラヒドロ−3,5−メタノ−2H−シクロペンタ[b]フラン−3(3aH)−イル)カルボニル]−ピペラジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3−ベンゾチアジアジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
[1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−イリデン]−シアナミド;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3ベンゾチアジアジン;および
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−1−ピペラジニル)−ピリミジン;
2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(テトラヒドロ−3,5−メタノ−2H−シクロペンタ[b]フラン−3(3aH)−イル)カルボニル]−ピペラジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3−ベンゾチアジアジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
[1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−イリデン]−シアナミド;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3ベンゾチアジアジン;および
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
他の局面によって、本発明は、式(II):
〔式中、
環AIIは:
から選択され;
各XX、YY、およびZ5は独立してCR'またはNであり;
各XX1およびYY1は結合、CH2、CHR90、O、S、NH、NR'、C(O)、S(O)、またはSO2から独立して選択されるが、ただしX1およびY1の両方が同時に結合ではなく;
環AIIは:
各XX、YY、およびZ5は独立してCR'またはNであり;
各XX1およびYY1は結合、CH2、CHR90、O、S、NH、NR'、C(O)、S(O)、またはSO2から独立して選択されるが、ただしX1およびY1の両方が同時に結合ではなく;
XX1およびYY1が各CHR90であるとき、この2個のR90は、それらが結合している原子と一体となって、5から8員環状脂肪族またはヘテロ環式縮合環を形成してよく、
各Z6は独立して−C(R')2−、−C(R')2−C(R')2−、−C(R')2−Q−、またはQであり、ここで、QはO、−N(R')−、−S(O)−、−SO2−、または−C(O)−であり;
各Z1、Z2、Z3、およびZ4はCH2、CHR'、O、S、NH、NR'、C(O)、S(O)、SO2から独立して選択され;
各R'は(C1−C4)脂肪族)mm−Q1、S(O)iR60、S(O)iR50、SO2N(R60)2、SO2N(R50)2、SO2NR50R60、C(O)R50、C(O)OR50、C(O)R60、C(O)OR60、C(O)N(R60)2、C(O)N(R50)2、C(O)N(R50R60)、C(O)N(OR60)R60、C(O)N(OR50)R60、C(O)N(OR60)R50、C(O)N(OR50)R50、C(NOR60)R60、C(NOR60)R50、C(NOR50)R60、C(NOR50)R50、R20、またはR60から独立して選択されるが、ただし、XX1、YY1、Z6、Z,、Z2、Z3、およびZ4のいずれかがNR'であるならば、R'はS(O)iR60、S(O)iR50、SO2N(R60)2、SO2N(R50)2、SO2NR50R60、C(O)R50、C(O)OR50、C(O)R60、C(O)OR60、C(O)N(R60)2、C(O)N(R50)2、C(O)N(R50R60)、C(O)N(OR60)R60、C(O)N(OR50)R60、C(O)N(OR60)R50、C(O)N(OR50)R50、C(NOR60)R60、C(NOR60)R50、C(NOR50)R60、またはC(NOR50)R50であり;
各R10はオキソまたは((C1−C4)脂肪族)mm−Q1から独立して選択され;
各Q1は独立してハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR60、S(O)R60、SO2R60、COOH、COOR60またはOR60であり;
各R20は、独立して、所望によりR10、R40、またはR50から独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各R30は、独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望によりR10、R20、R40、またはR50から独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてよく;
各Z6は独立して−C(R')2−、−C(R')2−C(R')2−、−C(R')2−Q−、またはQであり、ここで、QはO、−N(R')−、−S(O)−、−SO2−、または−C(O)−であり;
各Z1、Z2、Z3、およびZ4はCH2、CHR'、O、S、NH、NR'、C(O)、S(O)、SO2から独立して選択され;
各R'は(C1−C4)脂肪族)mm−Q1、S(O)iR60、S(O)iR50、SO2N(R60)2、SO2N(R50)2、SO2NR50R60、C(O)R50、C(O)OR50、C(O)R60、C(O)OR60、C(O)N(R60)2、C(O)N(R50)2、C(O)N(R50R60)、C(O)N(OR60)R60、C(O)N(OR50)R60、C(O)N(OR60)R50、C(O)N(OR50)R50、C(NOR60)R60、C(NOR60)R50、C(NOR50)R60、C(NOR50)R50、R20、またはR60から独立して選択されるが、ただし、XX1、YY1、Z6、Z,、Z2、Z3、およびZ4のいずれかがNR'であるならば、R'はS(O)iR60、S(O)iR50、SO2N(R60)2、SO2N(R50)2、SO2NR50R60、C(O)R50、C(O)OR50、C(O)R60、C(O)OR60、C(O)N(R60)2、C(O)N(R50)2、C(O)N(R50R60)、C(O)N(OR60)R60、C(O)N(OR50)R60、C(O)N(OR60)R50、C(O)N(OR50)R50、C(NOR60)R60、C(NOR60)R50、C(NOR50)R60、またはC(NOR50)R50であり;
各R10はオキソまたは((C1−C4)脂肪族)mm−Q1から独立して選択され;
各Q1は独立してハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR60、S(O)R60、SO2R60、COOH、COOR60またはOR60であり;
各R20は、独立して、所望によりR10、R40、またはR50から独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各R30は、独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望によりR10、R20、R40、またはR50から独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてよく;
各R40は、独立してOR50、OR60、OC(O)R60、OC(O)R50、OC(O)OR60、OC(O)OR50、OC(O)N(R60)2、OC(O)N(R50)2、OC(O)N(R60R5O)、S(O)iR60、S(O)iR50、SO2N(R60)2、SO2N(R50)2、SO2NR50R60、C(O)R50、C(O)OR50、C(O)R60、C(O)OR60、C(O)N(R60)2、C(O)N(R50)2、C(O)N(R50R60)、C(O)N(OR60)R60、C(O)N(OR50)R60、C(O)N(OR60)R50、C(O)N(OR50)R50、C(NOR60)R60、C(NOR60)R50、C(NOR50)R60、C(NOR50)R50、NR50C(O)R5O、NR60C(O)R6O、NR60C(O)R50、NR60C(O)OR60、NR50C(O)OR60、NR60C(O)OR50、NR50C(O)OR50、NR60C(O)N(R60)2、NR60C(O)NR50R60、NR60C(O)N(R50)2、NR50C(O)N(R60)2、NR50C(O)NR5OR6O、NR50C(O)N(R50)2、NR60SO2R60、NR60SO2R50、NR50SO2R5O、NR60SO2N(R60)2、NR60SO2NR5OR6O、NR60SO2N(R50)2、NR50SO2NR5OR6O、NR50SO2N(R5O)2、N(OR60)R60、N(OR60)R50、N(OR50)R50、またはN(OR50)R60であり;
各R50は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により1個から3個のR10で置換されていてよく;
各R60は独立してHまたは所望によりR70で置換されていてよい脂肪族であり;
各R70は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により1個から2個の(C1−C6)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)nn−Q2で置換されていてよく;
各Q2はハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、COOH、C(O)O−脂肪族、またはO−脂肪族から独立して選択され;
結合rは一重または二重結合であり;
各R80は独立してアミノ保護基であり;
各R90は独立してR2、R3、またはR6であり;
各iiは独立して0、1、2、または3であり;
各mmは独立して0または1であり;
各nnは独立して0または1であり;
各fは0、1または2であり;そして
各gは0、1または2である。
各R50は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により1個から3個のR10で置換されていてよく;
各R60は独立してHまたは所望によりR70で置換されていてよい脂肪族であり;
各R70は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により1個から2個の(C1−C6)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)nn−Q2で置換されていてよく;
各Q2はハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、COOH、C(O)O−脂肪族、またはO−脂肪族から独立して選択され;
結合rは一重または二重結合であり;
各R80は独立してアミノ保護基であり;
各R90は独立してR2、R3、またはR6であり;
各iiは独立して0、1、2、または3であり;
各mmは独立して0または1であり;
各nnは独立して0または1であり;
各fは0、1または2であり;そして
各gは0、1または2である。
ただし、下記化合物は含まない:
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−l−ピペラジニル)−ピリミジン;
2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(テトラヒドロ−3,5−メタノ−2Hシクロペンタ[b]フラン−3(3aH)−イル)カルボニル]−ピペラジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3ベンゾチアジアジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2Hベンズイミダゾール−2−イリデン−シアナミド;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3−ベンゾチアジアジン;および
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−l−ピペラジニル)−ピリミジン;
2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(テトラヒドロ−3,5−メタノ−2Hシクロペンタ[b]フラン−3(3aH)−イル)カルボニル]−ピペラジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3ベンゾチアジアジン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2Hインドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2Hベンズイミダゾール−2−イリデン−シアナミド;
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
5−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−ブロモ−N−(3−ピリジニルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[1−[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−[1−[(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
3−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−2(3H)−ベンズオキサゾロン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチリデン−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン;
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−1H−2,1,3−ベンゾチアジアジン;および
1−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
他の態様によって、本発明は式(III):
〔式中、
rは0−3であり;
MはNまたはCHであり;
Eは、1−3環窒素ヘテロ原子を含む3−6員不飽和または芳香族性、単環式ヘテロ環式環であるか、または
Eは
であり;
ここで、Eは所望によりR1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択される4個までの置換基で独立して置換されていてよく;
rは0−3であり;
MはNまたはCHであり;
Eは、1−3環窒素ヘテロ原子を含む3−6員不飽和または芳香族性、単環式ヘテロ環式環であるか、または
Eは
ここで、Eは所望によりR1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択される4個までの置換基で独立して置換されていてよく;
DはNまたはCR”であり;
R”はH、ハロ、CN、R2、OR6、−(CH2)WOC(O)R2、C(O)OR2、C(O)NH2、C(O)NHR2、またはC(O)N(R2)2であり;
R’はR2であり;
xは1または2であり;
ここでp、Y、R1、R2、R3、R4およびR5は、上記式(I)で定義の通りである;
ただし:
(i)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニルではなく;
(ii)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−エトキシカルボニル−2−ピリミジニルまたはピリジン−2−イル−5−カルボン酸ではなく;
(iii)DがCH、R’がメチルであるとき、Eは3−アミノ−2−ピリジニルではなく;
(iv)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−カルボキシ−4−(1−メチルエチル)−2−チアゾリルではないか;
または
(v)DがN、R’がエチルであるとき、Eは4−クロロ−1,2,5−チアジアゾル−3−イルではない。〕
の化合物を提供する。
R”はH、ハロ、CN、R2、OR6、−(CH2)WOC(O)R2、C(O)OR2、C(O)NH2、C(O)NHR2、またはC(O)N(R2)2であり;
R’はR2であり;
xは1または2であり;
ここでp、Y、R1、R2、R3、R4およびR5は、上記式(I)で定義の通りである;
ただし:
(i)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニルではなく;
(ii)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−エトキシカルボニル−2−ピリミジニルまたはピリジン−2−イル−5−カルボン酸ではなく;
(iii)DがCH、R’がメチルであるとき、Eは3−アミノ−2−ピリジニルではなく;
(iv)DがN、R’がt−ブチルであるとき、Eは5−カルボキシ−4−(1−メチルエチル)−2−チアゾリルではないか;
または
(v)DがN、R’がエチルであるとき、Eは4−クロロ−1,2,5−チアジアゾル−3−イルではない。〕
の化合物を提供する。
他の態様によって、本発明は式(IV):
〔式中、
AIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
であり;
結合rは一重または二重結合であり;
各X1はCH2、CH2−CH2、またはNR400から独立して選択され、
各W1は結合、−(CH2)i−、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
R2は脂肪族であり、ここで各R2は、所望によりR100、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R4はOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SOR5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
AIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
結合rは一重または二重結合であり;
各X1はCH2、CH2−CH2、またはNR400から独立して選択され、
各W1は結合、−(CH2)i−、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
R2は脂肪族であり、ここで各R2は、所望によりR100、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R4はOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SOR5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
各R5は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により1個から3個のR100置換基を含んでいてよく;
各R6は独立してHまたは所望によりR7で置換されていてよい脂肪族であり;
各R7は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりH、(C1−C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、1,2メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基で置換されていてよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から独立して選択され、
各Zはハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、−S脂肪族、−S(O)−脂肪族、−SO2−脂肪族、−COOH、−C(O)O(−脂肪族)、または−O−脂肪族から独立して選択され;
GはNまたはC(H)であり;
各R6は独立してHまたは所望によりR7で置換されていてよい脂肪族であり;
各R7は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりH、(C1−C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、1,2メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基で置換されていてよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から独立して選択され、
各Zはハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、−S脂肪族、−S(O)−脂肪族、−SO2−脂肪族、−COOH、−C(O)O(−脂肪族)、または−O−脂肪族から独立して選択され;
GはNまたはC(H)であり;
Cは
(式中、ベンゾトリアゾールは所望により1−3個のR100、R2、R4、R5、またはR6で置換されていてよく;
各Z1およびZ3は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R100)=であり;
各Z2は独立して炭素原子であり;
各Z4およびZ6は独立して−N=、−C(H)=または−C(R100)=であり;
各Z5は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R200)=であるが、ただし
a)Z1、Z3、およびZ5の少なくとも1個が−N=であり;
b)Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5の2個以下が−N=であり、
c)Z1、Z3、Z4、Z5、およびZ6の3個以下が−N=または−C(H)=以外であり;
d)Z4またはZ6が−C(R100)=であるとき、(i)Z1およびZ3の一方が−C(R100)=であるか、(ii)Z5が−C(R200)=であるか、または(iii)Z4およびZ6の両方が−C(R100)=である)
であり;
各R100は独立して−((C1−C4)脂肪族)p−Y2であり;
Y2はハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SR600、−S(O)R600、−SO2R600、−SO2NR600、−COOR600、−C(O)N(R600)2、または−OR600であるか;または
各Z1およびZ3は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R100)=であり;
各Z2は独立して炭素原子であり;
各Z4およびZ6は独立して−N=、−C(H)=または−C(R100)=であり;
各Z5は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R200)=であるが、ただし
a)Z1、Z3、およびZ5の少なくとも1個が−N=であり;
b)Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5の2個以下が−N=であり、
c)Z1、Z3、Z4、Z5、およびZ6の3個以下が−N=または−C(H)=以外であり;
d)Z4またはZ6が−C(R100)=であるとき、(i)Z1およびZ3の一方が−C(R100)=であるか、(ii)Z5が−C(R200)=であるか、または(iii)Z4およびZ6の両方が−C(R100)=である)
であり;
各R100は独立して−((C1−C4)脂肪族)p−Y2であり;
Y2はハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SR600、−S(O)R600、−SO2R600、−SO2NR600、−COOR600、−C(O)N(R600)2、または−OR600であるか;または
各R200は独立してR100または所望により1−3個のハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OHで置換されていてよいフェニルであり;
各R400は独立してOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、およびC(NOR5)R5であり;
各R600は独立してHまたは所望によりハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、または−OHから選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各xは独立して1または2であり;
各iは0、1、2、または3であり;
各mは独立して1または2であり;そして
各pは独立して0または1であり;
各wは独立して0または1である。
各R400は独立してOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、およびC(NOR5)R5であり;
各R600は独立してHまたは所望によりハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、または−OHから選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各xは独立して1または2であり;
各iは0、1、2、または3であり;
各mは独立して1または2であり;そして
各pは独立して0または1であり;
各wは独立して0または1である。
さらに、ただし
(1)GがNであり、そしてAIVがビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−カルボニルであるとき、Cは2−(フェニル)−6−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−4−イルまたは2−(4−クロロフェニル)−6−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−4−イルではなく;
(2)本化合物は2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−1−ピペラジニル)−ピリミジンまたは2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジンではなく;そして
(3)GがNであり、そしてAIVがアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸t−ブチルエステルであるとき、Cは5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニル、5−エトキシカルボニル−2−ピリミジニル、またはピリジン−2−イル−5−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(1)GがNであり、そしてAIVがビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−カルボニルであるとき、Cは2−(フェニル)−6−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−4−イルまたは2−(4−クロロフェニル)−6−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−4−イルではなく;
(2)本化合物は2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−1−ピペラジニル)−ピリミジンまたは2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジンではなく;そして
(3)GがNであり、そしてAIVがアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸t−ブチルエステルであるとき、Cは5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニル、5−エトキシカルボニル−2−ピリミジニル、またはピリジン−2−イル−5−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様によって、Aは(ia)である。または、Aは(ib)。または、Aは(ic)である。
一つの態様によって、xは1である。または、xは2である。
他の態様によって、W1は結合またはCH2である。
一つの態様によって、Aは(iia)、(iib)、または(iic)から選択される。または、Aは(iia)である。または、Aは(iib)である。または、Aは(iic)である。
一つの態様によって、W2は結合またはCH2である。
一つの態様によって、Aは(iiia)である。または、Aは(iiib)である。または、Aは(iiic)である。
一つの態様によって、W3は結合またはCH2である。
一つの態様によって、Aは(iva)である。他の態様によって、Aは(ivb)である。
一つの態様によって、W4は結合またはCH2である。
他の態様によって、Aはアダマンチルまたはアダマンチルメチルである。
一つの態様によって、W4は結合またはCH2である。
他の態様によって、Aはアダマンチルまたはアダマンチルメチルである。
他の態様によって、Aは
(式中、r、MおよびR’は上記式IIIにおいて定義の通りである)
である。この態様の一つの局面において、rは0である。この態様の他の局面において、rは1である。この態様のさらに別の局面において、rは2である。MはCHである。MはNである。R’は脂肪族である。R’はアルキルである。R’はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、またはイソプロピルである。
である。この態様の一つの局面において、rは0である。この態様の他の局面において、rは1である。この態様のさらに別の局面において、rは2である。MはCHである。MはNである。R’は脂肪族である。R’はアルキルである。R’はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、またはイソプロピルである。
他の態様によって、(i)GがNであり、そしてCがピリミジン−2−イルであるとき、Aはビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルではない;または(ii)GがNであり、そしてAがビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−カルボニルであるとき、Cは2−(フェニル)−6−アセトアミドエチル−アミノピリミジン−4−イルまたは2−(4−クロロフェニル)−6−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−4−イルではない。
式I、IIおよびIV中の環Cおよび式III中の環E
好ましい態様によって、環Cは1−3個の窒素環原子を含む6員芳香環である。一つの態様によって、環Cは、1個の窒素環原子を含む6員芳香環である。他の態様によって、環Cは2個の窒素環原子を含む6員芳香環である。他の態様によって、CはO、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含む5−6員不飽和、単環式、ヘテロ環式環である。
好ましい態様によって、環Cは1−3個の窒素環原子を含む6員芳香環である。一つの態様によって、環Cは、1個の窒素環原子を含む6員芳香環である。他の態様によって、環Cは2個の窒素環原子を含む6員芳香環である。他の態様によって、CはO、S、およびNから選択される1−4個の環ヘテロ原子を含む5−6員不飽和、単環式、ヘテロ環式環である。
一つの態様によって、環Cまたは環Eは:
から選択される。この態様の一つの局面において、C環系(a)から(k)の各々は、所望によりR1、R2、R3、R4、またはR5から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよい。
他の態様によって、環Cまたは環Eは、所望により置換されたピリジルまたはピラジニルである。環Cまたは環E上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、またはCF3を含む。より好ましくは、環Cまたは環Eは3−シアノ−2−ピリジルまたは5−シアノ−2−ピリジルである。
他の態様によって、環Cまたは環Eは、3個までのR1置換基を含み、ここで、各R1は、独立して上記で定義の通りである。または、環Cまたは環Eは、1個または2個のR1置換基を含み、ここで、各R1は独立してここに定義の通りである。環Cまたは環Eは、1個から3個のハロ、シアノ、C1−C4アルキル、またはCF3を含む。
置換基R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7
他の好ましい態様によって、R1はR6であり、ここでR6は、所望によりR7で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6アルケニル)もしくはアルキニルである。
他の好ましい態様によって、R1はR6であり、ここでR6は、所望によりR7で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6アルケニル)もしくはアルキニルである。
他の好ましい態様によって、R1は(CH2)m−Yであり、ここで、mは0、1、または2であり、そしてYはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、COOH、COOR6またはOR6である。
他の好ましい態様によって、R1はハロ、CF3、CN、NH2、NH(C1−C4アルキル)、NHC(O)CH3、OH、O(C1−C4アルキル)、OPh、O−ベンジル、S−(C1−C4アルキル)、C1−C4脂肪族、NO2、CN、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、SO2NH(C1−C4アルキル)、またはSO2N(C1−C4アルキル)2から選択される。
他のより好ましい態様によって、R1はメチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチルから選択される。または、R1はCN、ハロ、NO2、CF3、OCF3、またはOH、好ましくはCNから選択される。または、R1はNH(CH3)、NHC(O)CH3、OCH3、OPh、O−ベンジル、S−(C2H5)、S−CH3メチレンジオキシ、SO2NH(n−プロピル)、またはSO2N(n−プロピル)2から選択される。または、R1はNHC(O)CH3、OCH3、OPh、O−ベンジル、S−(C2H5)、S−CH3メチレンジオキシ、SO2NH(n−プロピル)、またはSO2N(n−プロピル)2から選択される。
好ましい態様によって、R2は、所望によりR1、R4、またはR5で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルもしくはアルキニルである。より好ましくは、R2は、所望によりR1、R4、またはR5で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4)アルケニルもしくはアルキニルである。
好ましい態様によって、R3は所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C7ヘテロシクリルである。より好ましくは、R3は所望により置換されていてよいフェニル、C5−C6ヘテロアリール、またはC3−C6ヘテロシクリルである。
好ましい態様によって、R4はOR5またはOR6から選択される。
好ましい態様によって、R5は、所望により2個までのR1で置換されていてよいC5−C6シクロアルキル、C6またはC10アリール、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C7ヘテロシクリルである。より好ましくは、R5は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、C5−C6ヘテロアリール、またはC3−C6ヘテロシクリルである。
好ましい態様によって、R6はHである。
他の好ましい態様によって、R6は、所望によりR7で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6アルケニル)もしくはアルキニルである。
他の好ましい態様によって、R6は直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6アルケニル)もしくはアルキニルである。
好ましい態様によって、R7は、所望により直鎖または分枝鎖(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6アルケニル)もしくはアルキニルで置換されていてよい、C5−C6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C7ヘテロシクリルである。または、R7は、所望により1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zで置換されていてよいC5−C6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C7ヘテロシクリルである。より好ましくは、R7は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、C5−C6ヘテロアリール、またはC3−C6ヘテロシクリルである。
塩基性窒素原子
ある態様において、式IおよびIIの化合物は、C環、E環、A環、またはピペラジン/ピペリジン環内に含まれる以外の付加的な塩基性窒素原子を何ら含まない。例えば、C環、E環、A環、またはピペラジン/ピペリジン環に、置換基があれば、それは何ら塩基性窒素原子を含まず、ここで、塩基性窒素原子は、その共役酸pkaが7.1より大きい全ての窒素と定義される。例えば、Cに対して4位の窒素原子は塩基性窒素原子である。他の態様において、AおよびAに結合した置換基は、何ら塩基性窒素原子を含まないが、CはCに結合している置換基と共に、1個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。あるいは、環Aは、ピペリジンにおける窒素のような、環Aを形成する塩基性窒素原子を何ら含まないが、CおよびCとAに結合する置換基は、1個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。
ある態様において、式IおよびIIの化合物は、C環、E環、A環、またはピペラジン/ピペリジン環内に含まれる以外の付加的な塩基性窒素原子を何ら含まない。例えば、C環、E環、A環、またはピペラジン/ピペリジン環に、置換基があれば、それは何ら塩基性窒素原子を含まず、ここで、塩基性窒素原子は、その共役酸pkaが7.1より大きい全ての窒素と定義される。例えば、Cに対して4位の窒素原子は塩基性窒素原子である。他の態様において、AおよびAに結合した置換基は、何ら塩基性窒素原子を含まないが、CはCに結合している置換基と共に、1個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。あるいは、環Aは、ピペリジンにおける窒素のような、環Aを形成する塩基性窒素原子を何ら含まないが、CおよびCとAに結合する置換基は、1個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。
具体的態様
ムスカリン受容体の調節のために有用な化合物の具体的態様は、上記の一般的気合い、、具体的局面、および、態様の全ての組合せを含む。
ムスカリン受容体の調節のために有用な化合物の具体的態様は、上記の一般的気合い、、具体的局面、および、態様の全ての組合せを含む。
IV. 合成スキーム
式(I、II、III、およびIV)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、容易に合成できる。式(I、II、III、およびIV)の化合物の製造のための合成経路の例を、下記スキーム1に提供する。
式(I、II、III、およびIV)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、容易に合成できる。式(I、II、III、およびIV)の化合物の製造のための合成経路の例を、下記スキーム1に提供する。
スキーム1を参照して、ピペラジンと適当な脱離基Xを担持する環C化合物を、所望によりカップリング触媒存在下で反応させて、中間体を形成し、これを、A−Y(式中、Yは適当な官能基である)と、使用に適当な還元剤の存在下で反応させると、式(I)の化合物を産生する。
Xの例は、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフレートを含む。適当な官能基Yの例は、アルデヒドまたはケトンを含む。適当な還元剤の例は、トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを含む。カップリング触媒の非限定的例は、アセタト(2'−ジ−t−ブチルホスフィノ−1,1'−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)である。
上記の合成経路は一般的であり、式(I、II、III、およびIV)の化合物の他の態様にも容易に適合できる。スキームIの、例えば、環C(または環E)の前に環Aを挿入し、そして各結合を、各工程と同じまたは異なる化学反応で行う、変形も、適当な式(I、II、III、およびIV)の化合物の合成のための適当な方法を構成する。
V. 製剤、投与および使用
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、受け手に投与されたとき、本発明の化合物または、活性代謝物もしくはその残基を(直接または間接的に)提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の本発明の化合物の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または、親化合物の生物学的区画への送達を親種と比較して増加させるものである。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、受け手に投与されたとき、本発明の化合物または、活性代謝物もしくはその残基を(直接または間接的に)提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の本発明の化合物の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または、親化合物の生物学的区画への送達を親種と比較して増加させるものである。
”薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体”なる用語は、本化合物の薬理学的活性を、それと製剤されたとき破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または媒体を意味する。本発明の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロホスフォン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用できる。
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、アンモニウムおよびN+(C1−4アルキル)4塩またはリシンおよびアルギニンの塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の全ての塩基性窒素含有基の4級化も包含する。水または油可溶性または分散可能生成物を、このような4級化により得ることができる。
本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与できる。本明細書で使用する”非経腸”なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当分野で既知の方法を使用して、分散剤または湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒はとりわけ、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。
この目的のために、全ての穏やかな固定油を用いることができ、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油状物、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態として、注射可能な製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばTween、Spanおよび他の乳化剤、または、薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に使用されるバイオアベイラビリティー増加剤もまた製剤の目的で使用し得る。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、経口許容可能な投与形態のいずれかで経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用する担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要なとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐薬の形で投与し得る。これらは、該薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体となり、故に直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤固体と混合する。これらの材料は、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
本発明の薬学的に許容される組成物は、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または消化管下部を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または器官の処置を標的とするとき、局所的に投与し得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のために容易に製造される。
消化管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチも使用し得る。
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、1個またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、等張、pH調整滅菌食塩水中の微細懸濁液、または、好ましくは、等張、pH調整滅菌食塩水中溶液に、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを添加し、または無添加で製剤し得る。あるいは、眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤できる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬製剤の分野で既知の方法に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の慣用の可溶化剤または分散剤を用いて、製造できる。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤する。
1回投与形に組成物を製造するために担体物質と合わせ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。好ましくは、組成物は、0.01−100mg/体重kg/日の間の量のモジュレーターが、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
全ての特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤組合せおよび処置医の判断ならびに処置している特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、そのような状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在してよい。本明細書で使用する、特定の疾患または状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤は、”処置している疾患または状態に適当である”として既知のものである。
好ましい態様に従って、式(I、II、IIIおよびIV)の化合物は、M1、M2およびM4の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式(I、II、IIIおよびIV)の化合物はM1および/またはM4の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式(I、II、IIIおよびIV)の化合物は、M1の選択的モジュレーターである。または好ましくは、式(I、II、IIIおよびIV)の化合物は、M4の選択的モジュレーターである。
出願には、本発明の化合物がムスカリン受容体を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。このような親和性は、ムスカリン受容体を活性化する(すなわち、アゴニスト)またはムスカリン受容体の活性を阻害すると、出願人は考える。
他の態様に従って、式(I)の化合物は、M1、M2、およびM4の選択的活性剤である。より好ましくは、式(I)の化合物は、M1および/またはM4の1個の選択的活性剤である。さらにより好ましくは、式(I)の化合物は、M1の選択的活性剤である。または、好ましくは、式(I)の化合物は、M4の選択的活性剤である。
他の態様に従って、式(II)の化合物は、M1、M2、またはM4の1個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(II)の化合物は、M1の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(II)の化合物は、M4の選択的阻害剤である。
他の態様に従って、式(III)の化合物は、M1、M2、またはM4の1個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(III)の化合物は、M1の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(III)の化合物は、M4の選択的阻害剤である。
他の態様に従って、式(IV)の化合物は、M1、M2、またはM4の1個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(IV)の化合物は、M1の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(IV)の化合物は、M4の選択的阻害剤である。
本明細書で使用する”選択的”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、1個のムスカリン受容体サブタイプを調節する、明白な高い能力を意味する。例えば、”選択的M4アゴニスト”なる用語は、その化合物の他のムスカリン受容体サブタイプ(複数もある)でのアゴニスト活性と比較したとき、M4アゴニストとして働く明白な高い能力を有する化合物を意味する。
別の態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の処置法であって、該哺乳動物に、式(I)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
好ましい態様に従って、本発明は、ムスカリン受容体が介在する疾患の処置であって、該哺乳動物に、式(I)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はM1が介在する。または、該疾患はM4が介在する。
好ましい態様に従い、本発明は患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が該疾患が認知障害、注意欠損多動障害(ADHD)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むCNS起源の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、GI不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置から選択され、ここで、該方法が、本発明の化合物と患者を接触させる工程を含む方法を提供する。
別の態様によって、本発明は、患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が疼痛、精神病(統合失調症、幻覚、および妄想を含む)、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、GI不調から選択されるものである、方法を提供する。
好ましい態様において、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度の低下に有用である。
ここに記載の本発明がより完全に理解されるように、下記に実施例を示す。これらの実施例は説明の目的のためのみであって、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。
上記に引用の全ての引用文献は、引用により本明細書に包含する。
実施例1
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−ピペラジン−1−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成。
449mg(2.00mmol、1.0当量)2−クロロ−6−トリフルオロメチルニコチンアミド、344mg(4.00mmol、2.0当量)ピペラジンおよび2.0mL 無水アセトニトリル(ACN)を、マイクロ波バイアル中で合わせ、100℃で2分マイクロ波処理した。反応物を2.0mL メタノールで希釈し、遠心分離した(4,000rpm、RT、8分)。上清を濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中1−25%CH3CN、50mL/分、2×2.0mL注入)により精製した。適当なフラクションを減圧下濃縮した。得られた固体を5.0mL 1.0N 水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮した。
2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−ピペラジン−1−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成。
55mg(0.20mmol、1.0当量)の2−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを5.0mL 無水1,2−ジクロロエタンに溶解し、1.0当量(22mg)ノルカンファーで処理した。2.0当量(24mg)氷酢酸、続いて2.8当量(119mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を2.0mL DMSO:メタノール(1:1)に溶解した。溶液を濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中2−99%CH3CN、50mL/分、2.0mL注入)で精製した。収量=34mg(35%)(モノTFA塩として単離);純度=99%;
実施例2
1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル−4−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジンの合成。
2.5mg(0.0050mmol、0.010当量)アセタト(2'−ジ−t−ブチルホスフィノ−1,1'−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)(A)、67mg(0.70mmol、1.4当量)NaOt−Buおよび1.0mL 無水トルエンをマイクロ波バイアル中で合わせた。106mg(0.50mmol、1.0当量)3−クロロ−2−メトキシ−5トリフルオロメチルピリジン、続いて129mg(1.5mmol、3.0当量)ピペラジンを添加した。バイアルを窒素でフラッシュして、その後140℃で30分マイクロ波処理した。反応混合物を1.0mL DMSO:メタノール(1:1)で希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中2−99%CH3CN、50mL/分、2.0mL注入)で精製した。収量=85mg(45%)(モノTFA塩として単離);純度=99%;
1−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル−4−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジンの合成。
75mg(0.20mmol、1.0当量)の1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)ピペラジン(モノTFA塩として)を1.0mL 無水1,2−ジクロロエタンに懸濁し、1.0当量(20mg)トリエチルアミンで処理した。1.0当量(24mg)5−ノルボルネン−2−カルボキシアルデヒド、続いて1.4当量(59mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で5分撹拌し、次いで1.0mL DMSO:メタノール(1:1)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中2−99%CH3CN、50mL/分、2.0mL注入)で精製した。収量=23mg(24%)(モノTFA塩として単離);純度=99%;
実施例3
4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−カルボニトリルの合成。
70mg(0.50mmol、1.0当量)3−クロロピラジン−2−カルボニトリルおよび86mg(1.0mmol、2.0当量)ピペラジンを1.0mL 無水アセトニトリルに添加し、室温で5分撹拌した。反応物を1.0mL メタノールで希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中1−25%CH3CN、50mL/分、2.0mL注入)で精製した。収量=63mg(42%)(モノTFA塩として単離);純度=99%;
4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−カルボニトリルの合成。
61mg(0.20mmol、1.0当量)の3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−カルボニトリル(モノTFA塩として)を1.0mL 無水1,2−ジクロロエタンに懸濁し、1.0当量(20mg)トリエチルアミンで処理した。1.0当量(24mg)5−ノルボルネン−2−カルボキシアルデヒド、続いて1.4当量(59mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で5分撹拌し、次いで1.0mL DMSO:メタノール(1:1)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相HPLC(0.085%TFA(水性)中2−99%CH3CN、50mL/分、2.0mL注入)で精製した。収量=40mg(49%)(モノTFA塩として単離);純度=99+%;
実施例5
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(M1からM5)を発現するCHO細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、5%CO2を含む37℃の加湿大気下維持し、3−5日間毎に継代した。増殖培地は、25mM Hepesを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、1mM MEMピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したDulbecco改変イーグル培地(DMEM、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、25μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418(M1−CHO)、4μg/ml ピューロマイシン、50μg/ml ゼオシンおよび2.5μg/ml ブラスチシジン(M2およびM4−CHO)または50μg/ml ゼオシンおよび4μg/ml ピューロマイシン(M3およびM5−CHO)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(M1からM5)を発現するCHO細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、5%CO2を含む37℃の加湿大気下維持し、3−5日間毎に継代した。増殖培地は、25mM Hepesを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、1mM MEMピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したDulbecco改変イーグル培地(DMEM、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、25μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418(M1−CHO)、4μg/ml ピューロマイシン、50μg/ml ゼオシンおよび2.5μg/ml ブラスチシジン(M2およびM4−CHO)または50μg/ml ゼオシンおよび4μg/ml ピューロマイシン(M3およびM5−CHO)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
細胞を80−90%コンフルエンスで、Versene(GIBCO Cat# 15040-066)を使用して採取し、遠心分離により回収し、カルシウムアッセイ実施18−24時間前に5,000−10,000細胞/ウェルで黒色壁面、透明底384ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−D−リシン、Cat#356663)に播種する。実験の日に、細胞をプレート洗浄機(Bioteck Instruments, ELX 405)で、1mM プロベネシド含有浴1緩衝液(140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes−Na、10mM グルコース、NaOHでpH7.4)を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Fluo−3(25μl/ウェルのFluo−3 AMを4μM、Molecular Probes F-1241、1mM プロベネシド含有浴1緩衝液中)を、洗浄後に各ウェルに残った25μlの浴1に添加し、色素を37℃で60−90分、組織培養インキュベーター中で充填する。蛍光色素を、1mM プロベネシド含有浴1を含むプレート洗浄液を使用して除去し、この溶液の25μl/ウェルを洗浄後に残す。あるいは、細胞を1mM プロベネシド含有浴1中の5μlの5×溶液色素(20×溶液を産生するための10ml/色素フラスコ cat# R7182)を添加したMolecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents, Cat # R7181)のカルシウムインディケーターと共に20μlの同じ緩衝液に充填できる。60分充填後、実験を色素を除去することなく行うことができる。
化合物を、2倍濃度で、96ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、1mM プロベネシド含有浴1中に予めスポットした化合物の再構築により調製する。DMSO最終濃度は0.5%であり、DMSOの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(25μl 化合物/ウェル)を細胞アッセイプレート(25μl/ウェル含有)に、FLIPR 3 Instrument(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を測定するために、再構成した化合物(25μl 化合物/ウェル)をアッセイプレートに添加し、15分プレインキュベートした後、25μlのカルバコールを、各ムスカリンサブタイプのEC80の3×で添加する。あるいは、本化合物を、アゴニストと同時に共適用できる。両方のアッセイ法で、蛍光を60秒(励起波長は488nMおよび放出波長は540nm)間、FLIPR 3 instrumentを使用して記録する。
ムスカリン化合物の効能、効果および選択性を、化合物活性を全ファミリー(M1からM5細胞)を通してスクリーニングすることにより評価した。
本発明の化合物は、他の受容体タイプに対してムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
実施例6:
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
CHO細胞系は、ムスカリン受容体(M1からM5)を発現し、そして、カルシウム放出(NFAT活性化)の介在により転写制御される遺伝子レポーター系(β−ラクタマーゼ)を含む。Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8を参照のこと。細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、5%CO2を含む37℃の加湿大気下維持し、3−5日間毎に継代する。増殖培地は、25mM Hepesを含み、10%ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、1mM MEMピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したDulbecco改変イーグル培地(DMEM、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、25μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418(M1−CHO)、4μg/ml ピューロマイシン、50μg/ml ゼオシンおよび2.5μg/ml ブラスチシジン(M2およびM4−CHO)または50μg/ml ゼオシンおよび4μg/ml ピューロマイシン(M3およびM5−CHO)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
CHO細胞系は、ムスカリン受容体(M1からM5)を発現し、そして、カルシウム放出(NFAT活性化)の介在により転写制御される遺伝子レポーター系(β−ラクタマーゼ)を含む。Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8を参照のこと。細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、5%CO2を含む37℃の加湿大気下維持し、3−5日間毎に継代する。増殖培地は、25mM Hepesを含み、10%ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、1mM MEMピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したDulbecco改変イーグル培地(DMEM、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、25μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418(M1−CHO)、4μg/ml ピューロマイシン、50μg/ml ゼオシンおよび2.5μg/ml ブラスチシジン(M2およびM4−CHO)または50μg/ml ゼオシンおよび4μg/ml ピューロマイシン(M3およびM5−CHO)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
細胞を80−90%コンフルエンスで、Accutase(Innovative Cell Technologies, Inc. Cat# AT104)を使用して採取し、遠心分離により回収し、2−6時間、15,000−20,000細胞/ウェルで黒色壁面、透明底384ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−D−リシン、Cat#356663)に播種する。培地をDMEM+1%ウシ胎児血清に変え、さらに12−18時間インキュベートした後、β−ラクタマーゼアッセイを行う。実験の日に、化合物を1倍濃度で、96ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、DMEM+1%FBSに予めスポットした化合物の再構築により調製する。DMSO最終濃度は0.5%であり、DMSOの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(25μl 化合物/ウェル)を細胞アッセイプレート(培地が除去されている)に、Multimek 96(Beckman)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。化合物を細胞と3時間、37℃、5%CO2でインキュベートし、レポーター遺伝子β−ラクタマーゼの発現をさせる。
3時間後、5μlの6倍濃度CCF2/AM色素をアッセイプレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。2波長(460nmおよび530nm)での蛍光放出をCytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)を使用して測定し、先行文献{Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8.}により特記されている通り決定したレポーター遺伝子発現について計算する。
ムスカリン化合物の効能、硬化および選択性を、本化合物活性を全ファミリー(M1からM5細胞)にわたりスクリーニングすることにより評価した。化合物はまた、M4受容体への選択性を決定するために、GPCRおよびイオンチャネルのような他のタンパク質に対する活性についてもスクリーニングした。
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
表3は表1および2に挙げた化合物についての活性データを含む。記号”+++”は、5μM未満の濃度で、ムスカリン受容体、M1、M2、M3、M4の少なくとも1個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”++”は、30μMから5μMの濃度で、ムスカリン受容体、M1、M2、M3、M4の少なくとも1個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”+”は、30μMより多い濃度で、ムスカリン受容体、M1、M2、M3、M4の少なくとも1個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”−”は、アッセイをしていないか、またはアッセイを行った濃度で、ムスカリン受容体、M1、M2、M3、M4の全部に対してムスカリン調節活性を示さなかった化合物を示す。
Claims (75)
- ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と、式(IV):
Aivはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
結合rは一重または二重結合であり;
各X1はCH2、CH2−CH2、またはNR400から独立して選択され、
各W1は結合、−(CH2)i−、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
R2は脂肪族であって、ここで、各R2は、所望によりR100、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R4はOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
各R5は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により1個から3個のR100置換基を含んでよく;
各R6は独立してHまたは所望によりR7で置換されていてよい脂肪族であり;
各R7は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環、各々所望によりH、(C1−C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基で置換されていてよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から独立して選択され、
各Zはハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、−S−脂肪族、−S(O)−脂肪族、−SO2−脂肪族、−COOH、−C(O)O(−脂肪族)、または−O−脂肪族から独立して選択され;
GはNまたはC(H)であり;
Cは
各Z1およびZ3は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R100)=であり;
各Z2は独立して炭素原子であり;
各Z4およびZ6は独立して−N=、−C(H)=または−C(R100)=であり;
各Z5は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R200)=であるが、ただし
a)Z1、Z3、およびZ5の少なくとも1個が−N=であり;
b)Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5の2個以下が−N=であり、
c)Z1、Z3、Z4、Z5、およびZ6の3個以下が−N=または−C(H)=以外であり;
d)Z4またはZ6が−C(R100)=であるとき、(i)Z1およびZ3の一方が−C(R100)=であるか、(ii)Z5が−C(R200)=であるか、または(iii)Z4およびZ6の両方が−C(R100)=である)
であり;
各R100は独立して−((C1−C4)脂肪族)p−Y2であり;
Y2はハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SR600、−S(O)R600、−SO2R600、−SO2NR600、−COOR600、−C(O)N(R600)2、または−OR600であるか;または
各R200は、独立してR100または所望により1−3個のハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OHで置換されていてよいフェニルであり;
各R400は独立してOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、およびC(NOR5)R5であり;
各R600は独立してHまたは所望によりハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3もしくは−OHから選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各xは独立して1または2であり;
各iは0、1、2または3であり;
各mは独立して1または2であり;そして
各pは独立して0または1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。 - AIVが(ia)である、請求項2記載の方法。
- W1が結合または−CH2−である、請求項4記載の方法。
- AIVが(ib)である、請求項2記載の方法。
- W1が結合または−CH2−である、請求項7記載の方法。
- AIVが(ic)である、請求項2記載の方法。
- W1が結合またはCH2である、請求項2記載の方法。
- W1が結合またはCH2である、請求項1記載の方法。
- AIVが(iia)である、請求項12記載の方法。
- AIVが(iib)である、請求項12記載の方法。
- AIVが(iic)である、請求項12記載の方法。
- W1が結合またはCH2である、請求項12記載の方法。
- W1が結合またはCH2である、請求項17記載の方法。
- W1が結合である、請求項19記載の方法。
- R6が、所望によりR7で置換されていてよい脂肪族である、請求項17記載の方法。
- R6が、所望によりR7で置換されていてよいアルキルである、請求項17記載の方法。
- R6がアルキルである、請求項22記載の方法。
- AIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項1記載の方法。
- Z1が−N=である、請求項25記載の方法。
- Z3がN=である、請求項26記載の方法。
- Z3が−C(R100)=である、請求項26記載の方法。
- R100がハロ、ニトロ、−CN、S(O)2NH2、−CF3、アルコキシ、アシル、−C(O)NH2、または脂肪族である、請求項28記載の方法。
- Z4が−N=である、請求項25記載の方法。
- Z5が−N=である、請求項25記載の方法。
- C環(a)から(j)の各々が、環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの1個のR100置換基で置換されているか、または環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの1個のR100置換基および環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの1個のR100置換基で置換されている、請求項32記載の方法。
- 各R100が独立してハロ、ニトロ、−CN、S(O)2NH2、−CF3、アルコキシ、アシル、−C(O)NH2、または脂肪族から選択される、請求項33記載の方法。
- 環Cが3−シアノ−2−ピリジルまたは5−シアノ−2−ピリジルである、請求項33記載の方法。
- ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、C1−C4アルキル、およびCF3から選択される1−4個の置換基で置換されていてよい、請求項36記載の方法。
- 化合物が1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3−ニトロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(2−アダマンチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
2−[1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]−4,6−ジメトキシ−ピリミジン;
1−(3−ニトロ−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド;
1−(3−クロロ−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
1−[1−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−ピペリジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
3−[4−(4−シアノ−6−フェニル−ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(3−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
6−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(6−メチル−2−ピリジル)−ピペラジン;
3−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−2,5−ジメチル−ピラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチル−ピラジン;
1−ノルボルナン−2−イル−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
6−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(6−クロロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
5−エチル−2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン;
3−[4−(4−ビシクロ[3.2.1]オクチルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
3−[4−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
3−[4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−1−ピペリジル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−メチル−2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
3−[4−(3−シアノ−5−フェニル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
1−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(5−カルバモイル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−[1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
3−[[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン;
2,5−ジメチル−3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピラジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピラジン;
3−[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−フェニル−ニコチノニトリル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−ピペラジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(2−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(3−スルファモイル−4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(1−ノルボルナン−2−イル−4−ピペリジル)−1H−ベンゾトリアゾール;
3−[4−(5−アセチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3−クロロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
2−[1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]ニコチノニトリル;
4−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
3−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−1−ピペリジル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−[6−クロロ−3−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フェニル−ピリダジン−4−カルボニトリル;
1−(3−メチル−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
1−(2−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−メチル−ニコチノニトリル;
2−メチル−3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピラジン;
2−[4−(4−ビシクロ[3.2.1]オクチルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
1−ノルボルナン−2−イル−4−(2−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[[4−(3−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−ピペラジン;
3−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4,6−ジメチル−2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピリミジン;
6−メチル−2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−フェニル−ニコチノニトリル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン;
1−(2−アダマンチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
1−(6−メチル−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;または
3−[4−(3−シアノ−4,6−ジメチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステルである、請求項1記載の方法。 - 該ムスカリン受容体がM1である、請求項1記載の方法。
- 該ムスカリン受容体がM4である、請求項1記載の方法。
- 化合物が、M2およびM3ムスカリン受容体よりもM1およびM4ムスカリン受容体を調節する、請求項1記載の方法。
- 認知障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、肥満、アルツハイマー病、認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、パーキンソン病を含むCNS起源の病状、緑内障における眼圧上昇のような末梢障害から選択される疾患を処置するか、重症度を低下するための方法ならびにシェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはGI不調を含むドライ・アイおよび口渇を処置する方法であって、該患者と請求項1記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
- 式(IV):
AIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
結合rは一重または二重結合であり;
各X1はCH2、CH2−CH2、またはNR400から独立して選択され、
各W1は結合、−(CH2);、−(CH2)iNRiC(O)−、−(CH2)iC(O)NRi−、−(CH2)iNRiSO2−、−(CH2)iSO2NRi−、C(O)、O、S、NH、またはS(O)2から独立して選択され;
RiはHまたはR2であり;
R2は脂肪族であり、ここで、各R2は、所望によりR100、R4、またはR5から独立して選択される1個から2個の置換基を含んでよく;
R4はOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
各R5は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により1個から3個のR100置換基を含んでよく;
各R6は独立してHまたは所望によりR7で置換されていてよい脂肪族であり;
各R7は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりH、(C1−C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2−C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基で置換されていてよく;
各R8はR2、R3、またはR4または保護基から独立して選択され、
各Zはハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、−S脂肪族、−S(O)−脂肪族、−SO2−脂肪族、−COOH、−C(O)O(−脂肪族)、または−O−脂肪族から独立して選択され;
GはNまたはC(H)であり;
Cは
各Z1およびZ3は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R100)=であり;
各Z2は独立して炭素原子であり;
各Z4およびZ6は独立して−N=、−C(H)=または−C(R100)=であり;
各Z5は独立して−N=、−C(H)=、または−C(R200)=であるが、ただし
a)Z1、Z3、およびZ5の少なくとも1個が−N=であり;
b)Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5の2個以下が−N=であり、
c)Z1、Z3、Z4、Z5、およびZ6の3個以下が−N=または−C(H)=以外であり;
d)Z4またはZ6が−C(R100)=であるとき、(i)Z1およびZ3の一方が−C(R100)=であるか、(ii)Z5が−C(R200)=であるか、または(iii)Z4およびZ6の両方が−C(R100)=である)
であり;
各R100は独立して−((C1−C4)脂肪族)p−Y2であり;
Y2はハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SR600、−S(O)R600、−SO2R600、−SO2NR600、−COOR600、−C(O)N(R600)2、または−OR600であるか;または
各R200は独立してR100または1−3個のハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OHで置換されていてよいフェニルであり;
各R400は独立してOR5、OR6、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、およびC(NOR5)R5であり;
各R600は独立してHまたは所望によりハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3もしくは−OHから選択される1−3個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり;
各xは独立して1または2であり;
各iは0、1、2、または3であり;
各mは独立して1または2であり;
各pは独立して0または1である。
さらに、ただし
(1)GがNであり、そしてAIVがビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−カルボニルであるとき、Cは2−(フェニル)−6−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−4−イルまたは2−(4−クロロフェニル)−6−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−4−イルではなく;
(2)本化合物は2−(4−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−1−ピペラジニル)−ピリミジンまたは2−[4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1−ピペラジニル]−ピリミジンではなく;そして
(3)GがNであり、そしてAIVがアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸t−ブチルエステルであるとき、Cは5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニル、5−エトキシカルボニル−2−ピリミジニル、またはピリジン−2−イル−5−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AIVが(ia)である、請求項44記載の化合物。
- W1が結合または−CH2−である、請求項46記載の化合物。
- AIVが(ib)である、請求項44記載の化合物。
- W1が結合または−CH2−である、請求項49記載の化合物。
- AIVが(ic)である、請求項44記載の化合物。
- W1が結合またはCH2である、請求項44記載の化合物。
- W1が結合またはCH2である、請求項43記載の化合物。
- W1が結合またはCH2である、請求項54記載の化合物。
- W1が結合である、請求項56記載の化合物。
- R6が所望によりR7で置換されていてよい脂肪族である、請求項54記載の化合物。
- R6が所望によりR7で置換されていてよいアルキルである、請求項58記載の化合物。
- R6がアルキルである、請求項59記載の化合物。
- AIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項43記載の化合物。
- Z1が−N=である、請求項62記載の化合物。
- Z3がN=である、請求項63記載の化合物。
- Z3が−C(R100)=である、請求項63記載の化合物。
- R100がハロ、ニトロ、−CN、S(O)2NH2、−CF3、アルコキシ、アシル、−C(O)NH2、または脂肪族である、請求項65記載の化合物。
- Z4が−N=である、請求項62記載の化合物。
- Z5が−N=である、請求項62記載の化合物。
- C環(a)から(j)の各々が、環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの1個のR100置換基で置換されているか、または環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの1個のR100置換基および環Cとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの1個のR100置換基で置換されている、請求項69記載の化合物。
- 各R100が独立してハロ、ニトロ、−CN、S(O)2NH2、−CF3、アルコキシ、アシル、−C(O)NH2、または脂肪族である、請求項70記載の化合物。
- 環Cが3−シアノ−2−ピリジルまたは5−シアノ−2−ピリジルである、請求項71記載の化合物。
- ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、C1−C4アルキル、およびCF3から選択される1−4個の置換基で置換されていてよい、請求項73記載の化合物。
- 1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3−ニトロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(2−アダマンチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
2−[1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]−4,6−ジメトキシ−ピリミジン;
1−(3−ニトロ−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド;
1−(3−クロロ−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
1−[1−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−ピペリジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
3−[4−(4−シアノ−6−フェニル−ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(3−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
6−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(6−メチル−2−ピリジル)−ピペラジン;
3−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−2,5−ジメチル−ピラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチル−ピラジン;
1−ノルボルナン−2−イル−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
6−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(6−クロロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
5−エチル−2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン;
3−[4−(4−ビシクロ[3.2.1]オクチルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
3−[4−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
3−[4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−1−ピペリジル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(3−フルオロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−メチル−2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
3−[4−(3−シアノ−5−フェニル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
1−(3−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(5−カルバモイル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−[1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
3−[[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン;
2,5−ジメチル−3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピラジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピラジン;
3−[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−フェニル−ニコチノニトリル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−ピペラジン;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(2−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(3−スルファモイル−4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(1−ノルボルナン−2−イル−4−ピペリジル)−1H−ベンゾトリアゾール;
3−[4−(5−アセチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−(3−クロロ−2−ピリジル)−ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
2−[t−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−ピペリジル]ニコチノニトリル;
4−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
3−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−1−ピペリジル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−[6−クロロ−3−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フェニル−ピリダジン−4−カルボニトリル;
1−(3−メチル−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;
1−(2−ビシクロ[3.2.1]オクチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−メチル−ニコチノニトリル;
2−メチル−3−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピラジン;
2−[4−(4−ビシクロ[3.2.1]オクチルメチル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
1−ノルボルナン−2−イル−4−(2−ピリジル)ピペラジン;
3−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
3−[[4−(3−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−ピペラジン;
3−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4,6−ジメチル−2−(4−ノルボルナン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピリミジン;
6−メチル−2−[4−(ノルボルナン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−フェニル−ニコチノニトリル;
1−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)−4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピペラジン;
1−(2−アダマンチル)−4−(4−ピリジル)ピペラジン;
2−[4−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
1−(6−メチル−2−ピリジル)−4−ノルボルナン−2−イル−ピペラジン;および
3−[4−(3−シアノ−4,6−ジメチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸エチルエステル
から選択される、化合物。
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