JP2016507548A - ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート - Google Patents

ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート Download PDF

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Abstract

本発明は、ムスカリンＭ４受容体アゴニストである式（Ｉ）：［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通り］及びその薬学的に許容可能な塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、ならびに統合失調症、アルツハイマー病及び様々な認知障害などの疾患の治療のほか、疼痛の治療又は緩和におけるそれらの使用を提供する。

Description

本発明は、ムスカリンＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ４受容体が媒介する疾患、例えば統合失調症、アルツハイマー病及び様々な認知障害などの治療のほか、疼痛の治療又は緩和にも有用な新規ピペリジン化合物に関する。また、当該化合物を含有する医薬組成物及び当該化合物の治療的使用についても提供する。
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、中枢及び末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一員である。Ｍ１からＭ５の５種類のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ４ ｍＡＣｈＲは、主に線条体に発現しているが、海馬及び大脳皮質にも発現している；Ｍ２ ｍＡＣｈＲｓは、主に脳幹及び視床に存在するが、大脳皮質、海馬及び線条体にもあり、そこではコリン作動性シナプス終末上に存在している（Ｌａｎｇｍｅａｄら，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。その一方で、Ｍ２ ｍＡＣｈＲｓは、末梢の心臓組織（そこでは心臓の迷走神経支配を媒介する）や平滑筋及び外分泌腺にも発現している。Ｍ３ ｍＡＣｈＲｓは、ＣＮＳにおける発現レベルは比較的低いが、平滑筋や汗腺及び唾液腺などの腺組織に広く発現している（Ｌａｎｇｍｅａｄら，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
中枢神経系におけるムスカリン受容体は、高次認知処理の媒介とドパミン放出の制御に重要な役割を果たしている。統合失調症は複数の症状領域（陽性症状、陰性症状、認知症状及び気分）からなる神経精神疾患である。疾患の仮説の一つは、様々な症状領域は中脳辺縁系ドパミン経路の過活動及び中脳皮質神経路の活動抑制を含むドパミンシグナル伝達の変化に起因しているというものである。ムスカリンＭ４受容体は、黒質及び腹側被蓋野を神経支配している（そして線条体及び側坐核におけるドパミン放出を制御している）背外側、脚下及び脚橋被蓋核(laterodorsal, subpenduncular and pendunculopontine tegmental nuclei)に起始するコリン作動性経路に、シナプス前性に発現している。ＫＯマウスにおけるＭ４受容体の欠失は、側坐核におけるドパミン流出の増大を引き起こす。Ｍ４受容体は中脳皮質神経路におけるドパミン伝達を調節しているとも考えられている。
さらに、前臨床試験によれば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、一連の前臨床パラダイムにおて非定型抗精神病薬様の特徴(profile)を示すことが示唆されている。ｍＡＣｈＲアゴニストのキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘導性歩行(locomotion)、マウスにおけるアポモルフィン誘導性登攀(climbing)、一側性の６−ＯＨ−ＤＡ病変ラットにおけるドパミンアゴニスト駆動性の回転(turning)及びサルにおけるアンフェタミン誘導性運動過多(motor unrest)（ＥＰＳ傾向なし）を含むいくつかのドパミン駆動性の挙動を逆転する。また、ラットにおいて、Ａ９ではなくＡ１０のドパミン細胞発火及び条件回避を阻害し、前頭前皮質及び側坐核におけるｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことも示されている。これらのデータはいずれも、非定型抗精神病薬様の特徴を示唆している（Ｍｉｒｚａら，１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ)。
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは、いずれも、アルツハイマー病及び／又は統合失調症の治療のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンを用いた第II相臨床試験では、アルツハイマー病に伴う行動障害及び幻覚を含む様々な認知症状領域に対するその効果が実証された（Ｂｏｄｉｃｋら，１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は、統合失調症の小規模第II相試験でも評価され、プラセボ対照と比較した場合、陽性及び陰性症状を著しく減退した（Ｓｈｅｋｈａｒら，２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、すべての臨床試験で、キサノメリン及びその他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸痛、下痢、発汗（多汗）、過流涎（唾液分泌過剰)、失神及び徐脈を含むコリン性副作用に関して容認できない安全域を示した。
アルツハイマー病のような認知機能障害を伴う疾患は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら，１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。同じく認知機能障害を特徴とする統合失調症では、ｍＡＣｈＲ密度が統合失調症被験者の前頭前皮質、海馬及び尾状核被殻で減少している（Ｄｅａｎら，２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルにおいて、中枢コリン作動性経路の遮断又は病変は深刻な認知障害をもたらし、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神病患者に精神異常作用を誘発することが示されている。コリン補充療法は、主に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を使用して内因性アセチルコリンの分解を防止することに基づいている。これらの化合物は、診療所において症候性認知低下に対して効果を示しているが、末梢Ｍ２及びＭ３ ｍＡＣｈＲの刺激に由来する用量制限的（用量を増やせない）副作用、例えば胃腸運動の阻害、徐脈、吐き気及び嘔吐を引き起こしている
(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者が罹患する最もありふれた神経変性疾患で（２００６年には世界中で２６６０万人）、深刻な記憶喪失と認知機能障害をもたらす。該疾患の病因は複雑であるが、二つの特徴的な脳の後遺症によって特徴付けられる。すなわち、アミロイド斑の凝集（主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなる）と、神経原線維変化（過リン酸化タウタンパク質によって形成される）である。Ａβの蓄積はＡＤの進行の中心的特徴と考えられるので、ＡＤ治療のための多くの推定的療法は、現在のところＡβの産生の阻害を標的にしている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的切断から誘導される。ＡＰＰは、非アミロイド産生性及びアミロイド産生性の二つの経路によって処理される。γ−セクレターゼによる切断は両方の経路に共通であるが、前者では、ＡＰＰはα−セクレターゼにより切断されて可溶性ＡＰＰαが産生される。切断部位がＡβ配列内にあることにより、その形成が妨げられる。しかしながら、アミロイド産生性の経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断されて、可溶性のＡＰＰβのほかＡβも産生する。インビトロ試験によれば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＡＰＰを可溶性の非アミロイド産生性の経路への処理に向かわせるのを促進できることが示されている。インビボ試験によれば、ｍＡＣｈＲアゴニストのＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の様々な構成要素のモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスで、疾患様の病理を変化させたことが示されている（Ｃａｃｃａｍｏら，２００６ Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストのセビメリンは、アルツハイマー患者のＡβの脳脊髄液レベルを小さいが有意に減少させることが示されており、疾患修飾効果の可能性を示している（Ｎｉｔｓｃｈら，２０００ Ｎｅｕｒｏｌ）。
ムスカリン性アゴニストも、疼痛の治療又は管理に有用であると開示されている。例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０３０１８８号参照。ｍＡＣｈＲアゴニストのキサノメリンは、炎症性及び神経障害性疼痛の両方の前臨床モデルで活性であることが示されている（Ｍａｒｔｉｎｏら，２０１２，Ｐａｉｎ）。
国際公開第ＷＯ２００９／１０８１１７号及び国際公開第ＷＯ２００９／０３４３８０号（どちらもＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）は、ムスカリン受容体アゴニストとして４−置換−ピペリジニルピペリジンカルボキシレートを開示している。二つの文献に提示されているデータによれば、該化合物はムスカリンＭ１受容体に対して選択的であり、多くの場合、Ｍ４受容体ではほとんど又は全く活性がないことが示されている。
国際公開第ＷＯ９６／１３２６２号（Ｍｅｒｃｋ社）、国際公開第ＷＯ０１／２１５９０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）、米国特許第６２９４５５４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）及び米国特許第５８８９００６号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）は、それぞれ、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する４−置換−ピペリジニルピペリジンを開示している。
国際公開第ＷＯ９８／０５２９２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）は、４−置換基がフェニル置換飽和ヘテロサイクリック環でありうる４−置換−ピペリジニルピペリジンカルボキシレートを開示している。該化合物はムスカリンアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
国際公開第ＷＯ９８／４６５９９号（Ｕｒｉａｃｈ社）は、血小板凝集阻害薬としてのピペリジニルピペリジニルチアゾールカルボキサミドを開示している。
国際公開第ＷＯ９９／３２４８１号（Ａｌｃｏｎ社）は、緑内障、近視及びその他の状態の治療に使用するためのムスカリン性薬剤としてピペリジニルピペリジニルカルボキシレートを開示している。
国際公開第ＷＯ２００５／１１７８８３号（Ｖｅｒｔｅｘ社）は、架橋二環式基を含有するムスカリン受容体モジュレーター化合物を開示している。
国際公開第ＷＯ２００５／０３０１８８号 国際公開第ＷＯ２００９／１０８１１７号 国際公開第ＷＯ２００９／０３４３８０号 国際公開第ＷＯ９６／１３２６２号 国際公開第ＷＯ０１／２１５９０号 米国特許第６２９４５５４号 米国特許第５８８９００６号 国際公開第ＷＯ９８／０５２９２号 国際公開第ＷＯ９８／４６５９９号 国際公開第ＷＯ９９／３２４８１号 国際公開第ＷＯ２００５／１１７８８３号
Ｌａｎｇｍｅａｄら，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｍｉｒｚａら，１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ Ｂｏｄｉｃｋら，１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｈｅｋｈａｒら，２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら，１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｅａｎら，２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃａｃｃａｍｏら，２００６ Ｎｅｕｒｏｎ Ｎｉｔｓｃｈら，２０００ Ｎｅｕｒｏｌ Ｍａｒｔｉｎｏら，２０１２，Ｐａｉｎ
本発明は、ムスカリンＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、Ｍ２受容体サブタイプと比較してＭ４受容体の方に選択性を示す化合物を提供する。Ｍ２受容体サブタイプは、前述のように、心臓組織上に末梢発現している。従って、本発明のムスカリンＭ４受容体アゴニストは、心臓血管リスクプロフィールが低いという点において有益である。
そこで、本発明に従って、式（Ｉ）：
Figure 2016507548
［式中、
ｍ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１を表し；
ｎは、整数１又は２を表し；
Ｒ１は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、及びＣ１〜Ｃ９非芳香族炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）から選ばれ、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６非芳香族炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基（前記ヘテロサイクリック基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ３は、式（II）：
Figure 2016507548
｛式中、Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３又はＳＯ２を表し、そしてＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は３−から１０−員の飽和又は不飽和炭素環式又はヘテロ環式環系を表し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい｝の基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルを表し；
Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基を表し、前記芳香族基は、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表し；そして
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す；
ただし、下記化合物：
（１）４−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルエステル、
（２）４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルエステル、及び
（３）メチル ４−（３−アミノピリジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート
は含まない］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本明細書の文脈においては、別途記載のない限り、“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”置換基、又は置換基中のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分は、直鎖でも分枝でもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルなどである。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルなどである。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基／部分の例は、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び１−ヘキシニルなどである。
用語“非芳香族炭化水素基”とは、炭素及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基のことを言う。炭化水素基は、完全飽和でも、一つ又は複数の炭素炭素二重結合又は炭素炭素三重結合、又は二重及び三重結合の混合物を含有していてもよい。炭化水素基は、直鎖の基でも分枝鎖の基でも、又は環状基からなる基でも環状基を含有する基でもよい。
上記Ｒ１及びＲ２の定義において、炭化水素基の１、２又は３個の、しかし全部ではない炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子で置換されていてもよい。炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、炭素と比べてヘテロ原子の原子価が低いということは、置換された炭素原子に結合されていたであろうより少ない原子しかヘテロ原子には結合されないことを意味することは理解されるであろう。従って、例えば、ＣＨ２基の炭素原子（原子価４）が酸素（原子価２）で置換されるということは、得られた分子は２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基の炭素原子（原子価４）が窒素（原子価３）で置換されるということは、得られた分子は１個少ない水素原子を含有することになることを意味することになる。
ヘテロ原子による炭素原子の置換の例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が酸素又は硫黄で置換されてエーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又はチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−になる、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈの炭素原子が窒素で置換されてニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎになる、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が窒素で置換されてアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−になる、などである。そのような各置換において、炭化水素基の少なくとも1個の炭素原子は残っていなくてはならない。
Ｒ１又はＲ２がヘテロサイクリックの場合、本発明は、不安定な環構造も又はＯ−Ｏ、Ｏ−ＳもしくはＳ−Ｓ結合も何ら包含しないこと、そして、置換基は、存在する場合、いずれかの適切な環原子に結合されうることは理解されるべきである。同様のコメントは、Ｒ３の置換されていてもよい５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基、Ｒ８の置換されていてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基、及びＲ１２の置換されていてもよい３−から１０−員の飽和又は不飽和炭素環式又はヘテロ環式環系にも適用される。
“シクロアルキル”置換基／部分は、例えば３〜８個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環であり、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどである。
“Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル”又は“Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ”置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１、２、３、４又は５個のハロゲン原子を含む。その例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はペンタフルオロエチルなどである。
“Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル”置換基／部分は、少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１、２、３又は４個のヒドロキシル基を含む。その例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２などである。
式（Ｉ）中のいずれかの化学部分又は基が置換されていてもよいと記載されている場合、その部分又は基は非置換でも又は一つ又は複数の特定の置換基で置換されていてもよいことは理解されるであろう。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることも理解されるであろう。
本発明の一態様において、ｐは１である。
本発明の一態様において、ｑは１である。
本発明の一態様において、ｍは０である。
本発明の一態様において、ｎは２である。
ｐ、ｑ、ｍ及びｎの好適な値を以下の表に示す。
Figure 2016507548
Ｒ１は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、及びＣ１〜Ｃ９、又はＣ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４の非芳香族、好ましくは非環式の炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）から選ばれ、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよい。好適なそのような炭化水素基は、１〜６、又は１〜４、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル及びアルコキシ基などである。
本発明の一態様において、Ｒ１は、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選ばれる。
別の態様において、Ｒ１は、水素及びメトキシから選ばれる。
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２の非芳香族、好ましくは非環式の炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよい。好適なそのような炭化水素基は、１〜６、又は１〜４、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル及びアルキニル基などである。
本発明の一態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基及びＣ２〜Ｃ３アルキニル基から選ばれる。
本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選ばれる。
さらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基を表してよく、前記ヘテロサイクリック基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２又は３個の置換基）で置換されていてもよい。
特に、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基を表してよく、前記ヘテロサイクリック基は、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５（例えばジメチルアミノ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えばジメチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）及びＣ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル）から独立に選ばれる１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から独立に選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一態様において、Ｒ３は、１又は２個の窒素環原子と、任意にさらに１個の酸素及び硫黄から選ばれる環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基を表し、前記ヘテロサイクリック基は前述のように置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ３は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、そのそれぞれは前述のように置換されていてもよい。
別の態様において、Ｒ３は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、そのそれぞれは前述のように置換されていてもよい。
別の態様において、Ｒ３は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、そのそれぞれは前述のように置換されていてもよい。
Ｒ３置換基の具体例は、任意の組合せの一つ又は複数の下記置換基を含む。式中、“ａ”は、Ｒ３の飽和窒素含有ヘテロサイクリック環への結合点を示す。
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
本発明の別の側面において、Ｒ３は、式（II）：
Figure 2016507548
［式中、Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３又はＳＯ２を表し、そしてＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は３−から１０−員の（例えば３−、４−、５−又は６−から７−、８−、９−又は１０−員の）飽和又は不飽和炭素環式又はヘテロ環式環系を表し、そのそれぞれは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、Ｃ３〜Ｃ６又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ及びＣ３〜Ｃ６又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい］の基を表しうる。
ヘテロ環式環系は、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、独立に１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含む。
使用できる飽和又は不飽和の３−から１０−員の炭素環式又はヘテロ環式環系は、単環式でも、又は２個以上の環が縮合、架橋、又はスピロでもよい多環式（例えば二環式）でもよく、その例は、一つ又は複数（任意の組合せ）のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル）２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニルなどである。
好適な環系は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びピペリジニルなどである。
本発明の一態様において、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は５−から６−、７−、８−又は９−員の飽和又は不飽和炭素環式又はヘテロ環式環系を表し、そのそれぞれは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えばエテニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル又はエチルスルフィニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（例えばメチルカルボニル又はエチルカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（例えばメチルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ３〜Ｃ６又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えばシクロプロピル）又はＣ３〜Ｃ６又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチル（例えばシクロプロピルメチル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルを表す。
別の態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、又はメチルもしくはシクロプロピルメチル基を表す。
Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基を表し、前記芳香族基は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及びＣ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基を表し、前記芳香族基は、フッ素、塩素及びＣ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、好ましくはメチル）から選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。
さらなる態様において、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、そのそれぞれは前述のように置換されていてもよい。
なお更なる態様において、Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１又は２個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル又はオキサゾリル）を表し、前記芳香族基は、前述のように置換されていてもよい。
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えばシクロプロピル又はシクロヘキシル）を表す。
一態様において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基を表す。
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ４、又はＣ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）基を表す。
本発明の好適な態様においては、上記条件に従って、
ｍ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１を表し；
ｎは、整数１又は２を表し；
Ｒ１は、水素及びメトキシから選ばれ；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基を表し、前記ヘテロサイクリック基は、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、シクロプロピル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から独立に選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、又はメチルもしくはシクロプロピルメチル基を表し；
Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１又は２個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基を表し、前記芳香族基は、フッ素、塩素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば、独立に１又は２個の置換基）で置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基を表す。
本発明の化合物の例は、
エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛１−［（シクロヘキシルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛１−［（シクロプロピルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（４−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−［４−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
メチル ４−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−｛４−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｓ）−４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
エチル （４Ｒ）−４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
及びそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩などである。
上記の各化合物は、本発明の特別のそして独立した側面を表していることに注意すべきである。
本発明はさらに、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造法も提供する。該方法は、
（ｉ）式（Ｘ）：
Figure 2016507548
［式中、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ３は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物を、式（XIa）又は（XIb）：
Figure 2016507548
［式中、ｎ及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させるか；又は
（ii）Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル基を表す場合、式（XII）：
Figure 2016507548
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物を、式（XIII）、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２［式中、Ｒは水素又は上記定義のＲ３置換基を表す］の化合物と、塩基の存在下で反応させ、次いでバージェス試薬のような脱水剤と反応させ；
そして任意にその後、下記手順：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する
・保護基があれば除去する
・薬学的に許容可能な塩を形成させる
の一つ又は複数を実施することを含む。
方法の変形（ｉ）において、還元的アミノ化反応は、典型的には、周囲温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤を用い、酢酸を含有するジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中で実施される。
式（Ｘ）の中間体化合物は、以下のスキーム１に示されている一連の反応によって製造できる。
Figure 2016507548
スキーム１において、ヘテロ環Ｒ３−Ｈ（例えば１−メチルイミダゾール）は、ヘキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のような試薬を用いて金属化される。次に、得られた式（XV）の中間体、Ｒ３−Ｌｉを式（XIV）の化合物［式中、ｐ及びqは式（Ｉ）で定義の通り］、例えばＮ−Ｂｏｃピペリジン−４−オンと反応させて、ヒドロキシル化合物（式（XVI）、Ｒ１＝ヒドロキシ）を得る。ヒドロキシル化合物（式（XVI）、Ｒ１＝ヒドロキシ）は、次に、（ａ）ＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と反応させ、次いでヨードメタンのようなハロゲン化アルキルと反応させて対応するメトキシ化合物（式（XVI）、Ｒ１＝ＯＣＨ３）を得るか；又は（ｂ）ジクロロメタンのような溶媒中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化剤と反応させてフルオロ化合物（式（XVI）、Ｒ１＝Ｆ）を得ることによってさらに改変することもできる。式（XVI）の化合物（Ｒ１＝ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦ）は、次に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のような有機酸、又はジオキサン中ＨＣｌのような無機酸を用いて、Ｂｏｃ基を除去することによって脱保護され、式（Ｘ）の化合物、例えば置換ピペリジンとなる。
Ｒ３がＮ−Ｈ環メンバーを含有している式（XVI）の中間体化合物は、アルキル化して、水素原子がアルキル基によって置換された対応化合物にすることができる。アルキル化工程は、典型的には、ＤＭＦ又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基を用い、次いでそれをハロゲン化アルキルと反応させることによって達成される。その後、式（XVI）のアルキル化化合物を、ジオキサン中塩酸のような無機酸又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のような有機酸を用いて脱保護すれば、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
式（Ｘ）の中間体化合物は、以下のスキーム２に示されている一連の反応によって製造することもできる。
Figure 2016507548
スキーム２では、ボロン酸エステル（XVII）をＳｕｚｕｋｉ反応条件下で式（XVIII）のヘテロアリールハロゲン化物（例えば臭化物又はヨウ化物）と反応させて、式（XIX）のＢｏｃ−保護中間体を得る。反応は、典型的には、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））又はＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）-ホスフィン）ジクロロパラジウム（II））のようなパラジウム触媒及び炭酸カリウムのような塩基の存在下、水性ジオキサンのような極性溶媒中で実施される。式（XIX）の中間体化合物は、水素及びパラジウム担持炭素のような触媒を用いて水素化した後、塩酸のような酸で処理して脱保護し、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
式（XII）の化合物は、方法の変形（ｉ）との関連で上記した還元的アミノ化条件下で、式（XIa）又は（XIb）の化合物と、式（XX）：
Figure 2016507548
の化合物との反応によって製造できる。
代替の一連の反応では、式（XX）のカルボン酸のエステル（例えばエチルエステル）を、式（XIa）又は（XIb）の化合物と、塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウムか又はチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのいずれかの存在下で反応させて、中間体のエステル化合物（図示せず）を得る。次に、これを穏和な条件下で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて選択的に加水分解し、式（XII）の化合物を得る。
方法の変形（ii）では初期工程において、式（XII）の中間体化合物を、式（XIII）の化合物、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２と、アミド結合の形成を促進するのに適切な試薬の存在下で反応させて中間体生成物を得る。これをバージェス試薬（メチル Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート）のような脱水剤の存在下で脱水環化してオキサジアゾールを得る。
アミド結合の形成を促進するのに適切な試薬の例は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書中ではＥＤＣ又はＥＤＡＣと呼ぶ）（Ｓｈｅｅｈａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びホスホニウム系カップリング剤、例えば１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）などである。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて都合よく使用される。好適なアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。
アミドカップリング反応は、典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどの非水性非プロトン性溶媒中で、又は任意に一つ又は複数の混和性共溶媒と共に水性溶媒中で実施される。反応は、室温か、又は反応物が低反応性の場合、適切に高めた温度、例えば約１００℃までの温度、例えば５０℃〜８０℃で実施できる。反応は、非妨害性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三アミンの存在下で実施されてもよい。
代替として、式（XII）のカルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物又は酸塩化物を使用することもできる。酸塩化物は、典型的には、式（XIII）の化合物、Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２と、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応する。酸塩化物は、標準法を用いて、例えば触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、酸を塩化オキサリルで処理することによって製造できる。
式（XIa）、（XIb）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XVII）、（XVIII）及び（XX）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、又は公知技術を用いて製造できるかのいずれかである。
当業者であれば、本発明の方法において、試薬中のある種の官能基、例えばフェノール、ヒドロキシル又はアミノ基は、保護基によって保護される必要がありうることは分かるであろう。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、適切な段階で一つ又は複数の保護基の除去が含まれうる。
官能基の保護及び脱保護については、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
上記式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩、好ましくは酸付加塩に変換することができる。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えばモノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物は、一つ又は複数の放射性標識を担持することもできる。そのような放射性標識は、式（Ｉ）の化合物の合成時に放射性標識含有試薬を使用することによって導入することも、又は式（Ｉ）の化合物を放射性金属原子に結合できるキレート部分に結合させることによって導入することもできる。そのような放射性標識型化合物は、例えば画像診断研究に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は水和物又は溶媒和物の形態でもよく、それらも本発明の一側面を形成する。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、特に制限されないが、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールを用いて形成できる。
式（Ｉ）の化合物が立体異性形で存在できる場合、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）及びラセミ化合物を含むそれらの混合物の使用も包含することは理解されるであろう。互変異性体及びそれらの混合物の使用も本発明の一側面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、医薬としての活性、特にＭ４受容体アゴニストとしての活性を有するので、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、双極性障害（Ｉ型及びII型双極性障害、双極性躁病及び双極性鬱病を含む）、認知障害（例えば認知症及び学習障害）、通常幼年期、小児期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば神経障害性疼痛）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、薬物乱用（例えばコカイン乱用）及び自閉症の治療に使用できる。
従って、本発明は、治療に使用するため、特に状態の発病又は症状がＭ４受容体活性と関係している状態の治療に使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、状態の発病又は症状がＭ４受容体活性と関係している状態を治療するための医薬を製造するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本明細書の文脈において、“治療”という用語は、それとは異なる特定の指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”及び“治療的に”もそれに応じて解釈されるべきである。
予防は、問題の障害又は状態に以前罹患したことがあるか、又はそうでなければそのリスクが増大していると見なされる人の治療に特に関わりがあると期待される。特定の疾患又は状態を発症するリスクのある人は、一般的に、その疾患又は状態の家族歴を有する人、又は遺伝子検査やスクリーニングによってその障害又は状態を特に発症しやすいと確認された人、又は障害の前駆期にある人などである。
特に、本発明の化合物（薬学的に許容可能な塩を含む）は、統合失調症の陽性症状、統合失調症様障害又は統合失調性感情障害（例えば声又は幻覚）、認知障害（例えば認知症及び学習障害）、疼痛（例えば神経障害性疼痛）、薬物乱用（例えばコカイン乱用）及び双極性障害の治療に使用できる。
本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、双極性障害（Ｉ型及びII型双極性障害、双極性躁病及び双極性鬱病を含む）、認知障害（例えば認知症及び学習障害）、通常幼年期、小児期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば神経障害性疼痛）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、薬物乱用（例えばコカイン乱用）及び自閉症に伴う少なくとも一つの症状又は状態の治療法も提供し、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効量の前記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
そのような症状及び状態は、特に制限されないが、精神病及び神経変性疾患に通常伴う不安、激越、敵意、パニック、摂食障害、感情症状、気分症状、精神病の陰性及び陽性症状などである。
上記の治療的使用の場合、投与される用量は、当然ながら、使用される化合物、投与の様式、所望される治療及び適応される障害に応じて変動するであろう。例えば、本発明の化合物の日用量は、吸入される場合、体重１キログラムあたり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であろう。あるいは、化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であろう。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩はそのままでも使用できるが、一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。
そこで、本発明はさらに、前記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とともに薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はなお更に、本発明の医薬組成物の製造法も提供し、該方法は、前記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体と混合することを含む。
適切な医薬製剤の選択及び製造のための慣用手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体は、医薬製剤の分野で慣用的に使用されているもので、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、リン酸塩のような緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂などであるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、直腸内、鼻腔内、口腔内（頬内）、膣内又は埋込みレザバー(reservoir)により投与することができる。経口投与が好適である。本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容可能な慣用の非毒性の補助剤、希釈剤又は担体を含有しうる。本明細書において、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。
医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形態でもよい（例えば無菌の注射用水性又は油性懸濁液として）。懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて製剤化できる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液でもよい（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として）。使用できる許容可能な希釈剤及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液などが挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油(fixed oil)も溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油が使用できる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、スイス薬局方(Pharmacopoeia Helvetica)に記載されているような長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又は類似のアルコールを含有していてもよい。
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形、例えば、特に制限されないが、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、ならびに水性懸濁液及び溶液などで経口投与できる。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造される。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチなどである。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も通常添加される。カプセル形での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチなどである。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と混合される。所望であれば、一定の甘味剤及び／又はフレーバー及び／又は着色剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与用に坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、活性成分を適切な非刺激性賦形剤（室温では固体であるが直腸温度では液体となるので、直腸内で融解して活性成分を放出する）と混合することによって製造できる。そのような材料は、特に制限されないが、カカオ脂、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどである。
本発明の医薬組成物は、鼻腔内エアゾール又は吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当分野で公知のその他の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製できる。
投与の様式にもよるが、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、さらに好ましくは０．０５〜８０％ｗ、なおさらに好ましくは０．１０〜７０％ｗ、まださらに好ましくは０．１０〜５０％ｗの活性成分を含む（すべての重量パーセントは全組成物を基にしている）。
本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩）は、上記状態の治療に使用される他の化合物と併せて投与することもできる。
そこで、本発明はさらに、上記の一つ又は複数の状態の治療のために、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物又は製剤を別の治療薬（単数又は複数種類）と共に投与する併用療法にも関する。そのような治療薬は下記から選ぶことができる。
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン デュロキセチン(doxepin duloxetine)、エルザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルオキセチン(fluoxetine)、ゲピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、レボキセチン(reboxetine)、ロバイゾタン(robaizotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロマイン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
(ii)抗精神病薬、例えば、クエチアピン(quetiapine)、アミスルプリド(amisulpride)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンズイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine）、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドール(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリジン（lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスペリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクロン(suproclone)、スリクロン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸(valproic acid)、ゾピクロン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
(iii)抗不安薬、例えば、アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン類(azapirones)、ベンゾジアゼピン類(benzodiazepines)、バルビツレート類(barbiturates)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物。抗不安薬の例は、アジナゾラム(adinazolam)、アルプラゾラム(alprazolam)、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム(bentazepam)、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチゾラム(brotizolam)、ブスピロン(buspirone)、クロナゼパム(clonazepam)、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム(diazepam)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エスタゾラム(estazolam)、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム(flunitrazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、フォサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ロルメタゼパム(lormetazepam)、メプロバメート(meprobamate)、ミダゾラム(midazolam)、ニトラゼパム(nitrazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、プラゼパム(prazepam)、クアゼパム(quazepam)、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム(trepipam)、テマゼパム(temazepam)、トリアゾラム(triazolam)、ウルダゼパム(uldazepam)、及びゾラゼパム(zolazepam)；ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物などである；
(iv)鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン(carbamazepine)、オキシカルバゼピン(oxcarbazepine)、バルプロエート(valproate)、ラモトリジン(lamotrigine)、及びガバペンチン(gabapentin)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
（ｖ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル(donepezil)、メマンチン(memantine)、タクリン(tacrine)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
(vi)神経障害性疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン(gabapentin)、リドダーム(lidoderm)、及びプレガブリン(pregablin)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
(vii)侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ(celecoxib）、エトリコキシブ(etoricoxib)、 ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、及びパラセタモール(paracetamol)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；
(viii)気分安定剤、例えば、カルバマゼピン(carbamazepine)、オキシカルバゼピン(oxcarbazepine)、ジバルプロエクス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリジン(lamotrigine)、リチウム(lithium)、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸(valproic acid)、及びベラパミル(verapamil)、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体及び／又は代謝産物；そして
(ix)アルファ７ニコチンアゴニスト、例えば、ＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、及びＷＯ２００４／０１９９４７に開示されている化合物；
そのような併用製品は、本明細書中に記載の用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内及び／又は引用公報中に記載されているような用量範囲内のその他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
本発明のさらなる側面において、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン及びリチウムから選ばれる一つ又は複数の薬剤との組合せ(例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療のため）を提供する。
本発明はまた、治療において同時、順次又は分離使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である第一の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン又はリチウムである第二の活性成分の製剤を組み合わせて含む医薬製品も提供する。
別の側面において、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である第一の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン又はリチウムである第二の活性成分の製剤と、そしてそれを必要とする患者への製剤の同時、順次又は分離投与のための使用説明書とを含むキットも提供する。
次に本発明を以下の実施例に記載された具体的態様を参照することにより説明するが、本発明はそれらに限定されない。
実施例１〜８６
以下の表１に示された実施例１〜８６の化合物を製造した。それらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性ならびにそれらの製造に使用された方法は表２に示す。
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
一般的手順
製造経路が含まれていない場合、関連の中間体は市販品を入手した。市販の試薬はそれ以上の精製をせずに利用した。
室温(ｒｔ)とは、およそ２０〜２７℃のことを言う。
マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器内で実施された。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置又はＪｅｏｌ装置のいずれかにて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）−値で表される。ＮＭＲシグナルの多重度に関し、以下の略号が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝ 三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚで測定されたＪ値で記載される。
質量分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製のＬＣ−２０１０ ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ社製のＺＱ−２０００、ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ ＳＱＤ−３１００又はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製のＡＰＩ−２０００スペクトロメーターか、又はＷａｔｅｒｓ社製の大気圧イオン化法を用いるＳＱＤシングル四重極質量分析計で実施された。
化合物は、シリカ又はアルミナ上の順相クロマトグラフィーを用いるか、又は逆相クロマトグラフィー法により、Ｂｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて精製された。
分取ＨＰＬＣは典型的には下記条件下で実施された。（Ｗａｔｅｒｓ社製ＨＰＬＣ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ−１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水とＭｅＣＮのグラジエント（それぞれ０．１％ギ酸含有）；グラジエントは、水中０．１ ＨＣＯＯＨ中５％ＭｅＣＮ（３０秒間）、５％〜４０％（７分間かけて）、次いで水中０．１ ＨＣＯＯＨ中９５％ＭｅＣＮ（１分間）、次いで水中０．１ ＨＣＯＯＨ中５％ＭｅＣＮ（１．５分間）を２８ｍＬ／分で；又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の１１００シリーズシステム又はＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムのいずれかを用いて、典型的にはＷａｔｅｒｓ社製の内径１９ｍｍ×長さ２００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ ５μｍ材料を室温で用いて実施された。移動相は、典型的には、０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアのいずれかを含有する水と混合されたアセトニトリル又はメタノールからなる移動相であった。
略語
ａｃａｃ ＝ アセチルアセトネート
ＢＩＮＡＰ ＝ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ ＝ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
バージェス ＝ メチル Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート試薬
ｔ−ＢｕＸ−Ｐｈｏｓ ＝ ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ｄ ＝ 日
ｄｂａ ＝ ジベンジリデンアセトン
ｄｐｐｆ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ ＝ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ ＝ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ ＝ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ ＝ エチル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間
ヘルマン触媒 ＝ トランス−Ｄｉ−（μ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（II）
ＨＡＴＵ ＝ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝ 液体クロマトグラフィー
Ｍｅ ＝ メチル
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ｍｉｎ ＝ 分
ｍｍ ＝ ミリメートル
ＭｓＣｌ ＝ メタンスルホニルクロリド
ＭＳ ＝ 質量分析
ＮＭＰ ＝ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｈ ＝ フェニル
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ． ＝ 飽和
ｓｅｃ ＝ 秒
ｓｏｌ． ＝ 溶液
ＳＴＡＢ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＢ ＝ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ ＝ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
接頭辞のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味を有する。すなわち、ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリー。
中間体の合成：
中間体１：
１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
Figure 2016507548
イソニペコチン酸エチル（２．５４ｇ、２．５０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）及び４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、チタンイソプロポキシド（５．０７ｇ、５．４０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加でクエンチングし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土のパッド（“Ｃｅｌｉｔｅ”の商標名で市販されている）を通してろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、ＤＣＭ中２％〜４％ＭｅＯＨのグラジエント］）により精製し、エチル ４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．５６ｇ、４８％）を淡黄色油として得た。
MS: m/z 327 (M+H)＋ (ES＋)
１H NMR: (400 MHz, DMSO-d６) δ 1.17 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 1.27 - 1.61 (m, 3 H) 1.76 (m, J=11.10 Hz, 5 H) 2.10 - 2.45 (m, 4 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.91 - 4.10 (m, 4 H)。
エチル ４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に室温で溶解し、１ＭのＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に注意深く調整し、溶媒を真空下で除去して、１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５ｇ）を粘稠な淡黄色油、中間体１として得た。これを粗製物のまま次の反応で使用した。
MS: m/z 299 (M+H)＋ (ES＋)
１H NMR: (400MHz, CD３OD) δ 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.60 - 2.38 (m, 11H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 3.13 - 3.26 (m, 2H), 3.33 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.76 (m, 2H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), OHプロトン観察されず
中間体２：
４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンの製造
Figure 2016507548
１−メチルイミダゾール（６．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を窒素下で−７８℃に冷却してヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（４５．４ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を徐々に４０℃に温め、４時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に４０℃に温め、１０時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノールで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．０ｇ、６８．１％）を固体として得た。これを粗製物のまま次の反応で使用した。
MS: m/z 282 (M+H)＋ (ES＋)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの一部（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を窒素下で０℃に冷却し、ＮａＨ（０．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を徐々に３０℃に温め、１０時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４１．３％）を固体として得た。
MS : m/z 296 (M+H)＋ (ES＋)。
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 1.40 (s, 9H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で１，４ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を窒素下で０℃に冷却し、ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、３Ｍ溶液）を徐々に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）からの粉砕によって精製し、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン、中間体２（０．８０ｇ、９４．１％）を固体として得た。
MS: 196 [M+H]＋。
中間体３：
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステルは市販品、ＣＡＳ：５６５１５−８９−０。
中間体４：
エチル ４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造
Figure 2016507548
以下の一般的合成手順、経路ｑに記載の通り。
中間体５：
３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
Figure 2016507548
ヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４．１４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１６６８ｍｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン−２−オール（４２０ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を４０℃に１７時間加熱した。混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、合わせた抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより、０〜７０％ガソリン(petrol)／酢酸エチルで溶出して精製し、３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、中間体５（３９０ｍｇ、８６％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.50 (s, 3 H) 6.17 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=6.82, 1.77 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.33, 1.77 Hz, 1 H)
中間体６：
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミドの製造
Figure 2016507548
クロロアセチルクロリド（０．７ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中シクロヘキサンアミン（８７８ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３６ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水洗して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、中間体６（１．７３ｇ、定量的収率）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ: 6.35 (br. s., 1H), 3.96 (s, 2H), 3.64 - 3.83 (m, 1H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.49 - 1.70 (m, 3H), 1.24 - 1.40 (m, 2H), 1.04 - 1.22 (m, 3H)
中間体７：
４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンの製造
Figure 2016507548
メタンスルホニルクロリド（１．１２３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０９ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９９２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に窒素下で滴加した。反応を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を水洗し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９５５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を得た。この粗生成物は、それ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のメチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９５５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。反応を７５℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、乾燥させ（疎水性フリット）、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８シリカ上逆相クロマトグラフィーにより、５〜９５％水（０．０５％アンモニア入り）／アセトニトリルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３７ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１５．６％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.41 (s, 9 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 3.19 - 3.37 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.07 (m, J=12.60 Hz, 2 H) 5.11 - 5.30 (m, 1 H) 6.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.77 Hz, 1 H)
水素化アルミニウムリチウム（２８．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素下、氷浴で冷却しながら加えた。反応を撹拌し、１時間かけて室温に温まらせた。反応を水及び２Ｍ ＮａＯＨでクエンチングし、１５分間撹拌してからＤＣＭで抽出し、乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、定量的収率）を生成物として得た。これをそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.42 (s, 9 H) 1.84 (d, J=3.03 Hz, 4 H) 2.74 - 3.01 (m, 2 H) 4.05 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 4.33 - 4.57 (m, 3 H) 5.25 (m, J=5.60, 5.60 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=1.00 Hz, 1 H)
水素化ナトリウム（５１．２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応を室温で０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ） を加え、撹拌を１７時間続けた。さらにヨウ化メチル（０．０６７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５時間続けた。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機相を乾燥させた（疎水性フリット）。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をシリカ（１０ｇ）上カラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％ガソリン／酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、５５．２％）を無色液体として得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 1.42 (s, 9 H) 1.81 (d, J=3.54 Hz, 4 H) 2.73 - 3.01 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.91 - 4.12 (m, 2 H) 4.28 - 4.52 (m, 3 H) 6.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.26 Hz, 1 H)
ジオキサン中４Ｍ塩酸（０．７１９ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去して４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体７（１３３ｍｇ、定量的収率）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.98 (m, J=12.10 Hz, 2 H) 2.14 - 2.29 (m, 2 H) 2.93 - 3.17 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.40 (m, J=12.60 Hz, 2 H) 4.40 - 4.62 (m, 3 H) 6.27 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=1.26 Hz, 1 H)
中間体８：
エチル ４−（４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（実施例３５、５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１７３ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で０．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ、４４％）、中間体８を白色固体として得た。
１H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 1.24 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 1.39 - 1.94 (m, 8 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.35 (m, J=11.00, 11.00, 11.00 Hz, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.79 - 2.94 (m, 2 H) 3.20 - 3.32 (m, 2 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 4.09 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 6.16 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=6.57, 1.52 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.57 Hz, 1 H)
ES+ = 348.4
中間体９及び１０：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びエチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造
Figure 2016507548
３−ブロモ−２−クロロピリジン（３．１１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０．２８４ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ、３当量）を、ジオキサン：水（６０ｍＬ：１５ｍＬ）に加えた。Ｎ２ガスを１０分間パージして反応混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５９１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上記反応混合物にＮ２下室温で加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃをグラジエントとして使用し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４．３５ｇ、９１％）を溶出した。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４．３５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（２０％）を室温で加えた。反応を５０〜７０ｐｓｉの水素圧下、室温で２時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃをグラジエントとして使用し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体９（３．７ｇ、７５％）を溶出した。
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３で中和した。水性相をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（２．０ｇ、８２％）を得た。２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジンは、それ以上の精製を何らせずに次の工程でそのまま使用した。
２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（１．８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、エチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１８．３ｍＬ）を乾燥ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に加えた。反応をＮ２ガスでフラッシュ洗浄し、激しい還流下で５時間加熱した（外部温度１２０℃）。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ＤＣＭ中０〜４０％アセトンをグラジエントとして使用し、エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、中間体１０（１．５ｇ、４５％）を溶出した。
中間体１１：
５−メトキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジンの製造
Figure 2016507548
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．５７９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（４ｍＬ）のジオキサン（８ｍＬ）中溶液をマイクロ波照射下１００℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。それ以上精製せずに合成を続けた。
ES+ = 270.2/272.2 (-tBu)
トリメチルアルミニウム（１．６１５ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５２６ｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に窒素下で加えた。反応を７０℃に１７時間加熱した。反応混合物を氷水に滴加し、次いでこれを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ〜６に酸性化し、溶液を陽イオン交換カートリッジに装填し、メタノールで洗浄、２Ｍ アンモニア／メタノール溶液で溶出し、次いで真空下で濃縮した。
ES+ = 206.2
５−メトキシ−２−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン（３３１ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍＬ）中溶液をＨ−ｃｕｂｅ（連続フロー式の水素化反応装置）中で１０％Ｐｄ／Ｃ ｃａｔｃａｒｔ（触媒カートリッジ）に通した（１ｍｌ／分、フルＨ２、室温）。溶液を４０℃の温度で３時間循環させた。溶液を新鮮な１０％Ｐｄ／Ｃ ｃａｔｃａｒｔ（１ｍｌ／分、２０バール水素、４０℃）に通した後、これらの条件下で〜３時間循環させた。溶媒を真空下で除去して５−メトキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン、中間体１１（２０７ｍｇ、６２％）を得た。
ES+ = 208.2
中間体１２：
４−（（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾールの製造
Figure 2016507548
水素化ナトリウム（２９．６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）をチアゾール−４−イルメタノール（７８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応を６５℃に温めた。ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体９、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチル／ガソリンで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、６６．４％）を得た。
ES+ = 376.3
ＴＦＡ（１７２μｌ、２．２３３ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却されたｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応を氷浴中で３０分間撹拌した後、室温に温まらせ、さらに１時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた有機物を乾燥窒素流下で濃縮し、４−（（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール、中間体１２（２８ｍｇ、４５．５％）を得た。
ES+ = 276.3
中間体１３：
１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の製造
Figure 2016507548
水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。反応を７５℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機物をシリカ（２５ｇ）上カラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％ガソリン／酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６３％）を無色油として得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.28 (m, J=8.30, 8.30 Hz, 2 H) 5.06 - 5.30 (m, 1 H) 6.29 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．４００ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加え、１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、中間体１３をそれ以上精製せずに次の合成工程で使用した（一般的経路ｉ参照）。
一般的合成手順
経路ａ
実施例９のエチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、中間体３を用いた還元的アルキル化によるアミンの製造のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（６９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次いで、反応を、反応が完了するまで（通常２４時間後）撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、溶離液として、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント、次いでＤＣＭ中７．５％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）］）により精製し、エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートを無色油として得た（１１０ｍｇ、３３％）。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｂ
実施例１０のエチル ４−［４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、ヘテロ環のアルキル化、脱保護、次いで中間体３を用いた還元的アルキル化によるアミンの製造のための典型的手順
Figure 2016507548
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にヨードエタン（９６μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。さらにヨードエタン（２００μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間５０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させた。相分離器を用いて層を分離し、有機相から溶媒を真空下で蒸発させて淡黄色油（２７０ｍｇ）を得た。これを粗製物のまま次の工程で使用した。
粗材料をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解した後、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、メタノール：トルエン（１：１）の溶媒混合物を用いて２回共沸させ、黄色固体（２１０ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に回した。
次に、粗材料を経路ａに記載の手順を用いて反応させ、エチル ４−［４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートを黄褐色油（１３０ｍｇ、３工程を経て３７％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｃ
実施例１１のエチル ４−［４−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、ヘテロ環のアルキル化、脱保護、次いで中間体３を用いた還元的アルキル化によるアミンの製造のための典型的手順
Figure 2016507548
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２５８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、無水）中混合物に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。１−ブロモプロパン（１０９μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させた。相分離器を用いて層を分離し、有機相から溶媒を真空下で蒸発させてオレンジ色油（２１０ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の工程で使用した。
粗材料をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解した後、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、メタノール：トルエン（１：１）の溶媒混合物を用いて２回共沸させ、黄色固体（２１０ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の工程に回した。
次に、粗材料を経路ａに記載の手順を用いて反応させ、エチル ４−［４−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートを黄褐色油（３０ｍｇ、３工程を経て１０％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｄ
実施例５のエチル ４−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、ボロン酸と中間体４とのＳｕｚｕｋｉ反応によるビアリール化合物の製造のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル）ボロン酸（２５．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７．８１ｍｇ、６．７６μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波照射下１２０℃で０．５時間加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、４５．４％）を黄色ガラスとして得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｅ
実施例１５のエチル ４−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、中間体１を用いたオキサジアゾールの製造のための典型的手順
Figure 2016507548
ＤＭＦ（４ｍＬ）中１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、推定０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、イソブチルアミドオキシム（６８．５ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２８μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。バージェス試薬（２５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で３日間加熱した。第二の量のバージェス試薬（１６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８０℃で１日間続けた。さらなる分量のバージェス試薬（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８０℃で１日間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより、酸性で１０分間［逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ ５μｍ、１９×５０ｍｍ、２８ｍＬ／分、水中０．１ ＨＣＯＯＨ中５％ＭｅＣＮ（３０秒間）、５％〜４０％（７分間かけて）、次いで水中０．１ ＨＣＯＯＨ中９５％ＭｅＣＮ（１分間）、次いで水中０．１ ＨＣＯＯＨ中５％ＭｅＣＮ（１．５分間）のグラジエント］精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２×２ｍＬ）。相を相分離カートリッジを用いて分離し、有機層を真空下で濃縮した。生成物をＭｅＯＨ中５％ＡｃＯＨ中のＳＣＸ（１ｇ）カラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄した後、生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空下で濃縮して、エチル ４−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（２１．７ｍｇ、収率４％）を褐色油として得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｆ
実施例２４のエチル ４−（４−（５−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、中間体４のアミノカルボニル化反応のための典型的手順
Figure 2016507548
ｔＢｕ３ＰＨ．ＢＦ４（１．０９０ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）、ヘルマン触媒（１．１７４ｍｇ、１．２５μｍｏｌ）、ＤＢＵ（１２．７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１６．５３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、エチル ４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波照射下１２５℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、合わせた有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（５−（（シクロプロピルメチル）−カルバモイル）１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、１９％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｇ
実施例３８のエチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、Ｓｕｚｕｋｉ反応、二重結合の水素化、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去をして経路ａで使用するピペリジン中間体を得るための典型的手順
Figure 2016507548
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．３４ｍｇ、８．０９μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１５２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波照射下１２０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させた。有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより、０〜５０％ガソリン／酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、９２％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9 H) 2.55 (m, J=1.80 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.50 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.95 - 4.11 (m, 2 H) 6.52 (br. s., 1 H) 7.25 (dd, J=8.34, 4.55 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.03 - 8.27 (m, 1 H)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．２ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ中で１０％Ｐｄ／Ｃ ｃａｔｃａｒｔに通した（１ｍＬ／分、フルＨ２モード、室温及び大気圧）。溶媒を真空下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、９０％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.44 (m, 9 H) 1.52 - 1.78 (m, 4 H) 3.11 - 3.27 (m, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 5 H) 4.05 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 7.21 (m, J=8.30, 4.80 Hz, 1 H) 7.36 (m, J=7.60 Hz, 1 H) 8.08 (m, J=4.70, 0.90 Hz, 1 H)
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で１７時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去して、３−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（１３２ｍｇ、１００％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 2.92 - 3.11 (m, 2 H) 3.28 - 3.51 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 7.43 - 7.59 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 9.18 (br. s., 2 H)
次に、３−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジンを経路ａで使用し、標記化合物、エチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートを得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｈ
実施例１２及び１６のエチル ４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート及びエチル ４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、置換ピラゾールとｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの銅カップリング、二重結合の水素化、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去をして還元的アミノ化に使用するピペリジン中間体を得、そして位置異性体を分離するための典型的手順
Figure 2016507548
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５８４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（II）ＯＡｃ（１．７６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に混合した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水性層を分離し、（３×３０ｍＬ）のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを、位置異性体の混合物溶出のためのグラジエントとして使用した（０．８ｇ、４７％）。
残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。水素ガスを撹拌溶液に３時間通気した。反応混合物を“Ｃｅｌｉｔｅ”（商標）パッドに通してろ過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を次の工程で使用した。
残渣（０．６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（６ｍＬ）を溶液に加え、反応混合物を室温に到達させ、４５分間撹拌した。反応混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、固体炭酸カリウムで中和し、（３×３０ｍＬ）のＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、残留溶媒をＤＣＭと共蒸留し、粗生成物を得た。これをそれ上精製せずに次の工程で使用した。
前工程からの残渣（０．２５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１−カルボエトキシアゼパン−４−オン（０．３３６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。塩化亜鉛（１当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で３時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、（３×３０ｍＬ）のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗生成物の混合物を得た。
生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、エチル ４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、収率１６．７％）及びエチル ４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、７．９％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｉ
実施例２９のエチル ４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造に例示される、アミンとｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの還元的アミノ化、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護及びエチルカルバメート形成のための典型的手順
Figure 2016507548
チタン（IV）イソプロポキシド（０．７８８ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８７ｍｌ、１．３４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７２時間続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相をろ過し、ろ液をＣ１８シリカ上逆相クロマトグラフィーにより、５〜９５％水（０．０５％アンモニア入り）／アセトニトリルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、収率８％）を得た。
ES+ = 321.4
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１０９ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）及びエチルクロロホルメート（０．０１３ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣににより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ、２２％）を無色油として得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｊ
実施例５２のエチル ４−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、中間体８の２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウムによるＯ−アルキル化のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３９．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中懸濁液を９０℃に３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機相を乾燥させた後（疎水性フリット）、逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（８ｍｇ、１４％）を黄色油として得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｋ
実施例５３のエチル ４−（４−（２−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート及び実施例５７のエチル ４−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、中間体８のハロゲン化アルキルによるＯ−及びＮ−アルキル化のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩（５９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（７２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１２７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）をマイクロ波バイアルに混合し、密封して７０℃に１７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（２−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、２２％）及びエチル ４−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（９ｍｇ、１６％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｌ
実施例２７のエチル ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、ブロモのニトリルによる置換のための典型的手順
Figure 2016507548
中間体４（０．９５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解し、１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸ−Ｐｈｏｓ（０．１０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（０．４１９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、マイクロ波照射下１７０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、（３×３０ｍＬ）のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨをグラジエントとして使用し、エチル ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、７７．８％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｍ
実施例２８のエチル ４−｛４−［５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、ニトリルの還元、続いてアミド形成のための典型的手順
Figure 2016507548
活性化ラネーニッケル（Ｎｉ）２００ｍｇ（２０重量％）を、エチル ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０ｍｍのＨ２圧雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物を“Ｃｅｌｉｔｅ”（商標）パッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮してエチル ４−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、６７．６％）を得た。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.3 (t, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 3H), 2.95 (b, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.15 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中塩化アセチル（０．０２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、エチル ４−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下０℃で滴加した。次に、反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ（１００ｍＬのＭｅＯＨ中に４ｍＬのＮＨ３水）をグラジエントとして使用し、エチル ４−｛４−［５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、５３．５％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｎ
実施例６１のエチル ４−（４−｛２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、塩化ピリジルを用いたＳｕｚｕｋｉ反応のための典型的手順
Figure 2016507548
１−イソプロピル−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３８７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．６９５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（８ｍＬ：２ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物をＮ２ガスを用いて１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２９ｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ＤＣＭ中３〜６％ＭｅＯＨをグラジエントとして使用し、エチル ４−（４−｛２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、４７％）を溶出した。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｐ
実施例６２のエチル ４−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、塩化ピリジルとアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ反応のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３５６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）に加えた。反応混合物をＮ２下で１０分間脱気した。メチルアミン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０１７ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を封管中で１１０℃に５時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて精製した。ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ（１００ｍＬのＭｅＯＨ中に４ｍＬのＮＨ３水）をグラジエントとして使用し、エチル ４−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート（０．０３ｇ、３５％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｑ
中間体４のエチル ４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ４−ヒドロキシピペリジンのメシル化、置換ピラゾールによるメシル基の置換、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護及び還元的アミノ化のための典型的手順
Figure 2016507548
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３４６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、水洗し、乾燥させ（疎水性フリット）、有機相を真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.77 - 4.89 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 3.02 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.40 - 1.42 (m, 9H)
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ガソリン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 2.83 - 3.08 (m, 2H), 1.73 - 1.91 (m, 4H), 1.38 - 1.46 (m, 9H)
ES+ = 256.5 (MS-tBu)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン ２，２，２−トリフルオロアセテートを無色油として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (tt, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 13.2, 3.3 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.43 (m, 4H)
ES+ = 230.5[M+H]＋
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン ２，２，２−トリフルオロアセテート（１２５ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１５２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（６７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びエチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（６７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、１２％）を得た。
１H NMR (400 MHz, MeCN-d３) δ: 7.45 - 7.59 (m, 1H), 6.29 - 6.41 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 3.21 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (br. s., 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.33 - 2.48 (m, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 6H), 1.44 - 1.74 (m, 2H), 1.16 - 1.28 (m, 3H)
ES+ = 399.6 [M+H]＋
経路ｒ
実施例７０のエチル ４−［４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、塩化ピリジルを用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応のための典型的手順
Figure 2016507548
エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。反応混合物を窒素により脱気し、０℃に冷却した。触媒ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。１０分後、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３２８ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加えた。反応温度を３０分かけて室温に上げた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュサイズの中性シリカゲルを用い、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬのＭｅＯＨ中に４ｍＬのＮＨ３水）で溶出して精製し、エチル ４−［４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、３６．５９％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｓ
実施例７７のエチル ４−｛４−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、塩化ピリジルを用いたグリニャール反応のための典型的手順
Figure 2016507548
イソブチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．２７３ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）２（６９．４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．２ｍＬ）中溶液に窒素下で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチングし、酢酸エチルで抽出した（５×１０ｍＬ）。合わせた有機物を珪藻土のパッドに通してろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−（４−（２−イソブチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（９ｍｇ、７．９％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
経路ｔ
実施例８０のエチル ４−｛４−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレートの製造に例示される、スタンナンと塩化ピリジルとのＳｔｉｌｌｅカップリングのための典型的手順
Figure 2016507548
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、次いで２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．１６７ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、エチル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中脱気溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下１４０℃で３０分間加熱した。混合物を珪藻土のパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル ４−｛４−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、４０％）を得た。標記化合物に関するデータは以下の表２に示す。
実施例１は、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：１０８４９７６−６８−０）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ａによって製造した。
実施例２は、中間体６及び３を用い、経路ｃによって製造した。
実施例３は、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：１６９７５１−０１−３）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例４は、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：７６２２４０−０９−５）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例５は、上記のように経路ｄによって製造した。
実施例６は、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：２７８７９８−０８−６）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例７は、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：７２０７０２−４１−０）及び中間体４を用い、経路ｄによって製造した。
実施例８は、４−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンＣＡＳ：９０２８３６−３８−８及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例９は、上記のように経路ａによって製造した。
実施例１０は、上記のように経路ｂによって製造した。
実施例１１は、上記のように経路ｃによって製造した。
実施例１２は、上記のように経路ｈによって製造した。
実施例１３は、中間体２及び３を用い、経路ａによって製造した。
実施例１４は、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：６４０２７０−０１−５）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例１５は、上記のように経路ｅによって製造した。
実施例１６は、上記のように経路ｈによって製造した。
実施例１７は、４−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：３２１８４８−２８−６）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例１８は、４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（ＣＡＳ：１２０５７４７−４５−０）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例１９は、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（ＣＡＳ：１９０４７−３１−５）及び中間体３を用い、経路ｃによって製造した。
実施例２０は、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ：４１１２３５−５７−９）及び中間体４を用い、経路ｄによって製造した。
実施例２１は、ジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４−４０−３）及び中間体４を用い、経路ｆによって製造した。
実施例２２は、（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：１２０１６４３−９０−４）及び中間体４を用い、経路ｄによって製造した。
実施例２３は、中間体７及び３を用い、経路ａによって製造した。
実施例２４は、上記のように経路ｆによって製造した。
実施例２５は、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：９３６３６１−３７−４）及び中間体４を用い、経路ｄによって製造した。
実施例２６は、２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール（ＣＡＳ：７８８８２２−０３−７）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例２７は、上記のように経路ｌによって製造した。
実施例２８は、上記のように経路ｍによって製造した。
実施例２９は、上記のように経路ｉによって製造した。
実施例３０は、４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（ＣＡＳ：５８１−４５−３）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例３１は、４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（ＣＡＳ：５８１−４５−３）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ａによって製造した。
実施例３２は、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（ＣＡＳ：４０４７３−０７−２）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ｇによって製造した。
実施例３３は、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（ＣＡＳ：４０４７３−０７−２）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例３４は、３−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１３４７２−５９−８）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ｇによって製造した。
実施例３５は、３−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１３４７２−５９−８）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例３６は、２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン（ＣＡＳ：９４９１００−３３−８）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ａによって製造した。
実施例３７は、４，６−ジメトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン（ＣＡＳ：８４９９２４−９９−８）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ａによって製造した。
実施例３８は、上記のように経路ｇによって製造した。
実施例３９は、中間体５及び３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４０は、２−ブロモ−３−メトキシピラジン（ＣＡＳ：１２０９９０５−４１−８）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４１は、３−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：３８７４９−７９−０）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４２は、３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチル−ピリジン（ＣＡＳ：７６０２０７−８２−７）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４３は、３−ブロモ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＣＡＳ：１２４４３２−６３−９）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４４は、４−ブロモ−３−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１０９９１１−３８−８）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４５は、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ：５０７２０−１２−２）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４６は、３−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：３８７４９−７９−０）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４７は、３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチル−ピリジン（ＣＡＳ：７６０２０７−８２−７）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ： ２９９７６−５３−２）を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４８は、３−ブロモ−４−メトキシピリジン（ＣＡＳ：８２２５７−０９−８）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例４９は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（ＣＡＳ：１３１６２２０−７５−３）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例５０は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（ＣＡＳ：１３１６２２７−１３−０）及び中間体３を用い、経路ａによって製造した。
実施例５１は、５−ブロモ−４−メトキシピリミジン（ＣＡＳ：４３１９−８５−１）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例５２は、上記のように経路ｊによって製造した。
実施例５３は、上記のように経路ｋによって製造した。
実施例５４は、３−メチル−５−ブロモメチルイソオキサゾール（ＣＡＳ：３６９５８−６１−９）及び中間体８を用い、経路ｋによって製造した。
実施例５５は、２−ヨードプロパン（ＣＡＳ：７５−３０−９）及び中間体８を用い、経路ｋによって製造した。
実施例５６は、２−ブロモアセトニトリル（ＣＡＳ：５９０−１７−０）及び中間体８を用い、経路ｋによって製造した。
実施例５７は、上記のように経路ｋによって製造した。
実施例５８は、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１０２８３０−７５−１）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例５９は、３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（ＣＡＳ：９５−８９−６）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例６０は、４−クロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ：８０８７７０−４１−４）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例６１は、１−（１−メチルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：８７９４８７−１０−２）及び中間体１０を用い、経路ｎによって製造した。
実施例６２は、メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５９３−５１−１）及び中間体１０を用い、経路ｐによって製造した。
実施例６３は、中間体３及び１１を用い、経路ａによって製造した。
実施例６４は、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：８４７８１８−７４−０）及び中間体１０を用い、経路ｎによって製造した。
実施例６５は、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５０６−５９−２）及び中間体１０を用い、経路ｐによって製造した。
実施例６６は、Ｂ−シクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ：４１１２３５−５７−９）及び中間体１０を用い、経路ｎによって製造した。
実施例６７は、シクロプロパンメタンアミン（ＣＡＳ：２５１６−４７−４）及び中間体１０を用い、経路ｐによって製造した。
実施例６８は、４−（２−チアゾリル）ピペリジン（ＣＡＳ：７８８８２２−０３−７）及び４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ：２９９７６−５３−２）を用い、経路ａによって製造した。
実施例６９は、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：２０１５４−０３−４）及び中間体３を用い、経路ｑによって製造した。
実施例７０は、ブロモエチルマグネシウム（ＣＡＳ：９２５−９０−６）及び中間体１０を用い、経路ｒによって製造した。
実施例７１は、３−クロロ−４−メトキシピリダジン（ＣＡＳ：１６７７−８１−２）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例７２は、２−クロロ−６−エトキシピリジン（ＣＡＳ：４２１４４−７８−５）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例７３は、Ｂ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：８４７８１８−５５−７）及び中間体１０を用い、経路ｎによって製造した。
実施例７４は、２−クロロピリミジン（ＣＡＳ：１７２２−１２−９）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例７５は、５−ブロモ−４−メチルピリミジン（ＣＡＳ：１４３９−０９−４）及び中間体３を用い、経路ｇによって製造した。
実施例７６は、中間体３及び１２を用い、経路ａによって製造した。
実施例７７は、ブロモ（２−メチルプロピル）マグネシウム（ＣＡＳ：９２６−６２−５）及び中間体１０を用い、経路ｓによって製造した。
実施例７８は、３，５−ジメチル−１−（３−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１１７７３４７−３９−５）、４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１３７０７６−２２−３）及びクロロギ酸メチル(carbonochloridic acid, methyl ester)（ＣＡＳ：７９−２２−１）を用い、経路ｉによって製造した。
実施例７９は、３，５−ジメチル−１−（３−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１１７７３４７−３９−５）、４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１３７０７６−２２−３）及びクロロギ酸エチル(carbonochloridic acid, ethyl ester) （ＣＡＳ：５４１−４１−３）を用い、経路ｉによって製造した。
実施例８０は、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（ＣＡＳ：１４５２１４−０５−７）及び中間体１０を用い、経路ｔによって製造した。
実施例８１及び８２
実施例４の化合物のエナンチオマーを下記手順に従って製造した。
（ｉ）
Figure 2016507548
水素化ホウ素ナトリウム（０．８３７ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）を、エチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２．０４８ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中氷／水冷却溶液に加えた。窒素下で２時間撹拌後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、エチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．９３７ｇ、９４％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ ppm 1.18 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.37 - 1.59 (m, 3 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 3.07 - 3.31 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.64 (m, J=7.10, 3.50 Hz, 1 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 4.50 (m, J=3.40, 3.40 Hz, 1 H)
水素化ナトリウム（２．４７６ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．９３２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．７６２ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、氷／水冷却しながら加えた。３０分間撹拌後、（ブロモメチル）ベンゼン（５．２９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間放置撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭと水の間で分配させた。有機物を真空下で濃縮した後、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより、０〜３０％ガソリン／酢酸エチルで溶出して精製し、エチル ４−（ベンジルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、７３％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ ppm 1.16 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.44 - 1.93 (m, 6 H) 3.20 - 3.46 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 4.03 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 7.15 - 7.47 (m, 5 H)
１．９５ｇのエチル ４−（ベンジルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートをキラルＳＦＣにより分離した。粗材料を溶解して１００ｍｇ／ｍｌとした後、ＳＦＣにより精製した。各注入は０．４ｍＬ（４０ｍｇ）であった。使用したカラムは、Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ ２ ２１．２×２５０ｍｍ ５ｕｍであった。溶離液はＩＰＡ １５％であった。モディファイアーは添加せず、流速は６０ｍｌ／分であった。フラクションを真空下で濃縮して異性体１（６８９．８ｍｇ、７１％、リテンションタイム＝２．７分）及び異性体２（７０４．２ｍｇ、７２％、リテンションタイム＝３．７分）を得た。
最終分析は、ＳＦＣにより、Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ ４．６×２５０ｍｍ ５ｕｍを用いて実施した。溶離液はＩＰＡ １５％であった。モディファイアーは添加せず、流速は４ｍｌ／分であった。
（ii）
Figure 2016507548
異性体２、エチル ４−（ベンジルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（連続フロー式の水素化反応装置）中で１０％Ｐｄ／Ｃ ｃａｔｃａｒｔ（触媒カートリッジ）に通した（１ｍｌ／分、６０℃、フルＨ２）。溶媒を真空下で除去し、異性体２ａ、エチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（４７８ｍｇ、１００％）を得た。
Ｍｏｓｈｅｒ’ｓエステルのエチル ４−（（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ）アゼパン−１−カルボキシレート及びエチル ４−（（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを文献の手順に従って製造し分析した（参考文献 Ｎａｔｕｒｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｖｏｌ．２，ｎｏ．１０，２００７，２４５１）。それによれば、異性体２ａはＲ配置であることが示された。
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．５８０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．４７５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を混合し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機物を真空下で濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ガソリン〜ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（Ｒ）−エチル ４−（トシルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（４４４ｍｇ、５１％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ ppm 1.16 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.37 - 1.90 (m, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 3.19 - 3.44 (m, 4 H) 4.02 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 4.54 - 4.79 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=1.00 Hz, 2 H)
（Ｒ）−エチル ４−（トシルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（５５．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を密封バイアル内でアセトニトリル（０．３ｍＬ）中ＫＯＨ（４１．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と混合し、４時間加熱還流した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配させ、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア入り）で溶出して精製し、エチル （４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、１３％）を得た。
エチル （４Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートは、（Ｓ）−エチル ４−（トシルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートから同様にして製造した。
実施例８３及び８４：実施例９の化合物のエナンチオマーを実施例８１及び８２のエナンチオマーに関する上記記述と同様の方法によって製造した。
実施例８５及び８６：実施例３５の化合物のエナンチオマーを実施例８１及び８２のエナンチオマーに関する上記記述と同様の方法によって製造した。
Figure 2016507548
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本発明の化合物の生物学的効果
インビトロＭ４＆Ｍ２機能アッセイ
Ｍ４及びＭ２受容体における化合物の機能活性を、受容体が媒介するシグナル伝達カスケードによって引き起こされる細胞内カルシウムイオンのレベルの変化を測定することによって決定した。細胞内カルシウムレベルは、カルシウム感受性蛍光色素、Ｃａｌｃｉｕｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて測定した。蛍光の変化は、蛍光イメージャー、ＦＬｉＰＲ Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ社）によってモニターした。細胞内カルシウムの増加は、ムスカリン受容体アゴニストのアセチルコリンによって両受容体を活性化すると容易に検出された。
ヒトＭ４又はＭ２受容体を安定的に発現し、補助ｇ−タンパク質Ｇα１６も共発現しているＣＨＯＫ１細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）、５００ｕｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ及び２５０ｕｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（どちらもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を補充したＨａｍｓ−Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にて、５％ＣＯ２下、３７℃で単層として日常的に増殖させた。コンフルエント細胞を凍結溶液（９０％ＦＢＳ １０％ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．社）中、−１８６℃で凍結することによって一旦凍結保存した。試験２４時間前、細胞を蘇生し、凍結媒体を遠心分離により除去した後、黒壁透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）に、１０％ＦＢＳを補充したＨａｍｓ Ｆ１２培地中１５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。アッセイ当日、増殖培地を除去し、ウェルあたりアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．社））中６３μｌのＣａｌｃｉｕｍ ５色素溶液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で置換した（Ｃａｌｃｉｕｍ ５の各バイアルを２７ｍＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁）。次に、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈（対数／半対数）した後、アッセイ緩衝液で１：２０に希釈した。次に、アッセイ緩衝液中に希釈された化合物７μｌをＦＬｉＰＲ Ｔｅｔｒａ上で細胞に加え、蛍光強度を５分間測定した。
化合物のＥＣ５０値を、１０点半対数スケール用量反応研究(ten point half log scale dose-response studies)から決定した。これは、それ自身の最大応答の５０％阻害を防止するのに必要な化合物の濃度を表す。曲線は、各データ点につき、二重複製ウェルの平均を用いて作成し、４パラメーター用量反応の非線形回帰を用いて分析した。アセチルコリンのＥＣ１００濃度に対する相対的効果（ＲＥ）パーセンテージを全化合物について報告した。結果を以下の表３に示す。表中、“応答なし”は、アッセイにおいて作動性（アゴニズム）を示すカルシウムフラックスの有意の応答がなかったことを意味する。
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
Figure 2016507548
これらの結果は、本発明の化合物が強力なＭ４受容体アゴニストであり、Ｍ２受容体に比べてＭ４受容体に対して５倍を超える選択性を有していることを示している。従って、本発明の化合物は、Ｍ４受容体のアゴニズムが有益であると見なされる上記のような状態の予防又は治療に有用性を有することが期待される上に、Ｍ２受容体のアゴニズムに伴う望まざる心臓血管副作用に関するそれらのリスクプロフィールが低いことを考えると、特に好都合である。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016507548
     ［式中、
    ｍ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１を表し；
    ｎは、整数１又は２を表し；
    Ｒ１は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、及びＣ１〜Ｃ９非芳香族炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）から選ばれ、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６非芳香族炭化水素基（１〜６個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、前記炭化水素基の１、２又は３個の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基（前記ヘテロサイクリック基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい）を表すか、又は
    Ｒ３は、式（II）：
    Figure 2016507548
     ｛式中、Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３又はＳＯ２を表し、そしてＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は３−から１０−員の飽和又は不飽和炭素環式又はヘテロ環式環系を表し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい｝の基を表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルを表し；
    Ｒ８は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含有していてもよい５−又は６−員の単環式芳香族基を表し、前記芳香族基は、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表し；そして
    各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す；
    ただし、下記化合物：
    （１）４−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルエステル、
    （２）４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸エチルエステル、及び
    （３）メチル ４−（３−アミノピリジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート
    は含まない］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ３において、５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基が、窒素、酸素及び硫黄から独立に選ばれる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３において、５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基が１又は２個の窒素環原子と、任意にさらに１個の酸素及び硫黄から選ばれる環ヘテロ原子を含有する、請求項１又請求項２に記載の化合物。
  4. ５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選ばれる、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３において、５−又は６−員の単環式芳香族ヘテロサイクリック基が、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｒ８、−ＯＣＨ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選ばれる１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基自体も、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から独立に選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、水素及びメトキシから選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がエチルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｐ及びｑがそれぞれ１である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｍが０であり、ｎが２である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛１−［（シクロヘキシルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛１−［（シクロプロピルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛５−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（４−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−［４−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    メチル ４−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
    エチル ４−｛４−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｓ）−４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    エチル （４Ｒ）−４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート、
    からなる群から選ばれる、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
  11. 請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造法であって、
    （ｉ）式（Ｘ）：
    Figure 2016507548
     ［式中、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ３は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物を、式（XIa）又は（XIb）：
    Figure 2016507548
     ［式中、ｎ及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させるか；又は
    （ii）Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル基を表す場合、式（XII）：
    Figure 2016507548
     ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通り］の化合物を、式（XIII）、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２［式中、Ｒは水素又は式（Ｉ）で定義されているＲ３置換基を表す］の化合物と、塩基の存在下で反応させ、次いで脱水剤と反応させ；
    そして任意にその後、下記手順：
    ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する
    ・保護基があれば除去する
    ・薬学的に許容可能な塩を形成させる
    の一つ又は複数を実施することを含む方法。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
  13. 状態の発病又は症状がＭ４受容体活性と関連している状態の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、疼痛、薬物乱用及び双極性障害の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン及びリチウムから選ばれる一つ又は複数の薬剤との組合せ。
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