EA031310B1 - Производные пиперидина и азепина как модуляторы рецептора прокинетицина - Google Patents

Производные пиперидина и азепина как модуляторы рецептора прокинетицина Download PDF

Info

Publication number
EA031310B1
EA031310B1 EA201600166A EA201600166A EA031310B1 EA 031310 B1 EA031310 B1 EA 031310B1 EA 201600166 A EA201600166 A EA 201600166A EA 201600166 A EA201600166 A EA 201600166A EA 031310 B1 EA031310 B1 EA 031310B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbonyl
piperidin
amine
methylphenyl
chloro
Prior art date
Application number
EA201600166A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600166A1 (ru
Inventor
Сара Бусба
Анне Голдби
Керри Дженкинс
Наташа Кинзелла
Мартин Тилл
Original Assignee
Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед
Publication of EA201600166A1 publication Critical patent/EA201600166A1/ru
Publication of EA031310B1 publication Critical patent/EA031310B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солив которой m, X, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.

Description

Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли
031310 Bl
в которой m, X, R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено в описании, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.
Данное изобретение относится к применению производных пиперидина и азепина в терапии, в частности, для лечения или профилактики психиатрических и неврологических состояний.
Прокинетицины представляют собой богатые цистеином регуляторные пептиды, которые, как полагают, обнаруживают активность сигнальной системы посредством двух высококонсервативных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), рецептора прокинетицина 1 (PKR1 или PROKR1) и рецептора прокинетицина 2 (PKR2 или PROKR2), которые принадлежат к 7-трансмембранному домену, суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR).
Рецептор прокинетицина 1 (также известен как GPR73) демонстрирует 87%-ную гомологию с рецептором прокинетицина 2 (также известным как GPR73L1). Прокинетицины (PK1 и PK2), содержащие 86 и 81 аминокислоту соответственно, 45% идентичности аминокислот. Оба прокинетицина активируют два рецептора прокинетицина, PKR1 и PKR2, с аналогичной активностью.
Присоединение рецепторов PKR1 к белкам Gq/G11 приводит к активации фосфолипазы С, получению фосфата инозитола и мобилизации кальция. Кроме того, также была описана активация каскадов реакций митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).
PKR1 широко распространен во всех периферических тканях, в том числе желудочно-кишечном тракте, яичке, матке, легких, дорсальных корешковых ганглиях мыши, макрофаге, кости, сердце, прямой кишке, белой жировой клетчатке и лейкоцитах периферической крови. Кроме того, рецептор экспрессируется в головном мозге, в частности в обонятельных областях, а также в нейронах дорсальных корешковых ганглий (DRG), гиппокампе мыши, зубчатой извилине, коре мозжечка, коре головного мозга, гиппокампе человека, миндалевидном теле, продолговатом мозге и спинном мозге.
Прокинетицины первоначально были определены как эффективные средства медиирования перистальтики кишечника, но позже было показано, что они стимулируют ангиогенез в стероидогенных железах (например, надпочечной железе), сердце и репродуктивных системах. Они также модулируют нейрогенез, циркадные ритмы, ноцицепцию, гематопоэз, а также иммунный ответ. Прокинетицины, как полагают, связаны с патологиями репродуктивной и нервной систем, инфарктом миокарда и онкогенезом.
Следовательно, антагонизм функций прокинетицинов может иметь применение при лечении, например, расстройств или заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе перистальтики желудочно-кишечного тракта; ангиогенеза; кроветворения; диабета (например, таким образом, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2010/077976) и боли (например, таким образом, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2007/079214).
Некоторые производные пиперидина представляют собой известные соединения химических библиотек, не имеющие известного применения, которые доступны от таких коммерческих поставщиков, как Chembridge Corporation, в частности, следующие соединения, имеющие № по Chemical Abstracts Registry 1413415-35-6, 1332132-31-6, 1377991-39-3, 1394611-35-8, 1422898-16-5, 1413524-91-0, 1413422-99-7, 1413132-09-8, 1394546-79-2, 1394514-90-9, 1394445-54-5, 1394350-35-6, 1185671-22-0, 1185568-86-8, 1060938-40-0, 958579-44-7 и 958573-72-3.
Кроме того, WO 2004/048334 и WO 2005/115389 описывают некоторые фенилзамещенные соединения пиперидина для применения в качестве агонистов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), a US 2009/0197859 описывает некоторые производные пиперидина и азепина в качестве лигандов 5-НТ.
Авторами изобретения обнаружен новый класс соединений, которые представляют собой модуляторы рецептора прокинетицина, имеющие желаемые профили активности. Такие соединения имеют выгодную активность, селективность и/или фармакокинетические свойства. Таким образом, были получены соединения формулы
где R1 представляет Q-Cw-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, оксо (=O), ^-^-алкила, C2-C6алкенила, ^-^-алкинила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, ^-^-алкокси, C1-C6галогеналкокси, Ci-Q-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинила, ^-^-алкилсульфонила, C1-C6алкилкарбонила, ^-^-алкилкарбонилокси, C1-C6 алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, C3-C6циклоалкила, ^-^-циклоалкилокси или ^-^-циклоалкилметила;
R2 представляет атом водорода или фтора, или гидроксильную или Q-Q-алкоксильную группу и
R3 представляет атом водорода или
R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь;
X представляет группу CHR4;
R4 представляет атом водорода или, при условии, что R3 представляет атом водорода, R4 вместе с R2 могут образовывать углерод-углеродную связь;
- 1 031310 m равен 1 или 2;
R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилкарбонила, С1-С6алкилкарбонилокси, С1-С6-алкоксикарбонила, -NR10R11, -СОЖ'Ш13. С3-С6-циклоалкила, С3-С6циклоалкилокси или С3-С6-циклоалкилметила;
каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную или С3-С6циклоалкильную группу или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси;
каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную группу, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную или С3-С6циклоалкильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси; и каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную группу, или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В контексте данного описания, если не указано иное, алкильная, алкенильная или алкинильная замещающая группа или алкильная, алкенильная или алкинильная функциональная группа в замещающей группе могут быть линейной или разветвленной. Примеры С1-С6-алкильных групп/функциональных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Примеры С2-С6алкенильных групп/функциональных групп включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1пентенил, 1-гексенил, 1,3-бутандиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Примеры С2С6-алкинильных групп/функциональных групп включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1пентинили 1-гексинил.
С1-С6-галогеналкильная или С1-С6-галогеналкокси замещающая группа/функциональная группа будет содержать по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов галогена, примеры которых включают трифторметил, трифторметокси или пентафторэтил.
С1-С6-гидроксиалкильная замещающая группа/функциональная группа будет содержать по меньшей мере одну гидроксильную группу, например одну, две, три, четыре гидроксильные группы, примеры которых включают -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -СН(СН3)ОН и
-СН(СН2ОН)2.
С5-С10-арильная группа относится к группе, полученной из ароматического углеводорода, содержащего от пяти до десяти атомов углерода. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), в которой два или более колец сконденсированы, примеры которых включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Также включенный в пределы объема термин арил, как это применяют в данном документе, представляет собой группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами, как показано на примере инданила и тетрагидронафталина, при условии, что место присоединения к азотсодержащему кольцу в формуле (I) находится в ароматическом кольце.
С3-С6-циклоалкильная группа или функциональная группа в замещающей группе представляет замещенную моноциклическую углеводородную кольцевую структуру, содержащую от трех до шести атомов углерода.
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо будет содержать по меньшей мере один атом азота в кольце и может содержать один или более (например, один или два) дополнительных гетероатомов в кольце, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Следует понимать, что определение не предназначено для того, чтобы включать нестабильные структуры или любые О-О, O-S или S-S связи и что заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему атому в кольце. Примеры гетероциклических колец включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 1,4-азатианил, азепанил и 1,4-оксаазепанил.
При условии, что любая химическая функциональная группа или группа в формуле (I) описана как необязательно замещенная, следует понимать, что функциональная группа или группа может быть либо незамещенной, либо замещенной одним или более из указанных заместителей. Следует иметь в виду, что
- 2 031310 количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
Предпочтительно R1 представляет C5-C10, например, C6-C10, арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидроксила, циано, оксо (=O), C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкила, C2-C6 или C2-C4-алкенила, C2-C6 или Q-Q-алкинила, C1-C6, С1С4 или CrQ-галогеналкила, C1-C6, C1-C4 или CrQ-гидроксиалкила, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкокси, C1C6, C1-C4 или CrQ-галогеналкокси, C1-C6, C1-C4 или 01-02-алкилтио, C1-C6, C1-C4 или C1-C2алкилсульфинила, C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкилсульфонила, C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкилкарбонила, C1C6, C1-C4 или CpQ-алкилкарбонилокси, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, Ц-Ц-циклоалкила, Q-Ц-циклоалкилокси или Ц-Ц-циклоалкилметила.
Предпочтительно R1 представляет С5-, C6- или C7-C8-, С9- или C^-арильную, преимущественно C6арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидроксила, циано, оксо (=O), CrQ-алкила, С2-С4-алкенила, Q-Q-алкинила, C1-C2галогеналкила, CpQ-гидроксиалкила, CpQ-алкокси, CpQ-галогеналкокси, CpQ-алкилтио, C1-C2алкилсульфинила, CpQ-алкилсульфонила, Q-Q-алкилкарбонила, CpQ-алкилкарбонилокси, C1-C2алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, C3-C6, C3-C5 или ^-Ц-циклоалкила, C3-C6, C3-C5 или C5-C6циклоалкилокси или C3-C6, C3-C5 или ^-Ц-циклоалкилметила.
Или R1 представляет C5-, C6-, C7-C8-, С9- или C^-арильную, преимущественно фенильную, группу, которая, необязательно, замещена по меньшей мере одним заместителем, преимущественно, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена (особенно фтора или хлора), циано, CpQ-алкила, Q-Q-галогеналкила (например, трифторметила), CpQ-алкокси и Q-Q-галогеналкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
Если R1 представляет необязательно замещенную фенильную группу, заместитель(и) необязательно является/являются предпочтительно присоединенным к орто- и/или пара-положениям фенильной группы, как показано звездочками в следующей структурной формуле:
Предпочтительно R1 представляет любую из следующих функциональных групп или является выбранным из группы, содержащей две или более подобные функциональные группы в любой комбинации:
(i) фенил, (ii) 2-фторфенил, (iii) 4-фторфенил, (iv) 2-хлорфенил, (v) 4-хлорфенил, (vi) 2,4-дихлорфенил, (vii) 2-метилфенил, (viii) 3-метилфенил, (ix) 4-метилфенил, (x) 2-трифторметилфенил, (xi) 4-трифторметилфенил, (xii) 2-метил-4-хлорфенил, (xiii) 2-трифторметил-4-хлорфенил, (xiv) 2-фтор-4-хлорфенил, (xv) 2-хлор-4-фторфенил, (xvi) 2-метоксифенил, (xvii) 3-метоксифенил, (xviii) 4-метоксифенил, (xix) 2-трифторметоксифенил, (xx) 2-этокси-4-хлорфенил, (xxi) 2-трифторметил-4-метоксифенил, (xxii) 2-метил-4-метоксифенил, (xxiii) 2-дифторметоксифенил, (xxiv) 2-цианофенил, (xxv) 4-хлор-2,6-диметилфенил и (xxvi) 2-метокси-4-(трифторметил)фенил.
- 3 031310
Предпочтительно R2 представляет атом водорода и R3 представляет атом водорода.
Или R2 представляет атом фтора и R3 представляет атом водорода.
Или R2 представляет гидроксильную группу и R3 представляет атом водорода.
Дополнительно, R2 представляет С1-С3-алкокси (особенно метокси) группу и R3 представляет атом водорода.
Альтернативно, R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь таким образом, что азотсодержащее кольцо в формуле (I) содержит двойную связь углерод-углерод таким образом, как показано ниже:
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой те, в которых и R2, и R3 представляют атом водорода.
Предпочтительно R4 представляет атом водорода. Предпочтительно m равен 1.
Предпочтительно R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкила, С2-С6 или С2-С4-алкенила, С2-С6 или С2-С4-алкинила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-галогеналкила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-гидроксиалкила, С1-С6, С1С4 или С1-С2-алкокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-галогеналкокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилсульфинила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилсульфонила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилкарбонила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2алкилкарбонилокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкоксикарбонила, -NR10R11, -CONR12R13, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкилокси или С3-С6-циклоалкилметила.
Термин гетероарил, в контексте данного описания, относится к ароматической моноциклической гетероциклической группе, имеющей в целом 5-6 кольцевых атомов, из которых от одного до четырех кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные только из атомов азота. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразилил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридинил, пиридазинил и пиразолил, в особенности 4-пиридинил, 4-пиридазинил и 4-пиразолил.
Так R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2-гидроксиалкила, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкокси, С1-С2галогеналкокси, С1-С2-алкилсульфинила, С1-С2-алкилсульфонила, С1-С2-алкилкарбонила, С1-С2алкилкарбонилокси, С1-С2-алкоксикарбонила, -NR10R11, -CONR12R13, С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкила, С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкилокси или С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкилметила.
Дополнительно, R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкила, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкокси, -NR10R11 или С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкила.
Предпочтительно R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, такую как пиридинил (в частности, 4пиридинил), пиридазинил (в частности, 4-пиридазинил) или пиразолил (в частности, 4-пиразолил), гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена (в частности, хлора), С1-С3-алкила, С1-С2-алкокси, -NR10R11 и С3-С6-циклоалкила (в частности, циклопропила).
Предпочтительно R5 представляет любую из следующих функциональных групп или является выбранным из группы, содержащей две или более подобные функциональные группы в любой комбинации:
(i) 2-(метиламино)пиридин-4-ил, (ii) 2-(диметиламино)пиридин-4-ил, (iii) 2-(этил(метил)амино)пиридин-4-ил, (iv) 2-(пропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (v) 2-(изопропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (vi) 2-(циклопропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (vii) 2-(циклопропил)пиридин-4-ил, (viii) 2-метилпиридин-4-ил, (ix) 2,6-диметилпиридин-4-ил,
- 4 031310 (x) 2-этилпиридин-4-ил, (xi) 2-изопропилпиридин-4-ил, (xii) 2-(изопропиламино)пиридин-4-ил, (xiii) 2-метоксипиридин-4-ил, (xiv) 2-этоксипиридин-4-ил, (xv) 2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xvi) 2-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xvii) 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xviii) 2-(пирролидин-1 -ил)пиридин-4-ил, (xix) 2-хлорпиридин-4-ил, (xx) 6-(метиламино)пиридазин-4-ил, (xxi) 6-(диметиламино)пиридазин-4-ил, (xxii) 6-метилпиридазин-4-ил, (xxiii) 6-метоксипиридазин-4-ил, (xxiv) 6-(азетидин-1-ил)пиридазин-4-ил, (xxv) пиразол-4-ил, (xxvi) 1-метилпиразол-4-ил, (xxvii) 1,3-диметилпиразол-4-ил, (xxviii) 1-этилпиразол-4-ил, (xxix) 1-изопропилпиразол-4-ил, (ххх) 5-амино-1-метилпиразол-4-ил и (xxxi) 3 -амино-1 -метилпиразол-4-ил.
Каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или С1-С2-алкил или C3C6, C3-C5 или C5-C6-циклоалкильную группу или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более (например, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома) и гидроксила.
Насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R6 и R7). Альтернативно, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
Каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1-C4, C1-C3- или Ci-CL-алкильную или C3-C6, в частности, циклопропильную, группу или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4- или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил), необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, в частности, фтора) и гидроксила.
Предпочтительно каждый R6 и R7 представляет атом водорода. Предпочтительно каждый R6 и R7 представляет Q-Щ-алкильную группу.
Предпочтительно один из R6 и R7 представляет атом водорода, а другой из R6 и R7 представляет C1Q-алкильную группу.
Предпочтительно один из R6 и R7 представляет циклопропильную группу, а другой из R6 и R7 представляет Q-Q-алкильную группу.
Предпочтительно R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.
Каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкильную группу или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Предпочтительно каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или метильную группу.
Каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, C1-C6, C1-C4 или ^-^-алкил или C3-C6, C3-C5 или ^-^-циклоалкильную группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более (например, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома) и гидроксила.
Насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать один гетероатом в кольце (являющийся атомом азота, к которому присоединены R10 и R11). Альтернативно, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
Предпочтительно каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, C1-C4, C1-C3 или C1-C2алкильную или C3-C6, в частности, циклопропильную, группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4- или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил) необязательно, замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, в частности, фтора) и гидроксила.
Предпочтительно каждый R10 и R11 представляет атом водорода. В указанном варианте реализации
- 5 031310 изобретения R5, предпочтительно, представляет 5-членное гетероарильное кольцо, а не 6-членное гетероарильное кольцо.
Предпочтительно каждый R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно один из R10 и R11 представляет атом водорода, а другой из R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно один из R10 и R11 представляет циклопропильную группу, а другой из R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.
Каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или C1-C2-алкильную группу или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Предпочтительно каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или метильную группу. При этом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 представляет C5-C10-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1^-алкокси и CrCfS-галогеналкокси;
R2 представляет атом водорода или гидроксил, и R3 представляет атом водорода или R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь;
X представляет группу CHR4;
R4 представляет атом водорода или, при условии, что R3 представляет атом водорода, R4 вместе с R2 могут образовывать углерод-углеродную связь;
m равен 1 или 2;
R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, ^-^-алкокси, Q-CfS-галогеналкокси, -NR10R11 или C3-C6-циклоалкила;
каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или Q-CfS-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
- 6 031310 (3 -(4-хлорфенил)-1 -пипер идинил)( 1 -метил-3 -пропил-1 Н-пиразол-5 -ил)метанон, (2-(этиламино)-5 -пиримид инил)(3 -фенил-1 -пиперид инил)метанон, (6-амино-З -пиридинил)(3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил)метанон, (2-амино-4-пиридинил)(3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил)метанон, [ 1 -этил-3 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-5 -ил] [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер ид инил] метанон, [4-метил-2-( 1 -метилэтил)-5 -пиримид инил] [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер ид инил] метанон, [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] [2-(4-морфолинил)-5 -пиримидинил] метанон, [3 -(3 -метилфенил)-1 -пипер идинил] (1 -метил-3 -пропил-1 Н-пиразол-5 -ил)метанон, η /а ι о
L wiipcru/ijiJ-ι нпнсриднпгиц^-ннрндппилмсАапип,
5-[[3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-пиридинкарбонитрил, (2-метокси-З -пир ид инил)[3 -(3 -метилфенил)-1 -пиперид инил] метанон, [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] (3 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)метанон, (1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)[3 -(3 -метилфенил)-1 -пипер идинил] метанон, [ 1 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] (3 -фенил-1 -пиперид инил)метанон, (5 -метил-1 Н-имид азол-2-ил)[3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] метанон, [2-(1,1 -диметилэтил)-5 -пиримидинил] [3 -гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-1 пиперидинил] метанон или [3 -гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-1 -пиперидинил] [ 1 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-5 ил] метанон;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Во втором варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет С5-С10-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2алкокси и С1-С2-галогеналкокси.
В третьем варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где в R1 арильная группа представляет собой фенил.
В четвертом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет атом водорода и R3 представляет атом водорода.
В пятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 1.
В шестом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R представляет атом водорода.
В седьмом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси, -NR10R11 или С3-С6-циклоалкила.
В восьмом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где гетероарильная группа R5 выбрана из 4-пиридинила, 4-пиридазинила и 4-пиразолила.
В девятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, С1-С3-алкил или циклопропильную группу.
В десятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R10 и R11 представляет атом водорода, при условии, что гетероарильная группа R5 является 5членной, или где один из R10 и R11 представляет атом водорода, а другой из R10 и R11 представляет С1-С3алкильную группу, при условии, что гетероарильная группа R5 является 6-членной.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают:
4- {[3 -(2-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -К,Н-диметилпиридин-2-амин, 4-{[3-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ь>Г,М-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} -2-циклопропилпиридин,
4- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -2-этилпиридин,
4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридин,
- 7 031310
4-({3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2-этилпиридин,
4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Ь>Г,Т\Гдиметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -М-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин,
4-((3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2метоксипиридин,
4-((3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2-метилпиридин, Т4-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин,
2-метил-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
Ν,Ν-д иметил-4- ([3 -(3 -метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин,
Ν,Ν-д иметил-4- ([3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин,
Т4,Т4-диметил-4-[(3-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил }-N, N-д иметил пирид ин-2-амин,
4- ([(3 S)-3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин,
4-{[(ЗК)-3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-МД4-диметилпиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил }-Ν,Ν-Д иметил пирид ин-2-амин,
2-ЭТИЛ-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
4-([3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амин,
4- ([3 -(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2амин,
4-([3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -N-метил пирид ин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } -2,6-д иметилпирид ин,
2-хлор-4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-(пропан-2-ил)пиридин,
4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -2-метоксипиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-метокси-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
- 8 031310
4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -2-(пирролид ин-1 -ил)пирид ин,
4- {[(3 S)-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -КГХ-диметилпиридин-2амин,
Ν-3τηπ-Ν-μ6τηπ-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин, 2-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 ил] карбонил } пиридин, Ь«Г-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М-пропилпиридин-2амин,
ТФ-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-(пропан-2ил)пиридин-2-амин,
-(4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пир ид ин-2-ил)азетид ин-3 -ол,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-этоксипиридин, Ь«Г-циклопропил-М-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил (пиридин2-амин,
Ν,Ν-д иметил-4-( { 3 -[4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин-2амин.
XT XT τττττι тт-тт тт Λ ί ί Q ГО (т'птггкт'/лтгдттт ттА/Тлотттл тт1 пттпоптт тттлтт 1 _τχ тт X тл Ο1Λ Аглтлтл ττλπτχίΛτχтттхттО _ ± 1 ,± 1 1 1U1 1 jjntp 1 V/p/lVlV 1 XIЛ J VpVllXlJlJ 11X111 X -XUl J AUpWllllJl амин,
4- {[3 -(2-хлорфенил)пипер идин-1 -ил]карбонил }-N, N-д иметил пирид ин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин, Ν,Ν-д иметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин, Ν,Ν-д иметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин (R
Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 50),
Ν,Ν-диметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин (S
Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 51),
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-этилпиридин, №метил-4-( { 3 - [4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пирид ин-2амин, №метил-4-( { 3 - [2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пирид ин-2амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -N-метил пиридин-2-амин,
4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -N-метил пирид ин-2-амин,
- 9 031310
4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Мметилпиридин-2-амин,
2-этил-4-( { 3 -[2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин,
2-ЭТИЛ-4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
Ν,Ν-д иметил-4-( { 3 -[2-(трифторметокси)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин· 2-амин,
4- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2амин,
4-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHmi)-N,Nдиметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид ин-2амин,
4-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил )-Nметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид ин-2-амин,
4-({ 3 - [2-(дифторметокси)фенил] пиперидин-1 -ил } карбон ил )-N, N-Д иметилпиридин2-амин,
2-( 1 - {[2-(диметиламино)пиридин-4-ил] карбонил } пиперидин-3 -ил)бензонитрил,
4- {[3 -(4-хлор-2,6-д иметилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-
2-амин,
5- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} -Ν,Ν-диметилпиридазин-З -амин,
5- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-диметилпиридазин-З амин,
5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1-ил]карбонил}-N-метилпирид аз ин-3амин,
5-{[(ЗК)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпирид аз ин-3амин,
- {[(3 S)-3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З амин,
- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил} -3 -метоксипиридазин,
-({ 3 - [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHmi)-N,Nдиметилпиридазин-3 -амин,
5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
- 10 031310
-(азетидин-1 -ил)-5 -( { 3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 ил } карбонил)пиридазин,
-({ 3 - [2-метокси-4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпир ид азин-3 амин,
- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Νдиметилпиридазин-3 -амин,
-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHnn)-N,Nдиметилпир ид азин-3 -амин,
- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид азин-3 амин,
- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридазин-3 амин,
5- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -3 -метилпиридазин,
- {[3 -(2-метоксифенил)пиперид ин-1 -ил]карбонил } -N-метилпиридазин-3 -амин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] карбонил } пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил]карбонил } пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
4- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил} -1 -метил-1 Н-пиразол-5 амин,
3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин,
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин,
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин,
- 11 031310
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил] карбонил } пиперидин,
4-({ 3 - [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин,
- [(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] -3 -(4-метокси-2метилфенил)пиперидин,
4- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -1 -метил-1 Н-пиразол-3 амин,
3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4- ил)карбонил] пиперидин,
4- {[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-П,К- диметилпиридин-2-амин,
4-{[5-(4-хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропир идин-1-ил]карбонил}-Ь>ГД\Гдиметилпиридин-2-амин,
4-{[5-(2,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-МДМдиметилпиридин-2-амин,
Н^диметил-4-[(3-фенилазепан-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин, 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-П,П-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -Ь«ГД\Г-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } - М-метилпиридин-2-амин,
4- {[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-М-метилпиридин-2-амин,
- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З -амин,
- {[3 -(4-хлорфенил)азепан-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З -амин,
- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-диметилпиридазин-З -амин,
5- {[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-МДМ-диметилпиридазин-3-амин,
- [3 -(4-х лор-2-метилфенил)пипер идин-1 -ил] -2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)этан1-он,
- { 3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил } -2-(триметил- 1Н-пиразол-4ил)этан-1-он,
- {3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил} -2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол4-ил)этан-1 -он,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 - {[2-(д иметиламино)пиридин-4ил]карбонил } пиперидин-3 -ол,
- {[2-(диметиламино)пиридин-4-ил] карбонил } -3 -(4-фторфенил)пипер идин-3 -ол,
4-({ 3 - [4-х лор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин (R Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 118),
4-({ 3 - [4-х лор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил} карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин (S Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 119), и фармацевтически приемлемые соли любого из них.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет частный и независимый аспект настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть получены в соответствии со способом, включающим:
(i) приведение в контакт соединения формулы
- 12 031310
где m, X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), или его соли (например, соль гидрохлорид) с соединением формулы
о (III) где R5 является таким, как определено в формуле (I); или (ii) гидрирование соединения формулы
или их смеси, в которой m, R1 и R5 являются такими, как определено в формуле (I); и необязательно после этого проведение одной или более из следующих процедур:
удаление любых защитных групп, преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли.
Реакционные условия в случае способа (i) выше, как правило, требуют активацию карбоновой кислоты формулы (III), который может быть достигнут с помощью многих широко известных связывающих амид средств, таких как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или пропилфосфоновый ангидрид (коммерчески доступный под торговой маркой T3P). Это может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии такого основания, как триэтиламин. Соединение формулы (II) или его соль могут присутствовать в способе активации карбоновой кислоты формулы (III) или могут быть добавлены вскорости после этого. Реакции обычно происходят при комнатной температуре окружающей среды (20-25°С). В качестве альтернативы осуществления активации in situ, преактивированные варианты соединения формулы (III), такие как их галогенангидриды, ангидриды кислоты и сложные эфиры (например, сложные пентафторфенильные эфиры), возможно применять в случае реакции с амином формулы (II) для образования соединений формулы (I) при соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Способ (ii) выше может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники, например, применяя водород в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый катализатор на углеродном носителе.
Соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 1, могут быть получены с помощью приведения в контакт соединения формулы (V), R1-B(OR20)2, где R20 представляет атом водорода, алкильную группу или обе группы OR20 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют кольцо диоксаборолана (такого как пинаколиновый боран) или сложный боронатный эфир N-метилиминодиуксусной кислоты (сложный боронатный эфир MIDA) и R1 является таким, как определено в формуле (II), с 3-йодпиридином или 3-бромпиридином в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с реакцией Suzuki-Miyaura, см., например, следующие ссылки:
1. Miyaura, Norio; Yamada, Kinji ; Suzuki, Akira (1979). A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1alkenyl or 1-alkynyl halides. Tetrahedron Letters 20 (36): 3437-3440.
2. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). Stereoselective synthesis of arylated (E)alkenes by the reaction of alk-l-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst. Chem. Comm. (19): 866-867.
3. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1995). Palladium-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions of Organoboron Compounds. Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483.
с последующим этапом восстановления с применением газообразного водорода и катализатора на основе оксида платины(^).
В альтернативном варианте, соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 1, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 1.
- 13 031310
На схеме 1 PG (ЗГ) обозначает азот-защитную группу. Этап 1 осуществляют в присутствии бис(триметилсилил)амида лития и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторида. Полученный продукт реакции может быть смесью енольных изомеров нонафлата, отдельно или взятых в виде смеси, затем вступает в реакцию на этапе 2 с соединением формулы (IV) таким образом, как описано выше при условиях реакции Suzuki-Miyaura. Продукт этапа 2 гидрируют на этапе 3 с применением, например, гидрирования, катализируемого переходным металлом (например, палладиевый катализатор на углеродном носителе, Pd(OH)2 на углеродном носителе или оксид платины(^)) и, наконец, защитную группу удаляют на этапе 4, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II). В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4метоксибензил, удаление защитной группы может происходить одновременно с гидрированием или может происходить поэтапно, что, как правило, зависит либо от повышения температуры и/либо от давления гидрирования и/либо с помощью увеличения времени реакции гидрирования, таким образом, что также происходит гидрогенолиз ЗГ. В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4-метоксибензил, удаление защитной группы может зависеть от обработки с помощью ахлорэтилхлорформиата (АСЕ-Cl) в подходящем растворителе, таким как дихлорметан или дихлорэтан, с последующей обработкой с помощью метанола в соответствии с протоколом Olofson, как описано в следующей ссылке: Olofson, Martz (1984). A New Reagent for the Selective, High-Yield N-Dealkylation of Tertiary Amines: Improved Syntheses of Naltrexone and Nalbuphine. J. Org. Chem. 49: 2081-2082.
Соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 2, коммерчески доступны или могут быть получены с применением известных технологий.
Соединения формулы (II), в которых R2 не является водородом, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 2.
На схеме 2 PG (ЗГ) обозначает азот-защитную группу, R22 обозначает Ci-^-алкильную группу и m и R1 имеют те же значения, что и в формуле (I). Этап 1 осуществляют в присутствии металлорганического реагента (например, арил Гриньяра, R*-MgX), a затем защитную группу удаляют на этапе 2, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II), в котором R2 представляет гидроксил. В альтернативном варианте продукт этапа 1 (интермедиат А) может быть алкилирован (например, с применением Cl-C3-алкилгалогенида и сильного основания, например, гидрида натрия) (этап 3), а защитную группу удаляют на этапе 4 с помощью процедуры, аналогичной
- 14 031310 этапу 2 для получения соединений формулы (II), в которых R2 представляет С1-С3-алкокси. Интермедиат А также могут быть обработан с помощью фторирующего средства (например, трифторида диэтиламиносеры) (этап 5) с последующим удалением защитной группы на этапе 6 с применением процедуры, аналогичной этапу 2, для получения соединения формулы (II), в котором R2 представляет фтор.
Соединения формулы (II), в которых либо R2 и R3 образовывают углерод-углеродную связь, либо R2 и R4 образовывают углерод-углеродную связь, могут быть получены с помощью обработки продукта, полученного на этапе 2 схемы 1 выше с помощью АСЕ-Cl, после чего с помощью метанола (vide supra), для того, чтобы удалить защитную группу.
Соединения формул (IVa) и (IVb) могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 3.
На схеме 3 m, R1 и R5 имеют те же значения, что и в формуле (I). На этапе 1 соединение В, например, пиперидин-3-он или его подходящая соль (например, гидрохлорид), приводится в контакт с соединением формулы (III), как определено выше, при подходящих для связывания амида условиях (например, EDC или T3P® vide supra). Получаемый амид преобразуют на этапе 2 в соответствующий енольных изомеров нонафлата в присутствии, например, бис-(триметилсилил)амида лития и 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонилфторида. Изомеры, отдельно или в смеси, затем вступают в реакцию на этапе 3 с соединением формулы (V), как определено выше, при условиях реакции Suzuki-Miyaura для получения соответствующих соединений формул (IVa) и (IVb), отдельно или в виде смеси изомеров.
Соединения формул (III) и (V) являются либо коммерчески доступными, хорошо известными в литературе, либо могут быть получены с применением известных технологий.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что в указанных выше способах некоторые функциональные группы, такие как фенольные, гидроксильные или амино группы в реагентах, возможно, могут требовать защиты с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующей стадии, введение и/или удаление одной или более защитных групп.
Защита и удаление защиты функциональных групп описано в Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, соль присоединения кислоты, такую как формиат, гемиформиат, гидрохлорид, гидробромид, соль бензолсульфокислоты (безилат), сахарин (например, моносахарин), трифторацетат, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, валерат, пропаноат, бутаноат, малонат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат или соль nтолуолсульфоната.
Соединения формулы (I), определенные выше, могут нести одну или несколько радиоизотопных меток. Подобные радиоизотопные метки могут быть введены с применением реагентов, содержащих радиоизотопные метки, в синтезе соединений формулы (I) или могут быть введены с помощью связывания соединений формулы (I), для того, чтобы хелатировать функциональные группы, способные связываться с радиоактивным атомом металла. Подобные меченые радиоизотопными метками версии соединений могут быть применены, например, в исследованиях с помощью диагностической визуализации.
Если не указано иное, любой атом, указанный в данный документ, может также быть изотопом указанного атома. Например, термин водород охватывает 1Н, 2Н и 3Н. Аналогичным образом, атомы углерода понимают как такие, которые включают 12С, 13C и 14С, атомы азота понимают как такие, которые включают 14N и 15N, а атомы кислорода понимают как такие, которые включают 16О, 17О и 18О.
- 15 031310
Дополнительно, соединения формулы (I) могут быть помечены изотопами. Как применяют в данном документе, меченое изотопами соединение является таким, в котором обилие конкретного изотопа в конкретном положении атома в молекуле увеличено выше уровня, при котором он встречается в природе.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть в виде гидратов или сольватов. Подобные сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворители, в том числе, но не ограничиваясь этим, спиртовыми растворителями, например, метанолом, этанолом или изопропанолом.
При условии, что соединения формулы (I) выше способны существовать в стереоизомерных формах, охватываются все геометрические и оптические изомеры (в том числе атропизомеры) соединений формулы (I) и их смесей, в том числе рацематы. Применение таутомеров и их смесей также охватывается. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть аморфными, в полиморфной форме или смесью любого из них.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности, в качестве модуляторов рецептора прокинетицина, и, таким образом, могут быть применены при лечении шизофрении и других психотических расстройств (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, депрессивных расстройств, биполярных расстройств, в том числе, биполярного расстройства I и II типа, маниакально-депрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой X-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатий, связанных с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), холецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, аутоиммунного гастрита); нейродегенеративных расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочно-кишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита); и зависимости (например, наркомании, алкоголизми и никотиновой зависимости).
Таким образом, в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ниже для применения в терапии, в частности, для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.
Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже для получения лекарственного средства для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.
В контексте данного описания, термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на обратное. Термины терапевтический и терапевтически должны толковаться соответственно.
Профилактика, как ожидается, будет особенно уместной при лечении лиц, пострадавших от предшествующего эпизода, или тех, у которых, как считается, имеется повышенный риск расстройства или состояния, о котором идёт речь. Лица, подверженные риску развития конкретного расстройства или состояния, как правило включают тех, которые имеют семейную историю расстройства или состояния, либо тех, которые, как было определено с помощью генетического анализа или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию расстройства или состояния, либо такими, которые находятся на продромальной стадии расстройства.
В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть применены при лечении позитивных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как слабоумие и нарушение обучения), а также боли (такой как невропатическая боль).
Также предполагается способ лечения по меньшей мере одного симптома или состояния, связанного с шизофренией и другими психическими расстройствами (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, депрессивных рас
- 16 031310 стройств, биполярных расстройств, в том числе, биполярного расстройства I и II типа, маниакальнодепрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатий, связанных с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), схолецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочнокишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита); и зависимости (например, наркомании, алкоголизми и никотиновой зависимости), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже.
Подобные симптомы и состояния включают, но не ограничиваясь этим, беспокойство, возбуждение, враждебность, панику, расстройство пищевого поведения, аффективный симптом, симптом расстройства настроения, отрицательный и положительный психотический симптом, обычно ассоциированный с психозом и нейродегенеративным расстройством.
В случае вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, конечно, варьироваться с соединением, способом введения, требуемым лечением и указанным расстройством. Например, суточная доза соединения, в соответствии с изобретением (т.е. соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли), при ингаляции, может составлять от 0,05 до 100 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг). В альтернативном варианте, при условии, что соединение вводят перорально, суточная доза соединения по изобретению может составлять от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный компонент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Также дополнительно предполагается способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Обычные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны в, например, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть применены в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, являются такими, которые обычно применяют в области фармацевтического состава, и включают, но не ограничиваясь этим, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов замещенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляции, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентеральный, как применяют в данном документе, включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисуставные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые и внутричерепные технологии инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть составлена согласно с технологиями, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих, смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стериль
- 17 031310 ный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть применены, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть применено любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моноглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов, являются полезными при получении инъекционных препаратов, а также представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности, в их полиоксиэтилированных вариантах. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть перорально введены в любой перорально приемлемой лекарственной форме, в том числе, но не ограничиваясь этим, капсулах, таблетках, порошках, гранулах и водных суспензиях и растворах. Указанные лекарственные формы получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители содержат лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы, полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При условии, что водные суспензии вводят перорально, активный компонент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие средства.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения. Указанные композиции могут быть получены с помощью смешивания активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуры и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активный ингредиент. Подобные материалы включают, но не ограничиваясь этим, какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фтороуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет, предпочтительно, содержать от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного компонента, все процентные содержания по массе основаны на общей массе композиции.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть также введены в сочетании с другими соединениями, применяемыми для лечения приведенных выше состояний.
Следовательно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как было определено ранее, фармацевтическая композиция или состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как было определено ранее, вводят с другим терапевтическим средством или средствами, для лечения одного или более из состояний, указанных ранее. Подобные терапевтические средства могут быть выбраны из:
(i) антидепрессантов, таких как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, \циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робаизотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин,транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ii) атипичных нейролептиков, в том числе, например, кветиапина и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(iii) нейролептиков, в том числе, например, амисульприда, арипипразола, азенапина, бензизоксидила, бифепрунокса, крабамазепина, клозапина, хлорпромазина, дебензапина, дивалпроекса, дулоксетина, эсзопиклона, галоперидола, илоперидона, ламотриджина, локсапина, мезоридазина, оланзапина, палиперидона, перлапина, перфеназина, фенотиазина, фенилбутилпиперидина, пимозида, прохлорперазина, рисперидона, сертиндола, сульпирида, супроклона, суриклона, тиоридазина, трифторперазина, триметозина, вальпроата, вальпроевой кислоты, зопиклона, зотепина, зипразидона и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(iv) анксиолитиков, в том числе, например, алнеспирона, азапиронов, бензодиазепинов, барбитуратов и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов). Приводимые в
- 18 031310 качестве примера анксиолитики включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, ульдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(v) антиконвульсантов, в том числе, например, карбамазепина, валпроата, ламотригина и габапентина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(vi) средств для лечения болезни Альцгеймера, в том числе, например, донепезила, мемантина, такрина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(vii) средств для лечения болезни Паркинсона, в том числе, например, депренила, L-допа, Requip, Mirapex, ингибиторов моноаминоксидазы типа В (МАО-В), таких как елегилин и разагилин, ингибиторов катехин-О-метил-трансферазы (СОМТ), таких как Tasmar, ингибиторов А-2, ингибиторов обратного захвата дофамина, антагонистов NMDA, агонистов никотина, агонистов допамина и ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(viii) средств для лечения мигрени в том числе, например, алмотриптана, амантадина, бромкриптина, буталбитала, каберголина, дихлоралфеназона, элетриптана, фроватриптана, лизурида, наратриптана, перголида, прамипексола, ризатриптана, ропинирола, суматриптана, золмитриптана и золмитриптана и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(ix) средств для терапии инсульта, в том числе, например, абциксимаба, активазы, NXY-059, цитиколина, кробенетина, десмотеплазы, репинотана, траксоподила и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(x) средств для терапии недержания мочи, в том числе, например, дарафенацина, флавоксата, оксибутинина, пропиверина, робалзотана, солифенацина и толтеродина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xi) средств для терапии нейропатической боли, в том числе, например, габапентина, лидодерма и прегаблина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xii) средств для терапии ноцицептивной боли, таких как, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiii) средств для терапии инсомнии в том числе, например, аллобарбитала, алонимида, амобарбитала, бензоктамина, бутабарбитала, капурида, хлораля, клоперидона, клоретата, декскламола, этхлорвинола, этомидата, глютетимида, галазепама, гидроксизина, меклоквалона, мелатонина, мефобарбитала, метаквалона, мидафлура, низобамата, пентобарбитала, фенобарбитала, пропофола, ролетамида, триклофоса, секобарбитала, залеплона и Zolpidem и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xiv) стабилизаторов настроения, в том числе, например, карбамазепина, дивалпроекса, габапентина, ламотриджина, лития, оланзапина, кветиапина, вальпроата, вальпроевой кислоты и верапамила и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xv) лигандов 5НТ1В, таких как, например, соединения раскрытые в WO 99/05134 и WO 02/08212;
(xvi) агонистов mGluR2;
(xvii) агонистов никотинового рецептора альфа-7, таких как, например, соединения раскрытые в WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 и WO 2004/019947;
(xviii) ингибиторов хемокиновых рецепторов CCRl; и (xix) дельта-опиоидных агонистов, таких как, например, соединения раскрытые в WO 97/23466 и WO 02/094794.
Подобные комбинированные продукты применяют соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в диапазоне дозировки, описанном в данном документе, и другое фармацевтически активное средство в пределах утвержденных диапазонов дозировки и/или такой дозировки, как описано в ссылке на соответствующую публикацию.
Дополнительно, предполагается комбинация (например, для лечения шизофрении, когнитивных расстройств или боли) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, и одного или более средств, независимо выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотригина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипрасидона и лития.
Также предполагается фармацевтический продукт, содержащий, в сочетании, получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий для одновременного, последовательного или раздельного примене
- 19 031310 ния в терапии.
Также предполагается набор, содержащий первый активный компонент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и второй активный компонент, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.
Данное изобретение будет дополнительно объяснено посредством ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которой применимые исходные материалы и реагенты являются доступными от коммерческих поставщиков. В иллюстративных примерах, синтезированные соединения и названы, и проиллюстрированы в соответствии с их структурой. Несмотря на все усилия, которые были сделаны для того, чтобы гарантировать, что химические названия и химические структуры являются согласованными, если возникают какие-либо противоречия, для того, чтобы не ошибиться, следует рассматривать проиллюстрированную химическую структуру, если проиллюстрированная химическая структура не является химически невозможной.
Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 МГц и при 300,3 K, если не указано иное; химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион. Спектр регистрировали с применением либо устройства Bruker 400 Avance, оснащенного 5 мм зондом BBFO или зондом DUL с устройством под управлением программного обеспечения Bruker TopSpin 2.1, либо с помощью устройства спектрометр Jeol Lambda (JN-LMA400), оснащенного 5 мм зондом Jeol TH5 с устройством под управлением программного обеспечения Jeol Delta v4.3.5.
Что касается анализа ЯМР, соединения формулы (I) часто демонстрируют сигнал расщепления и/или расширения за счет конформационно ограниченного движения концевых заместителей Nацилпиперидинового/азепинового кольца. Указанные эффекты являются зависимыми от температуры и растворителя и могут осложнить установление сигналов и констант взаимодействия. Для того чтобы избежать недоразумений, подобное расщепление или уширенные сигналы устанавливали диапазон наблюдаемого химического сдвига и были определены как мультиплеты.
Чистоту оценивали с применением одного или более из:
СВЭЖХ с УФ-детектированием (матрица фотодиодов) в широком диапазоне длин волн, обычно 220-450 нм, с применением системы СВЭЖХ Waters Acquity, оснащенной колонками ВЕН СВЭЖХ Acquity или С18 HSS (2,1 мм в.д.х50 мм длина), работающих при 50 или 60°С. Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,05% муравьиной кислоты, либо 0,025% аммиака. Масс-спектр регистрировали с помощью одноквадрупольного массспектрометра Waters SQD с применением ионизацией при атмосферном давлении;
системы Perkin Elmer серий 200, оснащенной колонкой Agilent Poroshell 120 (SB-C18, 4,6 мм в.д.х30 мм, 2,7 мкм), работающей при 20°С. Обе подвижные фазы, состоящие из ацетонитрила и воды, содержат 0,1% об./об. муравьиной кислоты. Масс-спектры регистрировали с помощью МС/МС масс-спектрометра РЕ SCIEX API 2000. Систему контролировали с помощью программного обеспечения Analyst (версия 1.5.1).
Соединения очищали с применением хроматографии с нормальными фазами на диоксиде кремния, с применением либо кассет Biotage, либо кассет Isolute KP-Sil, либо кассет Kinesis Telos Silica, либо на основе диоксида кремния, с применением кассет Biotage, либо Isolute KP-NH, либо с помощью обращенно-фазовых хроматографических способов, с применением кассет Biotage или Isolute KP-C18-HS, либо с помощью кассет, улавливающих-высвобождающих SCX-2, либо с помощью препаративной ВЭЖХ, либо с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ).
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с применением одного или более из:
системы Agilent Technologies серий 1100 или система самоочищения ЖХ/МС Waters, обычно с применением колонок Waters 19 мм в.д.х100 мм длины С18, таких как 5 мкм материалы XBridge или SunFire при комнатной температуре;
системы ВЭЖХ Gilson с применением Waters XBridge Column (С18, 5 мкм, 19 мм в.д.х250 мм), контролируемой с помощью программного обеспечения UniPoint (версия 2.10);
системы самоочищения ЖХ/МС Waters с применением Varian Column (С 18, 5 мкм, 21,2 мм в.д.х150 мм), контролируемой с помощью программного обеспечения MassLynx (версия 4.0 SP4).
Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% аммиака, если не указано иное.
Комнатная температура в следующих схемах подразумевает температуру в пределах от 20 до 25°С.
Следующие сокращения используются в примерах:
- 20 031310
ACE-CI α-xлорэтилхлорф ормиат
ACN ацетонитрил
водн. водный
ВОС /ярет-бутоксикарбонил
ВОС-ангидрид ди-пгретя-бутилдикарбонат
СНС13 хлороформ
Cs2CO3 карбонат цезия
CV объемы колонок
DCE 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
ДЭА диэтиламин
DMAP 4-(диметиламино)пиридин
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФ диметилфорамид
dppf 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
э.ч. энантиомерная чистота
EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
г граммы
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA изопропиловый спирт
ЖХ-МС жидкостная хроматомасс-спектрометрия
LiOH гидроксид лития
LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
МГ миллиграмм
мин минуты
мл миллилитры
ммоль миллимоли
MC масс-спектрометрия
МТВЕ тетил-трет-бутиловый эфир
Na2SO4 сульфат натрия
NH3 аммиак
NMP 1 -метил-2-пирролидон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
зг защитная группа
ч./млн. частей на миллион
By время удерживания
зам. замещенный
скжх сверхкритическая жидкостная хроматография
ТЗР пропилфосфоновый ангидрид
ТЭА триэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
- 21 031310
1. Интермедиаты.
Интермедиат 1a1. 3-(2-Фторфенил)пиперидингидрохлорид
Этап (i). тетракис-(Трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг, 0,04 ммоль) добавляли к дегазированному раствору 3-йодпиридина (300 мг, 1,46 ммоль) и (2-фторфенил)бороновой кислоты (225 мг, 1,61 ммоль) в
ную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь пропускали сквозь кассету из целита, промывали с помощью EtOAc (10 мл), твердый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом петролейный эфир/этилацетат 0-100%. Желаемые фракции объединяли и концентрировали in vacuo до получения 3-(2-фторфенил)пиридина (160 мг, 0,92 ммоль, 63%).
МС ЭР+: 173.
Этап (ii). 3-(2-Фторфенил)пиридин (160 мг, 0,92 ммоль) растворяли в безводном EtOH (50 мл) и добавляли хлористый водород (0,29 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли азотом трижды, прежде чем добавлять оксид платины^А) (14 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли водородом из баллона, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали с помощью EtOH (10 мл), а затем концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (120 мг, 0,67 ммоль, 72%).
МС ЭР+: 180.
Интермедиат 1а2. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)пиперидина
NH .HCI
CI
CI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2,4-дихлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1a3. Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)пиперидина
CI
NH .HCI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (4-хлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 196.
Интермедиат Ы3А. (3S)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин
NH
CI
Хиральное разделение рацемического 3-(4-хлорфенил)пиперидина (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический EtOH, 0,2% ДЭА) давало ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидин в качестве первого пика элюирования. Растворители удаляют in vacuo для получения ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидина в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 196.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD, изократический EtOH 0,2% ДЭА) By = 2,31 мин.
Интермедиат 1п3В. (3R)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин
NH
CI
Хиральное разделение рацемического 3-(4-хлорфенил)пиперидина (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический, EtOH, 0,2% ДЭА) давало (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидин в качестве второго пика элюирования. Растворители удаляют in vacuo для получения (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидина в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 196.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD, изократический EtOH 0,2% ДЭА) By = 5,75 мин.
Интермедиат 1а4. 2-Циклопропилпиридин-4-карбоксилат иона лития (1+)
- 22 031310
Этап (i). Раствор метил-2-бромизоникотината (500 мг, 2,314 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (685 мг, 4,63 ммоль) и Cs2CO3 (2262 мг, 6,94 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (1,5 мл) дегазировали с помощью вакуумирования и продували N2. Добавляли аддукт PdCl2(dppf) - CH2Cl2 (189 мг, 0,231 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и отфильтровывали сквозь целит. Элюент концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20 для получения метил-2-циклопропилпиридин-4-карбоксилата в виде бесцветного масла (170 мг, 0,959 ммоль, 42% выхода).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-+) δ ч./млн 0,98-1,10 (м, 4Н), 2,05-2,20 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 7,52-7,65 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,47-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 178.
Этап (ii). Метил-2-циклопропилпиридин-4-карбоксилат (170 мг, 0,959 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (9 мл) и воды (3 мл) и добавляли LiOH (45,98 мг, 1,920 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч.
Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, применяя неочищенной на следующем этапе.
МС ЭР+: 164.
Интермедиат 1а5. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 210.
Интермедиат 1а6. Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты. К продукту необязательно добавляли свободное основание с помощью загрузки на катионобменную кассету (SCX-2) и элюируя с EtOAc/[2 M NH3 в МеОН].
МС ЭР+: 264.
Интермедиаты 1а6А и 1а6В. Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидина (энантиомеры)
Хиральное разделение рацемического гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralcel-OD, 250x20 мм, 5 мкм, элюируя с гептан/IPA в соотношении 80/20. В качестве модификатора применяли диэтиламин (0,2%). Первый пик элюирования обозначали как интермедиат 1а6А, а второй пик элюирования обозначали как интермедиат 1а6В. Растворители удаляли in vacuo для получения энантиомеров гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина в виде твердых остатков.
МС ЭР+: 264.
Интермедиат 1 а7. 4- {[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил }-2-фторпиридин
F
3-(4-Хлорфенил)пиперидин (0,1 г, 0,511 ммоль) добавляли к суспензии EDC (0,122 г, 0,639 ммоль), HOBt (0,088 г, 0,572 ммоль), ТЭА (0,249 мл, 1,789 ммоль) и 2-фторизоникотиновой кислоты (0,079 г, 0,562 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-80% этилацетат/бензин, до получения 4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (149 мг, 0,467 ммоль, 91% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 319.
Интермедиат 1а8. 2-Фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин
- 23 031310
F
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а7) из 2-фторизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4метилфенил)пиперидина.
МС ЭР+: 299.
Интермедиат 1 а9. 2-Фтор-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
F
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а7) из 2-фторизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2метилфенил)пиперидина.
МС ЭР+: 299.
Интермедиат 1а10. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-фторфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 214.
Интермедиат 1a11. Гидрохлорид 3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (2-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 214.
Интермедиат 1 а 12. 2-Хлор-4-{ [3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (1,5 мл, 2,56 ммоль) добавляли к раствору 3(4-хлорфенил)пиперидина (250 мг, 1,27 ммоль) (интермедиат 1a3), триэтиламина (0,36 мл, 2,56 ммоль) и 2-хлоризоникотиновой кислоты (242 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с этилацетат/бензин 0-100% до получения 2-хлор4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина (413 мг, 1,23 ммоль, 96%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 335.
Интермедиат 1а13. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридин
F
Получали таким образом, как описано в случае 2-хлор-4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1ил]карбонил} пиридина (интермедиат 1а12) с применением гидрохлорида 3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 2-фторизоникотиновой кислоты.
МС ЭР+: 333.
Интермедиат 1а14. Гидрохлорид 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина
F
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кисло
- 24 031310 ты (4,07 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(4(трифторметил)фенил)пиридина (3,78 г, 87%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,72 (д, J=8,86, 4Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 8,678,66 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
МС ЭР+: 224.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(4-(трифторметил)фенил)пиридина (3,78 г, 16,90 ммоль) и соляной кислоты (5 мл) в EtOH (132 мл) в токе азота добавляли оксид платины(1У) (0,38 г, 1,69 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 5 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (4,21 г, 94% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1а15. Гидрохлорид 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (4,07 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 8 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-[2(трифторметил)фенил] пиридина (3,08 г, 71%) в виде масла.
МС ЭР+: 224.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (3,08 г, 13,80 ммоль) в EtOH (108 мл) и хлористому водороду (4 мл) в токе азота добавляли оксид платины(1У) (310 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 5 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (3,16 г, 13,8 ммоль, 100%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСХ)-с16) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 4Н), 2,95-2,98 (м, 1Н), 3,16-3,47 (м, 4Н), 7,467,50 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 3Н), 9,00 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н).
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1а16. Гидрохлорид 3-(2-хлорфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (2-хлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 196.
Интермедиат 1а17. Гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)пиперидина
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислоты (3,26 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(4метоксифенил)пиридина (2,43 г, 67%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CHCls-d) δ ч./млн 3,84 (с, 3Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м,
- 25 031310
2Н), 7,81-7,84 (м, 1Н), 8,54 (д, J=4,09, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
МС ЭР+: 186.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(4-метоксифенил)пиридина (1,73 г, 9,34 ммоль) в EtOH (74 мл) и хлористому водороду (3 мл) в токе азота добавляли оксид 1оатины(1У) (0,21 г, 0,93 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 96 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)пиперидина в виде масла, применяемый без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёв) δ ч./млн 1,41-1,86 (м, 5Н), 2,67-2,96 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 6,91 (д, J=8,45, 2Н), 7,20 (д, J=8,45, 2 Н).
МС ЭР+: 192.
Интермедиат 1а18. 3-(2-Метоксифенил)пиперидин
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,5 ммоль), 2-метокси фенилбороновой кислоты (3,26 г, 21,5 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29,3 мл, 58,5 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,75 г, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 8 ч. Смесь давали остыть до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью этилацетата (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(2-метоксифенил)пиридина (1,65 г, 46%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЫС13-ф δ ч./млн 3,82 (с, 3Н), 7,00-7,09 (м, 2Н), 7,31-7,41 (м, 3Н), 7,89-7,91 (м, 1Н), 8,57 (д, J=4,36, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
МС ЭР+: 186.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(2-метоксифенил)пиридина (1,65 г, 8,91 ммоль) в EtOH (70 мл) и хлористому водороду (2,85 мл) в токе азота добавляли оксид 1оатины(1У) (0,20 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 120 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Добавляли воду (50 мл) и доводили раствор до рН 8 с помощью 1 М раствора NaOH. Затем этот помещали в EtOH, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Это давало 3-(2-метоксифенил)пиперидин (количественный выход) в виде твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ ч./млн 1,42-1,78 (м, 5Н), 2,33-2,54 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 6,87-6,96 (м, 2Н), 7,13-7,24 (м, 2Н), 8,54 (с, 1H).
МС ЭР+: 192.
Интермедиат 1а19. Гидрохлорид 3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидина
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (интермедиат 1 а15, этап (i)) из (2-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты и 3-йодпиридина.
МС ЭР+: 240.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-[2(трифторметил) фенил] пиперидина (интермедиат 1а15, этап (ii)) из 3-[2(трифторметокси)фенил] пиридина.
МС ЭР+: 246.
Интермедиат 1а20. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (интермедиат 1 а15, этап (i)) из (4-хлор-2-этоксифенил)бороновой кислоты и 3-йодпиридина.
МС ЭР+: 234.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-[2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а15, этап (ii)) из 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиридина.
МС ЭР+: 240.
Интермедиат 1а21. Гидрохлорид 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина
- 26 031310
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1, этап (i)) за исключением применения 1,4-диоксан/вода (5:1) в качестве растворителя, 120°С микроволнового облучения и 3-йодпиридина и (4-метокси-2-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 254.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1, этап (ii)) из 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиридина.
МС ЭР+: 260.
Интермедиат 1а22. 3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин
Этап (i). В пробирку для работы в микроволновой печи загружали 3-йодпиридин (561 мг, 2,74 ммоль), (4-метокси-2-метилфенил)бороновую кислоту (500 мг, 3,01 ммоль), карбонат натрия (1135 мг, 10,71 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (104 мг, 0,090 ммоль). Добавляли диоксан (5 мл) и воду (1 мл), а флакон герметично закрывали, продували азотом и облучали в микроволновом излучении при 100°С в течение 20 мин и затем при 120°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (30 мл) и промывали водой (2x10 мл), высушивали над MgSO4, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 15-100% этилацетат/бензин, до получения 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиридина (525 мг, 2,63 ммоль, 96% выхода) в виде масла.
МС ЭР+: 200.
Этап (ii). Раствор 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиридина (0,415 г, 2,083 ммоль) и HCl (0,234 мл, 7,71 ммоль) в этанол/уксусная кислота (9:1; 20 мл) элюировали сквозь водородный проточный реактор (Thales H-cube), оборудованный кассетой с катализатором на основе PtO2 в непрерывном режиме рециркуляции при 100 бар, 100°С. Реакция проходила очень медленно, поэтому переключались на 5% Rh/Al2O3 и инициировали поток при 2 мл/мин, 70°С и 70 бар. Спустя 3 часа элюент собирали и удаляли растворитель in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в этаноле (5 мл) и загружали на 20 г катионобменную кассету SCX-2, промывали с помощью EtOH (50 мл) и элюировали с помощью 2 М NH3 в растворе МеОН (50 мл). Растворитель удаляли in vacuo для получения 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (0,364 г, 1,773 ммоль, 85% выхода) в виде масла.
МС ЭР+: 206.
Интермедиат 1а23. Гидрохлорид 3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2-(дифторметокси)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 228.
Интермедиат 1а24. Гидрохлорид 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила
Этап (i). В герметичной пробирке, содержащей 3-бромпиридин (2,27 г, 14,4 ммоль), растворенный в ДМФ (60 мл) добавляли (2-карбамоилфенил)бороновой кислоты (5,0 г, 30,3 ммоль) и карбонат калия (3,01 г, 27,6 ммоль). Раствор дегазировали и добавляли дихлорид 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (0,902 г, 1,52 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали до 125°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли растворитель in vacuo. Твердый остаток повторно растворяли в 1N водной соляной кислоте (200 мл) и промывали с помощью EtOAc (100 мл). рН доводили до рН 8 с помощью 1N NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Твердый остаток растирали с эфиром для получения 2-(пиридин-3ил)бензамида в виде твердого остатка (2,07 г, 73%).
МС ЭР+: 199.
- 27 031310
Этап (ii). К дегазированному раствору 2-(пиридин-3-ил)бензамида (2000 мг, 10,100 ммоль) в EtOH (85 мл) и хлористому водороду (3,33 мл) в токе азота добавляли оксид платины(ГУ) (0,237 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 48 ч при 55°С. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензамида в виде твердого остатка (2,50 г, 100%).
МС ЭР+: 205.
Этап (iii). К суспензии гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензамида (2,50 г, 10,38 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (2420 мг, 23,88 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида трифторуксусной кислоты (1,59 мл, 11,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли ДХМ (100 мл) и промывали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (3x100 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Очистку осуществляли посредством системы растворителей для колоночной хроматографии с силикагелем: 0-100% ДХМ для получения 2-[1-(трифторацетил)пиперидин3-ил]бензонитрила (1,90 г, 65%) в виде масла. Материал переносили на следующий этап без дополнительного исследования.
Этап (iv). К раствору 2-[1-(трифторацетил)пиперидин-3-ил]бензонитрила (1,9 г, 6,70 ммоль) в EtOH (47 мл) добавляли раствор карбоната калия (5,56 г, 40,2 ммоль) в воде (16 мл), а получаемую смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo для получения 2-(пиперидин-3-ил)бензойной кислоты (1,9 г) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 206.
Этап (v). К раствору 2-(пиперидин-3-ил)бензойной кислоты (1,9 г, 9,25 ммоль), триэтиламина (2,57 мл, 18,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,12 г, 9,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Очистку осуществляли посредством системы растворителей для колоночной хроматографии с силикагелем: 0-5% МеОН/ДХМ для получения 2-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (0,7 г, 25%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 306.
Этап (vi). К раствору 2-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (0,7 г, 2,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,74 г, 4,58 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Аммиак (33% в воде, 2,19 мл, 114,6 ммоль) добавляли в ТГФ (7 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,110 г, 100%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 305.
Этап (vii) К суспензии трет-бутил 3-(2-карбамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,328 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли триэтиламин (0,076 г, 0,105 мл, 0,755 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида трифторуксусной кислоты (0,076 г, 0,050 мл, 0,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и добавляли ДХМ (20 мл), промывали с помощью насыщенного гидрокарбоната натрия (3x10 мл), высушивали Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения трет-бутил 3-(2-цианофенил)пиперидин-1карбоксилата (0,08 г, 85%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 287.
Этап (viii). трет-Бутил-3-(2-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,08 г, 0,279 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 4 М хлористый водород в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила (0,062 г, 100%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 187.
Интермедиат 1а25. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (4-хлор-2,6-диметилфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 224.
Интермедиат 1b1. 6-(Диметиламино)пиридазин-4-карбоновая кислота
- 28 031310
Этап (i). Метил-6-хлорпиридазин-4-карбоксилат (406 мг, 2,35 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида диметиламина (188 мг, 2,3 ммоль) и триэтиламина (0,737 мл, 5,29 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (1x10 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo для получения твердого остатка. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 10-50% этилацетат/бензин до получения метил 6-(диметиламино)пиридазин-4-карбоксилата (182 мг, 1,004 ммоль, 44% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 182.
Этап (ii). Раствор 1 М гидроксида лития (1,142 мл, 1,142 ммоль) добавляли к раствору метил-6(диметиламино)пиридазин-4-карбоксилата (0,18 г, 0,993 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (0,500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, разбавляли водой (1,25 мл) и ТГФ (1 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью 10% водного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь восстанавливали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое далее подвергают обработке без дополнительной очистки.
МС ЭР-: 166.
Интермедиат 1b2. 6-Хлорпиридазин-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил 6-хлорпиридазин-4-карбоксилата (5,05 г, 29,3 ммоль) в ТГФ (10 мл)/вода (20 мл) добавляли гидроксид лития (1,402 г, 58,5 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь подкисляли до рН 1-2 с помощью конц. HCl (11,8 М, 5 мл) и концентрировали in vacuo для того, чтобы удалить компонент в ТГФ. Полученный осадок перемешивают в преимущественно водной среде при температуре/давлении окружающей среды в течение около 30 мин, а затем отфильтровывали сквозь агломерат под вакуумом. Твердый остаток высушивали в микроволновой печи для получения 6хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (3,685 г, 23,24 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 159.
Интермедиат 1b3. Гидрохлорид 3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидина
.HCI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2-метокси-4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 260.
Интермедиат ил)карбонил]пиперидин
3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-5-нитро-1Н-пиразол-42а1.
случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-(4хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 1-метил-5-нитро-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты.
МС ЭР+: 363.
Интермедиат 2а2. трет-Бутил-№-[4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-
1-метил-1 Н-пиразол-3 - ил] карбамат
- 29 031310
Этап (i). Ангидрид трет-бутоксикарбонила (3,23 г, 14,78 ммоль) добавляли к раствору этил-3амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1 г, 5,91 ммоль), триэтиламина (2,472 мл, 17,73 ммоль) и DMAP (0,01 г, 0,082 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Добавляли дополнительный ангидрид трет-бутоксикарбонила (3,23 г, 14,78 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора (100 мл), пропускали сквозь кассету фазового разделителя, для того, чтобы удалить водную фазу и концентрировали in vacuo для получения этил-3{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде масла. Его применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС ЭР+: 370.
Этап (ii). Гидроксид натрия (5,90 мл, 11,80 ммоль) добавляли к раствору этил-3-{бис[(третбутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата в EtOH (30 мл) в токе азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли дополнительный гидроксид натрия (5,90 мл, 11,80 ммоль) и нагревали суспензию с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию концентрировали in vacuo. Раствор подкисляли с помощью 2 М хлористого водорода, затем разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и концентрировали in vacuo для получения 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,22 г, 5,06 ммоль, 86% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР-: 240.
Этап (iii). 3-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,805 г, 3,34 ммоль) добавляли к суспензии 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) (0,8 г, 3,03 ммоль), триэтиламина (1,269 мл, 9,10 ммоль), EDC (0,872 г, 4,55 ммоль) и HOAt (0,619 г, 4,55 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCO3 (1x50 мл), 5% лимонной кислоты (1x50 мл), воды (1x50 мл), водную фазу удаляют с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали органические фазы in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин и затем увеличивали 10% метанол/этилацетат до получения трет-бутил №[4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбамата (0,988 г, 2,03 ммоль, 66,9% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 487.
Интермедиат 3a1. 1-{ [2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-он
Ν'' о 1
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (1,5 г, 7,40 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли триэтиламин (3,30 мл, 23,69 ммоль). Реакционная смесь становилась гомогенной. Добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (8,72 мл, 14,80 ммоль). Спустя 25 мин добавляли пиперидин-3-он гидрохлорид (1,204 г, 8,88 ммоль) по частям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и дополнительно разбавляли водой (25 мл). Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя с 0-60% ацетонитрил/вода, содержащих 0,1% аммиака, до получения 1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (0,505 г, 1,981 ммоль, 26,8% выхода) в виде янтарного масла.
МС ЭР+: 248.
Интермедиат 3a2. 1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1 -сульфонат
К перемешиваемому раствору бис-(триметилсилил)амида лития [1,0 М в ТГФ] (10,89 мл, 10,89 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли раствор 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4ил]карбонил}пиперидин-3-она (интермедиат 3a1) (1,92 г, 7,78 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям в течение
- 30 031310 мин под атмосферой азота. Добавляли 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (2,52 мл, 14,00 ммоль). Спустя 1 ч добавляли дополнительный 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (2,52 мл, 14,00 ммоль). Спустя 55 мин добавляли дополнительный 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонилфторид (0,5 мл, 2,78 ммоль), затем реакционную смесь удаляли с холодной бани и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 20-80% этилацетат/бензин). Первый компонент элюирования выделяли и определяли как 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин3-ила (1,268 г, 2,395 ммоль, 31%), масло.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,7-2,0 (м, 2 Н), 2,3-2,4 (м, 2 Н), 2,95 (с, 6 Н), 3,3-3,7 (м, 2 Н), 6,35 (м, 2 Н), 6,7/7,5 (расщепленный сигнал, м, 1Н), 8,1 (м, 1Н).
МС ЭР+: 530.
Второй компонент элюирования выделяли и определяли как 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (0,284 г, 0,536 ммоль, 7% выхода), масло.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 2,2-2,5 (м, 2 Н), 3,0 (с, 6Н), 3,3-3,8 (м, 2Н), 3,9-4,3 (м, 2Н), 5,9 (м, 1Н), 6,3-6,4 (м, 2 Н), 8,1 (м, 1Н).
МС ЭР+: 530.
Интермедиат 4. 3 -Хлор-5 -{[3 -(4-хлор-2 -метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридазин
К перемешиваемой суспензии 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) (0,1 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc, 0,446 мл, 0,757 ммоль) и триэтиламин (0,176 мл, 1,261 ммоль). Спустя 15 мин добавляли гидрохлорид 3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) (0,155 г, 0,631 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (20 мл), затем промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (2x10 мл), HCl (3%; 2x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 12-100% этилацетат/бензин до получения 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазина (0,114 г, 0,319 ммоль, 51% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,53-2,09 (м, 4Н), 2,12-2,47 (м, 3Н), 2,67-3,72 (м, 4Н), 4,64-4,93 (м, 1Н), 6,94-7,26 (м, 3Н), 7,41-7,65 (м, 1Н), 9,06-9,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Интермедиат 5. 3-Хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазин
Получали таким образом, как описано в случае 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (интермедиат 4) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6).
МС ЭР+: 404.
Интермедиат 6.
ил} карбонил)пиридазин
3-Хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-
Гидрохлорид 3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидина (280 мг, 0,947 ммоль) (интермедиат 1b3) растворяли в ДХМ (30 мл) и обрабатывали 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислотой (150 мг, 0,947 ммоль) (интермедиат 1b2), пропилфосфоновым ангидридом (50% в EtOAc) (1,2 г, 1,894 ммоль) и триэтиламином и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью 2N NaHCO3 и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и пропукали сквозь кассету фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил} карбонил)пиридазина (0,291 г, 0,729 ммоль, 77% выхода) в виде бесцветной пены.
МС ЭР+: 400.
- 31 031310
Интермедиат 7. 3-Хлор-5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22).
МС ЭР+: 346.
Интермедиат ил} карбонил)пиридазин
3-Хлор-5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-18.
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-[4метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2).
МС ЭР+: 400.
Интермедиат 9. 3-Хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
как описано в случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким образом, (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (интермедиат 1 а20).
МС ЭР+: 381.
Интермедиат 10. 3-Хлор-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-6-метилпиридазин
описано в случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким образом, как (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-(4хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 3-хлор-6-метилпиридазин-4-карбоновой кислоты.
МС ЭР+: 364.
Интермедиат 11. 3-Хлор-5-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4(интермедиат 6) из 3-(2Получали таким образом, как описано в (трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)пиридазина метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а18) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2).
МС ЭР+: 332.
Интермедиат 12. 1-[(6-Хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4-метоксифенил)азепан
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)азепана.
МС ЭР+: 346.
Интермедиат 13. 3-(4-Хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]азепан
- 32 031310
Получали таким
случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана.
МС ЭР+: 350.
2. Примеры.
Пример 1. 4-{[3-(2-Фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }^Х-диметилпиридин-2-амин
2-(Диметиламино)изоникотиновую кислоту (75 мг, 0,451 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре и добавляли гидрохлорид 3-(2-фторфенил)пиперидин (120 мг, 0,558 ммоль) (интермедиат 1a1), а после чего (77 мг, 0,505 ммоль), EDC (108 мг, 0,564 ммоль) и Et3N (0,126 мл, 0,903 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую энергично перемешивали в течение 30 мин перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя. Органические фазы концентрировали in vacuo. Твердые остатки растворяли в ДМСО (вместе с несколькими каплями метанола) и очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амина (15 мг, 0,046 ммоль, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) δ ч./млн 1,54-2,15 (м, 4Н), 2,70-2,94 (м, 1Н), 2,98-3,21 (м, 8Н), 3,68-3,87 (м, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 6,44-6,60 (м, 2Н), 6,94-7,38 (м, 4н), 8,18 (м, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 2. 4-{[3-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) с применением 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2,4-дихлорфенил)пиперидина (интермедиат 1а2).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-d.-) δ ч./млн 1,55-2,14 (м, 4Н), 2,69-3,33 (м, 9Н), 3,77 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 6,45-6,58 (м, 2Н), 7,11-7,52 (м, 3Н), 8,10-8,27 (м, 1Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 3. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-2-циклопропилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1a3) и 2-циклопропилпиридин-4-карбоксилата иона лития(1+) (интермедиат 1 а4).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн 1,10-1,31 (м, 4Н), 1,52-2,19 (м, 4Н), 2,64-2,91 (м, 3Н), 2,99-3,16 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 4,74 (м, 1н), 7,06-7,41 (м, 6Н), 8,53 (м, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 4. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-этилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн 1,23-1,43 (м, 3Н), 1,51-2,09 (м, 4Н), 2,10-2,52 (м, 3Н), 2,62-3,16 (м, 5Н), 3,47-3,73 (м, 1Н), 4,63-4,85 (м, 1Н), 6,96-7,33 (м, 5н), 8,50-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 343.
Пример 5. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридин
- 33 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 2-метилизоникотиновой кислоты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,52-2,08 (м, 4Н), 2,15 (с, 1Н), 2,44 (с, 1Н), 2,52-3,17 (м, 6Н), 3,47-3,73 (м, 1Н), 4,60-4,83 (м, 2Н), 6,97-7,28 (м, 5Н), 8,44-8,75 (м, 1Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 6. 4-({3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил ] пиперидин-1-ил} карбонил)-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а6) и 2-этилизоникотиновой кислоты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,27 (уш. с, 3Н), 1,52-2,30 (м, 4Н), 2,70-3,28 (м, 5Н), 3,43-3,81 (м, 1Н), 4,67-4,89 (м, 1Н), 6,99-7,79 (м, 5Н), 8,47-8,67 (м, 1Н).
МС ЭР+: 397.
Пример 7. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-И,№диметилпиридин2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а6) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,67-2,16 (м, 4Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,99-3,25 (м, 8Н), 3,56-3,87 (м, 1Н), 4,67-4,84 (м, 1Н), 6,37-6,61 (м, 2Н), 7,31-7,77 (м, 3Н), 8,07-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 412.
Пример 8. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-И-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин
Раствор 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридина (интермедиат 1а7) в IPA (4 мл) в пробирке для работы в микроволновой печи обрабатывали пропан-2-амином (0,015 мл, 0,188 ммоль) и триэтиламином (0,044 мл, 0,314 ммоль). Пробирку герметично закрывали и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт с помощью препаративной ЖХМС (0,1% аммиачный модификатор) для получения 4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-№(пропан-2-ил)пиридин-2-амина (35 мг, 0,097 ммоль, выход 62%).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,17-1,32 (м, 6Н), 1,48-2,22 (м, 5Н), 2,59-2,89 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,64-3,99 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 6,32-6,60 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 7,98-8,09 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 9. 4-({3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил ] пиперидин-1-ил} карбонил)-2-метоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) и с применением 2-метоксиизоникотиновой кисло ты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,55-2,14 (м, 4Н), 2,82 (м, 1Н), 2,95-3,23 (м, 2Н), 3,54-3,80 (м, 1Н), 3,88-4,09 (м, 3Н), 4,66-4,85 (м, 1Н), 6,61-7,01 (м, 2Н), 7,29-7,78 (м, 3н), 8,13-8,36 (м, 1Н).
МС ЭР+: 399.
Пример 10. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридин
- 34 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) и 2-метилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ+2) δ ч./млн 1,53-2,18 (м, 5Н), 2,48-2,69 (м, 3Н), 2,73-2,91 (м, 1Н), 3,02-3,26 (м, 1Н), 3,50-3,76 (м, 1Н), 4,69-4,89 (м, 1Н), 7,02-7,79 (м, 5Н), 8,44-8,64 (м, 1Н).
МС ЭР+: 383.
Пример 11. №Метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2(метиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,00 (м, 3Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 3Н), 2,60-2,85 (м, 2Н), 2,90-3,10 (м, 4Н), 3,71-3,83 (м, 1Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 4,76-4,87 (м, 1Н), 6,33-6,44 (м, 1Н), 6,526,61 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,10-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 310.
Пример 12. 2-Метил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2метилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,25-2,41 (м, 3Н), 2,55-2,71 (м, 4Н), 2,73-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,12 (м, 1Н), 3,61-3,73 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,97-7,04 (м, 1Н), 7,057,24 (м, 5Н), 8,52-8,63 (м, 1Н).
МС ЭР+: 295.
Пример 13. N,N-Диметил-4-{[3-(3 -метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин-2-амин
в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}из гидрохлорида 3-(3-метилфенил)пиперидина и 2Получали таким образом, как описано Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) (диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,70-1,99 (м, 2Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,41 (м, 3Н), 2,60-2,86 (м, 2Н), 2,97-3,17 (м, 8Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,45-6,57 (м, 2Н), 6,89-6,96 (м, 1Н), 7,017,27 (м, 3Н), 8,15-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 14. N,N-Диметил-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(2-метилфенил)пиперидина и 2(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,69-2,11 (м, 3Н), 2,19 (с, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,67-3,05 (м, 3Н), 3,05-3,18 (м, 7Н), 3,64-3,86 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,42-6,59 (м, 2Н), 7,05-7,26 (м, 4Н), 8,14-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 15. N,N-Диметил-4-[(3-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил]пиридин-2-амин
- 35 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-фенилпиперидина и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,71-1,99 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,65-2,90 (м, 2Н), 2,99-3,17 (м, 7Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,78-4,89 (м, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 7,19-7,41 (м, 4Н), 8,17-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 310.
Пример 16. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1a3) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем, элюированную с помощью 0-100% этилацетат/бензин. Твердый остаток перекристаллизовывали из МТВЕ и бензина для получения указанного в названии продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,61-2,01 (м, 3Н), 2,05-2,19 (м, 1Н), 2,63-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,19 (м, 7Н), 3,71-3,85 (м, 1Н), 4,73-4,88 (м, 1Н), 6,44-6,55 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,16-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 17. 4-{[(3S)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 16) из ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат ^3А) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,66-2,00 (м, 3Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,18 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,15-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Хиральная СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический МеОН с ацетатом аммония [10 мМ]) By = 9,43 мин (98% э.и.).
Пример 18. 4-{[(3R)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 16) из (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат ^3В) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,66-2,00 (м, 3Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,18 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,15-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Хиральная СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический МеОН с ацетатом аммония [10 мМ]) By = 8,07 мин (100% э.и.).
Образец материала перекристаллизовывали из МеОН/EtOAc. Определение рентгеновской структуры монокристалла установило абсолютную стереохимию, как R конфигурацию, основываясь на параметре Флэка (χ = 0,01(1)).
Пример 19. 4-{[3-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и
3-(4-фторфенил)пиперидина.
- 36 031310 1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,00 (м, 3Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,64-2,88 (м, 2Н), 2,94-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,17 (м, 6Н), 3,73-3,83 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,46-6,56 (м, 2Н), 6,93-7,12 (м, 3Н), 7,217,33 (м, 1Н), 8,17-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 20. 2-Этил-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2этилизоникотиновой кислоты. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,27-1,41 (м, 3Н), 1,68-1,84 (м, 2Н), 1,92-2,01 (м, 1Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 3Н), 2,62-2,94 (м, 4Н), 2,98-3,13 (м, 1Н), 3,61 - 3,73 (м, 1Н), 4,74-4,90 (м, 1Н), 6,967,05 (м, 1Н), 7,07-7,24 (м, 5Н), 8,54-8,66 (м, 1Н).
МС ЭР+: 309.
Пример 21. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Азетидин (0,029 г, 0,503 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (0,05 г, 0,168 ммоль) (интермедиат 1а8) в ТГФ (1 мл) в токе азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 2-(азетидин-1ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (49 мг, 0,146 ммоль, 87% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-1,98 (м, 3Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 2,28-2,49 (м, 5Н), 2,60-2,83 (м, 2Н), 2,94-3,09 (м, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 6,20-6,31 (м, 1Н), 6,516,59 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,13-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 336.
Пример 22. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-
1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридина (интермедиат 1 а7) и азетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,62-2,01 (м, 3Н), 2,02-2,17 (м, 1Н), 2,35-2,50 (м, 2Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,10 (м, 1Н), 3,69-3,83 (м, 1Н), 4,01-4,15 (м, 4Н), 4,72-4,85 (м, 1Н), 6,20-6,31 (м, 1Н), 6,516,58 (м, 1Н), 6,99-7,10 (м, 1Н), 7,17-7,38 (м, 3Н), 8,13-8,25(м, 1Н).
МС ЭР+: 356.
Пример 23. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-
1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 2-фтор-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1- ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а9) и азетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,69-1,88 (м, 2Н), 1,91-2,12 (м, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 2,33-2,52 (м, 3Н), 2,64-3,14 (м, 3Н), 3,61-3,85 (м, 1Н), 3,99-4,16 (м, 4Н), 4,73-4,90 (м, 1Н), 6,16-6,34 (м, 1Н), 6,50-6,61 (м, 1Н), 7,09-7,26 (м, 4Н), 8,11-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 336.
Пример 24. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
- 37 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,59-2,08 (м, 4Н), 2,16-2,43 (м, 3Н), 2,63-3,00 (м, 3Н), 3,06-3,11 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,50-3,90 (м, 1Н), 4,68-4,88 (м, 1Н), 6,48-6,54 (м, 2Н), 7,08-7,21 (м, 3Н), 8,17-8,24 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 25. 4-{[3-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1 а10) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,72-2,15 (м, 4Н), 2,75-3,08 (м, 3Н), 3,12 (с, 6Н), 3,72-3,84 (м, 1Н), 4,754,84 (м, 1Н), 6,42-6,58 (м, 2Н), 6,94-7,22 (м, 3Н), 8,17-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 362.
Пример 26. 4-{[3-(2-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a11) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,49-2,17 (м, 4Н), 2,71-2,96 (м, 1Н), 2,98-3,32 (м, 6Н), 3,80 (м, 2Н), 4,83 (м, 2Н), 6,52 (м, 2Н), 6,89-7,22 (м, 2Н), 8,12-8,31 (м, 2Н).
МС ЭР+: 362.
Пример 27. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридин-2-амин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (0,298 мл, 0,511 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлорфенил)пиперидина (0,05 г, 0,256 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,511 ммоль) и 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (0,047 г, 0,307 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя, энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения указанного в названии соединения 4-{[3-(4хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-№-метилпиридин-2-амина (28 мг, 0,085 ммоль, 33% выхода).
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,50-2,02 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,64-2,87 (м, 2Н), 2,91-3,08 (м, 2Н), 3,70-3,84 (м, 1Н), 4,63-4,84 (м, 2Н), 6,30-6,45 (м, 1Н), 6,53-6,59 (м, 1Н), 7,01-7,12 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 8,11-8,20 (м, 1Н).
МС ЭР+: 330.
Пример 28. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2,6-диметилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (пример 27) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 2,6-диметилизоникотиновой кисло ты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,61 (м, 2Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 2,12-2,15 (м, 1Н), 2,33 (уш. с, 3Н), 2,55 (уш. с, 3Н), 2,81 (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,79-4,82 (м, 1Н), 7,02-7,13 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,62 (м, 2Н), 8,41 (с, 2Н).
МС ЭР+: 329.
- 38 031310
Пример 29. 2-Хлор-4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }пиридин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (1,5 мл, 2,56 ммоль) добавляли к раствору 3(4-хлорфенил)пиперидина (250 мг, 1,27 ммоль), триэтиламина (0,36 мл, 2,56 ммоль) и 2хлоризоникотиновой кислоты (242 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния элюировали с помощью 0-100% этилацетат/бензин до получения
2-хлор-4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (413 мг, 1,23 ммоль, 96%) в виде твердо го остатка.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,49-1,64 (м, 1Н), 1,64-2,27 (м, 3Н), 2,62-2,99 (м, 2Н), 3,06-3,24 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 4,79-4,82 (м, 1Н), 6,97-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,50 (м, 5Н), 8,37-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 335.
Пример 30. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-(пропан-2-ил)пиридин
Магнийхлоризопропил (0,403 мл, 0,805 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-хлор-4-{[3-(4хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (0,15 г, 0,447 ммоль) (интермедиат 1а12) и трис((^)-4оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа (7,90 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (4,47 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляли с помощью EtOAc и осторожно гасили добавлением нескольких капель 2 М хлористого водорода. Смесь разбавляли с помощью этилацетата, промывали с помощью насыщенного бикарбоната натрия (1x5 мл), насыщенным раствором соли (1x5 мл), высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo для получения масла. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-
2-(пропан-2-ил)пиридина (8 мг, 0,022 ммоль, 5% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,23-1,45 (м, 6Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 2,13-2,15 (м, 1Н), 2,70-2,94 (м, 1Н), 2,94-3,24 (м, 2Н), 3,60-3,76 (м, 1Н), 4,77-4,88 (м, 1Н), 6,97-7,15 (м, 2Н), 7,18-7,39 (м, 4Н), 8,58-8,73 (м, 1Н).
МС ЭР+: 343.
Пример 31. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 27) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (ДХМ^) δ ч./млн 1,57-1,62 (м, 1Н), 1,74-2,05 (м, 3Н), 2,18-2,44 (м, 3Н), 2,63-3,14 (м, 7Н), 3,58-3,89 (м, 1Н), 4,61-4,83 (м, 1Н), 6,29-6,60 (м, 1Н), 7,05-7,29 (м, 3Н), 8,04-8,18 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 32. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 27) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-метоксиизоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (ДХМ-02) δ ч./млн 1,59-1,65 (м, 1Н), 1,71-2,04 (м, 3Н), 2,17-2,44 (м, 3Н), 2,66-3,18 (м, 3Н), 3,57-3,79 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 3Н), 4,64-4,82 (м, 1Н), 6,69-6,95 (м, 2Н), 7,08-7,25 (м, 3Н), 8,16-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 33. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
- 39 031310
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а13).
Ή ЯМР (MeOH-d4) δ ч./млн 1,59-2,07 (м, 4Н), 2,35-2,56 (м, 3Н), 2,78-3,27 (м, 3Н), 3,43-3,61 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 4,07-4,15 (м, 4Н), 4,56-4,74 (м, 1Н), 6,30-6,42 (м, 1Н), 6,58-6,65 (м, 1Н), 7,10-7,35 (м, 3Н), 8,01-8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 370.
Пример 34. 2-Метокси-4- {[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2метоксиизоникотиновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЖЫ) δ ч./млн 1,68-1,99 (м, 3Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,11 (м, 1Н), 3,64-3,75 (м, 1Н), 3,90-4,02 (м, 3Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,70-6,80 (м, 1Н), 6,846,93 (м, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 8,17-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 311.
Пример 35. 4-{[3-(4-Метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-2-(пирролидин-1 -ил)пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (система растворителей: 0-80% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, СЖЫ) δ ч./млн 1,67-1,83 (м, 2Н), 1,91-2,15 (м, 6Н), 2,29-2,39 (м, 3Н), 2,61-2,84 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 1Н), 3,41-3,53 (м, 4Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 6,29-6,39 (м, 1Н), 6,456,52 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,22 (м, 2Н), 8,14-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Пример 36. 4-{[(3S)-3-(3-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и ^)-3-(3-метоксифенил)пиперидина. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, ШСН) δ ч./млн 1,69-2,00 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,63-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,17 (м, 7Н), 3,74-3,88 (м, 4Н), 4,76-4,88 (м, 1Н), 6,46-6,56 (м, 2Н), 6,63-6,93 (м, 3Н), 7,17-7,26 (м, 1Н), 8,16-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 37. №Этил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин
N-метилэтанамин (0,030 г, 0,503 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-4-{[3-(4метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридина (0,050 г, 0,168 ммоль) (интермедиат 1а8) в ТГФ (1 мл) и нагревали при 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 48 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения №этил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (39 мг, 0,168 ммоль, 65%).
1H ЯМР (400 МГц, ШСН) δ ч./млн 1,10-1,23 (м, 3Н), 1,68-1,98 (м, 3Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,29-2,40
- 40 031310 (м, 3Н), 2,60-2,84 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 3,54-3,66 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,76-4,88 (м, 1Н), 6,416,53 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,14 (м, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 8,14-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 338.
Пример 38. 2-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<И-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и 3,3-дифторазетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,01 (м, 3Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,86 (м, 2Н), 2,97-3,13 (м, 1Н), 3,66-3,78 (м, 1Н), 4,30-4,47 (м, 4Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 6,35-6,45 (м, 1Н), 6,676,74 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 8,18-8,30 (м, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 39. N-МетилЛ- {[3-(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-№-пропилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и N-метилпропан-Ь амина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 0,88-1,02 (м, 3Н), 1,58-1,84 (м, 4Н), 1,89-2,00 (м, 1Н), 2,05-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,40 (м, 3Н), 2,60-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,13 (м, 4Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 3,72-3,84 (м, 1Н), 4,754,88 (м, 1Н), 6,40-6,52 (м, 2Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,23 (м, 3Н), 8,12-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 40. №Метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}ХХ-(пропан-2-ил)пиридин-2амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и №метилпропан-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,12-1,25 (м, 6Н), 1,61-2,00 (м, 3Н), 2,05-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,40 (м, 3Н), 2,61-2,91 (м, 5Н), 2,94-3,11 (м, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 4,73-4,98 (м, 2Н), 6,41-6,55 (м, 2Н), 6,977,05 (м, 1Н), 7,07-7,23 (м, 3Н), 8,13-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 41. 1-(4-{[3-(4-Метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и азетидин-3-ола.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,00 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,85 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 4,744,88 (м, 2Н), 6,25-6,35 (м, 1Н), 6,54-6,64 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,13-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 42. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 2-этоксиизоникотиновой кислоты. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2этоксипиридина (66 мг, 0,172 ммоль, 67% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,34-1,48 (м, 3Н), 1,66-1,86 (м, 2Н), 1,89-2,02 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 2,59-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,14 (м, 1Н), 3,65-3,78 (м, 1Н), 4,31-4,47 (м, 2Н), 4,72-4,88 (м, 1Н), 6,66
- 41 031310
6,76 (м, 1Н), 6,80-6,90 (м, 1Н), 6,99-7,11 (м, 1Н), 7,17-7,39 (м, 3Н), 8,14-8,28 (м, 1Н). МС ЭР+: 345.
Пример 43. №Циклопропил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил-№метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и N-метилциклопропанамина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 0,62-0,74 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,58-1,98 (м, 3Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 3Н), 2,48-2,60 (м, 1Н), 2,63-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 3,12-3,24 (м, 3Н), 3,743,84 (м, 1Н), 4,77-4,88 (м, 1Н), 6,54-6,63 (м, 1Н), 6,91-7,05 (м, 2Н), 7,06-7,23 (м, 3Н), 8,17-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Пример 44. Формиат ^№диметил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил} карбонил)пиридин-2-амина
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc, 0,96 г, 0,89 мл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (0,19 г, 0,75 ммоль) (интермедиат 1а14), триэтиламина (0,23 г, 0,31 мл, 2,23 ммоль) и 2-диметиламиноизоникотиновой кислоты (0,15 г, 0,90 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Получаемую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с применением ацетонитрил/вода и буфера на основе муравьиной кислоты. Это давало указанное в названии соединение (98,0 мг, 31% выхода) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,45-2,01 (м, 4Н), 2,67-2,9 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,05-3,55 (м, 3Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 6,51-6,56 (м, 2Н), 7,41-7,72 (м, 4Н), 8,09-8,15 (м, 2 Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 45. ^№Диметил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2амин
F
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc, 0,96 г, 0,89 мл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (0,19 г, 0,75 ммоль) (интермедиат 1а15), триэтиламина (0,23 г, 0,31 мл, 2,23 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,15 г, 0,90 ммоль) в ДХМ (3 мл).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Получаемую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с применением ацетонитрил/вода и буфера на основе муравьиной кислоты. Это давало указанное в названии соединение (52,0 мг, 16% выхода) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,52-1,88 (м, 4Н), 2,85-3,65 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 6,37-6,54 (м, 2Н), 7,36-7,75 (м, 4Н), 8,02-8,12 (м, 2Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 46. 4-{[3-(2-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№^-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида
3-(2-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1 а16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,33-2,20 (м, 6Н), 2,69-3,41 (м, 7Н), 3,76-3,80 (м, 1Н), 4,67-4,89 (м, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 7,12-7,51 (м, 4Н), 8,08-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 47. 4-{[3-(4-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
- 42 031310
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (106 мг, 0,523 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 3-(4-метоксифенил)пиперидин (интермедиат 1а17-в виде свободного основания) (100 мг, 0,523 ммоль), триэтиламин (0,146 мл, 1,046 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (0,616 мл, 1,046 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного NaHCO3 (2 мл), разбавляли в этилацетате (15 мл) и промывали водой (2x5 мл), а затем соляным раствором (5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М,№диметилпиридин-2-амина (90,2 мг, 0,252 ммоль, 48% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,44-1,95 (м, 4Н), 2,63-2,82 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 7Н), 3,383,58 (м, 1Н), 3,65-3,77 (м, 3Н), 4,42-4,57 (м, 1Н), 6,46-6,58 (м, 2Н), 6,77-6,97 (м, 2Н), 7,01-7,12 (м, 1Н),
7,19-7,26 (м, 1Н), 8,07-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 48. 4-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М,№диметилпиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,1 г, 0,493 ммоль) и гидрохлорида 3-(2-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1 а18) (0,112 г, 0,493 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,206 мл, 1,480 ммоль), а затем пропилфосфоновый ангидрид (0,727 мл, 1,234 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали с помощью насыщенного (водн.) NaHCO3 (2x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и лиофилизировали до получения 4-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№ диметилпиридин-2-амина (10,6 мг, 0,031 ммоль, 6% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,51-1,91 (м, 4Н), 2,69-2,93 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 7Н), 3,56-3,87 (м, 4Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 6,44-6,54 (м, 2Н), 6,80-7,02 (м, 2Н), 7,11-7,30 (м, 2Н), 8,08-8,16 (м, 1Н). МС ЭР+: 340.
Пример 49. N,N-Диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида
3-(4-метилфенил)пиперидина. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 0-60% этилацетат/бензин до получения ^№диметил-4-{[3-(4метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (9 мг, 59%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, МеОН^) δ ч./млн 1,54-2,12 (м, 4Н), 2,23-2,38 (м, 3Н), 2,68-2,96 (м, 2Н), 3,04-
8,09-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Примеры 50 и 51. ^№Диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин (энантиомеры)
Рацемический Н№диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин (пример 49, 20 мг, 0,062 ммоль) разделяли с помощью хиральной жидкостной хроматографии с применением колонки Chiralpak AD и 10% EtOH в гептане (Isocratic) в качестве растворителя для получения энантиомера 1 (By = 15,8 мин) и энантиомера 2 (Ву=18,1 мин).
Пример 50 (энантиомер 1):
МС ЭР+: 324.
Хиральная СКЖХ (Jasco) Chiralpak AD-H (4,6x100 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар СО2 с 16% EtOH; 40°C; By = 6,27 мин.
Пример 51 (энантиомер 2):
- 43 031310
МС ЭР+: 324.
Хиральная СКЖХ (Jasco) Chiralpak AD-H (4,6x100 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар СО2 с 16% EtOH; 40°C; By = 7,23 мин.
Пример 52. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-этилизоникотиновой кислоты и 3-(4хлорфенил)пиперидина.
1H ЯМР (ДХМЛ2) δ ч./млн 1,26-1,43 (м, 3Н), 1,53-2,15 (м, 4Н), 2,61-3,13 (м, 5Н), 3,55-3,70 (м, 1Н), 4,68-4,70 (м, 1Н), 7,06-7,41 (м, 6Н), 8,55-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 53. №Метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0,760 мл), полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (50 мг, 0,253 ммоль) и триэтиламина (0,106 мл, 0,759 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к гидрохлориду 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а14) (0,067 г, 0,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч, затем гасили при помощи добавления насыщенного (водн.) NaHCO3 (5 мл) при энергичном перемешивании в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли в ДХМ (5 мл) и разделяли фазы. Водную экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл). Объединенные органические фазы восстанавливали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ACN/вода + 0,1% муравьиной кислоты) до получения №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (10 мг, 0,253 ммоль, 11%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,48-2,23 (м, 4Н), 2,66-3,17 (м, 6Н), 3,68-3,89 (м, 1Н), 4,68-4,91 (м, 1Н), 5,15 (уш. с, 1Н), 6,28-6,62 (м, 2Н), 7,16-7,28 (м, 1Н), 7,34-7,70 (м, 3Н), 8,00-8,21 (м, 1Н).
МС ЭР+: 364.
Пример 54. №Метил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а15).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,17 (м, 4Н), 2,68-3,26 (м, 6Н), 3,64-3,89 (м, 1Н), 4,74-4,94 (м, 1Н), 5,15 (уш. с, 1Н), 6,28-6,65 (м, 2Н), 7,30-7,78 (м, 4Н), 7,94-8,20 (м, 1Н).
МС ЭР+: 364.
Пример 55. Полуформиат 4-{[3-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2амина
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а17), за исключением очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ACN/вода + 0,1% муравьиной кислоты) для получения соли полуформиата.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,63-2,23 (м, 4Н), 2,69-3,13 (м, 6Н), 3,61-3,89 (м, 4Н), 4,67-4,88 (м, 1Н), 5,70 (уш. с, 1Н), 6,31-6,63 (м, 2Н), 6,75-6,94 (м, 2Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 1Н), 7,95-8,16 (м, 1Н), 8,35 (с, 0,5Н, гемиформиат).
МС ЭР+: 326.
Пример 56. 4-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-И-метилпиридин-2-амин
- 44 031310
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а18).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,51-2,16 (м, 4Н), 2,68-3,33 (м, 6Н), 3,58-3,98 (м, 4Н), 4,66-4,89 (м, 1Н), 5,30 (уш. с, 1Н), 6,34-6,49 (м, 1Н), 6,53-6,67 (м, 1н), 6,72-7,02 (м, 2Н), 7,07-7,27 (м, 2Н), 7,96-8,18 (м, 1 Н).
МС ЭР+: 326.
Пример 57. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)<и-метилпиридин-2амин
F
Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (50 мг, 0,167 ммоль) (интермедиат 1a6) растворяли в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре и добавляли 2-(метиламино)изоникотиновую кислоту, хлористый водород (47,1 мг, 0,250 ммоль), с последующим пропилфосфоновым ангидридом (50 мас.% раствор в этилацетате) (0,106 мл, 0,167 ммоль) и триэтиламином (0,023 мл, 0,167 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую энергично перемешивали в течение 30 мин перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя. Органические фазы концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)<и-метилпиридин-2-амина (35 мг, 0,09 ммоль, 53% выхода).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,51 (уш. с, 1Н), 1,65-1,97 (м, 3Н), 2,62-3,30 (м, 6Н), 3,38-3,65 (м, 1Н), 4,36-4,58 (м, 1Н), 6,19-6,72 (м, 3Н), 7,60-8,12 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 398.
Пример 58. 2-Этил-4-( {3-[2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1-ил} карбонил)пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 2-этилизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а15).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,01-1,34 (м, 3Н), 1,48-2,00 (м, 4Н), 2,61-3,07 (м, 4Н), 3,183,51 (м, 2Н), 4,43-4,64 (м, 1Н), 6,96-7,85 (м, 6Н), 8,37-8,62 (м, 1Н).
МС ЭР+: 363.
Пример 59. 2-Этил-4-{ [3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил ] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 2-этилизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2метоксифенил)пиперидина (соль гидрохлорид интермедиата 1а18).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,09-1,35 (м, 3Н), 1,45-1,98 (м, 4Н), 2,68-3,89 (м, 9Н), 4,374,64 (м, 1Н), 6,78-7,33 (м, 6Н), 8,57 (д, J=5,05 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 325.
Пример 60. ^№Диметил-4-({3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2амин
F
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 10,6 мл, 1,06 ммоль)
- 45 031310 добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидина (0,150 г, 0,532 ммоль) (интермедиат 1а19), триэтиламина (0,148 мл, 1,06 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,106 г, 0,639 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения ^№диметил-4-({3-[2(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (55 мг, 0,140 ммоль, 26%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,10-2,00 (м, 4Н), 2,6-3,2 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 4,6-4,8 (м, 1Н), 6,44-6,59 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 4Н), 8,08-8,13 (м, 1Н).
МС ЭР+: 394.
Пример 61. 4-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-Н,№диметилпиридин-2-амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 10,6 мл, 1,06 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (0,150 г, 0,626 ммоль) (интермедиат 1а20), триэтиламина (0,17 мл, 1,25 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,125 г, 0,751 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХ М(3х10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н,№ диметилпиридин-2-амина (0,069 г, 0,178 ммоль, 29%).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,15-1,97 (м, 6Н), 2,89-3,13 (м, 12Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 4,684,75 (м, 1Н), 6,19-6,51 (м, 2Н), 6,93-7,19 (м, 3Н), 8,09-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 388.
Пример 62. 4-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Н,№ диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,35-1,95 (м, 4Н), 2,72-3,62 (м, 10Н), 3,70-3,90 (м, 3Н), 4,394,61 (м, 1Н), 6,32-6,64 (м, 2Н), 7,01-7,30 (м, 2Н), 7,47-7,73 (м, 1Н), 7,98-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 408.
Пример 63. 4-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-Н-метилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22) и гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,40-2,03 (м, 4Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,57-3,16 (м, 6Н), 3,36-3,86 (м, 4Н), 4,45-4,73 (м, 1Н), 5,14-5,36 (м, 1Н), 6,25-6,60 (м, 2Н), 6,64-6,87 (м, 2Н), 7,00-7,30 (м, 1Н), 7,918,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 64. Формиат 4-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Нметилпиридин-2-амина
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин- 46 031310
1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21). Реакционную смесь продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака). Повторяли еще раз, но с применением вместо этого, в качестве элюента, ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения формиата 4-({3-[4-метокси-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридин-2-амина (12,3 мг, 0,028 ммоль, 9,63% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-ds) δ ч./млн 1,42-2,11 (м, 4Н), 2,88 (уш. с, 3Н), 2,95-3,20 (м, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 3,43-3,71 (м, 1Н), 3,73-3,95 (м, 3Н), 4,44-4,73 (м, 1Н), 5,50 (уш. с, 1H), 6,29-6,62 (м, 2Н), 7,03-7,32 (м, 2н), 7,33-7,63 (м, 1н), 7,90-8,20 (м, 1Н), 8,13 (с, 1 Н, формиат).
МС ЭР+: 394.
Пример 65. 4-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты (63,2 мг, 0,320 ммоль), гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (80 мг, 0,291 ммоль) (интермедиат 1а20) и триэтиламина (0,081 мл, 0,582 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (0,257 мл, 0,436 ммоль). В отдельной колбе дополнительный гидрохлорид 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (57,5 мг, 0,291 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) инкубировали с триэтиламином (0,040 мл, 0,291 ммоль, 1 экв.) и пропилфосфоновым ангидридом (0,257 мл, 0,436 ммоль, 1,5 экв.). Спустя 10 мин раствор добавляли к реакционной смеси. Дополнительно добавляли гидрохлорид 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (57 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) и ЕЭС (55,7 мг, 0,291 ммоль). Спустя 17 ч реакционную смесь гасили насыщенным (водн.) Nal 1С(О (2 мл), затем разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали с помощью насыщенного водного Nal 1С(О (2x5 мл). Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали дважды с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения 4-{[3-(4-хлор-2этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (10 мг, 0,025 ммоль, 9% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, MeCN-dз) δ ч./млн 1,13-2,02 (м, 7Н), 2,65-3,35 (м, 6Н), 3,56-3,78 (м, 1Н), 3,84-4,17 (м, 2Н), 4,43-4,70 (м, 1Н), 5,16-5,40 (м, 1Н), 6,26-6,58 (м, 2Н), 6,79-7,07 (м, 2н), 7,10-7,33 (м, 1Н), 8,018,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 374.
Пример 66. 4-({3-[2-(Дифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-^№диметилпиридин-2амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,67 мл, 1,13 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидина (0,150 г, 0,568 ммоль) (интермедиат 1а23), триэтиламина (0,159 мл, 1,13 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,113 г, 0,683 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным Nal 1СО3. Фазы отделяли и экстрагировали водную фазу с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-({3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-К,К-диметилпиридин-2-амина (58 мг, 0,140 ммоль, 27%) в виде бесцветной смолы.
1Н ЯМР (СЫС13-а) δ ч./млн 1,59-2,02 (м, 4Н), 2,72-3,24 (м, 9Н), 3,61-3,71 (м, 1Н), 4,74-4,78 (м, 1Н), 6,56-6,64 (м, 3Н), 6,95-7,30 (м, 4 Н), 8,16 (м, 1Н).
МС ЭР+: 376.
Пример 67. 2-(1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ил)бензонитрил
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,32 мл, 0,556 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила (0,062 г, 0,278 ммоль) (интермедиат 1а24), триэтиламина (0,078 мл, 0,556 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты
- 47 031310 (0,055 г, 0,330 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 2-(1-{[2-(диметиламино)пиридин-4ил]карбонил}пиперидин-3-ил)бензонитрила (37 мг, 0,140 ммоль, 40%) в виде пены.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,76-2,15 (м, 4Н), 2,60-2,77 (м, 1Н), 3,01-3,18 (м, 8Н), 3,6-3,8 (м, 1Н), 4,79-4,88 (м, 1Н), 6,5-6,7 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 8,17-8,21 (м, 1Н).
МС ЭР+: 335.
Пример 68. 4-{[3-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,34 мл, 0,580 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,291 ммоль) (интермедиат 1а25), триэтиламина (0,058 мл, 0,580 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,058 г, 0,349 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-{[3-(4-хлор-2,6диметилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина (32 мг, 0,140 ммоль, 28%) в виде пены.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,78-2,11 (м, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 3,18 (с, 6Н), 3,48-3,62 (м, 2 Н), 4,53-4,71 (м, 2Н), 6,47-6,59 (м, 2Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 8,10-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 69. 5-{[3-(4 -Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-N,N- диметилпиридазин-3-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 6-(диметиламино)пиридазин4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b1) в суспензии (ДМФ). Очистку осуществляли посредством колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,61-2,19 (м, 4Н), 2,69-2,89 (м, 1Н), 3,01-3,30 (м, 8Н), 3,63-3,77 (м, 1Н), 4,73-4,86 (м, 1Н), 6,73-6,84 (м, 1Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 8,54 (с, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 70. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 6-(диметиламино)пиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b1). Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,53-2,45 (м, 7Н), 2,63-3,14 (м, 2Н), 3,15-3,27 (м, 6Н), 3,31-3,77 (м, 1Н), 4,68-4,84 (м, 1Н), 6,68-6,86 (м, 1Н), 7,01-7,22 (м, 4Н), 8,48-8,57 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 71. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,055 г, 0,157 ммоль) (интермедиат 4) в бутан-1-оле (3 мл) и №метил-2пирролидиноне (0,3 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,314 мл, 0,628 ммоль). Реакционную про
- 48 031310 бирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,5 мл, 1 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С в течение 140 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 M в ТГФ) (0,5 мл, 1 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С в течение дополнительных 60 мин. Растворитель и избыточный амин удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина (35,4 мг, 0,103 ммоль, 65% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Примеры 72 и 73. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н-метилпиридазин-3амин (энантиомеры)
Рацемический 5- {[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н-метилпиридазин-3-амин (пример 71) растворяли до 25 мг/мл и снова разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ с применением 5 мкм колонки Lux Amylose-2 21,2x250 мм. Применяемый элюент представлял собой гептан/этанол в соотношении 50/50 с 0,1% TFA, добавленного к разбавителю. Скорость потока составляла 21 мл/мин. Первый компонент продукта для элюирования собирали и обозначали как энантиомер 1, а второй компонент продукта для элюирования собирали и обозначали как энантиомер 2. Фракции затем испаряли с применением роторного испарителя и высушивали в микроволновой печи при 40°С и 25 мбар в течение 18 ч для получения энантиомеров 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина в виде солей трифторацетатов. В образцы добавляли свободное основание и измельчали в порошок из петролейного эфира (40-60) и простого диэтилового эфира для получения энантиомера 1 и энантиомера 2 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина в виде твердых остатков.
Пример 72 - энантиомер 1.
5-{[(3R)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AY, 100x4,6 мм; изократический 50% EtOH/50% IPA + 0,2% ТЭА; 1,0 мл/мин; 10°С) By = 2,8 мин.
Пример 73 - энантиомер 2.
5-{[(3S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амин 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AY, 100x4,6 мм; изократический 50% EtOH/50% IPA + 0,2% ТЭА; 1,0 мл/мин; 10°С) By = 4,2 мин.
Пример 74. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метоксипиридазин
О Г'!
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,055 г, 0,157 ммоль) (интермедиат 4) в МеОН (2 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН) (0,144 мл, 0,628 ммоль). Реакционную пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного хлорида аммония (1 мл), разбавляли в этилацетате (20 мл) и экстрагировали с помощью разбавленного водного хлористого водорода (3%, 3x10 мл). Органическую фазу восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии продукта 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метоксипиридазина (2,6 мг, 7,44 мкмоль, 5% выхода) в виде бесцветного твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCls-d) δ ч./млн 1,47-2,10 (м, 4Н), 2,12-2,50 (м, 3Н), 2,61-3,27 (м, 3Н), 3,42-3,76
- 49 031310 (м, 1Н), 4,07-4,27 (м, 3Н), 4,66-4,90 (м, 1Н), 6,84-7,26 (м, 4Н), 8,73-9,04 (м, 1Н). МС ЭР+: 346.
Пример 75.
диметилпиридазин-3-амин
5-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№,К-
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)пиридазина (0,060 г, 0,148 ммоль) (интермедиат 5) в бутан-1-оле (3 мл) добавляли диметиламин (2,0 М в ТГФ) (0,742 мл, 1,484 ммоль). Реакционную смесь пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 45 мин. Растворитель и избыточный диметиламин удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиак) до получения 5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№,К-диметилпиридазин-3-амина (34,1 мг, 0,083 ммоль, 56% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,52-1,96 (м, 4Н), 2,74-3,60 (м, 10Н), 4,40-4,65 (м, 1Н), 6,927,14 (м, 1Н), 7,55-7,88 (м, 3Н), 8,30-8,56 (м, 1Н).
МС ЭР+: 413.
Пример 76. 5-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-метилпиридазин3-амин
Раствор 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (0,18 г, 0,445 ммоль) (интермедиат 5) и метанамина (2 M в ТГФ) (4 мл, 8,00 ммоль) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 5,5 ч. Суспензию концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака). Продукт высушивали замораживанием до получения 5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-метилпиридазин-3-амина (0,085 г, 0,213 ммоль, 47,9% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,48-1,96 (м, 4Н), 2,77-3,05 (м, 5Н), 3,13-3,61 (м, 2Н), 4,384,61 (м, 1Н), 6,64-6,82 (м, 1Н), 6,97 (уш. с, 1Н), 7,63-7,86 (м, 3Н), 8,30-8,49 (м, 1Н).
МС ЭР+: 399.
Пример 77.
ил} карбонил)пиридазин
3-(Азетидин-1 -ил)-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)пиридазина (0,060 г, 0,148 ммоль) (интермедиат 5) в бутан-1-оле (3 мл) добавляли азетидин (0,100 мл, 1,484 ммоль). Реакционную смесь пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 45 мин. Неочищенный продукт концентрировали in vacuo, а затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(азетидин-1-ил)-5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (40,2 мг, 0,095 ммоль, 63,7% выхода) в ви де твердого остатка.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,49-1,99 (м, 4Н), 2,27-2,46 (м, 2Н), 2,76-3,05 (м, 2Н), 3,103,56 (м, 2Н), 3,87-4,17 (м, 4Н), 4,37-4,64 (м, 1Н), 6,64-6,84 (м, 1Н), 7,61-7,88 (м, 3Н), 8,35-8,59 (м, 1Н).
МС ЭР+: 425.
Пример 78.
метилпиридазин-3-амин
5-({3-[2-Метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-
3-Хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазин (79 мг,
- 50 031310
0,198 ммоль) (интермедиат 6) растворяли в ТГФ (30 мл) и обрабатывали метанамином (2 М раствор в ТГФ) (3 мл, 6,00 ммоль). Нагревали при 130°С в микроволновой печи в целом в течение 24 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 20-100% этилацетат/бензин до получения 5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-№-метилпиридазин-3-амина (35 мг, 0,089 ммоль, 45%).
1H ЯМР (400 МГц, МеОНЩ4) δ ч./млн 1,62-1,88 (м, 2Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 1Н), 3,203,41 (м, 2Н), 3,40 (с, 3H), 3,66-3,82 (м, 2Н), 3,80 (с, 3H), 4,80 (уш, 1Н), 6,81-6,83 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,207,31 (м, 1н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н).
МС ЭР+: 395.
Пример 79. 5-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}<№-метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору
3-хлор-5-{ [3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,067 г, 0,194 ммоль) (интермедиат 7) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (1,453 мл, 2,91 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали сначала водой (3x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл), высушивали (с чем), а затем выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амина (43,1 мг, 0,127 ммоль, 65% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,44-1,92 (м, 4Н), 1,98-2,38 (м, 3Н), 2,62-3,58 (м, 7Н), 3,623,81 (м, 3Н), 4,29-4,63 (м, 1Н), 6,56-7,27 (м, 5Н), 8,44 (д, J=4,55 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 80. 5-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}<№,№диметилпиридазин-3амин
К перемешиваемому раствору
3-хлор-5-{ [3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,067 г, 0,194 ммоль) (интермедиат 7) в бутан-1-оле (2 мл) добавляли диметиламин (2 M в ТГФ) (1,453 мл, 2,91 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}-№,№диметилпиридазин-3-амина (26,4 мг, 0,073 ммоль, 38% выхода) в виде твердого ос татка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,38-1,92 (м, 4Н), 1,96-2,41 (м, 3Н), 2,60-3,55 (м, 10Н), 3,583,80 (м, 3Н), 4,32-4,61 (м, 1Н), 6,57-6,83 (м, 2Н), 6,98-7,29 (м, 2Н), 8,50 (д, J=8,34 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 355.
Пример 81. 5-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амин
Раствор 3 -хлор-5-({3- [4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил } карбонил)пиридазина (0,072 г, 0,180 ммоль) (интермедиат 8) и метиламина (2,0 М в ТГФ) (1,351 мл, 2,70 ммоль) в NMP (1 мл) и бутан-1-оле (2 мл) облучали в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи при 135°С в течение 150 мин. Неочищенный продукт концентрировали in vacuo, повторно растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x5 мл), а затем соляным раствором (5 мл). Органическую фазу концентрировали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амина (36,4 мг, 0,092 ммоль, 51% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,43-1,97 (м, 4Н), 2,73-2,99 (м, 5Н), 3,10-3,60 (м, 2Н), 3,703,90 (м, 3Н), 4,36-4,66 (м, 1Н), 6,54-6,83 (м, 1н), 6,96 (уш. с, 1Н), 7,05-7,32 (м, 2н), 7,48-7,74 (м, 1Н), 8,238,52 (м, 1Н).
- 51 031310
МС ЭР+: 395.
Пример 82. 5-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Ы,Ыдиметилпиридазин-3-амин
Раствор 3 -хлор-5-({3- [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1-ил} карбонил )пиридазина (0,072 г, 0,180 ммоль) (интермедиат 8) и диметиламина (2 М в ТГФ) (1,351 мл, 2,70 ммоль) в NMP (1 мл) и бутан-1-оле (2 мл) облучали в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, повторно растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органическую фазу концентрировали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил-Н№ диметилпиридазин-3-амина (36,6 мг, 0,090 ммоль, 50% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО+6) δ ч./млн 1,43-2,00 (м, 4Н), 2,76-3,01 (м, 2Н), 3,03-3,19 (м, 6Н), 3,213,56 (м, 2Н), 3,68-3,89 (м, 3Н), 4,38-4,69 (м, 1Н), 6,89-7,34 (м, 3Н), 7,50-7,74 (м, 1Н), 8,31-8,56 (м, 1Н).
МС ЭР+: 409.
Пример 83. 5-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил] карбонил }пиридазина (0,050 г, 0,131 ммоль) (интермедиат 9) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,986 мл, 1,972 ммоль). Пробирку герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина (36 мг, 0,096 ммоль, 73,0% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) δ ч./млн 1,05-1,44 (м, 3Н), 1,47-1,96 (м, 4Н), 2,65-3,18 (м, 6Н), 3,443,63 (м, 1Н), 3,84-4,20 (м, 2Н), 4,51 (уш. с, 1Н), 6,62-6,82 (м, 1Н), 6,89-7,10 (м, 3Н), 7,13-7,32 (м, 1Н), 8,328,49 (м, 1Н).
МС ЭР+: 375.
Пример 84. 5-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3амин
К раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазина (0,050 г, 0,131 ммоль) (интермедиат 9) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли диметиламин (2 M в ТГФ) (0,986 мл, 1,972 ммоль). Пробирку герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 90 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, а затем очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Н^диметилпиридазин-3-амина (40,5 мг, 0,104 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО+б) δ ч./млн 1,04-1,46 (м, 3Н), 1,51-1,96 (м, 4Н), 2,70-2,86 (м, 1Н), 2,923,20 (м, 8Н), 3,40-3,58 (м, 1Н), 3,80-4,23 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,76-7,11 (м, 3Н), 7,15-7,36 (м, 1Н), 8,38-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 389.
Пример 85. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-3-метилпиридазин
Раствор 3-хлор-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-6-метилпиридазина (0,1 г, 0,275 ммоль) (интермедиат 10) в МеОН (10 мл) элюировали сквозь водородный проточный реактор (Thales H-cube),оснащенный кассетой с 5% палладиевым катализатором на углеродном носителе при 20°С, 1,5 мл/мин и атмосферным давлением. Спустя 90 мин растворитель удаляли in vacuo, a неочищенный
- 52 031310 продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метилпиридазина в виде бесцветного твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,44-2,53 (м, 7Н), 2,58-3,28 (м, 6Н), 3,33-3,78 (м, 1Н), 4,68-4,93 (м, 1Н), 6,94-7,45 (м, 4Н), 8,98-9,15 (м, 1Н).
МС ЭР+: 330.
Пример 86. 5-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амин
Герметично закрытую пробирку для работы в микроволновой печи, содержащую 3-хлор-5-{[3-(2метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин (7,2 мг, 0,022 ммоль) (интермедиат 11) и метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,271 мл, 0,543 ммоль), растворенные в бутан-1-оле (1 мл) и NMP (0,2 мл), облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 150 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и лиофилизировали до получения 5-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М-метилпиридазин-3-амина (3,3 мг, 10,11 мкмоль, 47% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,46-1,88 (м, 3Н), 2,07-2,26 (м, 1Н), 2,68-3,02 (м, 5Н), 3,03-3,26 (м, 1Н), 3,53-3,94 (м, 4Н), 4,48-4,69 (м, 1Н), 5,52 (уш. с, 1Н), 6,54-6,74 (м, 1Н), 6,76-7,11 (м, 2Н), 7,14-7,38 (м, 2Н), 8,34-8,55 (м, 1Н).
МС ЭР-: 325.
Пример 87. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Раствор гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (50 мг, 0,203 ммоль) (интермедиат 1а5) в ДХМ (10 мл) обрабатывали 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислотой (31,3 мг, 0,223 ммоль), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (48,7 мг, 0,254 ммоль), гидратом 1гидроксибензотриазола (34,8 мг, 0,227 ммоль) и триэтиламином (0,057 мл, 0,406 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя, энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения указанного в названии соединения 3-(4-хлор2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (42 мг, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,57-2,07 (м, 4Н), 2,32 (с, 6Н), 2,78-3,07 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,12-4,52 (м, 2Н), 7,14-7,22 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 88. 3-(4-Хлорфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Hпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1,3-диметил-Шпиразол-4-карбоновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ- d2) δ ч./млн 1,53-1,93 (м, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 2,24-2,39 (м, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,92 (уш. с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 89. 3-(4-Хлорфенил)- 1-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-Шпиразол-4-ил)карбонил] пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-метил-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,62-1,82 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 1Н), 2,69-3,23 (м, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,22-4,89 (м, 2Н), 7,13-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
МС ЭР+: 304.
- 53 031310
Пример 90. 3-(4-Хлорфенил)-1- [(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-этил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты.
1H ЯМР (CHCls-d) δ ч./млн 1,43-1,82 (м, 7Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,78-2,30 (м, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 91. 3-(4-Хлорфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-изопропил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
1H ЯМР (CHCls-d) δ ч./млн 1,47-1,83 (м, 10Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,71-2,85 (м, 2Н), 4,45-4,56 (м, 1Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 92. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)- 1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,404 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и триэтиламина (0,092 мл, 0,660 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-этилШ-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (52 мг, 0,149 ммоль, 68% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,52 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,57-1,84 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,14-2,51 (м, 3Н), 2,61-3,30 (м, 3Н), 4,20 (кв, J=7,30 Гц, 2Н), 4,28-4,89 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 7,57-7,83 (м, 2Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 93. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]карбонил }пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,404 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1изопропил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (41 мг, 0,264) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-Ш-пиразол-4ил]карбонил}пиперидина (55 мг, 0,151 ммоль, 69% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,54 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 1,65-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,14-2,50 (м, 3Н), 2,58-3,30 (м, 3Н), 4,07-4,42 (м, 1Н), 4,44-4,57 (м, 1Н), 4,60-4,85 (м, 1Н), 7,08-7,24 (м, 3Н), 7,56-7,87 (м, 2н).
МС ЭР+: 346.
Пример 94. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,440 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (33 мг, 0,264) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали
- 54 031310 при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-Ш-пиразол-4ил)карбонил] пиперидина (58 мг, 0,173 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,63-1,83 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,12-2,48 (м, 3Н), 2,60-3,33 (м, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,08-4,88 (м, 2Н), 7,06-7,23 (м, 3Н), 7,56-7,80 (м, 2 Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 95. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-1-метил-1 Н-пиразол-5-амин
Раствор 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-5-нитро-Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (205 мг, 0,565 ммоль) (интермедиат 2а1) в МеОН (10 мл) подвергали циркулированию сквозь водородную проточную ячейку (Thales H-Cube) при 1,0 мл/мин, 20°С, оборудованную кассетой с катализатором 10% Pt/C. Спустя 1 ча реактор промывали дополнительным МеОН (3 мл). Растворитель удаляли in vacuo для получения 4-{ [3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 - ил] карбонил }-1-метил-1 Н-пиразол-5-амина (0,195 г, 0,557 ммоль, 99% выхода) в виде смолы, которая частично кристаллизуется при отстаивании для получения твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,43-1,93 (м, 4Н), 2,20-2,38 (м, 3Н), 2,67-3,09 (м, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 4,14-4,39 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 7,14-7,40 (м, 4Н).
МС ЭР+: 333.
Пример 96. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин
Способ 1.
Триэтиламин (0,836 мл, 6,00 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (0,6 г, 1,999 ммоль) (интермедиат 1а6), Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,246 г, 2,199 ммоль), EDC (0,575 г, 3,00 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,408 г, 3,00 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (1х 50 мл), 5% водной лимонной кислоты (1х50 мл), вода (1х50 мл) и выделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-[4-хлор2-(трифторметил)фенил]-1-[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,473 г, 1,322 ммоль, 66% выхода) в виде бесцветного стекла.
Способ 2.
Триэтиламин (1,776 мл, 12,75 ммоль) добавляли к суспензии 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (1,120 г, 4,25 ммоль) (интермедиат 1а6), Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 4,46 ммоль), EDC (1,222 г, 6,37 ммоль) и HOAt (0,867 г, 6,37 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (1х100 мл), 5% водной лимонной кислоты (1х100 мл), водой (1х100 мл) и выделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]-1-[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (1,25 г, 3,49 ммоль, 82% выхода) в виде пены.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,44-1,59 (м, 1Н), 1,70-1,94 (м, 3Н), 2,54-3,23 (м, 3Н), 4,154,74 (м, 2Н), 7,69-7,81 (м, 5Н), 13,15 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 97. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин /ДМГидрид натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,1 г, 0,280 ммоль) (пример 96) в ДМФ (2 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли мети
- 55 031310 лиодид (0,017 мл, 0,280 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x25 мл). Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,048 г, 0,129 ммоль, 46% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,53 (уш. с, 1Н), 1,75-1,92 (м, 3Н), 2,90 (уш. с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,00-4,40 (м, 3Н), 7,62 (уш. с, 1Н), 7,72-7,82 (м, 3Н), 8,03 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 98. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
F
Гидрид натрия (0,056 г, 1,398 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,5 г, 1,398 ммоль) (пример 96) в ТГФ (10 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли этилйодид (0,113 мл, 1,398 ммоль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора соли (1x75 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле С18, элюируя с 40-70% ацетонитрил/вода (с 0,05% NH4OH) и высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]пиперидина (0,368 г, 0,954 ммоль, 68% выхода) в виде стекла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,36 (т, J=6,82 Гц, 3Н), 1,52 (м, 1Н), 1,70-1,97 (м, 3Н), 2,6-3,6 (уш. м, 3Н), 3,9-4,6 (уш. м, 2Н), 4,13 (кв, J=6,82 Гц, 2Н), 7,48-7,86 (м, 4Н), 8,06 (уш. м., 1Н).
МС ЭР+: 386.
Пример 99. 3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]- 1-{[1-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил] карбонил}пиперидин
Гидрид натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,1 г, 0,280 ммоль) (пример 96) в ТГФ (2 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли 2йодпропан (0,048 г, 0,280 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Добавляли дополнительные части гидрида натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) и 2-йодпропана (0,288 г, 1,680 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора соли (25 мл), разделяли и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил]карбонил}пиперидина (0,046 г, 0,115 ммоль, 41% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,31-1,46 (м, 6н), 1,54 (уш. с, 1Н), 1,73-1,96 (м, 3Н), 2,65-3,12 (м, 3Н), 4,22-4,91 (м, 3Н), 7,62 (уш. с, 1Н), 7,70-7,82 (м, 3Н), 8,08 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 400.
Пример 100. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Н-
пиразол-3-амин ciAA^f О NH2
Хлористый водород (4 М в диоксане) (0,770 мл, 3,08 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-[4({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбамата (0,5 г, 1,027 ммоль) (интермедиат 2а2) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли дополнительную часть хлористого водорода (4 М в диоксане) (0,770 мл, 3,08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали in vacuo и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный про
- 56 031310 дукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле С18, элюируя с 25-50% ацетонитрил/вода (с 0,05% аммиак) до получения 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-Ш-пиразол-3-амина (0,269 г, 0,695 ммоль, 67,7% выхода) в виде твердого остатка.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 1,42-1,63 (м, 1Н), 1,72-1,93 (м, 3Н), 2,82-3,11 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,19-4,36 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,63-7,83 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 387.
Пример 101. 1-[(1,3-Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,448 мл, 0,511 ммоль) добавляли к раствору 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,057 г, 0,409 ммоль), 3-(4-метокси-2метилфенил)пиперидина (0,07 г, 0,341 ммоль) (интермедиат 1а22) и триэтиламина (0,143 мл, 1,023 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCOз (1x25 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]-3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (0,029 г, 0,089 ммоль, 26% выхода) в виде стекла.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ6) δ ч./млн 1,46-1,59 (м, 1Н), 1,68-1,89 (м, 3Н), 2,12-2,27 (м, 6Н), 2,642,77 (м, 1Н), 2,78-3,04 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,05-4,47 (м, 2Н), 6,68-6,78 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 102. 4- {[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }-1-метил-1Н-пиразол-3амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-Ш-пиразол-3 -амина (пример 100) из этил-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (интермедиат 2а2, этап (ii)) и 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 1,51-1,62 (м, 1Н), 1,67-1,89 (м, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 2,97 (уш. с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 4,16-4,34 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,70-6,78 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 103. 3 - [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетат) (0,499 мл, 0,569 ммоль) добавляли к раствору 1,3диметил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,058 г, 0,417 ммоль), 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (0,1 г, 0,379 ммоль) (интермедиат 1а6) и триэтиламина (0,159 мл, 1,138 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCOз (1x25 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и затем высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]пиперидина в виде твердого остатка.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ6) δ ч./млн 1,42-1,59 (м, 1Н), 1,72-1,91 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,89 (уш. с, 1Н), 3,02 (уш. с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,00-4,42 (м, 2Н), 7,69-7,80 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 386.
Пример 104.
диметилпиридин-2-амин
4- {[5-(4-Хлорфенил)- 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил }-N,N-
- 57 031310
Пробирку для работы в микроволновой печи, содержащую 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (0,1 г, 0,189 ммоль) (интермедиат 3a2), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (0,032 г, 0,208 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (10,91 мг, 9,45 мкмоль) и карбонат цезия (0,129 г, 0,397 ммоль) в диоксане (2 мл)/вода (0,5 мл), продували азотом, герметично закрывали и облучали при 100°С в течение 10 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над MgSO4, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Л,№диметилпиридин-2-амина (30 мг, 0,088 ммоль, 46,5% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,81-2,07 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 3,51 (уш. с, 1Н), 3,76 (уш. с, 1Н), 6,52-6,73 (м, 2Н), 7,14-7,53 (м, 4Н), 7,60-7,79 (м, 1Н), 8,18 (д, J=4,80 Гц, 1H).
МС ЭР+: 342.
Пример 105. 4- {[5-(4-Хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1 -ил]карбонил }-N,Nдиметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2-амина (пример 104) из 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоната 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (интермедиат 3a2) и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,77-2,08 (м, 2Н), 2,18 (уш. с, 2Н), 2,31 (уш. с, 3Н), 2,93-3,10 (м, 6Н), 3,46-3,58 (м, 1Н), 3,78 (уш. с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,48-6,71 (м, 2Н), 7,03-7,36 (м, 3Н), 8,07-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 356.
Пример 106. 4-{ [5-(2,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-Л,№ диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Л^-диметилпиридин-2-амина (пример 104) из 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоната 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (интермедиат 3a2) и (2,4-дихлорфенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ ч./млн 2,00 (м, 2Н), 2,29-2,44 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, 6Н), 3,43-3,86 (м, 2Н), 6,38-6,74 (м, 3Н), 7,19-7,69 (м, 3Н), 8,06-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 376.
Пример 107. ^№Диметил-4-[(3-фенилазепан-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и 3-фенилазепана.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,24-2,14 (м, 6Н), 2,70-3,09 (м, 7Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 3,363,51 (м, 2Н), 3,82-4,13 (м, 1Н), 6,42-6,60 (м, 2Н), 6,94-7,41 (м, 5Н), 8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 108. 4-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Л,№диметилпиридин-2-амин
сг
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (62,8 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана (76 мг, 0,310 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,130 мл, 0,930 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,219 мл, 0,372 ммоль). Реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного NaHCO3 (2 мл). Смесь разбавляли в EtOAc (15 мл) и промывали водой (2x5 мл). Неочищенный продукт очищали с по- 58 031310 мощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) и лиофилизировали до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н№ диметилпиридин-2-амина (29,5 мг, 0,082 ммоль, 27% выхода).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,30-2,10 (м, 6Н), 2,81-3,09 (м, 1Н), 3,14-3,55 (м, 9Н), 3,794,09 (м, 1Н), 6,77-7,00 (м, 1Н), 7,05-7,47 (м, 5Н), 7,90-8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 109. 4-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-N,Nдиметилпиридин-2-амина (пример 108) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)азепана.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,32-2,06 (м, 6Н), 2,70-3,52 (м, 10Н), 3,58-3,78 (м, 3Н), 3,82-
Пример 110. 4-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты (70 мг, 0,354 ммоль) и триэтиламина (0,148 мл, 1,063 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,522 мл, 0,886 ммоль), а затем гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)азепана (86 мг, 0,354 ммоль). Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (2 мл). Смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (3x5 мл) и солевого раствора (5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (73,3 мг, 0,216 ммоль, 61% выхода) в виде твердого остатка.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,29-2,05 (м, 6Н), 2,67-2,97 (м, 4Н), 3,09-3,23 (м, 1Н), 3,353,45 (м, 2Н), 3,55-3,78 (м, 3Н), 3,80-4,09 (м, 1Н), 6,24-6,50 (м, 2Н), 6,55-6,68 (м, 1Н), 6,70-7,01 (м, 3Н), 7,12-7,26 (м, 1Н), 7,92-8,09 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 111. 4-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
CI
Получали таким образом, как и в случае 4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 110) из гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,31-2,06 (м, 6Н), 2,72-3,02 (м, 4Н), 3,16-3,29 (м, 1Н), 3,343,46 (м, 2Н), 3,78-4,09 (м, 1Н), 6,24-6,51 (м, 2Н), 6,55-6,72 (м, 1Н), 6,97-7,16 (м, 1Н), 7,20-7,45 (м, 3Н), 7,91-8,08 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 112. 5-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4-метоксифенил)азепана (108 мг, 0,311 ммоль) (интермедиат 12) в бутан-1-оле (4 мл) и NMP (2 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ; 2,333 мл, 4,67 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 110 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ; 0,77 мл, 1,56 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 135°С в течение дополнительных 30 мин, с последующим облучением в микроволновой печи при 150°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, a неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой пре
- 59 031310 паративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амина (72,9 мг, 0,214 ммоль, 69% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,34-2,05 (м, 6Н), 2,65-2,96 (м, 4Н), 3,13-3,51 (м, 3Н), 3,613,79 (м, 3Н), 3,82-4,09 (м, 1Н), 6,64-7,05 (м, 5Н), 7,14-7,29 (м, 1Н), 8,33-8,50 (м, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 113. 5-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 3-(4-хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил] азепана (109 мг, 0,311 ммоль) (интермедиат 13) в бутан-1-оле (4 мл) и NMP (2 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ; 2,333 мл, 4,67 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 110 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ; 0,77 мл, 1,56 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 135°С в течение дополнительных 30 мин, с последующим облучением в микроволновой печи при 150°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, a неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина (63,7 мг, 0,185 ммоль, 59% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,21-2,12 (м, 6Н), 2,75-3,03 (м, 4Н), 3,15-3,52 (м, 3Н), 3,774,09 (м, 1Н), 6,64-6,82 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 1Н), 7,07-7,18 (м, 1Н), 7,23-7,45 (м, 3Н), 8,33-8,54 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 114. 5-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридазин-3-амин
\
Получали таким образом, как описано в случае 5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридазин-3-амина (пример 113) из 1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4метоксифенил)азепана (интермедиат 12) и диметиламина (2 M в ТГФ).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,21-2,05 (м, 6Н), 3,03-3,16 (м, 6Н), 3,17-3,51 (м, 4Н), 3,623,77 (м, 3Н), 3,81-4,13 (м, 1Н), 6,69-6,83 (м, 1Н), 6,86-6,99 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,16-7,31 (м, 1Н), 8,42-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 355.
Пример 115. 5-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридазин-3-амин
Получали таким образом, как описано в случае 5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридазин-3-амина (пример 113) из 3-(4-хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил] азепана (интермедиат 13) и диметиламина (2 M в ТГФ).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,34-2,10 (м, 6Н), 2,80-3,55 (м, 10Н), 3,79-4,14 (м, 1Н), 6,907,15 (м, 2Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 8,40-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 359.
Пример 116. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3ол
К перемешиваемому раствору 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (250 мг, 1,011 ммоль) (интермедиат 3a1) в безводном ТГФ (1 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли раствор бромида (4-хлор-2-метилфенил)магния (0,5 М в ТГФ) (3,03 мл, 1,516 ммоль) по каплям в течение 5 мин в атмосфере азота. Ледяную баню удаляли, а реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл), добавляли этилацетат (10 мл), а смесь энергично перемешивали в течение 18 ч, прежде
- 60 031310 чем разбавляли водой (10 мл). Фазы отделяли, водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x10 мл) и концентрировали объединенные органические фазы in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитр ил/вод а (с 0,1% аммиака) до получения указанного в названии соединения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ола (10,8 мг, 0,028 ммоль, 2,77% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,41-2,36 (м, 7Н), 2,54-2,90 (м, 2Н), 2,98-3,17 (м, 6Н), 3,18-3,42 (м, 1Н), 3,68-4,00 (м, 1Н), 4,63-4,90 (м, 1Н), 6,47-6,61 (м, 2Н), 7,04-7,38 (м, 3Н), 8,07-8,34 (м, 1Н).
МС ЭР+: 374.
Пример 117. 1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-3-(4-фторфенил)пиперидин-3-ол
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ола (пример 116) из 1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (интермедиат 3a1) и бромида (4фторфенил)магния.
2H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,16-2,85 (м, 6Н), 2,97-3,13 (м, 6Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,61-3,82 (м, 1Н), 4,55-4,83 (м, 1Н), 6,47-6,73 (м, 2Н), 6,93-7,11 (м, 2Н), 7,32-7,53 (м, 2Н), 8,08-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 118. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Нпиразол-3-амин (энантиомер 1) /
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0,219 мл, 0,250 ммоль) добавляли к раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 2а2 этап ii)) (0,044 г, 0,183 ммоль), гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6А, 0,05 г, 0,167 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,500 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCO3 (1x15 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Твердый остаток помещали в метанол (2 мл). Добавляли HCl (4 М в диоксане) (0,208 мл, 0,833 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Добавляли дополнительный HCl (4 М в диоксане) (0,208 мл, 0,833 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Раствор концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с помощью ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения (4-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1H-пиразол-3-амина (энантиомер 1; 0,033 г, 0,085 ммоль, 51% выхода) в виде пены.
2H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,42-1,64 (м, 1Н), 1,71-1,92 (м, 3Н), 2,66-3,16 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,17-4,36 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,73-7,81 (м, 3Н).
МС ЭР+: 387.
Пример 119. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Нпиразол-3-амин (энантиомер 2)
Получали таким образом, как описано в случае примера 118 с применением гидрохлорида 3-[(4хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6В, 0,05 г, 0,167 ммоль) до получения (4-({3[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил} карбонил)-1 -метил-1 ^пиразол^-амина (энантиомер 2; 0,036 г, 0,093 ммоль, 56% выхода) в виде твердого остатка.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ ч./млн 1,45-1,61 (м, 1Н), 1,75-1,91 (м, 3Н), 2,83-3,13 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,81 (м, 3Н).
МС ЭР+: 387.
3. Количественное определение биологической активности.
Антагонисты рецептора 1 прокинетицина (PKR1) могут быть функционально оценены путем измерения изменения внутриклеточных уровней кальция, вызванных медиированным Gq увеличением уровней инозиттрифосфата (IP3). Способность соединения блокировать внутриклеточное высвобождение
- 61 031310 кальция, медиированного с помощью PK1 в клетках RBL2H3, экспрессирующих рецепторы PKR1 человека, определяли как меру антагонистической активности соединения in vitro.
В 384-луночный планшет в нормальную культуральную среду высевали приблизительно 10000 клеток на анализ (Corning). Спустя двадцать четыре часа после высевания клетки наполняли чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем путем замены культуральной среды буфером для анализа 1х Hanks, забуференный физиологическим раствором, 25 мМ HEPES, 0,1% мас./об. свободного от жирных кислот BSA (бычий сывороточный альбумин), рН 7,4), содержащим 1 мМ пробенецид и 1х Calcium 5 Reagent (Molecular Devices). Для того чтобы обеспечить поглощение красителя, клетки инкубировали при 37°С в течение 1 ч.
Для того чтобы исследовать антагонистическую активность, исследуемые соединения в конечной концентрации между 0,32 нМ-10 мкМ (разбавляли в буфере для анализа) добавляли в лунки для анализа и оставляли инкубироваться в течение 10 мин до начала стимуляции с помощью PK1. После инкубации с исследуемыми соединениями аналитический планшет помещали в FLIPR Tetra (Molecular Devices) и добавляли PK1 (разбавляли в буфере для анализа) при определенной концентрации ЕС80 (окончательной). Лиганд-зависимые изменения внутриклеточных уровней кальция определяли путем измерения изменений флуоресценции красителя при 525 нМ, при возбуждении при 485 нМ. Данные от лунок, которые не содержат антагониста, позволяли отобразить графически кривые процента ингибирования с применением алгоритма с 4-мя параметрами сглаживания и в случае каждого исследуемого соединения рассчитывали величины IC50.
Результаты.
Соединение Примера № Средняя величина 1С50 (мкМ)
1 1,82
3 1,74
5 0,45
7 0,1
9 1,37
11 0,29
13 1,92
15 1,14
17 0,84
19 1,22
21 1,2
23 0,96
25 0,53
27 0,13
29 3,29
31 0,03
33 0,09
35 8,82
37 5,53
39 8,22
41 8,46
43 7,05
45 0,22
47 0,46
Соединение Примера № Средняя величина 1С50 (мкМ)
2 0,19
4 0,07
6 0,28
8 3,27
10 1,17
12 2,8
14 0,19
16 0,27
18 0,18
20 1,21
22 1,04
24 0,03
26 0,47
28 1,33
30 0,83
32 0,49
34 5,27
36 5,51
38 6,5
40 7,03
42 8,35
44 4,4
46 7,79
48 0,41
- 62 031310
49 0,42
51 0,31
53 2,92
55 0,35
57 0,05
59 1,6
61 ОД
63 0,04
65 0,07
67 2,26
69 0,81
71 0,07
73 1,18
75 0,11
77 0,73
79 0,13
81 0,13
83 0,17
85 1,14
87 0,2
89 1,28
91 0,96
93 0,18
95 0,15
97 0,10
99 0,33
101 1,03
103 0,49
105 0,27
107 2,97
109 0,96
111 0,43
113 0,93
115 1,44
117 3,94
119 0,33
50 0,99
52 0,51
54 0,23
56 0,44
58 0,82
60 1,6
62 ОД
64 0,05
66 0,7
68 1,54
70 0,12
72 0,03
74 0,35
76 0,08
78 3
80 0,16
82 0,21
84 0,09
86 1,26
88 1,82
90 0,66
92 0,11
94 0,17
96 2,44
98 0,17
100 0,54
102 1,54
104 0,42
106 1,23
108 3,23
110 0,45
112 1,27
114 1,43
116 1,36
118 >10
Соединения, исследованные выше, демонстрируют величины IC50, значительно меньшие чем 10 мкМ, с наиболее активными соединениями, демонстрирующими активность антагониста на рецепторе прокинетицина с величинами IC50 < 1 мкМ. Соответственно, соединения по изобретению, как ожидается, будут полезны в профилактике или в лечении состояний, в которые вовлечена модуляция рецептора прокинетицина.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где R1 представляет Q-C^-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, ^-^-алкила, Cl-C6-галогеналкила, Cr ^-алкокси и Cl-C6-галогеналкокси;
    R2 представляет атом водорода или гидроксил;
    R3 представляет атом водорода или
    R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь;
    X представляет группу CHR4;
    R4 представляет атом водорода или, при условии, что R3 представляет атом водорода, R4 вместе с R2 могут образовывать углерод-углеродную связь;
    m равен 1 или 2;
    R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ^-^-алкила, Cl-C6-галогеналкила, ^-^-алкокси, Cl-C6-галогеналкокси, -NR10Rn или C3-C6-циклоалкила;
    каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или ^-^-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси;
    - 63 031310 при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой (3 -(4-хлорфенил)-1 -пиперидинил)(1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-5-ил)метанон, (2-(этиламино)-5-пиримидинил)(3 -фенил-1 -пиперидинил)метанон, (6-амино-3 -пиридинил)(3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил)метанон, (2-амино-4-пиридинил)(3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил)метанон, [1 -этил-3-( 1 -метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил][3-(2-метилфенил)-1 -пиперидинил] метанон, [4-метил-2-(1-метилэтил)-5-пиримидинил][3 -(2-метилфенил)-1 -пиперидинил]метанон, [3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил][2-(4-морфолинил)-5-пиримидинил]метанон, [3-(3-метилфенил)-1 -пиперидинил]( 1 -метил-3-пропил-1Н-пиразол-5 -ил)метанон, [3-(3-метилфенил)-1-пиперидинил]-2-пиридинилметанон, 5-[[3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-пиридинкарбонитрил, (2-метокси-3-пиридинил)[3-(3-метилфенил)-1-пиперидинил]метанон, [3 -(2-метилфенил)-1 -пиперидинил](3 -пропил-1Н-пиразол-4-ил)метанон, (1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)[3-(3 -метилфенил)-1-пиперидинил]метанон, [1 -(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил](3-фенил-1-пиперидинил)метанон, (5-метил-1Н-имидазол-2-ил)[3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил]метанон, [2-(1,1-диметилэтил)-5-пиримидинил][3-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил]метанон или [3 -гидрокси-3-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил][1-(1 -метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]метанон; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет С5-С10-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, С1-С2-алкила, С1С2-галогеналкила, С1-С2-алкокси и С1-С2-галогеналкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где в R1 арильная группа представляет собой фенил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет атом водорода и R3 представляет атом водорода.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равен 1.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет атом водорода.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, -NR10R11 или С3,-С6циклоалкила.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где гетероарильная группа R5 выбрана из 4пиридинила, 4-пиридазинила и 4-пиразолила.
  9. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, С1-С3-алкил или циклопропильную группу.
  10. 10. Соединение по п.9, где каждый R10 и R11 представляет атом водорода, при условии, что гетероарильная группа R5 является 5-членной, или где один из R10 и R11 представляет атом водорода, а другой из R10 и R11 представляет С1-С3-алкильную группу, при условии, что гетероарильная группа R5 является 6членной.
  11. 11. Соединение, выбранное из 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-циклопропилпиридина, 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридина, 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридина, 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-2-этилпиридина, 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил } карбонил)-Ы,М-диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М-(пропан-2-ил)пиридин-2-амина, 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-2-метоксипиридина, 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-2-метилпиридина, Ы-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина,
    2-метил-4-{ [3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}пиридина, Ы,М-диметил-4-{[3-(3-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина, Ы,М-диметил-4 -{[3-(2 -метилфенил) пиперидин-1-ил] карбонил } пиридин-2-амина, Ы,М-диметил-4-[(3 -фенилпиперидин-1 -ил)карбонил] пиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридин-2-амина, 4-{[(3 S)-3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина, 4-{[(3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридин-2-амина,
    2-этил-4-{ [3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}пиридина,
    2-(азетидин-1-ил)-4-{ [3 -(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина,
    - 64 031310
    2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина,
    2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина, 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,№диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,№диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,№диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2,6-диметилпиридина,
    2-хлор-4-{ [3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-(пропан-2-ил)пиридина, 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метоксипиридина,
    2-(азетидин-1-ил)-4-{ [3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина,
    2-метокси-4-{ [3 -(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина, 4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-(пирролидин-1-ил)пиридина, 4-{[(3 S)-3-(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-И,№диметилпиридин-2-амина, N-'3th.i-N -метил-4-{[3-(4 -метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амина,
    2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина, №метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№пропилпиридин-2-амина, №метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№(пропан-2-ил)пиридин-2-амина,
    1- (4-{[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)азетидин-3-ола, 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этоксипиридина, №циклопропил-№метил-4-{[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина, ^№диметил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина, ^№диметил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина, 4-{[3-(2-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина, 4-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина, К^диметил-4 -{[3-(4 -метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил } пиридин-2-амина, К^диметил-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (R энантиомер), К^диметил-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (S энантиомер), 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридина, №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина, №метил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина, 4-{[3-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина,
    4-{[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина, 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-№метилпиридин-2-амина,
    2- этил-4-({3- [2-(трифторметил) фенил] пиперидин-1-ил } карбонил) пиридина,
    2-этил-4-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина, ^№диметил-4-({3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина, 4-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-^№диметилпиридин-2- амина,
    4-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина, 4-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридин-2-амина, 4-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина, 4-({3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-^№диметилпиридин-2-амина,
    2- (1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ил)бензонитрила,
    4- {[3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина,
    5- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3-амина, 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3-амина, 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина, 5-{[(3R)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амина, 5-{[(3S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амина, 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метоксипиридазина, 5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-^№диметилпиридазин-3 -амина, 5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амина,
    3- (азетидин-1-ил)-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина, 5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амина, 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина, 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3-амина, 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амина, 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-^№диметилпиридазин-3- 65 031310 амина,
    5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амина,
    5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридазин-3-амина,
    5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метилпиридазина,
    5-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амина,
    3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1И-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина,
    3-(4-хлорфенил)-1 -[(1,3 -диметил-1И-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидина,
    3-(4-хлорфенил)-1 -[(1 -метил-1И-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидина,
    3-(4-хлорфенил)-1-[(1-этил-1И-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина,
    3-(4-хлорфенил)-1-{[ 1 -(пропан-2-ил)-1И-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидина,
    3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1 -этил-1И-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина,
    3-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -{[1 -(пропан-2-ил)-1И-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидина,
    3- (4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина,
    4- { [3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-1-метил-1И-пиразол-5-амина,
    3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]- 1-[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина,
    3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-метил-1И-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидина,
    3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-этил-1И-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидина,
    3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1-{[1-(пропан-2-ил)-1И-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидина,
    4- ({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -амина, 1-[(1,3-диметил-1И-пиразол-4-ил)карбонил]-3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина,
    4-{ [3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-1-метил-1Ы-пиразол-3 -амина,
    3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1Ы-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидина,
    4- { [5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1 -ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина,
    4-{[5-(4-хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-М,М-диметилпиридин-2амина,
    4-{[5-(2,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-М,М-диметилпиридин-2-амина, Ы,М-диметил-4-[(3 -фенилазепан-1-ил)карбонил] пиридин-2-амина,
    4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-М,М-диметилпиридин-2-амина,
    4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридин-2-амина,
    4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридин-2-амина,
    4- { [3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил] карбонил }-Ы-метилпиридин-2-амина,
    5- {[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амина,
    5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-И-метилпиридазин-3-амина,
    5-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Ы,М-диметилпиридазин-3-амина,
    5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-М,М-диметилпиридазин-3-амина,
    3- (4-хлор-2-метилфенил)-1 -{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ола, 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-3-(4-фторфенил)пиперидин-3-ола,
    4- ({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -амина (R энантиомер),
    4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -амина (S энантиомер) и их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой рацемическую смесь R и S энантиомера
    5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амина или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-{[(3R)-(4-хлор-2метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-{[(3S)-(4-хлор-2метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин1-ил]карбонил}-Ы-метилпиридазин-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой рацемическую смесь R и S энантиомера 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -амина или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-({(3R)-3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Ы-пиразол-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  18. 18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-({(3S)-3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Ы-пиразол-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 66 031310
  19. 19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-Ш-пиразол-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 20. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает приведение в контакт соединения формулы
    R3 (II) где m, X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), или его соли с соединением формулы
    V”· 0 (III) где R5 является таким, как определено в формуле (I).
  21. 21. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает гидрирование соединения формулы или их смеси, в которой m, R1 и R5 являются такими, как определено в формуле (I).
  22. 22. Способ по п.20 или 21, дополнительно включающий проведение одной или более из следующих процедур:
    удаление любых защитных групп; преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); образование фармацевтически приемлемой соли.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-19 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения заболевания или состояния, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, когнитивных расстройств или боли.
  26. 26. Применение соединения по п.24 или 25 для лечения шизофрении.
  27. 27. Применение соединения по п.24 или 25 для лечения слабоумия или нарушения обучения.
  28. 28. Применение соединения по п.24 или 25 для лечения боли.
EA201600166A 2013-08-08 2014-08-07 Производные пиперидина и азепина как модуляторы рецептора прокинетицина EA031310B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1314286.4A GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-08-08 Therapeutic Compounds
PCT/GB2014/052428 WO2015019103A1 (en) 2013-08-08 2014-08-07 Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600166A1 EA201600166A1 (ru) 2016-10-31
EA031310B1 true EA031310B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=49261949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600166A EA031310B1 (ru) 2013-08-08 2014-08-07 Производные пиперидина и азепина как модуляторы рецептора прокинетицина

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9790201B2 (ru)
EP (1) EP3030553B1 (ru)
JP (1) JP6423877B2 (ru)
CN (1) CN105452233B (ru)
AU (1) AU2014304308B2 (ru)
BR (1) BR112016002724B1 (ru)
CA (1) CA2919297C (ru)
EA (1) EA031310B1 (ru)
ES (1) ES2665675T3 (ru)
GB (1) GB201314286D0 (ru)
HK (1) HK1219723A1 (ru)
WO (1) WO2015019103A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11246860B2 (en) 2019-11-07 2022-02-15 Lophora ApS 5-HT2A agonists for use in treatment of depression

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079163A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
WO2010077976A2 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1996-02-29 Astra Aktiebolag Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
NZ539828A (en) 2001-05-18 2007-01-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
MXPA03010996A (es) 2001-06-01 2004-02-27 Aztrazeneca Ab Nuevo ligando para receptores nicotinicos de acetilcolina utiles en terapia.
JP4511195B2 (ja) 2002-04-18 2010-07-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ フリル化合物
ES2326638T3 (es) 2002-04-18 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
MXPA04010193A (es) 2002-04-18 2005-02-03 Astrazeneca Ab Compuesto de tienilo.
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
ATE425966T1 (de) 2002-11-26 2009-04-15 Pfizer Prod Inc Durch phenyl subtituierten piperidinverbindungen zur verwendung als ppar-aktivatoren
RU2353362C2 (ru) 2004-05-25 2009-04-27 Пфайзер Продактс Инк. Новое применение
EP1976528A2 (en) 2005-12-29 2008-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
CA2714232A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Pfizer Inc. Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders
JP2013530231A (ja) * 2010-06-28 2013-07-25 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 鎮痛処置用プロキネチシン１受容体アンタゴニスト
JP6479763B2 (ja) * 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
US9359330B2 (en) * 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079163A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
WO2010077976A2 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN105452233A (zh) 2016-03-30
US10160745B2 (en) 2018-12-25
ES2665675T3 (es) 2018-04-26
US9790201B2 (en) 2017-10-17
AU2014304308B2 (en) 2018-07-05
JP2016527300A (ja) 2016-09-08
EP3030553B1 (en) 2018-01-03
US20180009780A1 (en) 2018-01-11
CN105452233B (zh) 2017-12-08
CA2919297C (en) 2021-09-14
EA201600166A1 (ru) 2016-10-31
US20160185752A1 (en) 2016-06-30
AU2014304308A1 (en) 2016-01-07
CA2919297A1 (en) 2015-02-12
GB201314286D0 (en) 2013-09-25
WO2015019103A1 (en) 2015-02-12
EP3030553A1 (en) 2016-06-15
HK1219723A1 (zh) 2017-04-13
BR112016002724B1 (pt) 2022-02-15
BR112016002724A8 (pt) 2020-02-04
BR112016002724A2 (pt) 2017-08-01
JP6423877B2 (ja) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
AU2018217488A1 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
JP7253086B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
UA119552C2 (uk) 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину
JP6932771B2 (ja) Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物
JP2019535788A (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
US10160745B2 (en) Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators
EP3218363A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
AU2014356233B2 (en) Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions
TW202229275A (zh) 自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑化合物
BR112016012182B1 (pt) Composto e seu uso

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM