JP2016527300A - プロキネチシン受容体調節薬としてのピペラジン誘導体及びアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物(式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ(=O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR6R7、−CONR8R9、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシまたはC3〜C6シクロアルキルメチルから選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されたC5〜C10アリール基を表し、
R2は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基もしくはC1〜C3アルコキシ基を表し、かつR3は水素原子を表し、またはR2及びR3はともに炭素間結合を形成し得、
XはCHR4基を表し、
R4は水素原子を表し、またはR3が水素原子を表す場合、R4はR2とともに炭素間結合を形成し得、
mは1または2であり、
R5は、唯一の環ヘテロ原子として1つ以上の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR10R11、−CONR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシまたはC3〜C6シクロアルキルメチルから選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されており、
R6及びR7は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基もしくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、あるいはR6及びR7はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された4〜7員の飽和複素環を形成し得、
R8及びR9は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、あるいは、R8及びR9はそれらが結合する窒素原子とともに4〜7員の飽和複素環を形成し得、
R10及びR11は各々独立して、C1〜C6アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基を表し、あるいは、R10及びR11はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された4〜7員の飽和複素環を形成し得、かつ
R12及びR13は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、あるいは、R12及びR13はそれらが結合する窒素原子とともに、4〜7員の飽和複素環を形成し得、
但し、式(I)の化合物が
(3−(4−クロロフェニル)−1−ピペリジニル)(1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
(2−(エチルアミノ)−5−ピリミジニル)(3−フェニル−1−ピペリジニル)メタノン、
(6−アミノ−3−ピリジニル)(3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル)メタノン、
(2−アミノ−4−ピリジニル)(3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル)メタノン、
[1−エチル−3−(1−メチルエチル(methyethyl))−1H−ピラゾール−5−イル][3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[4−メチル−2−(1−メチルエチル(methyethyl))−5−ピリミジニル][3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル][2−(4−モルホリニル)−5−ピリミジニル]メタノン、
[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル](1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]−2−ピリジニル−メタノン、
5−[[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−2−ピリジンカルボニトリル、
(2−メトキシ−3−ピリジニル)[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル](3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン、
(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル](3−フェニル−1−ピペリジニル)メタノン、
(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[2−(1,1−ジメチルエチル)−5−ピリミジニル][3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、及び
[3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−1−ピペリジニル][1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノン
ではないことを条件とする)
またはその医薬として許容され得る塩が提供される。
における星印によって示されるように、フェニル基のオルト位及び/またはパラ位で好ましく結合している。好ましい実施形態において、R1は、以下の部分、すなわち、
(i)フェニル、
(ii)2−フルオロフェニル、
(iii)4−フルオロフェニル、
(iv)2−クロロフェニル、
(v)4−クロロフェニル、
(vi)2,4−ジクロロフェニル、
(vii)2−メチルフェニル、
(viii)3−メチルフェニル、
(ix)4−メチルフェニル、
(x)2−トリフルオロメチルフェニル、
(xi)4−トリフルオロメチルフェニル、
(xii)2−メチル−4−クロロフェニル、
(xiii)2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、
(xiv)2−フルオロ−4−クロロフェニル、
(xv)2−クロロ−4−フルオロフェニル、
(xvi)2−メトキシフェニル、
(xvii)3−メトキシフェニル、
(xviii)4−メトキシフェニル、
(xix)2−トリフルオロメトキシフェニル、
(xx)2−エトキシ−4−クロロフェニル、
(xxi)2−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、
(xxii)2−メチル−4−メトキシフェニル、
(xxiii)2−ジフルオロメトキシフェニル、
(xxiv)2−シアノフェニル、
(xxv)4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル、及び
(xxvi)2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル
のうちのいずれか1つを表し、またはいずれかの組み合わせにおけるこのような部分のうちの2つ以上を含有する基から選択される。
。
式(I)の好ましい化合物は、R2及びR3が両方とも水素原子を表す化合物である。
(i)2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル、
(ii)2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル、
(iii)2−(エチル(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル、
(iv)2−(プロピル(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル、
(v)2−(イソプロピル(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル、
(vi)2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル、
(vii)2−(シクロプロピル)ピリジン−4−イル、
(viii)2−メチルピリジン−4−イル、
(ix)2,6−ジメチルピリジン−4−イル、
(x)2−エチルピリジン−4−イル、
(xi)2−イソプロピルピリジン−4−イル、
(xii)2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル、
(xiii)2−メトキシピリジン−4−イル、
(xiv)2−エトキシピリジン−4−イル、
(xv)2−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル、
(xvi)2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル、
(xvii)2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル、
(xviii)2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル、
(xix)2−クロロピリジン−4−イル、
(xx)6−(メチルアミノ)ピリダジン−4−イル、
(xxi)6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−イル、
(xxii)6−メチルピリダジン−4−イル、
(xxiii)6−メトキシピリダジン−4−イル、
(xxiv)6−(アゼチジン−1−イル)ピリダジン−4−イル、
(xxv)ピラゾール−4−イル、
(xxvi)1−メチルピラゾール−4−イル、
(xxvii)1,3−ジメチルピラゾール−4−イル、
(xxviii)1−エチルピラゾール−4−イル、
(xxix)1−イソプロピルピラゾール−4−イル、
(xxx)5−アミノ−1−メチルピラゾール−4−イル、及び
(xxxi)3−アミノ−1−メチルピラゾール−4−イル
のうちのいずれか1つを表し、またはいずれかの組み合わせにおけるこのような部分のうちの2つ以上を含有する基から選択される。
R1が、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されたC5〜C10アリール基を表し、
R2が水素原子もしくはヒドロキシル基を表しかつR3が水素原子を表し、またはR2及びR3がともに炭素間結合を形成し得、
XがCH2を表し、
mが1または2であり、
R5が、唯一の環ヘテロ原子(特に4−ピリジニル、4−ピリダジニルまたは4−ピラゾリル)として1つ以上の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR10R11またはC3〜C6シクロアルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されており、かつ
R10及びR11が各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基もしくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、あるいはR10及びR11がそれらの結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された4〜7員の飽和複素環を形成し得る。
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−シクロプロピルピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−エチルピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メトキシピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メチルピリジン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
2−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(3−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
2−エチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2,6−ジメチルピリジン、
2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(プロパン−2−イル)ピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−メトキシ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン、
4−{[(3S)−3−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}N−プロピルピリジン−2−アミン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
1−(4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−オール、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エトキシピリジン、
N−シクロプロピル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実質的に以前説明した、及び実施例50に関する鏡像異性体1)、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実質的に以前説明した、及び実施例51に関する鏡像異性体2)、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン、
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
N−メチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
2−エチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン、
2−エチル−4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[(3R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[(3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシピリダジン、
5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
3−(アゼチジン−1−イル)−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン、
5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルピリダジン、
5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルアゼパン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−ジメチルピリジン−2−アミン、
5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
1−[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
1−{3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}−2−(トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
1−{3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[2−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オール、
1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−3−オール、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(実質的に以前説明した、及び実施例118に関する鏡像異性体1)、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(実質的に以前説明した、及び実施例119に関する鏡像異性体2)
ならびにそれらのいずれか1つの医薬として許容され得る塩が挙げられる。
(i)式
の化合物(式中、m、X、R1、R2及びR3は式(I)またはその塩(例えば塩化水素酸塩)において定義するとおりである)を式
の化合物(式中、R5は式(I)において定義するとおりである)と反応させること、あるいは
(ii)式
もしくは式
の化合物またはこれらの混合物(式中、m、R1及びR5は式(I)に定義するとおりである)を水素化すること、
及び任意にその後、以下の手順、すなわち、
及び任意に、以下の手順、すなわち、
・いかなる保護基も除去すること
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること
・医薬として許容され得る塩を形成すること
のうちの1つ以上を実施することを含む方法によって調製され得る。
1.Miyaura,Norio、Yamada,Kinji、Suzuki,Akira(1979).「1−アルケニルボランとハロゲン化1−アルケニルまたはハロゲン化1−アルキニルとのパラジウム触媒反応による新たな立体特異的クロスカップリング(A new stereospecific cross−coupling by the palladium−catalyzed reaction of 1−alkenylboranes with 1−alkenyl or 1−alkynyl halides)」.Tetrahedron Letters 20(36):3437〜3440.
2.Miyaura,Norio、Suzuki,Akira(1979).「パラジウム触媒の存在下でのアルカ−1−エ二ルボランとハロゲン化アリールとの反応によるアリール化E型アルケンの立体選択的合成(Stereoselective synthesis of arylated (E)−alkenes by the reaction of alk−1−enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst)」.Chem.Comm.(19):866〜867.
3.Miyaura,Norio、Suzuki,Akira(1995).「有機ボロン化合物のパラジウム触媒下でのクロスカップリング(Palladium−Catalyzed Cross−Coupling Reactions of Organoboron Compounds)」.Chemical Reviews 95(7):2457〜2483.
を参照されたい)に続く、水素ガス及び酸化白金(IV)触媒を用いた還元工程によって調製され得る。
スキーム1
スキーム1において、「PG」は、窒素保護基を示す。工程1は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドの存在下で実施する。得られた反応生成物は、エノールノナフラート異性体の混合物である可能性があり、当該混合物は次に、個別にまたは混合物として、鈴木・宮浦反応条件下で先に説明したとおり、工程2において式(IV)の化合物と反応する。工程2の生成物は、工程3において、例えば、遷移金属で触媒する水素化(例えば、パラジウム炭素、Pd(OH)2炭素、または酸化白金(IV))を用いて水素化され、最終的には保護基が工程4において、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて除去され、PGがtert−ブトキシカルボニル(Boc)の場合、式(II)の化合物を与える。あるいは、PGがベンジルまたは4−メトキシベンジルの場合、脱保護は水素化と同時に生じ得、または段階的に進行して、典型的には、水素化の温度及び/または圧力のいずれかを上昇させることによって、ならびに/あるいはPGの加水素分解も生じるように水素化の反応時間を延長させることによってもたらされ得る。あるいは、PGがベンジルまたは4−メトキシベンジルの場合、脱保護は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような適切な溶媒中でのクロロギ酸α−クロロエチル(ACE−Cl)を用いた処理に続く、以下の参考文献、すなわちOlofson,Martz(1984).「四級アミンの選択的高収量N−脱アルキル化のための新たな試薬:ナルトレキソン及びナルブフィンの改良された合成(A New Reagent for the Selective,High−Yield N−Dealkylation of Tertiary Amines:Improved Syntheses of Naltrexone and Nalbuphine)」.J.Org.Chem.49:2081〜2082において説明されるようなOlofsonのプロトコルによるメタノールを用いた処理によってもたらされ得る。
スキーム2
スキーム2において、「PG」は窒素保護基を示し、R22はC1〜C3アルキル基を示し、かつ「m」及び「R1」は式(I)と同じ意味を有する。工程1は、有機金属試薬(例えば、アリールグリニャード、R1−MgX)の存在下で実施した後、保護基は工程2において、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて除去され、PGがtert−ブトキシカルボニル(Boc)の場合、式(II)の化合物を与える(式中、R2はヒドロキシルを表す)。あるいは、工程1からの生成物(中間体A)はアルキル化され(例えば、ハロゲン化C1〜C3アルキル及び強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いる)(工程3)、保護基は工程4において工程2と類似の手順によって除去され、式(II)の化合物(式中、R2はC1〜C3アルコキシを表す)を与えることができる。中間体Aはまた、フッ化物薬(例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド)を用いて処理され得(工程5)、次いで、工程2と類似の手順を用いて工程6において保護基を除去し得、式(II)の化合物(式中R2はフッ素を表す)を与え得る。
スキーム3
スキーム3において、「m」、「R1」及び「R5」は、式(I)におけるのと同じ意味を有する。工程1において、化合物B、例えば、ピペリジン−3−オンまたはその適切な塩(例えば塩化水素酸塩)は、適切なアミドカップリング条件(例えば、上記参照のEDCまたはT3P(登録商標))下で先に定義した式(III)の化合物と反応する。結果として生じるアミドは、工程2において、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドの存在下で、対応するエノールノナフラート異性体へと変換される。次に、当該異性体は、個別にまたは混合物として、工程3において、鈴木・宮浦反応条件下で先に定義したとおり式(V)の化合物と反応して、対応する式(IVa)及び式(IVb)の化合物を個別にまたは異性体の混合物として与える。
(i)例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)のような抗うつ薬、
(ii)例えば、クエチアピンならびにその医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む非定型抗精神病薬、
(iii)例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む抗精神病薬、
(iv)例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む抗不安薬。例となる抗不安薬には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム、ならびにこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)が挙げられる。
(v)例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む抗痙攣薬、
(vi)例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含むアルツハイマー療法、
(vii)例えば、デプレニル、Lドパ、レキップ、ミラペックス、セレギリン及びラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼB型(MAO−B)阻害薬、タスマー(Tasmar)のようなカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬、A−2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含むパーキンソン療法
(viii)例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ソルミトリプタン、及びゾミトリプタン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む片頭痛療法、
(ix)例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベンチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む脳卒中療法、
(x)例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む尿失禁療法、
(xi)例えば、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガブリン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む神経因性疼痛療法、
(xii)例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモールならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)のような侵害受容性疼痛療法
(xiii)例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む不眠症療法、
(xiv)例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びベラパミル、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体(類)及び/または代謝産物(類)を含む気分安定剤、
(xv)例えば、WO99/05134及びWO02/08212において開示された化合物のような5HT1Bリガンド、
(xvi)mGluR2アゴニスト、
(xvii)WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/60821、WO01/36417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO2004/016617、WO2004/016616、及びWO2004/019947において開示された化合物のようなα7ニコチンアゴニスト、
(xviii)ケモカイン受容体CCR1阻害薬、ならびに
(xix)例えば、WO97/23466及びWO02/094794において開示された化合物のようなδオピオイドアゴニスト。
・50℃または60℃で作動するAcquity UPLC BEHカラムまたはHSS C18カラム(内径2.1mm×長さ50mm)を装備したWaters Acquity UPLCシステムを用いた、通常220〜450nmの広範な波長にわたるUV(光ダイオードアレイ)検出を用いたUPLC。移動相は典型的には、0.05%ギ酸または0.025%アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。質量スペクトルは、大気圧イオン化を用いたWaters SQD単一四極子質量分析計を用いて記録した。
・20℃で作動するAgilent Poroshell 120カラム(SB−C18、内径4.6mm×30mm、2.7μm)を装備したPerkin Elmer200系システム。移動相はアセトニトリル及び自らなり、両方とも0.1%(v/v)のギ酸を含有していた。質量スペクトルは、PE SCIEX API2000MS/MS質量分析計を用いて記録した。本システムは、Analystソフトウェア(第1.5.1版)によって制御した。
・室温でXBridgeまたはSunFire5μm材料のようなWaters内径19mm×長さ100mmのC18カラムを典型的に用いたAgilent Technologies 1100系システムまたはWaters自動精製LC/MSシステム
・UniPointソフトウェア(第2.10版)によって制御される、Waters XBridgeカラム(C18.5μm、内径19mm×250mm)を用いたGilson HPLCシステム
・MassLynxソフトウェア(第4.0SP4版)によって制御される、Varianカラム(C18.5μm、内径21.2mm×150mm)を用いたWaters自動精製LC/MSシステム
移動相は典型的には、別段の記載がない限り、0.1%ギ酸または0.1%アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。
(中間体1a1)
(3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.04mmol)を、トルエン(7mL)及びEtOH(2mL)中の3−ヨードピリジン(300mg、1.46mmol)及び(2−フルオロフェニル)ボロン酸(225mg、1.61mmol)の脱気した溶液へ窒素下で添加した。炭酸ナトリウム(465mg、4.39mmol)を添加し、当該反応物をマイクロ波において100℃で60分間加熱した。当該反応混合物をセライトカートリッジに通過させ、EtOAc(10mL)で洗浄し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル0〜100%勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、真空下で濃縮して、3−(2−フルオロフェニル)ピリジン(160mg、0.92mmol、63%)を得た。
MS ES+: 173。
MS ES+:180。
(3−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したように、3−ヨードピリジン及び(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸を用いて調製した。
MS ES+:230。
(3−(4−クロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したように、3−ヨードピリジン及び(4−クロロフェニル)ボロン酸を用いて調製した。
MS ES+:196。
((3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン)
キラルSFC(Chiralpak OD−Hカラム、均一濃度のEtOH、0.2%DEA)を用いたラセミ体3−(4−クロロフェニル)ピペリジンのキラル分割(Chembridge 4004245;CAS55989−13−4)は、(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジンを第一の溶出ピークとして生じた。溶媒を真空下で除去して(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジンを固体として生じた。
MS ES+:196。
キラルHPLC(Chiralpak ADカラム、均一濃度のEtOH 0.2%DEA)Rt=2.31分。
((3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン)
キラルSFC(Chiralpak OD−Hカラム、均一濃度のEtOH、0.2%DEA)を用いたラセミ体3−(4−クロロフェニル)ピペリジンのキラル分割(Chembridge 4004245;CAS55989−13−4)は、(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジンを第二の溶出ピークとして生じた。溶媒を真空下で除去して(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジンを固体として生じた。
MS ES+:196。
キラルHPLC(Chiralpak ADカラム、均一濃度のEtOH 0.2%DEA)Rt=5.75分。
(2−シクロプロピルピリジン−4−カルボン酸リチウム(1+)イオン)
(工程(i))THF(15mL)及び水(1.5mL)中の2−ブロモイソニコチン酸メチル(500mg、2.314mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(685mg、4.63mmol)及びCs2CO3(2262mg、6.94mmol)の溶液を真空排気及びN2を用いたフラッシングによって脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(189mg、0.231mmol)を添加し、当該反応物を85℃で18時間撹拌した。当該反応物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。当該溶離液を真空下で濃縮した。粗生成物を、100/0〜80/20の石油エーテル/酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−シクロプロピルピリジン−4−カルボン酸メチルを無色の油(170mg、0.959mmol、42%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 0.98〜1.10(m,4H) 2.05〜2.20(m,1H) 3.95(s,3H) 7.52〜7.65(m,1H) 7.72(s,1H) 8.47〜8.65(m,1H)。
MS ES+:178。
MS ES+:164。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(4−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸から調製した。
MS ES+:210。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸から調製した。当該生成物は任意に、陽イオン交換カートリッジ(SCX−2)へと負荷してEtOAc/[MeOH中の2M NH3]を用いて溶出することによって遊離塩基化した(free based)。
MS ES+:264。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(鏡像異性体))
キラルSFC(Chiralcel−OD、250×20mm、5μmカラム)を用いて、ヘプタン/IPAを80/20比で用いて溶出するラセミ体(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)のキラル分割。ジエチルアミン(0.2%)を改質剤として用いた。第一の溶出ピークは、中間体1a6Aに割り当て、第二の溶出ピークは中間体1a6Bに割り当てた。溶媒を真空下で除去して、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリドの鏡像異性体を固体として生じた。
MS ES+:264。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン)
3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(0.1g、0.511mmol)をDCM(2mL)中のEDC(0.122g、0.639mmol)、HOBt(0.088g、0.572mmol)、TEA(0.249mL、1.789mmol)及び2−フルオロイソニコチン酸(0.079g、0.562mmol)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で18時間撹拌した。粗反応混合物を、0〜80%の酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(149mg、0.467mmol、91%収率)を固体として生じた。
MS ES+:319。
(2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(中間体1a7)について説明したとおり、2−フルオロイソニコチン酸及び3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリドから調製した。
MS ES+:299。
(2−フルオロ−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(中間体1a7)について説明したとおり、2−フルオロイソニコチン酸及び3−(2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリドから調製した。
MS ES+:299。
(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸から調製した。
MS ES+:214。
(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸から調製した。
MS ES+:214。
(2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%)の溶液(1.5mL、2.56mmol)を、DCM(5mL)中の3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(250mg、1.27mmol)(中間体1a3)、トリエチルアミン(0.36mL、2.56mmol)及び2−クロロイソニコチン酸(242mg、1.53mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で2時間撹拌した。粗生成物を、酢酸エチル/ガソリン0〜100%で溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(413mg、1.23mmol、96%)を固体として生じた。
MS ES+:335。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン)
2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a12)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−フルオロイソニコチン酸を用いて調製した。
MS ES+:333。
(3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))窒素下にあるトルエン(100mL)及びEtOH(25mL)中の3−ヨードピリジン(4.00g、19.50mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(4.07g、21.50mmol)の溶液へ、2M炭酸ナトリウム水溶液(29mL、58.50mmol)を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(750mg、0.65mmol)を添加し、当該反応物を100℃で3時間加熱した。当該混合物を室温で冷却させておき、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、飽和鹹水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、DCMで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(3.78g、87%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d) δppm 7.42〜7.47(m,1H) 7.72(d,J=8.86,4H) 7.91〜7.95(m,1H) 8.67〜8.66(m,1H) 8.87(s,1H)。
MS ES+:224。
MS ES+:230。
(3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))窒素下にあるトルエン(100mL)及びEtOH(25mL)中の3−ヨードピリジン(4.00g、19.50mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(4.07g、21.50mmol)の溶液へ、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(29mL、58.50mmol)を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(750mg、0.65mmol)を添加し、当該反応物を100℃で8時間加熱した。当該混合物を室温へ冷却させておき、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、飽和鹹水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、DCMで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(3.08g、71%)を油として得た。
MS ES+:224。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 1.79〜1.91(m,4H) 2.95〜2.98(m,1H) 3.16〜3.47(m,4H) 7.46〜7.50(m,1H) 7.68〜7.75(m,3H) 9.00(s,1H) 9.32(s,1H)。
MS ES+:230。
(3−(2−クロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(2−クロロフェニル)ボロン酸から調製した。
MS ES+:196。
(3−(4−メトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))窒素下にあるトルエン(100mL)及びEtOH(25mL)中の3−ヨードピリジン(4.00g、19.50mmol)、4−メトキシベンゼンボロン酸(3.26g、21.50mmol)の溶液へ、2M炭酸ナトリウム水溶液(29mL、58.50mmol)を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(750mg、0.65mmol)を添加し、当該反応物を100℃で3時間加熱した。当該混合物を室温で冷却しておき、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、飽和鹹水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−メトキシフェニル)ピリジン(2.43g、67%)を油として得た。
1H NMR(400 MHz,CHCl3−d) δppm 3.84(s,3H) 6.98〜7.02(m,2H) 7.32〜7.35(m,1H) 7.49〜7.53(m,2H) 7.81〜7.84(m,1H) 8.54(d,J=4.09,1H) 8.81(s,1H)。
MS ES+:186。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δppm 1.41〜1.86(m,5H) 2.67〜2.96(m,4H) 3.71(s,3H) 6.91(d,J=8.45,2H) 7.20(d,J=8.45,2H)。
MS ES+:192。
(3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン)
(工程(i))窒素下にあるトルエン(100mL)及びEtOH(25mL)中の3−ヨードピリジン(4.00g、19.5mmol)、2−メトキシベンゼンボロン酸(3.26g、21.5mmol)の溶液へ、2M炭酸ナトリウム水溶液(29.3mL、58.5mmol)を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.75g、0.65mmol)を添加し、当該反応物を100℃で8時間加熱した。当該混合物を大気温へと冷却しておき、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、飽和鹹水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)及び真空下で濃縮した。粗生成物を、DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(2−メトキシフェニル)ピリジン(1.65g、46%)を油として得た。
1H NMR(400 MHz,CHCl3−d) δppm 3.82(s,3H) 7.00〜7.09(m,2H) 7.31〜7.41(m,3H) 7.89〜7.91(m,1H) 8.57(d,J=4.36,1H) 8.79(s,1H)。
MS ES+:186。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 1.42〜1.78(m,5H) 2.33〜2.54(m,2H) 2.89〜3.03(m,2H) 3.78(s,3H) 6.87〜6.96(m,2H) 7.13〜7.24(m,2H) 8.54(s,1H)。
MS ES+:192。
(3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(中間体1a15、工程(i))について説明したとおり、(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸及び3−ヨードピリジンから調製した。
MS ES+:240。
(工程(ii))3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)(中間体1a15、工程(ii))について説明したとおり、(3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジンから調製した。
MS ES+:246。
(3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(中間体1a15、工程(i))について説明したとおり、(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ボロン酸及び3−ヨードピリジンから調製した。
MS ES+:234。
MS ES+:240。
(3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
(工程(i))溶媒としての1,4−ジオキサン/水(5:1)、120℃のマイクロ波照射ならびに3−ヨードピリジン及び(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用すること以外は、3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1、工程(i))について説明したとおり調製した。
MS ES+:254。
MS ES+:260。
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン
(工程(i))マイクロ波バイアルに3−ヨードピリジン(561mg、2.74mmol)、(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(500mg、3.01mmol)、炭酸ナトリウム(1135mg、10.71mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、0.090mmol)を入れた。ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を添加し、当該バイアルを密封し、窒素をパージし、マイクロ波を100℃で20分間、次いで120℃で60分間照射した。当該反応混合物をEtOAc(30mL)中で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物を、15〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピリジン(525mg、2.63mmol、96%収率)を油として得た。
MS ES+:200。
MS ES+:206。
(3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を用いて調製した。
MS ES+:228。
(2−(ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリルヒドロクロリド)
(工程(i))DMF(60mL)中に溶解した3−ブロモピリジン(2.27g、14.4mmol)を含有する密封したチューブへ、(2−カルバモイルフェニル)ボロン酸(5.0g、30.3mmol)及び炭酸カリウム(3.01g、27.6mmol)を添加した。当該溶液を脱気し、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(0.902g、1.52mmol)を添加し、チューブを密封し、125℃へ一晩加熱した。反応混合物を大気温へと冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を1N 塩酸(200mL)中に再度溶解し、EtOAc(100mL)で洗浄した。pHをpH8へ1N NaOHで調整し、DCM(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテルで倍散し、2−(ピリジン−3−イル)ベンズアミドを固体として生じた(2.07g、73%)。
MS ES+:199。
MS ES+:205。
MS ES+:206。
MS ES+:306。
MS ES+:305。
MS ES+:287。
MS ES+:187。
(3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸を用いて調製した。
MS ES+:224。
(6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−カルボン酸)
(工程(i))6−クロロピリダジン−4−カルボン酸メチル(406mg、2.35mmol)を、THF(1.5mL)中のジメチルアミンヒドロクロリド(188mg、2.3mmol)及びトリエチルアミン(0.737mL、5.29mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を密封し、90℃へ18時間加熱した。当該反応物を室温へ冷却させておいた。当該混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画した。当該相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水(1×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固体を生じた。粗生成物を、10〜50%酢酸エチル/ガソリンで溶出する、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−カルボン酸メチル(182mg、1.004mmol、44%収率)を固体として得た。
MS ES+:182。
MS ES−:166。
(6−クロロピリダジン−4−カルボン酸)
THF(10mL)/水(20mL)中の6−クロロピリダジン−4−カルボン酸メチル(5.05g、29.3mmol)の撹拌した溶液へ、水酸化リチウム(1.402g、58.5mmol)を添加した。90分後、当該反応混合物をpH1〜2へ濃HCl(11.8M、5mL)で酸性化し、真空下で濃縮し、THF成分を除去した。結果として生じる沈殿物を主として水性媒体中で大気温/大気圧で約30分間撹拌した後、真空下でシンタで濾過した。当該固体を真空オーブン中で乾燥させて、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(3.685g、23.24mmol、79%収率)を固体として生じた。
MS ES+:159。
(3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド)
3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a1)について説明したとおり、3−ヨードピリジン及び(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて調製した。
MS ES+:260。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から調製した。
MS ES+:363。
(N−[4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル)
(工程(i))Boc−無水物(3.23g、14.78mmol)をTHF(30mL)中の3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、5.91mmol)、トリエチルアミン(2.472mL、17.73mmol)及びDMAP(0.01g、0.082mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を48時間加熱還流した。追加的なBoc−無水物(3.23g、14.78mmol)を添加し、当該溶液を一晩加熱還流した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水(100mL)で洗浄し、相分離カートリッジを通過させて水相を除去し、真空下で濃縮して、3−{ビス[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを油として生じた。これを、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
MS ES+:370。
MS ES−:240。
MS ES+:487。
(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オン)
DCM(25mL)中の2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(1.5g、7.40mmol)の撹拌した懸濁液へ、トリエチルアミン(3.30mL、23.69mmol)を添加した。当該反応混合物は均質となった。無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%溶液)(8.72mL、14.80mmol)を添加した。25分後、ピペリジン−3−オンヒドロクロリド(1.204g、8.88mmol)を少量ずつ5分間かけて添加した。当該反応混合物を大気温で4時間撹拌した。当該反応物を飽和重炭酸ナトリウム(25mL)を用いて急冷し、そして、さらに水(25ml)で希釈した。相を分離し、水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物を0.1%アンモニアを含有する0〜60%のアセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オン(0.505g、1.981mmol、26.8%収率)を琥珀色のガムとして生じた。
MS ES+:248。
(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)
−78℃でのTHF(20mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド[THF中の1.0M](10.89mL、10.89mmol)の撹拌した溶液へ、THF(15mL)中の1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オン(中間体3a1)(1.92g、7.78mmol)の溶液を窒素雰囲気下で5分間かけて滴下して添加した。1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(2.52mL、14.00mmol)を添加した。1時間後、追加的な1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(2.52mL、14.00mmol)を添加した。55分後、追加的な1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(0.5mL、2.78mmol)を添加した後、当該反応物を冷浴から外し、大気温へと加温させておいた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶媒系:20〜80%酢酸エチル/ガソリン)によって精製した。第一の溶出成分は、1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル(1.268g、2.395mmol、31%)という油として単離及び同定した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d) δppm 1.7〜2.0(m,2H),2.3〜2.4(m,2H),2.95(s,6H),3.3〜3.7(m,2H),6.35(m,2H),6.7/7.5(分裂信号,m,1H),8.1(m,1H)。
MS ES+:530。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d) δppm 2.2〜2.5(m,2H),3.0(s,6H),3.3〜3.8(m,2H),3.9〜4.3(m,2H),5.9(m,1H),6.3〜6.4(m,2H),8.1(m,1H)。
MS ES+:530。
(3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン)
DCM(2mL)中の6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)(0.1g、0.631mmol)の撹拌した懸濁液へ、無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%、0.446mL、0.757mmol)及びトリエチルアミン(0.176mL、1.261mmol)を添加した。15分後、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)(0.155g、0.631mmol)を添加した。当該反応物を大気温で5時間撹拌した。当該反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、HCl(3%、2×10mL)、次いで鹹水(10mL)で洗浄した。粗生成物を、12〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.114g、0.319mmol、51%収率)を無色のガムとして得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.53〜2.09(m,4H) 2.12〜2.47(m,3H) 2.67〜3.72(m,4H) 4.64〜4.93(m,1H) 6.94〜7.26(m,3H) 7.41〜7.65(m,1H) 9.06〜9.23(m,1H)。
MS ES+:350。
(3−クロロ−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン)
3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(中間体4)について説明したとおり、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)及び3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)から調製した。
MS ES+:404。
(3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン)
3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(280mg、0.947mmol)(中間体1b3)をDCM(30mL)に溶解し、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(150mg、0.947mmol)(中間体1b2)、無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%)(1.2g、1.894mmol)及びトリエチルアミンを用いて処理し、室温で3時間撹拌した。次に、反応物を2N NaHCO3を用いて冷却し、30分間撹拌した。次に、反応物をDCM(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを通過させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、0〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.291g、0.729mmol、77%収率)を無色の発泡体として得た。
MS ES+:400。
(3−クロロ−5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)及び3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(中間体1a22)から調製した。
MS ES+:346。
(3−クロロ−5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a21)及び6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)から調製した。
MS ES+:400。
(3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)及び3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a20)から調製した。
MS ES+:381。
(3−クロロ−4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチルピリダジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び3−クロロ−6−メチルピリダジン−4−カルボン酸から調製した。
MS ES+:364。
(3−クロロ−5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン(中間体1a18)及び6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)から調製した。
MS ES+:332。
(1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシフェニル)アゼパン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)及び3−(4−メトキシフェニル)アゼパンヒドロクロリドから調製した。
MS ES+:346。
(3−(4−クロロフェニル)−1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]アゼパン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(中間体6)について説明したとおり、6−クロロピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b2)及び3−(4−クロロフェニル)アゼパンヒドロクロリドから調製した。
MS ES+:350。
(実施例1)
(4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(75mg、0.451mmol)をDCM(3mL)に室温で溶解し、3−(2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(120mg、0.558mmol)(中間体1a1)を添加した後、HOBt(77mg、0.505mmol)、EDC(108mg、0.564mmol)及びEt3N(0.126mL、0.903mmol)を添加した。当該混合物を室温で17時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを30分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をDMSOに(数滴のメタノールとともに)溶解し、調製用LCMS(塩基性条件)によって精製して、4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(15mg、0.046mmol、10%)を生じた。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.54〜2.15(m,4H) 2.70〜2.94(m,1H) 2.98〜3.21(m,8H) 3.68〜3.87(m,1H) 4.76(m,1H) 6.44〜6.60(m,2H) 6.94〜7.38(m,4H) 8.18(m,1H)。
MS ES+:328。
(4−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸及び3−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a2)を用いて調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.55〜2.14(m,4H) 2.69〜3.33(m,9H) 3.77(m,1H) 4.77(m,1H) 6.45〜6.58(m,2H) 7.11〜7.52(m,3H) 8.10〜8.27(m,1H)。
MS ES+:378。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−シクロプロピルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a3)及び2−シクロプロピルピリジン−4−カルボン酸リチウム(1+)イオン(中間体1a4)を用いて調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.10〜1.31(m,4H) 1.52〜2.19(m,4H) 2.64〜2.91(m,3H) 2.99〜3.16(m,1H) 3.58(m,1H) 4.74(m,1H) 7.06〜7.41(m,6H) 8.53(m,1H)。
MS ES+:341。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−エチルイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.23〜1.43(m,3H) 1.51〜2.09(m,4H) 2.10〜2.52(m,3H) 2.62〜3.16(m,5H) 3.47〜3.73(m,1H) 4.63〜4.85(m,1H) 6.96〜7.33(m,5H) 8.50〜8.65(m,1H)。
MS ES+:343。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−メチルイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.52〜2.08(m,4H) 2.15(s,1H) 2.44(s,1H) 2.52〜3.17(m,6H) 3.47〜3.73(m,1H) 4.60〜4.83(m,2H) 6.97〜7.28(m,5H) 8.44〜8.75(m,1H)。
MS ES+:329。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−エチルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)及び2−エチルイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.27(br.s.,3H) 1.52〜2.30(m,4H) 2.70〜3.28(m,5H) 3.43〜3.81(m,1H) 4.67〜4.89(m,1H) 6.99〜7.79(m,5H) 8.47〜8.67 (m,1H)。
MS ES+:397。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.67〜2.16(m,4H) 2.75〜2.85(m,1H) 2.99〜3.25(m,8H) 3.56〜3.87(m,1H) 4.67〜4.84(m,1H) 6.37〜6.61(m,2H) 7.31〜7.77(m,3H) 8.07〜8.25(m,1H)。
MS ES+:412。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン)
マイクロ波バイアルにおけるIPA(4mL)中の4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(中間体1a7)の溶液をプロパン−2−アミン(0.015mL、0.188mmol)及びトリエチルアミン(0.044mL、0.314mmol)を用いて処理した。当該バイアルを密封し、当該反応混合物を100℃で4日間加熱した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を調製用LCMS(0.1%アンモニア改質剤)によって精製して、4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(35mg、0.097mmol、収率62%)を生じた。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.17〜1.32(m,6H) 1.48〜2.22(m,5H) 2.59〜2.89(m,2H) 3.05(m,1H) 3.64〜3.99(m,2H) 4.72(m,1H) 6.32〜6.60(m,2H) 7.10(m,1H) 7.21〜7.45(m,3H) 7.98〜8.09(m,1H)。
MS ES+:358。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メトキシピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)及び2−メトキシイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.55〜2.14(m,4H) 2.82(m,1H) 2.95〜3.23(m,2H) 3.54〜3.80(m,1H) 3.88〜4.09(m,3H) 4.66〜4.85(m,1H) 6.61〜7.01(m,2H) 7.29〜7.78(m,3H) 8.13〜8.36(m,1H)。
MS ES+:399。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メチルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6)及び2−メチルイソニコチン酸から調製した
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.53〜2.18(m,5H) 2.48〜2.69(m,3H) 2.73〜2.91(m,1H) 3.02〜3.26(m,1H) 3.50〜3.76(m,1H) 4.69〜4.89(m,1H) 7.02〜7.79(m,5H) 8.44〜8.64(m,1H)。
MS ES+:383。
(N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−(メチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.68〜2.00(m,3H) 2.06〜2.16(m,1H) 2.29〜2.40(m,3H) 2.60〜2.85(m,2H) 2.90〜3.10(m,4H) 3.71〜3.83(m,1H) 4.60〜4.72(m,1H) 4.76〜4.87(m,1H) 6.33〜6.44(m,1H) 6.52〜6.61(m,1H) 6.98〜7.05(m,1H) 7.07〜7.22(m,3H) 8.10〜8.19(m,1H)。
MS ES+:310。
(2−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−]カルボニル}ピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−メチルイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.68〜2.00(m,2H) 2.07〜2.19(m,1H) 2.25〜2.41(m,3H) 2.55〜2.71(m,4H) 2.73〜2.87(m,2H) 2.99〜3.12(m,1H) 3.61〜3.73(m,1H) 4.75〜4.89(m,1H) 6.97〜7.04(m,1H) 7.05〜7.24(m,5H) 8.52〜8.63(m,1H)。
MS ES+:295。
(N,N−ジメチル−4−{[3−(3−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(3−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.70〜1.99(m,2H) 2.06〜2.17(m,1H) 2.27〜2.41(m,3H) 2.60〜2.86(m,2H) 2.97〜3.17(m,8H) 3.73〜3.84(m,1H) 4.75〜4.89(m,1H) 6.45〜6.57(m,2H) 6.89〜6.96(m,1H) 7.01〜7.27(m,3H) 8.15〜8.26(m,1H)。
MS ES+:324。
(N,N−ジメチル−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.69〜2.11(m,3H) 2.19(s,2H) 2.46(s,1H) 2.67〜3.05(m,3H) 3.05〜3.18(m,7H) 3.64〜3.86(m,1H) 4.75〜4.89(m,1H) 6.42〜6.59(m,2H) 7.05〜7.26(m,4H) 8.14〜8.26(m,1H)。
MS ES+:324。
(N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−フェニルピペリジン及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.71〜1.99(m,3H) 2.09〜2.19(m,1H) 2.65〜2.90(m,2H) 2.99〜3.17(m,7H) 3.75〜3.85(m,1H) 4.78〜4.89(m,1H) 6.47〜6.56(m,2H) 7.09〜7.17(m,1H) 7.19〜7.41(m,4H) 8.17〜8.26(m,1H)。
MS ES+:310。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a3)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。反応生成物は、0〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを介して精製した。残渣は、MTBE及びガソリンから再結晶して、表題生成物を生じた。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.61〜2.01(m,3H) 2.05〜2.19(m,1H) 2.63〜2.89(m,2H) 2.92〜3.19(m,7H) 3.71〜3.85(m,1H) 4.73〜4.88(m,1H) 6.44〜6.55(m,2H) 7.00〜7.10(m,1H) 7.18〜7.38(m,3H) 8.16〜8.26(m,1H)。
MS ES+:344。
(4−{[(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例16)について説明したとおり、(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(中間体1a3A)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.66〜2.00(m,3H) 2.04〜2.16(m,1H) 2.63〜2.88(m,2H) 2.93〜3.18(m,7H) 3.72〜3.85(m,1H) 4.75〜4.87(m,1H) 6.44〜6.57(m,2H) 7.00〜7.10(m,1H) 7.18〜7.38(m,3H) 8.15〜8.26(m,1H)。
MS ES+:344。
キラルSFC(Chiralpak OD−Hカラム、酢酸アンモニウム[10mM]含有の均一濃度のMeOH)Rt=9.43分(98%e.e.)。
(4−{[(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例16)について説明したとおり、(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(中間体1a3B)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.66〜2.00(m,3H) 2.04〜2.16(m,1H) 2.63〜2.88(m,2H) 2.93〜3.18(m,7H) 3.72〜3.85(m,1H) 4.75〜4.87(m,1H) 6.44〜6.57(m,2H) 7.00〜7.10(m,1H) 7.18〜7.38(m,3H) 8.15〜8.26(m,1H)。
MS ES+:344。
キラルSFC(Chiralpak OD−Hカラム、酢酸アンモニウム[10mM]含有の均一濃度のMeOH)Rt=8.07分(100%e.e.)。
材料の試料は、MeOH/EtOAcから再結晶した。単一の結晶x線構造決定は、FlackパラメータによってR立体配置としての絶対的な立体化学を割り当てる(χ=0.01(1))。
(4−{[3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸及び3−(4−フルオロフェニル)ピペリジンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.65〜2.00(m,3H) 2.05〜2.16(m,1H) 2.64〜2.88(m,2H) 2.94〜3.08(m,1H) 3.09〜3.17(m,6H) 3.73〜3.83(m,1H) 4.75〜4.87(m,1H) 6.46〜6.56(m,2H) 6.93〜7.12(m,3H) 7.21〜7.33(m,1H) 8.17〜8.25(m,1H)。
MS ES+:328。
(2−エチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−エチルイソニコチン酸から調製した。当該生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー(溶媒系:0〜100%の酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.27〜1.41(m,3H) 1.68〜1.84(m,2H) 1.92〜2.01(m,1H) 2.09〜2.17(m,1H) 2.28〜2.40(m,3H) 2.62〜2.94(m,4H) 2.98〜3.13(m,1H) 3.61〜3.73(m,1H) 4.74〜4.90(m,1H) 6.96〜7.05(m,1H) 7.07〜7.24(m,5H) 8.54〜8.66(m,1H)。
MS ES+:309。
(2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
アゼチジン(0.029g、0.503mmol)を、窒素下にあるTHF(1mL)中の2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(0.05g、0.168mmol)(中間体1a8)の溶液へ添加した。当該反応物を85℃まで18時間加熱した。粗反応混合物は、0〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(49mg、0.146mmol、87%収率)を固体として生じた。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.65〜1.98(m,3H) 2.04〜2.17(m,1H) 2.28〜2.49(m,5H) 2.60〜2.83(m,2H) 2.94〜3.09(m,1H) 3.71〜3.81(m,1H) 4.01〜4.13(m,4H) 4.74〜4.86(m,1H) 6.20〜6.31(m,1H) 6.51〜6.59(m,1H) 6.98〜7.06(m,1H) 7.07〜7.22(m,3H) 8.13〜8.23(m,1H)。
MS ES+:336。
(2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(実施例21)について説明したとおり、4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(中間体1a7)及びアゼチジンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.62〜2.01(m,3H) 2.02〜2.17(m,1H) 2.35〜2.50(m,2H) 2.63〜2.88(m,2H) 2.93〜3.10(m,1H) 3.69〜3.83(m,1H) 4.01〜4.15(m,4H) 4.72〜4.85(m,1H) 6.20〜6.31(m,1H) 6.51〜6.58(m,1H) 6.99〜7.10(m,1H) 7.17〜7.38(m,3H) 8.13〜8.25(m,1H)。
MS ES+:356。
(2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(実施例21)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a9)及びアゼチジンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.69〜1.88(m,2H) 1.91〜2.12(m,2H) 2.20(s,2H) 2.33〜2.52(m,3H) 2.64〜3.14(m,3H) 3.61〜3.85(m,1H) 3.99〜4.16(m,4H) 4.73〜4.90(m,1H) 6.16〜6.34(m,1H) 6.50〜6.61(m,1H) 7.09〜7.26(m,4H) 8.11〜8.25(m,1H)。
MS ES+:336。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.59〜2.08(m,4H) 2.16〜2.43(m,3H) 2.63〜3.00(m,3H) 3.06〜3.11(s,3H) 3.14(s,3H) 3.50〜3.90(m,1H) 4.68〜4.88(m,1H) 6.48〜6.54(m,2H) 7.08〜7.21(m,3H) 8.17〜8.24(m,1H)。
MS ES+:358。
(4−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a10)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.72〜2.15(m,4H) 2.75〜3.08(m,3H) 3.12(s,6H) 3.72〜3.84(m,1H) 4.75〜4.84(m,1H) 6.42〜6.58(m,2H) 6.94〜7.22(m,3H) 8.17〜8.25(m,1H)。
MS ES+:362。
(4−{[3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a11)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.49〜2.17(m,4H) 2.71〜2.96(m,1H) 2.98〜3.32(m,6H) 3.80(m,2H) 4.83(m,2H) 6.52(m,2H) 6.89〜7.22(m,2H) 8.12〜8.31(m,2H)。
MS ES+:362。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピペリジン−2−アミン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%)の溶液(0.298mL、0.511mmol)をDCM(1mL)中の3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(0.05g、0.256mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.511mmol)及び2−(メチルアミノ)イソニコチン酸(0.047g、0.307mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で18時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを30分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、調製用LCMS(塩基性条件)によって精製して、表題化合物4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピペリジン−2−アミン(28mg、0.085mmol、33%収率)を生じた。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.50〜2.02(m,4H) 2.05〜2.16(m,1H) 2.64〜2.87(m,2H) 2.91〜3.08(m,2H) 3.70〜3.84(m,1H) 4.63〜4.84(m,2H) 6.30〜6.45(m,1H) 6.53〜6.59(m,1H) 7.01〜7.12(m,1H) 7.20〜7.40(m,3H) 8.11〜8.20(m,1H)。
MS ES+:330。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2,6−ジメチルピリジン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピペリジン−2−アミン(実施例27)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び2,6−ジメチルイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.61(m,2H) 1.74〜1.86(m,1H) 2.12〜2.15(m,1H) 2.33(br.s.,3H) 2.55(br.s.,3H) 2.81(m,2H) 3.09(m,1H) 3.85(m,1H) 4.79〜4.82(m,1H) 7.02〜7.13(m,1H) 7.30〜7.37(m,1H) 7.40〜7.62(m,2H) 8.41(s,2H)。
MS ES+:329。
(2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%)の溶液(1.5mL、2.56mmol)を、DCM(5mL)中の3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(250mg、1.27mmol)、トリエチルアミン(0.36mL、2.56mmol)及び2−クロロイソニコチン酸(242mg、1.53mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で2時間撹拌した。当該粗生成物は、0〜100%酢酸エチル/ガソリンで溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(413mg、1.23mmol、96%)を固体として得た。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.49〜1.64(m,1H) 1.64〜2.27(m,3H) 2.62〜2.99(m,2H) 3.06〜3.24(m,1H) 3.63(m,1H) 4.79〜4.82(m,1H) 6.97〜7.13(m,1H) 7.14〜7.50(m,5H) 8.37〜8.65(m,1H)
MS ES+:335。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(プロパン−2−イル)ピリジン)
塩化イソプロピルマグネシウム(0.403mL、0.805mmol)を、窒素下にあるTHF(4.47mL)における2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(0.15g、0.447mmol)(中間体1a12)及びトリス(((Z)−4−オキソペンタ−2−エン−2−イル)オキシ)鉄(7.90mg、0.022mmol)の溶液へ滴下して添加した。当該反応物を室温で10分間撹拌し、EtOAcで希釈し、数滴の2M塩酸を用いて注意深く急冷した。当該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(1×5mL)、飽和鹹水(1×5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油を生じた。当該粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(プロパン−2−イル)ピリジン(8mg、0.022mmol、5%収率)を無色のガムとして得た。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.23〜1.45(m,6H) 1.51〜1.63(m,2H) 1.69〜1.85(m,2H) 2.13〜2.15(m,1H) 2.70〜2.94(m,1H) 2.94〜3.24(m,2H) 3.60〜3.76(m,1H) 4.77〜4.88(m,1H) 6.97〜7.15(m,2H) 7.18〜7.39(m,4H) 8.58〜8.73(m,1H)。
MS ES+:343。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピペリジン−2−アミン(実施例27)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−(メチルアミノ)イソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶媒系:10〜100%酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(DCM−d2)δppm 1.57〜1.62(m,1H) 1.74〜2.05(m,3H) 2.18〜2.44(m,3H) 2.63〜3.14(m,7H) 3.58〜3.89(m,1H) 4.61〜4.83(m,1H) 6.29〜6.60(m,1H) 7.05〜7.29(m,3H) 8.04〜8.18(m,1H)。
MS ES+:344。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシピリジン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピペリジン−2−アミン(実施例27)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び2−メトキシイソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶媒系:10〜100%酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(DCM−d2)δppm 1.59〜1.65(m,1H) 1.71〜2.04(m,3H) 2.17〜2.44(m,3H) 2.66〜3.18(m,3H) 3.57〜3.79(m,1H) 3.96〜4.00(m,3H) 4.64〜4.82(m,1H) 6.69〜6.95(m,2H) 7.08〜7.25(m,3H) 8.16〜8.29(m,1H)。
MS ES+:345。
(2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(実施例21)について説明したとおり、4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−フルオロピリジン(中間体1a13)から調製した。
1H NMR(MeOH−d4)δppm 1.59〜2.07(m,4H) 2.35〜2.56(m,3H) 2.78〜3.27(m,3H) 3.43〜3.61(m,1H) 3.72〜3.79(m,2H) 4.07〜4.15(m,4H) 4.56〜4.74(m,1H) 6.30〜6.42(m,1H) 6.58〜6.65(m,1H) 7.10〜7.35(m,3H) 8.01〜8.12(m,1H)。
MS ES+:370。
(2−メトキシ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−メトキシイソニコチン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.68〜1.99(m,3H) 2.05〜2.16(m,1H) 2.28〜2.40(m,3H) 2.59〜2.87(m,2H) 2.99〜3.11(m,1H) 3.64〜3.75(m,1H) 3.90〜4.02(m,3H) 4.75〜4.87(m,1H) 6.70〜6.80(m,1H) 6.84〜6.93(m,1H) 6.97〜7.06(m,1H) 7.08〜7.22(m,3H) 8.17〜8.29(m,1H)。
MS ES+:311。
(4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(ピロリドン−1−イル)ピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド及び2−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶媒系:0〜80%酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.67〜1.83(m,2H) 1.91〜2.15(m,6H) 2.29〜2.39(m,3H) 2.61〜2.84(m,2H) 2.96〜3.09(m,1H) 3.41〜3.53(m,4H) 3.74〜3.85(m,1H) 4.77〜4.87(m,1H) 6.29〜6.39(m,1H) 6.45〜6.52(m,1H) 6.98〜7.05(m,1H) 7.07〜7.13(m,1H) 7.14〜7.22(m,2H) 8.14〜8.25(m,1H)。
MS ES+:350。
(4−{[(3S)−3−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び(S)−3−(3−メトキシフェニル)ピペリジンから調製した。当該反応生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶媒系:0〜100%酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.69〜2.00(m,3H) 2.09〜2.19(m,1H) 2.63〜2.87(m,2H) 2.99〜3.17(m,7H) 3.74〜3.88(m,4H) 4.76〜4.88(m,1H) 6.46〜6.56(m,2H) 6.63〜6.93(m,3H) 7.17〜7.26(m,1H) 8.16〜8.26(m,1H)。
MS ES+:340。
(N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
N−メチルエタンアミン(0.030g、0.503mmol)をTHF(1mL)中の2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(0.050g、0.168mmol)(中間体1a8)の溶液へ添加し、密封したチューブ中で85℃で48時間加熱した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(39mg、0.168mmol、65%)を得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.10〜1.23(m,3H) 1.68〜1.98(m,3H) 2.06〜2.16(m,1H) 2.29〜2.40(m,3H) 2.60〜2.84(m,2H) 2.95〜3.10(m,4H) 3.54〜3.66(m,2H) 3.75〜3.85(m,1H) 4.76〜4.88(m,1H) 6.41〜6.53(m,2H) 6.98〜7.05(m,1H) 7.07〜7.14(m,1H) 7.16〜7.22(m,2H) 8.14〜8.23(m,1H)。
MS ES+:338。
(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例37)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a8)及び3,3−ジフルオロアゼチジンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.68〜2.01(m,3H) 2.07〜2.17(m,1H) 2.30〜2.40(m,3H) 2.59〜2.86(m,2H) 2.97〜3.13(m,1H) 3.66〜3.78(m,1H) 4.30〜4.47(m,4H) 4.74〜4.86(m,1H) 6.35〜6.45(m,1H) 6.67〜6.74(m,1H) 6.97〜7.05(m,1H) 7.08〜7.22(m,3H) 8.18〜8.30(m,1H)。
MS ES+:372。
(N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−プロピルピリジン−2−アミン)
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例37)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a8)及びN−メチルプロパン−1−アミンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 0.88〜1.02(m,3H) 1.58〜1.84(m,4H) 1.89〜2.00(m,1H) 2.05〜2.17(m,1H) 2.27〜2.40(m,3H) 2.60〜2.87(m,2H) 2.95〜3.13(m,4H) 3.42〜3.55(m,2H) 3.72〜3.84(m,1H) 4.75〜4.88(m,1H) 6.40〜6.52(m,2H) 6.97〜7.06(m,1H) 7.07〜7.23(m,3H) 8.12〜8.23(m,1H)。
MS ES+:352。
(N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン)
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例37)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a8)及びN−メチルプロパン−2−アミンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.12〜1.25(m,6H) 1.61〜2.00(m,3H) 2.05〜2.17(m,1H) 2.27〜2.40(m,3H) 2.61〜2.91(m,5H) 2.94〜3.11(m,1H) 3.74〜3.86(m,1H) 4.73〜4.98(m,2H) 6.41〜6.55(m,2H) 6.97〜7.05(m,1H) 7.07〜7.23(m,3H) 8.13〜8.25(m,1H)。
MS ES+:352。
(1−(4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−オール)
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例37)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a8)及びアゼチジン−3−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.65〜2.00(m,2H) 2.06〜2.15(m,1H) 2.19〜2.29(m,1H) 2.29〜2.40(m,3H) 2.59〜2.85(m,2H) 2.96〜3.10(m,1H) 3.69〜3.80(m,1H) 3.84〜3.96(m,2H) 4.26〜4.39(m,2H) 4.74〜4.88(m,2H) 6.25〜6.35(m,1H) 6.54〜6.64(m,1H) 6.98〜7.06(m,1H) 7.07〜7.22(m,3H) 8.13〜8.25(m,1H)。
MS ES+:352。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エトキシピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び2−エトキシイソニコチン酸から調製した。粗反応混合物は、0〜100%の酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エトキシピリジン(66mg、0.172mmol、67%収率)を無色のガムとして得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.34〜1.48(m,3H) 1.66〜1.86(m,2H) 1.89〜2.02(m,1H) 2.04〜2.18(m,1H) 2.59〜2.90(m,2H) 2.95〜3.14(m,1H) 3.65〜3.78(m,1H) 4.31〜4.47(m,2H) 4.72〜4.88(m,1H) 6.66〜6.76(m,1H) 6.80〜6.90(m,1H) 6.99〜7.11(m,1H) 7.17〜7.39(m,3H) 8.14〜8.28(m,1H)。
MS ES+:345。
(N−シクロプロピル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例37)について説明したとおり、2−フルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(中間体1a8)及びN−メチルシクロプロパンアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 0.62〜0.74(m,2H) 0.85〜0.95(m,2H) 1.58〜1.98(m,3H) 2.07〜2.17(m,1H) 2.30〜2.40(m,3H) 2.48〜2.60(m,1H) 2.63〜2.87(m,2H) 2.95〜3.10(m,1H) 3.12〜3.24(m,3H) 3.74〜3.84(m,1H) 4.77〜4.88(m,1H) 6.54〜6.63(m,1H) 6.91〜7.05(m,2H) 7.06〜7.23(m,3H) 8.17〜8.29(m,1H)。
MS ES+:350。
(N,N−ジメチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミンフォルマート)
無水プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、0.96g、0.89mL、1.50mmol)を、DCM(3mL)中の3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(0.19g、0.75mmol)(中間体1a14)トリエチルアミン(0.23g、0.31mL、2.23mmol)及び2−ジエチルアミノイソニコチン酸(0.15g、0.90mmol)へ添加した。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。結果として生じる混合物は、アセトニトリル/水及びギ酸緩衝液を用いる逆相HPLCで精製した。このことは、表題化合物(98.0mg、31%収率)を無色の油として生じた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.45〜2.01(m,4H) 2.67〜2.9(m,1H) 3.00(s,3H) 3.04(s,3H) 3.05〜3.55(m,3H) 4.49〜4.55(m,1H) 6.51〜6.56(m,2H) 7.41〜7.72(m,4H) 8.09〜8.15(m,2H)。
MS ES+:378。
(N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン)
無水プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、0.96g、0.89mL、1.50mmol)をDCM(3mL)中の3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(0.19g、0.75mmol)(中間体1a15)、トリエチルアミン(0.23g、0.31mL、2.23mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.15g、0.90mmol)の溶液へ添加した。当該反応混合物を大気温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。結果として生じる混合物は、アセトニトリル/水及びギ酸緩衝液を用いる逆相HPLCで精製した。このことは、表題化合物(52.0mg、16%収率)を無色の油として生じた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.52〜1.88(m,4H)2.85〜3.65(m,4H) 2.95(s,3H) 3.02(s,3H)4.45〜4.57(m,1H) 6.37〜6.54(m,2H) 7.36〜7.75(m,4H) 8.02〜8.12(m,2H)。
MS ES+:378。
(4−{[3−(2−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸及び3−(2−クロロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a16)から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.33〜2.20(m,6H) 2.69〜3.41(m,7H) 3.76〜3.80(m,1H) 4.67〜4.89(m,1H) 6.56(s,2H) 7.12〜7.51(m,4H) 8.08〜8.26(m,1H)。
MS ES+:344。
(4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
DCM(2mL)中の2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(106mg、0.523mmol)の撹拌した溶液へ、3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン(中間体1a17(遊離塩基として))(100mg、0.523mmol)、トリエチルアミン(0.146mL、1.046mmol)及び無水プロピルホスホン酸(0.616mL、1.046mmol)の溶液を添加した。2時間後、当該反応物を飽和NaHCO3水溶液(2mL)の添加によって急冷し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(2×5mL)、次いで鹹水(5mL)で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(90.2mg、0.252mmol、48%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.44〜1.95(m,4H) 2.63〜2.82(m,2H) 2.97〜3.08(m,7H) 3.38〜3.58(m,1H) 3.65〜3.77(m,3H) 4.42〜4.57(m,1H) 6.46〜6.58(m,2H) 6.77〜6.97(m,2H) 7.01〜7.12(m,1H) 7.19〜7.26(m,1H) 8.07〜8.17(m,1H)。
MS ES+:340。
(4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
DCM(2ml)中の2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(0.1g、0.493mmol)及び3−(2−メトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a18)(0.112g、0.493mmol)の撹拌した溶液へ、トリエチルアミン(0.206ml、1.480mmol)、次いで無水プロピルホスホン酸(0.727ml、1.234mmol)を添加した。当該反応混合物を大気温で一晩撹拌した。当該反応物をEtOAc(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×10ml)、次いで鹹水(10ml)で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製し及び凍結乾燥させて、4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(10.6mg、0.031mmol、6%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeCN−d3)δppm 1.51〜1.91(m,4H) 2.69〜2.93(m,2H) 3.02〜3.09(m,7H) 3.56〜3.87(m,4H) 4.55〜4.65(m,1H) 6.44〜6.54(m,2H) 6.80〜7.02(m,2H) 7.11〜7.30(m,2H) 8.08〜8.16(m,1H)。
MS ES+:340。
(N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸及び3−(4−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリドから調製した。粗生成物は、0〜60%の酢酸エチル/ガソリンで溶出する、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(9mg、59%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δppm 1.54〜2.12(m,4H) 2.23〜2.38(m,3H) 2.68〜2.96(m,2H) 3.04〜3.23(m,7H) 3.60〜3.76(m,1H) 4.59〜4.72(m,1H) 6.52〜6.65(m,2H) 6.99〜7.11(m,2H) 7.12〜7.25(m,2H) 8.09〜8.19(m,1H)。
MS ES+:324。
(N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(鏡像異性体))
ラセミ体N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実施例49、20mg、0.062mmol)は、Chiralpak ADカラム及び溶媒としてヘプタン中の10%EtOH(均一濃度)を用いるキラル液体クロマトグラフィーによって分離して、鏡像異性体1(Rt=15.8分)及び鏡像異性体2(Rt=18.1分)を生じた。
実施例50(鏡像異性体1):
MS ES+:324。
キラルSFC(Jasco)Chiralpak AD−H(4.6×100mm、5μm Daicel)、16%EtOH含有100ミリバールCO2、40℃、Rt=6.27分。
実施例51(鏡像異性体2):
MS ES+:324。
キラルSFC(Jasco)Chiralpak AD−H(4.6×100mm、5μm Daicel)、16%EtOH含有100ミリバールCO2、40℃、Rt=7.23分。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−エチルイソニコチン酸及び3−(4−クロロフェニル)ピペリジンから調製した。
1H NMR(DCM−d2)δppm 1.26〜1.43(m,3H) 1.53〜2.15(m,4H) 2.61〜3.13(m,5H) 3.55〜3.70(m,1H) 4.68〜4.70(m,1H) 7.06〜7.41(m,6H) 8.55〜8.65(m,1H)。
MS ES+:329。
(N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン)
DCM(2mL)中の無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%、0.760mL)、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物(50mg、0.253mmol)及びトリエチルアミン(0.106mL、0.759mmol)の溶液を3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a14)(0.067g、0.253mmol)へ添加した。当該反応物を大気温で23時間撹拌した後、激しく撹拌しながら飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)を15分間添加することによって急冷した。当該反応物をDCM(5mL)で希釈し、相を分離した。水相をDCM(5mL)で抽出した。組み合わせた有機相を真空下で減少させ、逆相調製用HPLC(ACN/水+0.1%ギ酸)によって精製して、N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(10mg,0.253mmol, 11%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.48〜2.23(m,4H) 2.66〜3.17(m,6H) 3.68〜3.89(m,1H) 4.68〜4.91(m,1H) 5.15(br.s,1H) 6.28〜6.62(m,2H) 7.16〜7.28(m,1H) 7.34〜7.70(m,3H) 8.00〜8.21(m,1H)。
MS ES+:364。
(N−メチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a15)から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.65〜2.17(m,4H) 2.68〜3.26(m,6H) 3.64〜3.89(m,1H) 4.74〜4.94(m,1H) 5.15(br.s,1H) 6.28〜6.65(m,2H) 7.30〜7.78(m,4H) 7.94〜8.20(m,1H)。
MS ES+:364。
(ヘミギ酸4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
逆相調製用HPLC(ACN/水+0.1%ギ酸)によって精製した以外は、N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び3−(4−メトキシフェニル(methyoxyphenyl))ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a17)から調製し、ヘミギ酸塩を生じた。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.63〜2.23(m,4H) 2.69〜3.13(m,6H) 3.61〜3.89(m,4H) 4.67〜4.88(m,1H) 5.70(br.s,1H) 6.31〜6.63(m,2H) 6.75〜6.94(m,2H) 6.97〜7.10(m,1H) 7.14〜7.26(m,1H) 7.95〜8.16(m,1H) 8.35(s,0.5H,ヘミギ酸塩)。
MS ES+:326。
(4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び3−(2−メトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a18)から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.51〜2.16(m,4H) 2.68〜3.33(m,6H) 3.58〜3.98(m,4H) 4.66〜4.89(m,1H) 5.30(br.s,1H) 6.34〜6.49(m,1H) 6.53〜6.67(m,1H) 6.72〜7.02(m,2H) 7.07〜7.27(m,2H) 7.96〜8.18(m,1H)。
MS ES+:326。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン)
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(50mg、0.167mmol)(中間体1a6)をDCM(5mL)に室温で溶解し、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸、塩酸(47.1mg、0.250mmol)を添加した後、無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中の50重量%溶液)(0.106mL、0.167mmol)及びトリエチルアミン(0.023mL、0.167mmol)を添加した。当該混合物を室温で17時間撹拌した水を当該反応混合物へ添加し、これを激しく30分間撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン(35mg、0.09mmol、53%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51(br.s., 1H) 1.65〜1.97(m,3H) 2.62〜3.30(m,6H) 3.38〜3.65(m,1H) 4.36〜4.58(m,1H) 6.19〜6.72(m,3H) 7.60〜8.12(m,4H)。
MS ES+:398。
(2−エチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−エチルイソニコチン酸及び3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a15)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.01〜1.34(m,3H) 1.48〜2.00(m,4H) 2.61〜3.07(m,4H) 3.18〜3.51(m,2H) 4.43〜4.64(m,1H) 6.96〜7.85(m,6H) 8.37〜8.62(m,1H)。
MS ES+:363。
(2−エチル−4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−エチルイソニコチン酸及び3−(2−メトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a18の塩酸塩)から調製した
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.09〜1.35(m,3H) 1.45〜1.98(m,4H) 2.68〜3.89(m,9H) 4.37〜4.64(m,1H) 6.78〜7.33(m,6H) 8.57(d,J=5.05Hz,1H)。
MS ES+:325。
(N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン)
環状無水1−プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%、10.6mL、1.06mmol)の溶液を、DCM(3mL)中の3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(0.150g、0.532mmol)(中間体1a19)、トリエチルアミン(0.148mL、1.06mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.106g、0.639mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で24時間撹拌した。当該混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をDCM(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(55mg,0.140mmol,26%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.10〜2.00(m,4H) 2.6〜3.2(m,9H) 3.5〜3.7(m,1H) 4.6〜4.8(m,1H) 6.44〜6.59(m,2H) 7.2〜7.4(m,4H) 8.08〜8.13(m,1H)。
MS ES+:394。
(4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
環状無水1−プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、10.6mL、1.06mmol)を、DCM(3mL)中の3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(0.150g、0.626mmol)(中間体1a20)、トリエチルアミン(0.17mL、1.25mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.125g、0.751mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で24時間撹拌した。当該混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をDCM(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(0.069g、0.178mmol、29%)を得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.15〜1.97(m,6H) 2.89〜3.13(m,12H) 3.58〜3.67(m,1H) 4.68〜4.75(m,1H) 6.19〜6.51(m,2H) 6.93〜7.19(m,3H) 8.09〜8.17(m,1H)。
MS ES+:388。
(4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a21)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.35〜1.95(m,4H) 2.72〜3.62(m,10H) 3.70〜3.90(m,3H) 4.39〜4.61(m,1H) 6.32〜6.64(m,2H) 7.01〜7.30(m,2H) 7.47〜7.73(m,1H) 7.98〜8.19(m,1H)。
MS ES+:408。
(4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(中間体1a22)及び2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(400MHz,MeCN−d3)δppm 1.40〜2.03(m,4H) 2.05〜2.25(m,3H) 2.57〜3.16(m,6H) 3.36〜3.86(m,4H) 4.45〜4.73(m,1H) 5.14〜5.36(m,1H) 6.25〜6.60(m,2H) 6.64〜6.87(m,2H) 7.00〜7.30(m,1H) 7.91〜8.17(m,1H)。
MS ES+:340。
(ギ酸4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン)
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン(実施例53)について説明したとおり、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a21)から調製した。当該生成物をアセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製した。これをもう1回反復したが、溶離剤として代わりにアセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)を使用して、ギ酸4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン(12.3mg、0.028mmol、9.63%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeCN−d3)δppm 1.42〜2.11(m,4H) 2.88(br.s.,3H) 2.95〜3.20(m,2H) 3.31(s,1H) 3.43〜3.71(m,1H) 3.73〜3.95(m,3H) 4.44〜4.73(m,1H) 5.50(br.s,1H) 6.29〜6.62(m,2H) 7.03〜7.32(m,2H) 7.33〜7.63(m,1H) 7.90〜8.20(m,1H) 8.13(s,1H,ギ酸塩)。
MS ES+:394。
(4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
DCM(4mL)中の2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(63.2mg、0.320mmol)、3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(80mg、0.291mmol)(中間体1a20)及びトリエチルアミン(0.081mL、0.582mmol)の撹拌した溶液へ、無水プロピルホスホン酸(0.257mL、0.436mmol)を添加した。別のフラスコにおいて、DCM(0.5mL)中の追加的な2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(57.5mg、0.291mmol)をトリエチルアミン(0.040mL、0.291mmol、1当量)及び無水プロピルホスホン酸(0.257mL、0.436mmol、1.5当量)とともにインキュベートした。10分後、当該溶液を当該反応混合物へ添加した。さらなる2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(57mg、0.29mmol、1当量)及びEDC(55.7mg、0.291mmol)を添加した。17時間後、当該反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)で急冷した後、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)で洗浄した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン(10mg、0.025mmol、9%収率)を固体として生じた。
1H NMR(400MHz,MeCN−d3)δppm 1.13〜2.02(m,7H) 2.65〜3.35(m,6H) 3.56〜3.78(m,1H) 3.84〜4.17(m,2H) 4.43〜4.70(m,1H) 5.16〜5.40(m,1H) 6.26〜6.58(m,2H) 6.79〜7.07(m,2H) 7.10〜7.33(m,1H) 8.01〜8.12(m,1H)。
MS ES+:374。
(4−({3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
環状無水1−プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、0.67mL、1.13mmol)を、DCM(3mL)中の3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(0.150g、0.568mmol)(中間体1a23)、トリエチルアミン(0.159mL、1.13mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.113g、0.683mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で24時間撹拌した。当該混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をDCM(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−({3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(58mg、0.140mmol、27%)を無色のガムとして得た。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.59〜2.02(m,4H) 2.72〜3.24(m,9H) 3.61〜3.71(m,1H) 4.74〜4.78(m,1H) 6.56〜6.64(m,3H) 6.95〜7.30(m,4H),8.16(m,1H)。
MS ES+:376。
(2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリル)
環状無水1−プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、0.32mL、0.556mmol)を、DCM(2mL)中の2−(ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリルヒドロクロリド(0.062g、0.278mmol)(中間体1a24)、トリエチルアミン(0.078mL、0.556mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.055g、0.330mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で24時間撹拌した。当該混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をDCM(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリル(37mg、0.140mmol、40%)を発泡体として得た。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.76〜2.15(m,4H) 2.60〜2.77(m,1H) 3.01〜3.18(m,8H) 3.6〜3.8(m,1H) 4.79〜4.88(m,1H) 6.5〜6.7(m,2H) 7.20〜7.40(m,2H) 7.57〜7.59(m,2H) 8.17〜8.21(m,1H)。
MS ES+:335。
(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
環状無水1−プロピルホスホン酸の溶液(EtOAc中の50%、0.34mL、0.580mmol)を、DCM(2mL)中の3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(0.065g、0.291mmol)(中間体1a25)、トリエチルアミン(0.058mL、0.580mmol)及び2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸(0.058g、0.349mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で24時間撹拌した。当該混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をDCM(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(32mg、0.140mmol、28%)を発泡体として得た。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.78〜2.11(m,4H),2.14(s,6H),2.54〜2.69(m,1H),3.18(s,6H),3.48〜3.62(m,2H),4.53〜4.71(m,2H),6.47〜6.59(m,2H),6.80〜6.87(m,2H),8.10〜8.17(m,1H)。
MS ES+:372。
(5−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、懸濁液(DMF)中の3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b1)から調製した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィー(溶媒系:0〜100%酢酸エチル/ガソリン)を介して実施した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.61〜2.19(m,4H) 2.69〜2.89(m,1H) 3.01〜3.30(m,8H) 3.63〜3.77(m,1H) 4.73〜4.86(m,1H) 6.73〜6.84(m,1H) 7.01〜7.11(m,1H) 7.19〜7.39(m,3H) 8.54(s,1H)。
MS ES+:345。
(5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a5)及び6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−カルボン酸(中間体1b1)から調製した。粗生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶媒系:10〜100%酢酸エチル/ガソリン)を介して精製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.53〜2.45(m,7H) 2.63〜3.14(m,2H) 3.15〜3.27(m,6H) 3.31〜3.77(m,1H) 4.68〜4.84(m,1H) 6.68〜6.86(m,1H) 7.01〜7.22(m,4H) 8.48〜8.57(m,1H)。
MS ES+:358。
(5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(3mL)及びN−メチル−2−ピロリジノン(0.3mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.055g、0.157mmol)(中間体4)の撹拌した溶液へ、メチルアミン(THF中の2.0M)(0.314mL、0.628mmol)を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で100℃で10分間照射した。追加的なメチルアミン(THF中の2.0M)(0.5mL、1mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器の中で135℃で140分間照射した。追加的なメチルアミン(THF中の2.0M)(0.5mL、1mmol)を添加し、当該反応物をマイクロ波反応器の中で135℃でさらに60分間照射した。溶媒及び過剰量のアミンを真空下で除去した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(35.4mg、0.103mmol、65%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47〜1.97(m,4H) 2.03〜2.44(m,3H) 2.62〜2.98(m,5H) 3.01〜3.25(m,1H) 3.25〜3.54(m,1H) 4.28〜4.62(m,1H) 6.66〜6.83(m,1H) 6.90〜7.06(m,1H) 7.10〜7.39(m,3H) 8.45(m,1H)。
MS ES+:345。
(5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(鏡像異性体))
ラセミ体5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(実施例71)を25mg/mLまで溶解し、Lux Amylose−2 21.2×250mm 5μmカラムを用いるキラルHPLCによって分離した。使用した溶離剤は、50/50の比のヘプタン/エタノールであり、希釈剤へ0.1%TFAを添加した。流量は21mL/分であった。溶出する第一の生成物成分を回収し、「鏡像異性体1」と命名し、溶出する第二の生成物成分を回収し、「鏡像異性体2」と命名した。次に、回転蒸発器を用いて画分を蒸発させ、40℃及び25ミリバールの真空オーブンの中で18時間乾燥させて、5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン鏡像異性体をトリフルオロ酢酸塩として生じた。試料を遊離塩基化し、石油エーテル(40〜60)及びジエチルエーテルから倍散して、5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン鏡像異性体1及び鏡像異性体2を固体として生じた。
(5−{[(3R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47〜1.97(m,4H) 2.03〜2.44(m,3H) 2.62〜2.98(m,5H) 3.01〜3.25(m,1H) 3.25〜3.54(m,1H) 4.28〜4.62(m,1H) 6.66〜6.83(m,1H) 6.90〜7.06(m,1H) 7.10〜7.39(m,3H) 8.45(m,1H)。
MS ES+:345。
キラルHPLC(Chiralpak AYカラム、100×4.6mm、均一濃度の50%EtOH/50%IPA+0.2%TEA、1.0mL/分、10℃)Rt=2.8分。
(5−{[(3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47〜1.97(m,4H) 2.03〜2.44(m,3H) 2.62〜2.98(m,5H) 3.01〜3.25(m,1H) 3.25〜3.54(m,1H) 4.28〜4.62(m,1H) 6.66〜6.83(m,1H) 6.90〜7.06(m,1H) 7.10〜7.39(m,3H) 8.45(m,1H)。
MS ES+:345。
キラルHPLC(Chiralpak AYカラム、100×4.6mm、均一濃度の50%EtOH/50%IPA+0.2%TEA、1.0mL/分、10℃)Rt=4.2分。
(5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシピリダジン)
MeOH(2mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.055g、0.157mmol)(中間体4)の撹拌した溶液へ、ナトリウムメトキシド(MeOH中の25重量%)(0.144mL、0.628mmol)を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で100℃で10分間照射した。当該反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)の添加によって急冷し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩酸(3%、3×10mL)で抽出した。有機相を真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、表題生成物5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシピリダジン(2.6mg、7.44μmol、5%収率)を無色の固体として生じた。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.47〜2.10(m,4H) 2.12〜2.50(m,3H) 2.61〜3.27(m,3H) 3.42〜3.76(m,1H) 4.07〜4.27(m,3H) 4.66〜4.90(m,1H) 6.84〜7.26(m,4H) 8.73〜9.04(m,1H)。
MS ES+:346。
(5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(3mL)中の3−クロロ−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.060g、0.148mmol)(中間体5)の撹拌した溶液へ、ジメチルアミン(THF中の2.0M)(0.742mL、1.484mmol)を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で135℃で45分間照射した。溶媒及び過剰量のジメチルアミンを真空下で除去した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン(34.1mg、0.083mmol、56%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.52〜1.96(m,4H) 2.74〜3.60(m,10H) 4.40〜4.65(m,1H) 6.92〜7.14(m,1H) 7.55〜7.88(m,3H) 8.30〜8.56(m,1H)。
MS ES+:413。
(5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン)
3−クロロ−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.18g、0.445mmol)(中間体5)及びメタンアミン(THF中の2M)(4mL、8.00mmol)の溶液を120℃で5.5時間のマイクロ波照射によって加熱した。懸濁液を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製した。当該生成物を凍結乾燥させて、5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン)(0.085g、0.213mmol、47.9%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.48〜1.96(m,4H) 2.77〜3.05(m,5H) 3.13〜3.61(m,2H) 4.38〜4.61(m,1H) 6.64〜6.82(m,1H) 6.97(br.s.,1H) 7.63〜7.86(m,3H) 8.30〜8.49(m,1H)。
MS ES+:399。
(3−(アゼチジン−1−イル)−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン)
ブタン−1−オール(3mL)中の3−クロロ−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.060g、0.148mmol)(中間体5)の撹拌した溶液へ、アゼチジン(0.100mL、1.484mmol)を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で135℃で45分間照射した。粗生成物は、真空下で濃縮した後、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、3−(アゼチジン−1−イル)−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(40.2mg、0.095mmol、63.7%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.49〜1.99(m,4H) 2.27〜2.46(m,2H) 2.76〜3.05(m,2H) 3.10〜3.56(m,2H) 3.87〜4.17(m,4H) 4.37〜4.64(m,1H) 6.64〜6.84(m,1H) 7.61〜7.88(m,3H) 8.35〜8.59(m,1H)。
MS ES+:425。
(5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン)
3−クロロ−5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(79mg、0.198mmol)(中間体6)をTHF(30mL)中に溶解し、メタンアミン(THF中の2M溶液)(3mL、6.00mmol)で処理した。これを130℃でマイクロ波の中で合計24時間加熱した。粗生成物は、20〜100%の酢酸エチル/ガソリンで溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン(35mg、0.089mmol、45%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δppm 1.62〜1.88(m,2H) 1.98〜2.02(m,2H) 2.85〜3.00(m,1H) 3.20〜3.41(m,2H) 3.40(s,3H) 3.66〜3.82(m,2H) 3.80(s,3H) 4.80(br,1H) 6.81〜6.83(m,1H) 7.10(s,1H) 7.20〜7.31(m,1H) 7.35〜7.40(m,1H) 8.40(m,1H)。
MS ES+:395。
(5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(2mL)及びNMP(1mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.067g、0.194mmol)(中間体7)の撹拌した溶液へ、メチルアミン(THF中の2.0M)(1.453mL、2.91mmol)を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波の中で135℃で30分間照射した。粗反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、まず水(3×10mL)で、次に鹹水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(何かを使用)、次に真空下で蒸発させる? 粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(43.1mg、0.127mmol、65%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.44〜1.92(m,4H) 1.98〜2.38(m,3H) 2.62〜3.58(m,7H) 3.62〜3.81(m,3H) 4.29〜4.63(m,1H) 6.56〜7.27(m,5H) 8.44(d,J=4.55Hz,1H)。
MS ES+:341。
(5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(2mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.067g、0.194mmol)(中間体7)の撹拌した溶液へ、ジメチルアミン(THF中の2M)(1.453mL、2.91mmol)を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波の中で135℃で30分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(3×10mL)、次に鹹水(10mL)で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン(26.4mg、0.073mmol、38%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38〜1.92(m,4H) 1.96〜2.41(m,3H) 2.60〜3.55(m,10H) 3.58〜3.80(m,3H) 4.32〜4.61(m,1H) 6.57〜6.83(m,2H) 6.98〜7.29(m,2H) 8.50(d,J=8.34Hz,1H)。
MS ES+:355。
(5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン)
NMP(1mL)及びブタン−1−オール(2mL)中の3−クロロ−5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.072g、0.180mmol)(中間体8)及びメチルアミン(THF中の2.0M)(1.351mL、2.70mmol)の溶液を密封したチューブの中でマイクロ波において135℃で150分間照射した。粗生成物を真空下で濃縮し、EtOAc(20mL)に再度溶解し、水(3×5mL)、次いで鹹水(5mL)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン(36.4mg、0.092mmol、51%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.43〜1.97(m,4H) 2.73〜2.99(m,5H) 3.10〜3.60(m,2H) 3.70〜3.90(m,3H) 4.36〜4.66(m,1H) 6.54〜6.83(m,1H) 6.96(br.s.,1H) 7.05〜7.32(m,2H) 7.48〜7.74(m,1H) 8.23〜8.52(m,1H)。
MS ES+:395。
(5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
NMP(1mL)及びブタン−1−オール(2mL)中の3−クロロ−5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン(0.072g、0.180mmol)(中間体8)及びジメチルアミン(THF中の2M)(1.351mL、2.70mmol)の溶液を密封したチューブの中でマイクロ波において135℃で30分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(20mL)に再度溶解し、水(3×5mL)、次いで鹹水(5mL)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン(36.6mg、0.090mmol、50%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.43〜2.00(m,4H) 2.76〜3.01(m,2H) 3.03〜3.19(m,6H) 3.21〜3.56(m,2H) 3.68〜3.89(m,3H) 4.38〜4.69(m,1H) 6.89〜7.34(m,3H) 7.50〜7.74(m,1H) 8.31〜8.56(m,1H)。
MS ES+:409。
(5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(2mL)及びNMP(1mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.050g、0.131mmol)(中間体9)の溶液へ、メチルアミン(THF中の2.0M)(0.986mL、1.972mmol)を添加した。当該バイアルを密封し、マイクロ波において135℃で60分間照射した。当該反応物を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(36mg、0.096mmol、73.0%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.05〜1.44(m,3H) 1.47〜1.96(m,4H) 2.65〜3.18(m,6H) 3.44〜3.63(m,1H) 3.84〜4.20(m,2H) 4.51(br.s.,1H) 6.62〜6.82(m,1H) 6.89〜7.10(m,3H) 7.13〜7.32(m,1H) 8.32〜8.49(m,1H)。
MS ES+:375。
(5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(2mL)及びNMP(1mL)中の3−クロロ−5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(0.050g、0.131mmol)(中間体9)の溶液へ、ジメチルアミン(THF中の2M)(0.986mL、1.972mmol)を添加した。当該バイアルを密封し、マイクロ波において135℃で90分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した後、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン(40.5mg、0.104mmol、79%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.04〜1.46(m,3H) 1.51〜1.96(m,4H) 2.70〜2.86(m,1H) 2.92〜3.20(m,8H) 3.40〜3.58(m,1H) 3.80〜4.23(m,2H) 4.52(m,1H) 6.76〜7.11(m,3H) 7.15〜7.36(m,1H) 8.38〜8.58(m,1H)。
MS ES+:389。
(5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルピリダジン)
MeOH(10mL)中の3−クロロ−4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチルピリダジン(0.1g、0.275mmol)(中間体10)を、5%パラジウム炭素触媒カートリッジを装備した水素フロー反応器(Thales H−キューブ)を通じて1.5mL/分20℃で、溶出した。90分後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルピリダジンを無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.44〜2.53(m,7H) 2.58〜3.28(m,6H) 3.33〜3.78(m,1H) 4.68〜4.93(m,1H) 6.94〜7.45(m,4H) 8.98〜9.15(m,1H)。
MS ES+:330。
(5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
密封したマイクロ波チューブは、ブタン−1−オール(1mL)及びNMP(0.2mL)中に溶解した3−クロロ−5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン(7.2mg、0.022mmol)(中間体11)及びメチルアミン(THF中の2.0M)(0.271mL、0.543mmol)を含有しており、これをマイクロ波において135℃で150分間照射した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(3.3mg、10.11μmol、47%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeCN−d3)δppm 1.46〜1.88(m,3H) 2.07〜2.26(m,1H) 2.68〜3.02(m,5H) 3.03〜3.26(m,1H) 3.53〜3.94(m,4H) 4.48〜4.69(m,1H) 5.52(br.s.,1H) 6.54〜6.74(m,1H) 6.76〜7.11(m,2H) 7.14〜7.38(m,2H) 8.34〜8.55(m,1H)。
MS ES−:325。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
DCM(10mL)中の3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(50mg、0.203mmol)(中間体1a5)の溶液を1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(31.3mg、0.223mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(48.7mg、0.254mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(34.8mg、0.227mmol)及びトリエチルアミン(0.057mL、0.406mmol)で処理した。当該混合物を室温で17時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを30分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は調製用LCMS(塩基性条件)によって精製して、表題化合物3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(42mg、62%)を生じた。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.57〜2.07(m,4H) 2.32(s,6H) 2.78〜3.07(m,3H) 3.87(s,3H) 4.12〜4.52(m,2H) 7.14〜7.22(m,3H) 7.45(s,1H)。
MS ES+:332。
(3−(4−クロロフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(実施例87)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DCM−d2)δppm 1.53〜1.93(m,3H) 2.09(m,1H) 2.24〜2.39(m,3H) 2.75(m,1H) 2.92(br.s.,2H) 3.88(s,3H) 4.34(br.s.,2H) 7.22(m,2H) 7.33(m,2H) 7.45(s,1H)。
MS ES+:318。
(3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(実施例87)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.62〜1.82(m,2H) 1.83〜1.94(m,1H) 2.07〜2.16(m,1H) 2.69〜3.23(m,3H) 3.94(s,3H) 4.22〜4.89(m,2H) 7.13〜7.23(m,2H) 7.25〜7.35(m,2H) 7.63(s,1H) 7.71(s,1H)。
MS ES+:304。
(3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(実施例87)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.43〜1.82(m,7H) 1.85〜1.94(m,1H) 2.07〜2.16(m,2H) 2.78〜2.30(m,2H) 4.20〜4.25(m,2H) 7.14〜7.25(m,2H) 7.25〜7.34(m,2H) 7.64(s,1H) 7.76(s,1H)。
MS ES+:318。
(3−(4−クロロフェニル)−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン)
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(実施例87)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)ピペリジン及び1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から調製した。
1H NMR(CHCl3−d)δppm 1.47〜1.83(m,10H) 1.83〜1.94(m,1H) 2.07〜2.16(m,2H) 2.71〜2.85(m,2H) 4.45〜4.56(m,1H) 7.13〜7.22(m,2H) 7.27〜7.38(m,2H) 7.64(s,1H) 7.80(s,1H)。
MS ES+:332。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50重量%溶液、0.257mL、0.404mmol)を、DCM(1mL)中の3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(0.065g、0.264mmol)(中間体1a5)、1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及びトリエチルアミン(0.092mL、0.660mmol)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で18時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(52mg、0.149mmol、68%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.52(t,J=7.33Hz,3H) 1.57〜1.84(m,2H) 1.85〜1.96(m,1H) 1.97〜2.09(m,1H) 2.14〜2.51(m,3H) 2.61〜3.30(m,3H) 4.20(q,J=7.30Hz,2H) 4.28〜4.89(m,2H) 7.08〜7.22(m,3H) 7.57〜7.83(m,2H)。
MS ES+:332。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50重量%溶液、0.257mL、0.404mmol)を、DCM(1mL)中の3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(0.065g、0.264mmol)(中間体1a5)、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(41mg、0.264)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で18時間撹拌した後、真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン(55mg、0.151mmol、69%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.54(d,J=6.82Hz,6H) 1.65〜1.85(m,2H) 1.85〜1.95(m,1H) 1.97〜2.08(m,1H) 2.14〜2.50(m,3H) 2.58〜3.30(m,3H) 4.07〜4.42(m,1H) 4.44〜4.57(m,1H) 4.60〜4.85(m,1H) 7.08〜7.24(m,3H) 7.56〜7.87(m,2H)。
MS ES+:346。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50重量%溶液、0.257mL、0.440mmol)をDCM(1mL)中の3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(0.065g、0.264mmol)(中間体1a5)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(33mg、0.264)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で18時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(58mg、0.173mmol、79%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.63〜1.83(m,2H) 1.84〜1.96(m,1H) 1.97〜2.08(m,1H) 2.12〜2.48(m,3H) 2.60〜3.33(m,3H) 3.94(s,3H) 4.08〜4.88(m,2H) 7.06〜7.23(m,3H) 7.56〜7.80(m,2H)。
MS ES+:318。
(4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン)
MeOH(10mL)中の3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(205mg、0.565mmol)(中間体2a1)の溶液を、10%Pt/C触媒カートリッジを装備した水素フローセル(Thales H−Cube)を通じて1.0mL/分、20℃で循環させた。1時間後、当該反応器を追加的なMeOH(3mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.195g、0.557mmol、99%収率)を、固体を生じるために立位で部分的に結晶化するガムとして生じた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.43〜1.93(m,4H) 2.20〜2.38(m,3H) 2.67〜3.09(m,3H) 3.53(s,3H) 4.14〜4.39(m,2H) 6.05(s,2H) 7.14〜7.40(m,4H)。
MS ES+:333。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
方法1:
トリエチルアミン(0.836mL、6.00mmol)を、DCM(10mL)中の3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(0.6g、1.999mmol)(中間体1a6)、1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.246g、2.199mmol)、EDC(0.575g、3.00mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.408g、3.00mmol)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で48時間撹拌した。当該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×50mL)、5%クエン酸水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)で洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を分離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、0〜100%の酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.473g、1.322mmol、66%収率)を無色のガラスとして得た。
トリエチルアミン(1.776mL、12.75mmol)を、DCM(30mL)中の3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(1.120g、4.25mmol)(中間体1a6)、1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.5g、4.46mmol)、EDC(1.222g、6.37mmol)及びHOAt(0.867g、6.37mmol)の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で3時間撹拌した。当該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、5%クエン酸水溶液(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を単離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、0〜100%の酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(1.25g、3.49mmol、82%収率)を発泡体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.44〜1.59(m,1H) 1.70〜1.94(m,3H) 2.54〜3.23(m,3H) 4.15〜4.74(m,2H) 7.69〜7.81(m,5H) 13.15(br.s.,1H)。
MS ES+:358。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
水素化ナトリウム(0.011g、0.280mmol)を、窒素下にあるDMF(2mL)中の3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.1g、0.280mmol)(実施例96)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.017mL、0.280mmol)を添加し、当該反応物を1時間撹拌した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.048g、0.129mmol、46%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(br.s.,1H) 1.75〜1.92(m,3H) 2.90(br.s.,2H) 3.83(s,3H) 4.00〜4.40(m,3H) 7.62(br.s.,1H) 7.72〜7.82(m,3H) 8.03(br.s.,1H)。
MS ES+:372。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
水素化ナトリウム(0.056g、1.398mmol)を、窒素下にあるTHF(10mL)中の3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.5g、1.398mmol)(実施例96)の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化エチル(0.113mL、1.398mmol)を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水(1×75mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、40〜70%アセトニトリル/水(0.05%NH4OH含有)で溶出するC18シリカ上での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.368g、0.954mmol、68%収率)をガラスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(t,J=6.82Hz,3H) 1.52(m,1H) 1.70〜1.97(m,3H) 2.6〜3.6(br.m,3H),3.9〜4.6(br.m,2H) 4.13(q,J=6.82Hz,2H) 7.48〜7.86(m,4H) 8.06(br.m.,1H)。
MS ES+:386。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン)
水素化ナトリウム(0.011g、0.280mmol)を、窒素下にあるTHF(2mL)中の3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン(0.1g、0.280mmol)(実施例96)の溶液へ添加た。当該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで2−ヨードプロパン(0.048g、0.280mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加的な部分の水素化ナトリウム(0.011g、0.280mmol)及び2−ヨードプロパン(0.288g、1.680mmol)を添加し、当該反応混合物を一晩撹拌した後、24時間加熱還流した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水(25mL)で洗浄し、分離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、凍結乾燥させて、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン(0.046g、0.115mmol、41%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.31〜1.46(m,6H) 1.54(br.s.,1H) 1.73〜1.96(m,3H) 2.65〜3.12(m,3H) 4.22〜4.91(m,3H) 7.62(br.s.,1H) 7.70〜7.82(m,3H) 8.08(br.s.,1H)。
MS ES+:400。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン)
塩化水素(ジオキサン中の4M)(0.770mL、3.08mmol)をMeOH(5mL)中のN−[4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.5g、1.027mmol)(中間体2a2)の溶液へ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。さらなる部分の塩化水素(ジオキサン中の4M)(0.770mL、3.08mmol)を添加し、当該反応混合物を室温で24時間撹拌した。当該混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸した。粗生成物は、25〜50%アセトニトリル/水(0.05%アンモニア含有)で溶出するC18シリカ上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.269g、0.695mmol、67.7%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.42〜1.63(m,1H) 1.72〜1.93(m,3H) 2.82〜3.11(m,3H) 3.59(s,3H) 4.19〜4.36(m,2H) 5.16(s,2H) 7.63〜7.83(m,4H)。
MS ES+:387。
(1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン)
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%溶液)(0.448mL、0.511mmol)をDCM(2mL)中の1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.057g、0.409mmol)、3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(0.07g、0.341mmol)(中間体1a22)、及びトリエチルアミン(0.143mL、1.023mmol)の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で1時間撹拌した。当該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(1×25mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(0.029g、0.089mmol、26%収率)をガラスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46〜1.59(m,1H) 1.68〜1.89(m,3H) 2.12〜2.27(m,6H) 2.64〜2.77(m,1H) 2.78〜3.04(m,2H) 3.71(s,3H) 3.75(s,3H) 4.05〜4.47(m,2H) 6.68〜6.78(m,2H) 7.12〜7.18(m,1H) 7.80(s,1H)。
MS ES+:328。
(4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン)
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(実施例100)について説明したとおり、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(中間体2a2、工程(ii))及び3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(中間体1a22)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51〜1.62(m,1H) 1.67〜1.89(m,3H) 2.25(s,3H) 2.65〜2.84(m,2H) 2.97(br.s.,1H) 3.60(s,3H) 3.71(s,3H) 4.16〜4.34(m,2H) 5.14(s,2H) 6.70〜6.78(m,2H) 7.12〜7.20(m,1H) 7.71(s,1H)。
MS ES+:329。
(3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン)
無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中の50%)(0.499mL、0.569mmol)をジクロロメタン(2mL)中の1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.058g、0.417mmol)、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.1g、0.379mmol)(中間体1a6)及びトリエチルアミン(0.159mL、1.138mmol)の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×25mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジンを固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.42〜1.59(m,1H) 1.72〜1.91(m,3H) 2.15(s,3H) 2.89(br.s.,1H) 3.02(br.s.,2H) 3.74(s,3H) 4.00〜4.42(m,2H) 7.69〜7.80(m,4H)。
MS ES+:386。
(4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
ジオキサン(2mL)/水(0.5mL)中に1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル(0.1g、0.189mmol)(中間体3a2)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(0.032g、0.208mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.91mg、9.45μmol)及び炭酸セシウム(0.129g、0.397mmol)を含有するマイクロ波バイアルに窒素をパージし、密封し、マイクロ波において100℃で10分間照射した。当該反応物をEtOAc(20mL)に希釈し、水(5mL)及び鹹水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(30mg、0.088mmol、46.5%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.81〜2.07(m,2H) 2.48(m,2H) 3.05(s,6H) 3.51(br.s.,1H) 3.76(br.s.,1H) 6.52〜6.73(m,2H) 7.14〜7.53(m,4H) 7.60〜7.79(m,1H) 8.18(d,J=4.80Hz,1H)。
MS ES+:342。
(4−{[5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例104)について説明したとおり、1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル(中間体3a2)及び(4−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.77〜2.08(m,2H) 2.18(br.s,2H) 2.31(br.s,3H) 2.93〜3.10(m,6H) 3.46〜3.58(m,1H) 3.78(br.s.,1H) 6.21(s,1H) 6.48〜6.71(m,2H) 7.03〜7.36(m,3H) 8.07〜8.23(m,1H)。
MS ES+:356。
(4−{[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例104)について説明したとおり、1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル(中間体3a2)及び(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.00(m,2H) 2.29〜2.44(m,2H) 2.92〜3.10(m,6H) 3.43〜3.86(m,2H) 6.38〜6.74(m,3H) 7.19〜7.69(m,3H) 8.06〜8.25(m,1H)。
MS ES+:376。
(N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルアゼパン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン)
4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例1)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び3−フェニルアゼパンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.24〜2.14(m,6H) 2.70〜3.09(m,7H) 3.14〜3.27(m,1H) 3.36〜3.51(m,2H) 3.82〜4.13(m,1H) 6.42〜6.60(m,2H) 6.94〜7.41(m,5H) 8.12(m,1H)。
MS ES+:324。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
DCM(2mL)中の2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(62.8mg、0.31mmol)及び3−(4−クロロフェニル)アゼパンヒドロクロリド(76mg、0.310mmol)の撹拌した溶液へ、トリエチルアミン(0.130mL、0.930mmol)及び無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%溶液)(0.219mL、0.372mmol)を添加した。
当該反応物を飽和NaHCO3水溶液(2mL)の添加によって急冷した。当該混合物をEtOAc(15mL)に溶解し、水(2×5mL)で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(29.5mg、0.082mmol、27%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30〜2.10(m,6H) 2.81〜3.09(m,1H) 3.14〜3.55(m,9H) 3.79〜4.09(m,1H) 6.77〜7.00(m,1H) 7.05〜7.47(m,5H) 7.90〜8.12(m,1H)。
MS ES+:358。
(4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(実施例108)について説明したとおり、2−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び3−(4−メトキシフェニル)アゼパンヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.32〜2.06(m,6H) 2.70〜3.52(m,10H) 3.58〜3.78(m,3H) 3.82〜4.11(m,1H) 6.58〜6.71(m,1H) 6.72〜6.84(m,2H) 6.86〜7.00(m,2H) 7.16〜7.27(m,1H) 7.98〜8.12(m,1H)。
MS ES+:354。
(4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
DCM(2mL)中の2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド(70mg、0.354mmol)及びトリエチルアミン(0.148mL、1.063mmol)の撹拌した溶液へ、無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50%溶液)(0.522mL、0.886mmol)、次いで3−(4−メトキシフェニル)アゼパンヒドロクロリド(86mg、0.354mmol)を添加した。当該反応物を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で急冷した。当該混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×5mL)及び鹹水(5mL)で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン(73.3mg、0.216mmol、61%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.29〜2.05(m,6H) 2.67〜2.97(m,4H) 3.09〜3.23(m,1H) 3.35〜3.45(m,2H) 3.55〜3.78(m,3H) 3.80〜4.09(m,1H) 6.24〜6.50(m,2H) 6.55〜6.68(m,1H) 6.70〜7.01(m,3H) 7.12〜7.26(m,1H) 7.92〜8.09(m,1H)。
MS ES+:340。
(4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン)
4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン(実施例110)について説明したとおり、2−(メチルアミノ)イソニコチン酸ヒドロクロリド及び3−(4−クロロフェニル)アゼパンヒドロクロリドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.31〜2.06(m,6H) 2.72〜3.02(m,4H) 3.16〜3.29(m,1H) 3.34〜3.46(m,2H) 3.78〜4.09(m,1H) 6.24〜6.51(m,2H) 6.55〜6.72(m,1H) 6.97〜7.16(m,1H) 7.20〜7.45(m,3H) 7.91〜8.08(m,1H)。
MS ES+:344。
(5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(4mL)及びNMP(2mL)中の1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシフェニル)アゼパン(108mg、0.311mmol)(中間体12)の撹拌した溶液へ、メチルアミン(THF中の2.0M、2.333mL、4.67mmol)を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波において135℃で110分間照射した。追加的なメチルアミン(THF中の2.0M、0.77mL、1.56mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波において135℃でさらに30分間照射した後、マイクロ波において150℃で60分間照射した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(72.9mg、0.214mmol、69%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.34〜2.05(m,6H) 2.65〜2.96(m,4H) 3.13〜3.51(m,3H) 3.61〜3.79(m,3H) 3.82〜4.09(m,1H) 6.64〜7.05(m,5H) 7.14〜7.29(m,1H) 8.33〜8.50(m,1H)。
MS ES+:341。
(5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン)
ブタン−1−オール(4mL)及びNMP(2mL)中の3−(4−クロロフェニル)−1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]アゼパン(109mg、0.311mmol)(中間体13)の撹拌した溶液へ、メチルアミン(THF中の2.0M、2.333mL、4.67mmol)を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波において135℃で110分間照射した。追加的なメチルアミン(THF中の2.0M、0.77mL、1.56mmol)を添加し、当該反応混合物をマイクロ波において135℃でさらに30分間照射した後、マイクロ波において150℃で60分間照射した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(63.7mg、0.185mmol、59%収率)を固体として得た。。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.21〜2.12(m,6H) 2.75〜3.03(m,4H) 3.15〜3.52(m,3H) 3.77〜4.09(m,1H) 6.64〜6.82(m,1H) 6.87〜7.04(m,1H) 7.07〜7.18(m,1H) 7.23〜7.45(m,3H) 8.33〜8.54(m,1H)。
MS ES+:345。
(5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(実施例113)について説明したとおり、1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシフェニル)アゼパン(中間体12)及びジメチルアミン(THF中の2M)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.21〜2.05(m,6H) 3.03〜3.16(m,6H) 3.17〜3.51(m,4H) 3.62〜3.77(m,3H) 3.81〜4.13(m,1H) 6.69〜6.83(m,1H) 6.86〜6.99(m,2H) 7.00〜7.10(m,1H) 7.16〜7.31(m,1H) 8.42〜8.58(m,1H)。
MS ES+:355。
(5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン)
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン(実施例113)について説明したとおり、3−(4−クロロフェニル)−1−[(6−クロロピリダジン−4−イル)カルボニル]アゼパン(中間体13)及びジメチルアミン(THF中の2M)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.34〜2.10(m,6H) 2.80〜3.55(m,10H) 3.79〜4.14(m,1H) 6.90〜7.15(m,2H) 7.21〜7.45(m,3H) 8.40〜8.58(m,1H)。
MS ES+:359。
(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オール)
氷浴で冷却した、無水THF(1mL)中の1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オン(250mg、1.011mmol)(中間体3a1)の撹拌した溶液へ、(4−クロロ−2−メチルフェニル)マグネシウムブロミド(THF中の0.5M)(3.03mL、1.516mmol)の溶液を窒素ガス雰囲気下で5分間かけて滴下して添加した。氷浴を取り外し、当該反応混合物を大気温で6時間撹拌した。当該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で急冷し、酢酸エチルを添加し(10mL)、当該混合物を18時間激しく攪拌した後、水(10mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、組み合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、表題化合物3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オール(10.8mg、0.028mmol、2.77%収率)を無色のガムとして得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.41〜2.36(m,7H) 2.54〜2.90(m,2H) 2.98〜3.17(m,6H) 3.18〜3.42(m,1H) 3.68〜4.00(m,1H) 4.63〜4.90(m,1H) 6.47〜6.61(m,2H) 7.04〜7.38(m,3H) 8.07〜8.34(m,1H)。
MS ES+:374。
(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−3−オール)
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オール(実施例116)について説明したとおり、1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オン(中間体3a1)及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm 1.16〜2.85(m,6H) 2.97〜3.13(m,6H) 3.15〜3.25(m,1H) 3.61〜3.82(m,1H) 4.55〜4.83(m,1H) 6.47〜6.73(m,2H) 6.93〜7.11(m,2H) 7.32〜7.53(m,2H) 8.08〜8.26(m,1H)。
MS ES+:344。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(鏡像異性体1))
無水プロピルホスホン酸(EtOAc中の50重量%、0.219ml、0.250mmol)の溶液を、DCM(2ml)中の3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(中間体2a2工程(ii))(0.044g、0.183mmol)、3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6A、0.05g、0.167mmol)及びトリエチルアミン(0.070mL、0.500mmol)の溶液へ添加した。当該反応物を室温で1時間撹拌した。当該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(1×15ml)で洗浄し、乾燥させ(相分離装置)、濃縮した。残渣をメタノール(2ml)に取った。HCl(ジオキサン中の4M)(0.208ml、0.833mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。追加的なHCl(ジオキサン中の4M)(0.208ml、0.833mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。当該溶液を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相調製用HPLCによって精製して、4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(鏡像異性体1、0.033g、0.085mmol、51%収率)を発泡体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42〜1.64(m,1H) 1.71〜1.92(m,3H) 2.66〜3.16(m,3H) 3.59(s,3H) 4.17〜4.36(m,2H) 5.16(s,2H) 7.70(s,1H) 7.73〜7.81(m,3H)。
MS ES+:387。
(4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(鏡像異性体2))
実施例118について説明したとおり、3−[(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンヒドロクロリド(中間体1a6B、0.05g、0.167mmol)を用いて調製して、4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(鏡像異性体2、0.036g、0.093mmol、56%収率)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.45〜1.61(m,1H) 1.75〜1.91(m,3H) 2.83〜3.13(m,3H) 3.59(s,3H) 4.22〜4.34(m,2H) 5.16(s,2H) 7.70(s,1H) 7.74〜7.81(m,3H)。
MS ES+:387。
プロキネチシン受容体1型(PKR1)アンタゴニストは、イノシトール三リン酸(IP3)レベルのGq仲介性増加によって誘導される細胞倍カルシウムレベルの変化の測定結果によって機能的に評価され得る。ヒトPKR1受容体を発現するRBL2H3細胞におけるPK1によって仲介されるカルシウムの細胞内放出を化合物が遮断する能力は、インビトロでの化合物のアンタゴニスト活性の目安として測定される。
Claims (15)
- 式
の化合物
(式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR6R7、−CONR8R9、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシまたはC3〜C6シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されたC5〜C10アリール基を表し、
R2は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基、C1〜C3アルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつR3は水素原子を表し、またはR2及びR3はともに炭素間結合を形成し得、
XはCHR4基を表し、
R4は水素原子を表し、またはR3が水素原子を表す場合、R4はR2とともに炭素間結合を形成し得、
mは1または2であり、
R5は、唯一の環ヘテロ原子として1つ以上の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR10R11、−CONR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシまたはC3〜C6シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されており、
R6及びR7は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基もしくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、あるいはR6及びR7はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された4〜7員の飽和複素環を形成し得、
R8及びR9は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、あるいは、R8及びR9はそれらが結合する窒素原子とともに4〜7員の飽和複素環を形成し得、
R10及びR11は各々独立して、C1〜C6アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基を表し、あるいは、R10及びR11はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された4〜7員の飽和複素環を形成し得、かつ
R12及びR13は各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、あるいは、R12及びR13はそれらが結合する窒素原子とともに、4〜7員の飽和複素環を形成し得、
但し、式(I)の化合物が
(3−(4−クロロフェニル)−1−ピペリジニル)(1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
(2−(エチルアミノ)−5−ピリミジニル)(3−フェニル−1−ピペリジニル)メタノン、
(6−アミノ−3−ピリジニル)(3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル)メタノン、
(2−アミノ−4−ピリジニル)(3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル)メタノン、
[1−エチル−3−(1−メチルエチル(methyethyl))−1H−ピラゾール−5−イル][3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[4−メチル−2−(1−メチルエチル(methyethyl))−5−ピリミジニル][3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル][2−(4−モルホリニル)−5−ピリミジニル]メタノン、
[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル](1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]−2−ピリジニル−メタノン、
5−[[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−2−ピリジンカルボニトリル、
(2−メトキシ−3−ピリジニル)[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル](3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン、
(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)[3−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル](3−フェニル−1−ピペリジニル)メタノン、
(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)[3−(2−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、
[2−(1,1−ジメチルエチル)−5−ピリミジニル][3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−1−ピペリジニル]メタノン、及び
[3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−1−ピペリジニル][1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノン
ではないことを条件とする)
またはその医薬として許容され得る塩。 - R1は、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されたC5〜C10アリール基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1において、前記アリール基はフェニルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2は水素原子を表しかつR3は水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4は水素原子を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は、唯一の環ヘテロ原子として1つ以上の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR10R11またはC3〜C6シクロアルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R5ヘテロアリール基は、4−ピリジニル、4−ピリダジニル及び4−ピラゾリルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R10及びR11は各々独立して、水素原子またはC1〜C3アルキル基もしくはシクロプロピル基を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R5ヘテロアリール基が5員である場合、R10及びR11は各々水素原子を表し、または前記R5ヘテロアリール基が6員である場合、R10及びR11のうちの1つが水素原子を表しかつR10及びR11のうちのもう1つがC1〜C3アルキル基を表す、請求項9に記載の化合物。
- 4−{[3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−シクロプロピルピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−エチルピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メトキシピリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−メチルピリジン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
2−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(3−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[(3S)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[(3R)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
2−エチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2,6−ジメチルピリジン、
2−クロロ−4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(プロパン−2−イル)ピリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシピリジン、
2−(アゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
2−メトキシ−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン、
4−{[(3S)−3−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N−エチル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}N−プロピルピリジン−2−アミン、
N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}N−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
1−(4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−オール、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エトキシピリジン、
N−シクロプロピル−N−メチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実質的に以前説明した及び実施例50に関する鏡像異性体1)、
N,N−ジメチル−4−{[3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−アミン(実質的に以前説明した及び実施例51に関する鏡像異性体2)、
4−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−エチルピリジン、
N−メチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
N−メチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
2−エチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン、
2−エチル−4−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン、
N,N−ジメチル−4−({3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−({3−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[(3R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[(3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メトキシピリダジン、
5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
3−(アゼチジン−1−イル)−5−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン、
5−({3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−({3−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルピリダジン、
5−{[3−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロフェニル)−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
4−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
4−{[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン、
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
N,N−ジメチル−4−[(3−フェニルアゼパン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリジン−2−アミン、
4−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−ジメチルピリジン−2−アミン、
5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N−メチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
5−{[3−(4−クロロフェニル)アゼパン−1−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピリダジン−3−アミン、
1−[3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
1−{3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}−2−(トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
1−{3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−{[2−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−オール、
1−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]カルボニル}−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−3−オール、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(実質的に以前説明した及び実施例118に関する鏡像異性体1)、
4−({3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(実質的に以前説明した、及び実施例119に関する鏡像異性体2)
から選択される化合物及びその医薬として許容され得る塩。 - 請求項1に定義する式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の調製のための方法であって、
(i)式
の化合物(式中、m、X、R1、R2及びR3は式(I)に定義するとおりである)またはその塩を式
の化合物(式中、R5は式(I)において定義するとおりである)と反応させること、あるいは
(ii)式
もしくは式
の化合物またはこれらの混合物(式中、m、R1及びR5は式(I)に定義するとおりである)を水素化すること、
及び任意に、以下の手順、すなわち、
・いかなる保護基も除去すること
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること
・医薬として許容され得る塩を形成すること
のうちの1つ以上を実施することを含む、方法。 - 医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体、及び任意に1つ以上の他の治療薬とともに、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 発症または症状がプロキネチシン受容体活性と連関している疾患または容態を治療する上での使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認知障害または疼痛を治療する上で使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
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