TW202229275A - 自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑化合物 - Google Patents

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李潤錫
權成昱
金慶宣
金正根
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文安那
朴善永
潘埈秀
宋東根
張圭植
鄭周英
李首真
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Abstract

本發明提供自分泌運動因子(autotaxin；ATX)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦提供使用該等化合物及組合物抑制ATX之方法。亦提供製備該等化合物及組合物以及該等化合物的合成前驅體之方法。

Description

自分泌運動因子(AUTOTAXIN)抑制劑化合物
本發明係關於自分泌運動因子(autotaxin；ATX)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦係關於使用該等化合物及組合物抑制ATX之方法。本發明亦係關於製備該等化合物及組合物以及該等化合物的合成前驅體之方法。
自分泌運動因子(ATX) (亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2 (ENPP-2)或溶血磷脂酶D)為屬於酶類之ENPP家族之蛋白質。作為具有溶血磷脂酶D (lysoPLD)活性的酶類的ENPP家族之唯一成員，ATX負責將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)水解為溶血磷脂酸(LPA)。LPA為向LPA受體發出信號以調節各種細胞事件的具有不同脂肪醯基鏈長之生物活性脂質之家族。LPA及LPA受體活性歸因於廣泛範圍的生理作用，諸如血壓調節、血小板活化、細胞生長及平滑肌收縮。LPA及LPA受體活性亦與各種其他生理病狀、病症及疾病，諸如增生性疾病、癌症、發炎、自體免疫疾病及纖維化相關。
本發明提供自分泌運動因子(ATX)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦提供使用該等化合物及組合物抑制ATX之方法。亦提供製備該等化合物及組合物以及該等化合物的合成前驅體之方法。
在第一態樣中，ATX抑制劑化合物具有式(I)：
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環(例如飽和單環碳環，例如環烷基)、視情況經取代之單環或雙環雜環(例如飽和單環雜環，例如，吖呾(azetidine)、吡咯啶或哌啶)、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環(例如，吖呾、𠰌啉、哌啶或哌𠯤)； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2(例如，-CH 2NH 2)及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image005
， 其中： R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； R 3係選自R 4C(O)-、R 4C(O)CH 2-、R 5R 6N-及R 5R 6HC-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image007
， 其中： X 1為C-H或N；及 R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中， a) R 3為
Figure 02_image009
； b) R 3為
Figure 02_image011
； c) R 3為
Figure 02_image013
； d) R 3為
Figure 02_image015
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環- (例如，(C 2-C 5)雜環烷基-)；或 e) R 3為
Figure 02_image017
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 3-C 8)碳環- (例如，(C 3-C 6)環烷基-)，或視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環- (例如，(C 2-C 5)雜環烷基-)； 其中： R 4係選自HO-、H 2N-、R 15R 16N-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環及視情況經取代之單環或雙環雜環； R 12係選自-H、-NH 2、-OH、-CH 2C(O)R 4、-C(O)R 4、-CHR 15R 16、-NR 15R 16、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)； R 13及R 14獨立地選自-H、-CH 2C(O)R 17、-CH 2R 17、-C(O)R 17、-R 18C(O)R 17、-CH 2R 18C(O)R 17、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)，其中R 17及R 18獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)；及 R 15及R 16獨立地選自H-、視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之3員至10員飽和單環雜環或碳環及視情況經取代之3員至10員飽和雙環雜環或碳環，其中視情況選用之取代基係選自羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基(例如，經(C 1-C 5)烷基取代之胺基)及(C 1-C 5)烷基；或R 15及R 16經環狀鍵聯以形成3員至6員單環飽和雜環，其視情況經羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基(例如，經(C 1-C 5)烷基取代之胺基)或(C 1-C 5)烷基取代。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中， R 3為
Figure 02_image019
， R 4係選自R 32-、R 32HN-、R 32N(R 33)-及R 32HN-R 36-； R 32及R 33獨立地選自H-、視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮)； R 36係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶)；及 R 32、R 33及R 36基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)、-(C 1-C 3)烷氧基、-(C 3-C 6)環烷基、(C 2-C 5)雜環烷基(例如，吖呾)及-N(R 37)R 38，其中R 37及R 38獨立地選自H、(C 1-C 3)烷基、(C 3-C 6)環烷基(例如，環丙基或環丁基)及(C 2-C 5)雜環烷基(例如，吖呾)。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中， R 3為
Figure 02_image021
； R 14係選自R 34-、R 34CH 2-、R 34C(O)R 35-及R 34C(O)R 35CH 2-； 各R 34及R 35獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤)；及 R 34及R 35基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)、-(C 1-C 3)烷氧基及-(C 1-C 3)烷基；及 R 13為-H。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image023
。在一些實施例中，R 3係選自：
Figure 02_image025
。
在某些實施例中， R 12係選自H-、H 2N-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-、R 31-C(O)N(CH 3)-、R 31-N(CH 3)-及R 31-O-； R 31係選自視情況經取代之環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮)；及 R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)，以及(C 2-C 5)雜環烷基- (例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮)。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image027
。在另外實施例中，R 3為
Figure 02_image029
。在另外實施例中， R 12係選自H-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-及R 31-C(O)N(CH 3)-； R 31係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基-、視情況經取代之環烷基- (例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基-)及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶)；及 R 31基團之視情況選用之取代基團係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-及經取代之(C 1-C 3)烷基。
在式(I)之一些實施例中，化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image031
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-。在式(Ic)之一些實施例中，R 31為視情況經取代之(C 3-C 5)雜環烷基。
在式(Ic)之一些實施例中，化合物具有式(Id)：
Figure 02_image033
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH；及 R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
在式(I)之一些實施例中，化合物具有式(Ie)：
Figure 02_image035
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
在式(Ie)之一些實施例中，化合物具有式(If)：
Figure 02_image037
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之ATX抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)至式(If)之化合物)，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在第三態樣中，本發明提供一種使用該等化合物及組合物抑制ATX之方法。在一些實施例中，該方法包括使包含ATX之樣品與有效量的如本文中所描述之ATX抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)至式(If)之化合物)接觸以抑制ATX。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年10月6日申請之美國臨時申請案第63/088,219號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。 4.1. ATX 抑制劑化合物
如上文所概述，本發明提供用於抑制自分泌運動因子(ATX)之化合物及組合物。該等化合物可包括稠合雙環結構，其包括與諸如吡啶環(例如，其中咪唑并N1原子為吡啶環之部分)、嗒𠯤環、吡𠯤環或嘧啶環之六員雜環稠合的五員咪唑環(例如，在1,2號位處稠合的咪唑環)。在一些實施例中，稠合雙環結構為咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤、咪唑并[1,2-a]嘧啶或咪唑并[1,2-a]吡𠯤。稠合雙環結構在3號位由經五員雜環，諸如2-取代之噻唑環、㗁唑環或咪唑環取代的胺基取代，該五員雜環自身在4號位進一步由視情況經取代之苯環取代。
在本發明之ATX抑制劑化合物中，稠合雙環結構可在6號位經六員雜環，諸如吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嗒𠯤-3-基或吡𠯤-2-基取代，該六員雜環自身在對位進一步經各種對取代基(例如，如本文中所描述)取代。
更特定言之，在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image039
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環(例如飽和單環碳環，例如環烷基)、視情況經取代之單環或雙環雜環(例如飽和單環雜環，例如，吖呾、吡咯啶或哌啶)、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環(例如，吖呾、𠰌啉、哌啶或哌𠯤)； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2(例如，-CH 2NH 2)及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
在式(I)之一些實施例中，X 1為N。在式(I)之一些實施例中，X 2為N。在式(I)之一些實施例中，X 3為N。
在式(I)之一些實施例中，X 1為N，X 2為C-H且X 3為C-H。
在式(I)之一些實施例中，X 1為C-H，X 2為C-H且X 3為C-H。
在式(I)之一些實施例中，Y為S。在一些實施例中，Y為O。在一些實施例中，Y為NH。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為N。在式(I)之一些實施例中，Z 2為N。在式(I)之一些實施例中，Z 3為N。在式(I)之一些實施例中，Z 1至Z 3中之一者及僅一者為N。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為C-H，Z 2為C-H且Z 3為C-H。
在式(I)之一些實施例中，n為0。在式(I)之一些實施例中，n為1。在式(I)之一些實施例中，n為1且R 10取代基位於對位。在式(I)之一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image041
， 其中： R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； R 3係選自R 4C(O)-、R 4C(O)CH 2-、R 5R 6N-及R 5R 6HC-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，X 1為N。在式(I)至式(Ia)之一些其他實施例中，X 1為C-H。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為H。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為甲基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為鹵素。在式(I)至式(Ia)之某些實施例中，R 1為F。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷氧基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 1為甲氧基。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 7為(C 1-C 3)烷基-。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 7為H 3CH 2C-。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 7為H 3C-。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 8為(C 1-C 3)烷基-。在式(I)至式(Ia)之另一實施例中，R 8為-CH 2CH 3。在式(I)至式(Ia)之另一實施例中，R 8為-CH 3。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9係選自-鹵素、-CN、-OH、-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、-(C 1-C 6)烷基-NH 2(例如，-CH 2NH 2)及-(C 1-C 6)烷基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為鹵素。在某些情況下，鹵素為F或Cl。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-OH。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-OCH 3。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為胺基或經取代之胺基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-(C 1-C 6)烷基-NH 2。在式(I)至式(Ia)之某些情況下，R 9為-CH 2NH 2。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-(C 1-C 6)烷基。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為CH 3。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-CH 2CH 3。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為H。在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，R 9為-CN。
在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-鹵素。在式(Ia)之另一實施例中，R 11為-F。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-CN。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-OH。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-(C 1-C 6)烷氧基。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-NH 2或-NR 5R 6。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-CH 2NH 2。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-(C 1-C 6)烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-CH 3。在式(Ia)之一些實施例中，R 11為-CH 2CH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image043
， 其中： X 1為C-H或N；及 R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基。
在式(Ib)之一些實施例中，X 1為N。在式(Ib)之一些其他實施例中，X 1為C-H。
在式(Ib)之一些實施例中，R 1為H。在式(Ib)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R 1為甲基。在式(Ib)之一些實施例中，R 1為鹵素。在式(Ib)之某些實施例中，R 1為F。在式(Ib)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷氧基。在式(Ib)之一些實施例中，R 1為甲氧基。
在式(I)至式(Ib)之化合物之一些實施例中， (a) R 3為
Figure 02_image045
； (b) R 3為
Figure 02_image047
； (c) R 3為
Figure 02_image049
； (d) R 3為
Figure 02_image051
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環- (例如，(C 2-C 5)雜環烷基)；或 (e) R 3為
Figure 02_image053
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 3-C 8)碳環- (例如，(C 3-C 6)環烷基-)，或視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環- (例如，(C 2-C 5)雜環烷基-)； 其中： R 4係選自HO-、H 2N-、R 15R 16N-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環及視情況經取代之單環或雙環雜環； R 12係選自-H、-NH 2、-OH、-CH 2C(O)R 4、-C(O)R 4、-CHR 15R 16、-NR 15R 16、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)； R 13及R 14獨立地選自-H、-CH 2C(O)R 17、-CH 2R 17、-C(O)R 17、-R 18C(O)R 17、-CH 2R 18C(O)R 17、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)，其中R 17及R 18獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環(例如，-(C 3-C 6)環烷基)及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環(例如，-(C 2-C 5)雜環烷基)；及 R 15及R 16獨立地選自H-、視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之3員至10員飽和單環雜環或碳環及視情況經取代之3員至10員飽和雙環雜環或碳環，其中視情況選用之取代基係選自羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基(例如，經(C 1-C 5)烷基取代之胺基)及(C 1-C 5)烷基；或R 15及R 16經環狀鍵聯以形成3員至6員單環飽和雜環，其視情況經羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基(例如，經(C 1-C 5)烷基取代之胺基)或(C 1-C 5)烷基取代。
在式(I)至式(Ib)之化合物之一些實施例中， R 3為
Figure 02_image055
， R 4係選自R 32、R 32HN-、R 32N(R 33)-及R 32HN-R 36-； R 32及R 33獨立地選自H-、視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環；及 R 36係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)及視情況經取代之飽和雜環(例如，吖呾、吡咯啶、哌啶)；及 R 32、R 33及R 36基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)、-(C 1-C 3)烷氧基、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 2-C 5)雜環烷基(例如，吖呾)及-N(R 37)R 38，其中R 37及R 38獨立地選自H、(C 1-C 3)烷基、(C 3-C 6)環烷基(例如，環丙基或環丁基)及(C 2-C 5)雜環烷基(例如，吖呾)。
在一些實施例中，R 33為-(C 1-C 3)烷基且R 32為視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之飽和雜環。在一些實施例中，R 32為視情況經取代之環烷基，其為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R 32為視情況經取代之雜環，其為視情況經取代之吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮。
在一些實施例中，R 4為經-OH取代(例如，在3號位處)之吖呾環、吡咯啶環或哌啶環。在一些實施例中，R 4為R 32HN-R 36-，其中R 36為吖呾且R 32係選自吖呾、環丁基、環丙基、乙基及甲基。在一些實施例中，R 4為R 32HN-，其中R 32係選自H、-(C 1-C 3)烷基(例如，甲基)、吖呾、吡咯啶、哌啶、環戊基、環丁基及環丙基，且R 32視情況經例如-CN或-OH取代。
在一些實施例中，R 4係選自：
Figure 02_image057
。
在式(Ib)之一些實施例中，化合物係選自表1之化合物11至16、47至65及87。
在式(I)至式(Ib)之化合物之一些實施例中， R 3為
Figure 02_image059
； R 14係選自R 34-、R 34CH 2-、R 34C(O)R 35-及R 34C(O)R 35CH 2-； 各R 34及R 35獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環； R 34及R 35基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)、-(C 1-C 3)烷氧基及-(C 1-C 3)烷基；及 R 13為-H。在一些實施例中，視情況經取代之環烷基為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環為視情況經取代之吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮。
在一些實施例中，R 14係選自：
Figure 02_image061
。
在式(Ib)之一些實施例中，化合物係選自表1之化合物21、22及34至41。
在式(I)至式(Ib)之化合物之一些實施例中， R 3為
Figure 02_image063
。在另一實施例中，R 3係選自：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
，其中： R 12係選自H-、H 2N-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-、R 31-C(O)N(CH 3)-、R 31-N(CH 3)-及R 31-O-； R 31係選自視情況經取代之環烷基、視情況經取代之飽和雜環；及 R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)，以及(C 2-C 5)雜環烷基- (例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮)。在一些實施例中，視情況經取代之環烷基為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，視情況經取代之飽和雜環為視情況經取代之吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮。
在一些實施例中，R 12係選自：
Figure 02_image069
。
在式(Ib)之一些實施例中，化合物係選自表1之化合物1至10、17至20、23至33、42至46、66至80及。
在式(Ib)之一些實施例中，化合物係選自表1之化合物81至86、88至98、105至115及118至127。
在式(I)至式(Ib)之化合物之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image071
。在另一實施例中，R 3為
Figure 02_image073
。在另一實施例中， R 12係選自H-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-及R 31-C(O)N(CH 3)-； R 31係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基-、視情況經取代之環烷基-及視情況經取代之飽和雜環；及 R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-及經取代之(C 1-C 3)烷基-。在一些實施例中，視情況經取代之環烷基為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環為視情況經取代之吖呾、視情況經取代之吡咯啶或視情況經取代之哌啶。
在另一實施例中，R 12係選自：
Figure 02_image075
。
在式(Ib)之一些實施例中，化合物係選自表1之化合物99至104。
在式(I)至式(Ia)之一些實施例中，化合物具有式(Ie)：
Figure 02_image077
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
在式(Ie)化合物之一些實施例中，R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)。
在式(Ie)之一些實施例中，化合物具有式(If)：
Figure 02_image079
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 7為(C 1-C 3)烷基-。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 7為H 3CH 2C-。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 7為H 3C-。
在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 8為(C 1-C 3)烷基-。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 8為-CH 2CH 3。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 8為-CH 3。
在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9係選自-鹵素、-CN、-OH、-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、-(C 1-C 6)烷基-NH 2(例如，-CH 2NH 2)及-(C 1-C 6)烷基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為鹵素。在某些情況下，鹵素為F或Cl。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-OH。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-OCH 3。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為胺基或經取代之胺基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-(C 1-C 6)烷基-NH 2。在某些情況下，R 9為-CH 2NH 2。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-(C 1-C 6)烷基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為CH 3。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-CH 2CH 3。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為H。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 9為-CN。
在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-鹵素。在式(Ie)至式(If)之另一實施例中，R 11為-F。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-CN。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-OH。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-(C 1-C 6)烷氧基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-NH 2或-NR 5R 6。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-CH 2NH 2。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-(C 1-C 6)烷基。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-CH 3。在式(Ie)至式(If)之一些實施例中，R 11為-CH 2CH 3。
在式(I)至式(Ib)之一些實施例中，化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image081
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31為視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-或視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-、(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)及(C 2-C 5)雜環烷基- (例如，吖呾、吡咯啶、哌啶、𠰌啉、哌𠯤、𠰌啉-3-酮或哌啶-2-酮)。
在式(Ic)之一些實施例中，化合物具有式(Id)：
Figure 02_image083
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，X 1為N。在式(Ic)至式(If)之一些其他實施例中，X 1為C-H。
在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為H。在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷基。在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為甲基。在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為鹵素。在式(Ic)至式(If)之某些實施例中，R 1為F。在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為經取代之-(C 1-C 3)烷氧基。在式(Ic)至式(If)之一些實施例中，R 1為甲氧基。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image085
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image087
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image089
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image091
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image093
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image095
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image097
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image099
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image101
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image103
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image105
或其鹽。
在一些實施例中，式(Id)化合物具有以下結構：
Figure 02_image107
或其鹽。
本發明之(例如，式(I)至式(If)中之任一者的)ATX抑制劑化合物可具有選自表1中所列之彼等物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的結構。
本文亦揭示式(II)化合物：
Figure 02_image109
或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； R 20及R 21各自獨立地選自H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； 或R 20及R 21與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之雜環； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，式(II)化合物為：
Figure 02_image111
。
本文亦揭示式(III)化合物：
Figure 02_image113
或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3a係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、鹵素、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，式(III)化合物為以下化合物中之一者：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。
在某些實施例中，本發明之(例如，式(II)至式(III)中之任一者的)化合物可具有選自表1A中所列之彼等物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的結構。 4.1.1. 同位素標記之類似物
本發明亦涵蓋同位素標記之化合物，其與本文所描述之彼等化合物相同，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子(「同位素物」)置換。本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。可併入本文所描述之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H (「D」)、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本文所描述之化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。
一般而言，對某一元素，諸如氫或H之提及或描繪意謂包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基團定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。因此，包含放射性同位素，諸如氚、 14C、 32P及 35S之化合物在本發明技術之範疇內。基於本文中之揭示內容，將此類標記插入本發明技術之化合物中之程序對於熟習此項技術者將為顯而易見的。
除非另外說明，否則本文所描述之化合物意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C富集碳置換之外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
在一些實施例中，某些同位素標記之化合物(諸如經 3H及 14C標記之化合物)可適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化( 3H)及碳-14 ( 14C)同位素可因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用較重的同位素，諸如氘取代可獲得由更大的代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。同位素標記之化合物一般可遵循與本文中，例如實例部分中所揭示之彼等程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為本文所描述之化合物中之任一者或其鹽的氘化類似物。式(I)至式(If)之化合物的氘化類似物為其中一或多個氫原子經氘取代之化合物。在一些實施例中，氘化類似物為包括氘化R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9或R 10基團之式(I)化合物。在式(I)化合物的氘化類似物之某些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9及R 10獨立地選自包括至少一個氘原子的視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環及視情況經取代之單環或雙環雜環。在式(I)化合物的氘化類似物之某些實施例中，R 1、R 7、R 8、R 9及R 10獨立地選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基及視情況經取代之(C 1-C 3)伸烷基-雜環(例如，-(CH 2) m-𠰌啉、-(CH 2) m-哌𠯤及-(CH 2) m-哌啶)。在式(I)的氘化類似物之一些實施例中，R 1、R 7R 8、R 9及R 10獨立地為-CD 3。在式(I)的氘化類似物之一些實施例中，R 1、R 7、R 8、R 9及R 10獨立地為-CD 2-CD 3。在式(I)化合物的氘化類似物之一些實施例中，其中視情況選用之取代基為包括至少一個氘原子的視情況經取代之雜環烷基(例如，
Figure 02_image121
Figure 02_image123
)。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可商購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co.。 4.1.2. 氟化類似物
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為本文中所描述之化合物中之任一者或其鹽的氟化類似物。式(I)至式(If)之化合物的氟化類似物為其中一或多個氫原子或取代基經氟原子取代之化合物。在一些實施例中，氟化類似物為包括氟化R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9或R 10基團之式(I)化合物。在式(I)化合物的氟化類似物之一些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9及R 10獨立地選自包括至少一個氟原子的視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在式(I)化合物之氟化類似物之一些實施例中，脂族或芳族C-H鍵之氫原子經氟原子置換。在式(I)化合物的氟化類似物之一些實施例中，視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基的至少一個氫經氟原子置換。在式(I)化合物的氟化類似物之一些實施例中，羥基取代基(-OH)或胺基取代基(-NH 2)經氟原子置換。在式(I)化合物的氟化類似物之一些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9及R 10獨立地選自F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、OCF 3、OCHF 2及OCF 2CF 3。 4.1.3. 異構體
如本文中所使用，術語「化合物」意謂包括具有所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。
本文所描述之化合物可具有不對稱中心、幾何中心(例如，雙鍵)或兩者。除非特別指示特定立體化學或異構形式，否則意欲為結構之所有對掌性、非鏡像異構、外消旋形式及所有幾何異構形式。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心。應理解，若未明確指示絕對立體化學，則各對掌性中心可獨立地具有R-組態或S-組態或其混合物。因此，如自描繪中顯而易見，本文所描述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之富集或解析的光學異構體。R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之外消旋混合物，及包含R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之對映體富集立體異構混合物，以及個別光學異構體可經分離或合成，以便實質上不含其鏡像異構物或非鏡像異構物搭配物，且此等立體異構體均在本發明技術之範疇內。
含有不對稱取代之原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何製備光學活性形式為此項技術中熟知的，諸如藉由解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成或經由使用對掌性助劑。
由碳-碳雙鍵周圍之取代基排列或環烷基或雜環周圍之取代基排列產生的幾何異構體亦可存在於本發明之化合物中。烯烴、C=N雙鍵或其他類型之雙鍵的幾何異構體可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定的異構體均包括在本發明中。特定言之，本發明之化合物之順式及反式幾何異構體亦可存在，且可以異構體之混合物形式或以分離的異構體形式分離。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之調換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及其中一質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。 4.1.4. 鹽及其他形式
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以鹽形式存在。在一些實施例中，該等化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式提供。
包括於本質上為鹼性之本發明組合物中之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括(但不限於)蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物鹽、溴化物鹽、碘化物鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
含有胺官能基或含氮雜芳基之化合物可本質上為鹼性且可與任何數目之無機酸及有機酸反應以形成對應的醫藥學上可接受之鹽。常用於形成此類鹽之無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，以及相關無機酸。常用於形成此類鹽之有機酸包括對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸，以及相關有機酸。此類醫藥學上可接受之鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物鹽、溴化物鹽、碘化物鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽、馬尿酸鹽、葡糖酸鹽、乳糖酸鹽及相關鹽。
鹽之實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氟庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似者。
鹽之其他實例包括與適合陽離子，諸如N +、NH 4 +及NW 4 +(其中W可為C 1-C 8烷基)，及其類似者複合的本發明化合物之陰離子。對於治療用途，本發明之化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼的鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物的製備或純化。
包括於本質上為酸性之本發明組合物中之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且特定言之，鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可含有酸基及鹼基兩者；例如一個胺基及一個羧酸基。在此種情況下，該化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
本文所描述之化合物可以各種形式存在，包括彼等化合物、醫藥學上可接受之鹽的結晶、粉末及非晶形式，包括例如該等化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式，以及其混合物。
本文所描述之化合物可以溶劑合物，尤其水合物之形式存在，且除非另外規定，否則意欲為所有此類溶劑合物及水合物。水合物可在製造化合物或包含化合物之組合物期間形成，或水合物可由於化合物之吸濕性而隨時間推移形成。本發明技術之化合物亦可以有機溶劑合物之形式存在，包括DMF、醚及醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物之鑑別及製備均在一般熟習合成有機化學或藥物化學技術者的技能內。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以溶劑合物形式存在。在一些實施例中，當溶劑合物之溶劑組分為水時，本文所描述之化合物係以水合物形式存在。 4.1.5. 前藥
本發明之態樣包括ATX抑制劑化合物中之任一者的前藥衍生物。在一些實施例中，本文所描述之化合物係以前藥形式存在。本發明化合物之任何適宜的前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法製備。
應理解，本文所描述及表1中所示之化合物之鹽、溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體的所有變化形式意謂由本發明所涵蓋。
在一些實施例中，化合物由表1中之化合物中之一者的結構表示。本發明意謂涵蓋表1之化合物，或其鹽、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或同位素標記形式。
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
4.1.6. 化合物合成
本發明之化合物可根據此項技術中已知的標準方法合成[參見例如Morrison及Boyd的「Organic Chemistry」, 第6版, Prentice Hall (1992)]。本發明之一些化合物及/或中間物可為可商購的，文獻中已知的，或可由熟習此項技術者使用標準程序容易獲得。本發明之一些化合物可使用本文所描述之流程、實例或中間物合成。在未充分描述化合物、中間物或其變體之合成的情況下，熟習此項技術者可認識到，反應時間、試劑之當量數及/或溫度可根據本文所描述之反應修改，以製備所呈現之化合物或中間物或其變體，且可能需要或期望不同的處理及/或純化技術來製備此類化合物、中間物或變體。
可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由核磁共振(NMR)光譜法及/或質譜法來驗證合成化合物之適當結構。因此，本發明亦提供合成前驅體或中間化合物。在一些實施例中，化合物或前驅體中間化合物(例如，表1中所列之化合物之合成中的前驅體)由表1A中之化合物中之一者或其保護型式的結構表示。本發明意謂涵蓋表1A之化合物，或其鹽、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或同位素標記形式。
Figure 02_image145
Figure 02_image147
4.2. 組合物
本發明之化合物可包括於包括一或多種化合物及至少一種賦形劑(例如，醫藥學上可接受之賦形劑)之組合物中。此類組合物可包括ATX抑制劑。
本文所描述之化合物可用於醫藥組合物中以在期望抑制ATX之多種治療應用中向有需要之個體投與。在一些實施例中，本發明之化合物可調配為醫藥組合物。
因此，在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文中所描述之發明性化合物以外的任何成分(例如，能夠使活性化合物懸浮或溶解之媒劑)且具有在患者中實質上無毒性及無發炎性之特性。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、分配劑或分散劑、甜味劑及水合用水。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈治療有效量的如本文中所描述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以經口遞送。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體非經腸投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體靜脈內投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體皮下投與。 4.3. 抑制 ATX 之方法
本發明之態樣包括使用本文所描述之ATX抑制劑化合物抑制ATX之方法。此類方法可包括藉由使此類系統與ATX抑制化合物(例如，具有根據表1或表1A之彼等化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的結構之ATX抑制劑化合物)接觸來調節(例如，抑制)生物系統中之ATX的方法。生物系統可包括(但不限於)細胞、組織、器官、體液、生物體、非哺乳動物個體及哺乳動物個體(例如，人類)。
在一些實施例中，抑制ATX之方法包含使包含ATX之生物系統或樣品與有效量的如本文中所描述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文中所描述之醫藥組合物接觸以抑制ATX。在某些實施例中，生物系統或樣品為活體外的。在另一實施例中，生物系統或樣品為活體內的。
ATX抑制劑可抑制ATX在例如藉由實例12中所描述之hATX/ENPP2抑制分析評定的樣品中之酶活性。根據此類方法之ATX抑制劑可具有小於1000 nM，諸如200 nM或更小，或20 nM或更小之ATX抑制之IC 50值(例如，如藉由實例12之分析所評定)。生物系統可包括個體(例如，人類個體)。
在一些實施例中，本發明提供抑制有需要之個體中之ATX活性之方法。在一些情況下，個體中抑制之ATX活性之百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%。在一些情況下，ATX活性之此抑制水準及/或最大抑制可藉由投與之後約1小時至投與之後約3小時、投與之後約2小時至投與之後約4小時、投與之後約3小時至投與之後約10小時、投與之後約5小時至投與之後約20小時或投與之後約12小時至投與之後約24小時來達成。ATX活性之抑制可持續貫穿至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、至少4週、至少8週、至少3個月、至少6個月或至少1年之時段。在一些情況下，此抑制水準可經由每日投與達成。此種每日投與可包括投與至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、至少4週、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少1年或至少5年。在一些情況下，可向個體投與化合物或本發明之組合物持續此類個體終身。
在一些實施例中，本發明提供調節個體中之LPA或LPA相關活性之方法。在一些情況下，個體中調節之LPA或LPA相關活性之百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於用以評定ATX抑制及/或LPA或LPA相關生物活性之調節的分析中。一些分析可包括診斷分析。在一些情況下，化合物可包括在藥物發現之方法中。在一些實施例中，本發明之方法包括使用本發明之ATX抑制化合物評定其他化合物對ATX的抑制。此類方法可包括在其他化合物之存在下將ATX抑制化合物與一或多個可偵測標記(例如，螢光染料)結合及量測ATX分解(經由可偵測標記偵測)。可偵測標記可包括螢光化合物。 4.3.1. 治療適應症
在一些實施例中，本發明之方法包括使用本文所揭示之化合物及/或組合物治療治療適應症之方法。術語「治療適應症」係指可藉由一些形式之治療或其他治療干預(例如，經由ATX抑制劑投與)緩解、穩定、改善、治癒或以其他方式解決之任何症狀、病狀、病症或疾病。所關注之治療適應症可包括(但不限於)發炎性適應症、自體免疫適應症、增生性疾病、癌症及纖維化。在某些實施例中，纖維化出現在肝臟中，例如肝纖維化。與ATX及/或LPA生物活性及/或功能障礙相關之治療適應症在本文中稱為「ATX相關適應症」。在一些實施例中，本發明之方法可包括藉由投與本文所揭示之化合物及/或組合物(例如，ATX抑制劑化合物)治療ATX相關適應症。
術語「治療(treat/treatment)」及其類似者係指病理過程之減輕或緩解。在本發明之上下文中，只要其係關於下文所列舉之其他病狀中之任一者，術語「治療(treat/treatment)」及其類似者意謂減輕或緩解與此種病狀相關之至少一種症狀，或減緩或逆轉此種病狀之進展或預期進展。 4.4. 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
應理解，本文所提供之定義並不意欲相互排斥。因此，一些化學部分可屬於超過一個術語之定義內。
符號「
Figure 02_image149
」係指為單鍵或雙鍵之共價鍵。
當與化學部分，諸如烷基、烯基或炔基結合使用時，術語「 C x-C y 」意謂包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C 1-C 6烷基」係指含有1至6個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基。在一些實施例中，術語「(C x-C y)伸烷基」係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言，「(C x-C y)伸烷基」可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
術語「 烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文中所使用之烷基具有1至20個碳原子((C 1-C 20)烷基)、1至10個碳原子((C 1-C 10)烷基)、1至8個碳原子((C 1-C 8)烷基)、1至6個碳原子((C 1-C 6)烷基)、1至5個碳原子((C 1-C 5)烷基)或1至3碳原子((C 1-C 3)烷基)。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當命名具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體。舉例而言，「丁基」可包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所描述之彼等取代基取代。
術語「 伸烷基」係指將分子之其餘部分與基團鍵聯的直鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，不含不飽和度，且較佳具有1至20個碳原子((C 1-C 20)伸烷基)、1至10個碳原子((C 1-C 10)伸烷基)、1至6個碳原子((C 1-C 6)伸烷基)或1至5個碳原子((C 1-C 5)伸烷基)。實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及其類似者。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點分別經由末端碳。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所描述之彼等取代基取代。實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、2-甲基伸丙基(-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-)、伸己基(-(CH 2) 6-)及其類似者。
術語「 烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。在一些實施例中，烯基具有2-10個碳原子(C 2- 10烯基)。在另一實施例中，烯基在鏈中具有2-4個碳原子(C 2- 4烯基)。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基-丁烯基及癸烯基。烷基烯基為鍵結至如本文中所定義之烯基的如本文中所定義之烷基。烯基可未經取代或經由可用的碳原子經一或多個上文關於烷基所定義之基團取代。
術語「 炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子，且具有至少1個及較佳1至2個炔屬(C≡C-)不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C≡CH)及炔丙基(CH 2C≡CH)。
術語「 芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子均為碳。芳基可包括具有單個芳環之基團(例如，苯基)及具有多個稠合芳環之基團(例如，萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有與一或多個非芳族烴環稠合之一或多個芳族烴環的基團(例如，茀基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳族環稠合之芳族烴環的基團，其中非芳族環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳族環稠合之苯環的基團，其中非芳族環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文中所使用之芳基具有6至14個碳原子((C 6-C 14)芳基)或6至10個碳原子((C 6-C 10)芳基)。在芳基包括稠環之情況下，芳基可經由價數准許之稠環之任何原子連接至本文所描述之式之一或多個取代基或部分。
術語「 環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至20個碳原子((C 3-C 20)環烷基)、3至8個碳原子((C 3-C 8)環烷基)、3至6個碳原子((C 3-C 6)環烷基)或3至5個碳原子((C 3-C 5)環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳原子，其具有單個或多個環狀環，包括稠環、橋環及螺環系統。適合之環烷基之實例包括(但不限於)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、八氫并環戊二烯基、八氫-1 H-茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷以及其類似者。
術語「 碳環」係指飽和、不飽和或芳族環系統，其中環系統之各原子均為碳。碳環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。雙環碳環之各環可選自飽和環、不飽和環及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如，苯基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。在價數准許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環包括環大小，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統之任何組合。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。
術語「 雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和環、不飽和環或芳環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。在價數准許之情況下，雙環雜環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。在一例示性實施例中，芳環(例如，吡啶基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷、𠰌啉、哌啶或環己烯)稠合。雙環雜環包括環大小，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統之任何組合。
術語「 雜芳基」係指在環內具有4至10個碳原子及1至4個雜原子之芳族基，該等雜原子選自由氧、氮及硫組成之群。此類雜芳基可具有單個環(亦即，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(亦即，吲哚𠯤基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中縮合環可為或可不為芳族的及/或含有雜原子，其限制條件為連接點係經由芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。
術語「 雜烷基」係指其中碳原子及任何所連接之氫原子中之一或多者獨立地經相同或不同的雜原子基團置換之烷基取代基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同的雜原子取代基置換。
術語「 經取代」係指具有置換化合物之一或多個碳或可取代的雜原子(例如，NH或NH 2)上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含的限制條件，亦即此種取代符合經取代之原子及取代基之准許價數，且該取代產生穩定化合物。舉例而言，穩定化合物包括但不限於並不自發地進行轉化(諸如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指具有置換相同碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。術語「經取代」經考慮以包括有機化合物之所有容許的取代基。在一廣泛態樣中，容許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。容許的取代基可為適當之有機化合物中之一或多者且相同或不同。
熟習此項技術者應理解，適當時，取代基本身可經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，除非另外規定，否則提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括經取代變體及未經取代之變體兩者。
當提及化合物特徵時，片語「 視情況經取代」可與片語「未經取代或經取代」互換使用，且係指當給定原子或基團上可存在或可不存在非氫取代基時，因此，該描述包括存在非氫取代基之結構及不存在非氫取代基之結構。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文中所定義之「烷基」及「經取代之烷基」兩者。熟習此項技術者應理解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
在一些實施例中，取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R bN(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。在另一例示性實施例中，取代基包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中之任一者可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；且其中各R a、R b及R c獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；且其中在價數准許時，各R a、R b及R c可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。
術語「 異構體」係指包含相同數目及類型之原子、基團或組分，但具有原子之不同結構排列及連接性的兩種或更多種化合物。
術語「 互變異構體」係指容易自一種異構體形式轉化為另一種異構體形式且平衡存在的兩種或更多種結構異構體中之一者。
「 立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明考慮各種立體異構體及其混合物且包括「鏡像異構物」，其係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
本發明之化合物之個別鏡像異構物及非鏡像異構物可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來合成製備。藉由以下例示此等解析方法：(1)將鏡像異構物之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離所得非鏡像異構物之混合物，且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知之方法，諸如對掌性相氣相層析或使化合物在對掌性溶劑中結晶而解析成其各別鏡像異構物。立體選擇性合成(在新立構中心產生期間或在預先存在之立構中心轉化期間單一反應物形成不相等的立體異構體混合物之化學或酶反應)為此項技術中熟知的。立體選擇性合成涵蓋對映立體選擇性及非對映立體選擇性轉化兩者。參見例如Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
符號=表示可為如本文中所描述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。碳-碳雙鍵周圍之取代基指定為呈「Z」或「E」組態，其中術語「Z」及「E」係根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E」及「Z」異構體兩者。
碳-碳雙鍵周圍之取代基可替代地稱為「 順式」或「 反式」，其中「順式」表示雙鍵之相同側上之取代基且「反式」表示雙鍵之相對側上之取代基。碳環周圍之取代基的排列亦可指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示在環平面之相同側上之取代基，術語「反式」表示在環平面之相對側上之取代基。取代基安置於環平面之相同側及相對側上之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述要素之上下文中，諸如「 一( a/an)」及「 該( the)」之單數冠詞及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示，否則本文中對值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值(包括該範圍之上限及下限)的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合之次序執行。除非另外說明，否則本文中所提供之任何及所有實例或例示性語言(亦即，「諸如」)的使用僅意欲更好地說明實施例，且不會對申請專利範圍之範疇造成限制。
在一些實施例中，除非另外特別說明，否則在定量值之前使用術語「 約」時，本發明亦包括特定定量值本身。除非另外指示或推斷，否則如本文中所使用，術語「約」係指相對於標稱值之±10%偏差。除非另外說明或自上下文所理解，否則在提供關於組合物中之組分或材料之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。
除非另外說明或自上下文所理解，否則在提供例如聚合物之分子量而非絕對值時，則該分子量應理解為平均分子量。
應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)符號係指取代基之鍵結點或連接點。舉例而言，-NH 2係經由氮原子連接。
術語「 醫藥學上可接受之鹽」係指對於向個體投與為可接受之鹽。應理解，此類具有相對離子之鹽對於給定劑量方案將具有可接受之哺乳動物安全性。此類鹽亦可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，且可包含有機相對離子及無機相對離子。本文所描述之化合物的中性形式可藉由使該化合物與鹼或酸接觸且分離所得鹽而轉化為對應鹽形式。
術語「 醫藥學上可接受之賦形劑」、「 醫藥學上可接受之稀釋劑」、「 醫藥學上可接受之載劑」及「 醫藥學上可接受之佐劑」可互換使用，且係指適用於製備醫藥組合物之賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑，其一般為安全、無毒且在生物學上或其他方面皆非不期望的，且包括獸用以及人類醫藥用途可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及超過一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑。
術語「 醫藥組合物」意謂涵蓋適合於向個體，諸如哺乳動物，尤其人類投與之組合物。一般而言，「醫藥組合物」為無菌的，且較佳不含能夠引發個體體內非所要之反應的污染物(亦即，醫藥組合物中之化合物為醫藥級)。醫藥組合物可經設計以經由許多不同的投藥途徑向有需要之個體或患者投與，該等投藥途徑包括經口、經頰、經直腸、非經腸、腹膜內、皮內、氣管內、肌肉內、皮下及其類似者。 4.5. 額外實施例
在以下編號條項中進一步描述本發明之態樣：
條項1.一種式(I)化合物：
Figure 02_image151
或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
條項2.如條項1之化合物，其中X 1為N，X 2為C-H，且X 3為C-H。
條項3.如條項1之化合物，其中X 1為C-H，X 2為C-H，且X 3為C-H。
條項4.如條項1至3中任一項之化合物，其中Y為S。
條項5.如條項1至4中任一項之化合物，其中Z 1為C-H，Z 2為C-H，且Z 3為C-H。
條項6.如條項1至5中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image153
其中： R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； R 3係選自R 4C(O)-、R 4C(O)CH 2-、R 5R 6N-及R 5R 6HC-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
條項7.如條項6之化合物，其中X 1為N。
條項8.如條項6之化合物，其中X 1為C-H。
條項9.如條項1至8中任一項之化合物，其中R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。
條項10.如條項9之化合物，其中R 7為H 3C-。
條項11.如條項1至10中任一項之化合物，其中R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。
條項12.如條項11之化合物，其中R 8為-CH 2CH 3。
條項13.如條項1至12中任一項之化合物，其中R 9為-CN。
條項14.如條項1至13中任一項之化合物，其中R 11為-鹵素。
條項15.如條項14之化合物，其中R 11為-F。
條項16.如條項1至15中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image155
其中：X 1為C-H或N；且R 1為-H、-鹵素或視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基。
條項17.如條項1至16中任一項之化合物，其中： a) R 3為
Figure 02_image157
； b) R 3為
Figure 02_image159
； c) R 3為
Figure 02_image161
； d) R 3為
Figure 02_image163
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環-；或 e) R 3為
Figure 02_image165
，其為視情況經取代之單環或雙環(C 3-C 8)碳環-或視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環-； 其中： R 4係選自HO-、H 2N-、R 15R 16N-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環及視情況經取代之單環或雙環雜環； R 12係選自-H、-NH 2、-OH、-CH 2C(O)R 4、-C(O)R 4、-CHR 15R 16、-NR 15R 16、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環；及 R 13及R 14獨立地選自-H、-CH 2C(O)R 17、-CH 2R 17、-C(O)R 17、-R 18C(O)R 17、-CH 2R 18C(O)R 17、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環，其中R 17及R 18獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環；及 R 15及R 16獨立地選自H-、視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之3員至10員飽和單環雜環或碳環及視情況經取代之3員至10員飽和雙環雜環或碳環，其中視情況選用之取代基係選自羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基及(C 1-C 5)烷基；或R 15及R 16經環狀鍵聯以形成3員至6員單環飽和雜環，其視情況經羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基或(C 1-C 5)烷基取代。
條項18.如條項1至17中任一項之化合物，其中： R 3為
Figure 02_image167
， R 4係選自R 32、R 32HN-、R 32N(R 33)-及R 32HN-R 36-； R 32及R 33獨立地選自H-、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環； R 36係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環；及 R 32、R 33及R 36基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基、-(C 1-C 3)烷氧基、-(C 3-C 6)環烷基、(C 2-C 5)雜環烷基及-N(R 37)R 38，其中R 37及R 38獨立地選自H、(C 1-C 3)烷基、(C 3-C 6)環烷基及(C 2-C 5)雜環烷基。
條項19.如條項18之化合物，其中R 4係選自：
Figure 02_image169
。
條項20.如條項19之化合物，其中該化合物係選自表1之化合物11至16、47至65及87。
條項21.如條項1至17中任一項之化合物，其中： R 3為
Figure 02_image171
； R 14係選自R 34-、R 34CH 2-、R 34C(O)R 35-及R 34C(O)R 35CH 2-； 各R 34及R 35獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環； R 34及R 35基團之視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基、-(C 1-C 3)烷氧基及-(C 1-C 3)烷基；及 R 13為-H。
條項22.如條項21之化合物，其中R 14係選自：
Figure 02_image173
。
條項23.如條項22之化合物，其中該化合物係選自表1之化合物21、22及34至41。
條項24.如條項1至17中任一項之化合物，其中R 3為
Figure 02_image175
。
條項25.如條項24之化合物，其中R 3係選自：
Figure 02_image177
。
條項26.如條項24或25之化合物，其中： R 12係選自H-、H 2N-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-、R 31-C(O)N(CH 3)-、R 31-N(CH 3)-及R 31-O-； R 31係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環；及 R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基-、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-、(C 3-C 6)環烷基-及(C 2-C 5)雜環烷基-。
條項27.如條項24至26中任一項之化合物，其中R 12係選自：
Figure 02_image179
Figure 02_image181
。
條項28.如條項24至27中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1之化合物1至10、17至20、23至33、42至46、66至86、88至98、105至115及118至127。
條項29.如條項1至5中任一項之化合物，其中化合物具有式(Ie)：
Figure 02_image183
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
條項30.如條項29之化合物，其中R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)。
條項31.如條項29或30之化合物，其中該化合物具有式(If)：
Figure 02_image185
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
條項32.如條項29至31中任一項之化合物，其中R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。
條項33.如條項32之化合物，其中R 7為H 3C-。
條項34.如條項29至33中任一項之化合物，其中R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。
條項35.如條項34之化合物，其中R 8為-CH 2CH 3。
條項36.如條項29至35中任一項之化合物，其中R 9為-CN。
條項37.如條項29至36中任一項之化合物，其中R 11為-鹵素。
條項38.如條項37之化合物，其中R 11為-F。
條項39.如條項24或29之化合物，其中該化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image187
其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-。
條項40.如條項39之化合物，其中R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)。
條項41.如條項39或40之化合物，其中該化合物具有式(Id)：
Figure 02_image189
其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
條項42.如條項29至41中任一項之化合物，其中X 1為N。
條項43.如條項29至41中任一項之化合物，其中X 1為C-H。
條項44.如條項41至43中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
。
條項45.如條項1至17中任一項之化合物，其中R 3為
Figure 02_image197
。
條項46.如條項45之化合物，其中R 3為
Figure 02_image199
。
條項47.如條項45或46之化合物，其中： R 12係選自H-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-及R 31-C(O)N(CH 3)-； R 31係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基-、視情況經取代之環烷基-及視情況經取代之飽和雜環；及 R 31基團之視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基-、(C 1-C 3)烷氧基-及經取代之(C 1-C 3)烷基-。
條項48.如條項46至47中任一項之化合物，其中R 12係選自：
Figure 02_image201
。
條項49.如條項45至48中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1之化合物99至104。
條項50.一種醫藥組合物，其包含：如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
條項51.一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之化合物，其中該化合物為如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項52.一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為如條項50之醫藥組合物。
條項53.一種化合物之用途，其用於製造用於抑制自分泌運動因子(ATX)之藥劑，其中該化合物為如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項54.一種醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制自分泌運動因子(ATX)之藥劑，其中該醫藥組合物為如條項50之醫藥組合物。
條項55.一種抑制自分泌運動因子之方法，該方法包含使包含自分泌運動因子之生物系統與有效量的如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸以抑制自分泌運動因子。
條    項56.如條項55之方法，其中該生物系統包含於活體外樣品中。
條項57.如條項55之方法，其中該生物系統為活體內的。
條項58.一種抑制有需要之個體中之自分泌運動因子的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如條項50之醫藥組合物。
條項59.一種治療有需要之個體之ATX相關適應症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如條項50之醫藥組合物。
條項60.如條項59之方法，其中該ATX相關適應症係選自發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、癌症及纖維化。
條項61.如條項60之方法，其中該纖維化出現在肝臟中，例如該纖維化為肝纖維化。
條項62.一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之化合物，其中該化合物為如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項63.一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為如條項50之醫藥組合物。
條項64.一種化合物之用途，其用於製造用於治療ATX相關適應症之藥劑，其中該化合物為如條項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項65.一種醫藥組合物之用途，其用於製造治療ATX相關適應症之藥劑，其中該醫藥組合物為如條項50之醫藥組合物。
條項66.如條項64或65之用途，其中該ATX相關適應症係選自發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、癌症及纖維化。
條項67.如條項66之用途，其中該纖維化出現在肝臟中，例如該纖維化為肝纖維化。
條項68.一種式(II)化合物：
Figure 02_image203
或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； R 20及R 21各自獨立地選自H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；或R 20及R 21與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之雜環； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
條項69.如條項68之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image205
。
條項70.一種式(III)化合物：
Figure 02_image207
或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3a係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、鹵素、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
條項71.如條項70之化合物，其中該化合物係選自表1A之化合物128至132及134至149。
如本文中所描述，本文係關於本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之各種實施例意謂提供各種說明性實例，且不應解釋為對替代物種之描述。相反，應注意，對本文所提供之各種實施例之描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意謂限制本發明技術之範疇。 5. 實例
提供以下實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明技術之範疇。功能等效之任何方法均在本發明技術之範疇內。根據前述描述及隨附圖式，除本文所描述之彼等修改之外，本發明技術之各種修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。此類修改屬於所附申請專利範圍之範疇內。
除非另外說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。已努力確保關於所使用之數字(例如，量、溫度等)的準確性，但應允許一些實驗誤差及偏差。
所有實驗符合有意識動物研究之道德規範且完全遵循以色列中央動物管理委員會。
在以下實例中，若並未定義縮寫，則其具有通常所接受之含義。 aq.                   =        水性 LC-MS             =        液相層析-質譜法 MS                  =        質譜法 THF                 =        四氫呋喃 NaHCO 3=        碳酸氫鈉 Cs 2CO 3=        碳酸銫 NaH                 =        氫化鈉 o/n                   =        隔夜 HATU              =        1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 r.t.                   =        室溫 LAH                =        氫化鋰鋁 DCM                =        二氯甲烷 DMF                =        二甲基甲醯胺 DMSO              =        二甲亞碸 DIEA               =        二異丙基乙胺 equiv.               =        當量 EtOAc或EA =        乙酸乙酯 EtOH                =        乙醇 EDCI               =        1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 g                     =        公克 h                     =        小時 HCl                  =        氫氯酸 HPLC               =        高效液相層析 HOAc              =        乙酸 HOBT              =        羥基苯并三唑 M                    =        莫耳 MeOH              =        甲醇 mg                   =        毫克 mL                   =        毫升 mmol               =        毫莫耳 mp                   =        熔點 m/z                  =        質荷比 NaCl                =        氯化鈉 Na 2CO 3=        碳酸鈉 NMR                =        核磁共掁 NaOH              =        氫氧化鈉 Na 2SO 4=        硫酸鈉 ppm                 =        百萬分率 TFA                 =        三氟乙酸 TLC                 =        薄層層析 TsOH               =        對甲苯磺酸 UV                  =        紫外 wt %                =        重量百分比 μM                   =        微莫耳 5.1. 通用合成方法 化合物表徵
最終化合物藉由HPLC/MS分析確認且按重量計，測定為＞90%純。 1H及 13C NMR光譜記錄於CDCl 3(殘餘內標CHCl 3=δ 7.26)、DMSO-d 6(殘餘內標CD 3SOCD 2H =δ 2.50)、甲醇-d4 (殘餘內標CD2HOD =δ 3.20)或丙酮-d6 (殘餘內標CD 3COCD 2H =δ 2.05)中。所報導之化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)給出，且偶合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。自旋多重性報導為s =單峰、bs =寬單峰、bm =寬多重峰、d =雙重峰、t =三重峰、q =四重峰、p =五重峰、dd =雙二重峰、ddd =雙雙二重峰(doublet of doublet of doublet)、dt =雙三重峰、td =三二重峰(triplet of doublet)、tt =三重三重峰(triplet of triplet)及m =多重峰。
用梯度溶離進行HPLC-MS分析。藉由矽膠管柱在正相及逆相兩者中執行中壓液相層析(MPLC)。 5.2. 實例 1- 胺基鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 1
Figure 02_image209
5.2.1. 化合物 128 之 合成
Figure 02_image211
將2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(2 g，4.38 mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶(1.16 g，4.82 mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.01 g，876.55 μmol)、Na 2CO 3(1.86 g，17.53 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(40 mL)及水(10 mL)中，且在N 2下在80℃下攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫，接著用水(100 mL)稀釋，用EA (50 mL×2)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且蒸發，藉由矽膠(PE：EA=1:1)純化殘餘物以得到呈棕色固體之 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(2 g，88.29%產率)。MS: m/z = 490.2 (M+1, ESI+)。 5.2.2. 化合物 21 之合成
Figure 02_image213
向2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(150 mg，270.93 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(33.19 mg，325.11 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (153.32 mg，406.39 μmol)及DIEA (140.06 mg，1.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 21，2-((2-乙基-6-(2-((1-(1-羥基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(51 mg，29.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.91-1.88 (d, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.28-1.17 (m, 5H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H); MS: m/z = 638.2(M+1, ESI+)。 5.2.3. 化合物 22 之合成
Figure 02_image215
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，1.02 mmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(245.26 mg，1.22 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(997.50 mg，3.06 mmol)，將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體之4-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(550 mg，82.44%產率)。MS: m/z = 654.2(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，458.88 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 22，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(20 mg，7.87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.43-7.39 (t, 2H), 7.32-7.30 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.98-2.95 (d, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.86-1.80 (m, 4H), 1.39-1.36 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 554.2(M+1, ESI+)。 5.2.4. 化合物 34 之合成
Figure 02_image217
步驟一：
向2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800 mg，1.63 mmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(562.42 mg，3.27 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (633.09 mg，4.9 mmol)，將所得混合物在80℃下攪拌5 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體之3-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(680 mg，66.65%產率)。MS: m/z = 626.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(680 mg，1.09 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (3 g，26.31 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下移除過量之溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 34，2-((6-(2-(吖呾-3-基胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，70.03%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.15-4.10 (t, 2H), 3.98-3.94 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 526.1(M+1, ESI+)。 5.2.5. 化合物 35 之合成
Figure 02_image219
向 化合物 34，2-((6-(2-(吖呾-3-基胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(120 mg，228.31 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(46.62 mg，456.62 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HOBT (61.70 mg，456.62 μmol)、EDCI (87.53 mg，456.62 μmol)及DIEA (118.03 mg，913.24 μmol)，將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 35，2-((2-乙基-6-(2-((1-(1-羥基環丙烷-1-羰基)吖呾-3-基)胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(70 mg，50.29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.17-4.13 (t, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.03-1.00 (dd, 2H), 0.78-0.75 (dd, 2H); MS: m/z = 610.1(M+1, ESI+)。 5.2.6. 化合物 36 之合成
Figure 02_image221
步驟一 ：
向 化合物 34，2-((6-(2-(吖呾-3-基胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(160 mg，304.41 μmol)及1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-羧酸(122.51 mg，608.83 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HOBT (82.27 mg，608.83 μmol)、EDCI (116.71 mg，608.83 μmol)及DIEA (157.37 mg，1.22 μmol)，將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體之3-(3-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吖呾-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(180 mg，83.42%產率)。MS: m/z = 709.2(M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(3-((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吖呾-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(150 mg，211.62 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 g，13.15 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 36，2-((6-(2-((1-(吖呾-3-羰基)吖呾-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(68 mg，52.79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.35-4.31 (t, 1H), 4.18-4.14 (t, 1H), 3.93-3.73 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 609.1(M+1, ESI+)。 5.2.7. 化合物 37 之合成
Figure 02_image223
向 化合物 34，2-((6-(2-(吖呾-3-基胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，380.52 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三光氣(56.46 mg，190.26 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加DIEA (147.54 mg，1.14 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將吖呾-3-醇鹽酸鹽(55.63 mg，761.03 μmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 37，2-((2-乙基-6-(2-((1-(3-羥基吖呾-1-羰基)吖呾-3-基)胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(105 mg，44.17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.60-5.58 (d, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.10-4.07 (t, 2H), 3.99-3.95 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H); MS: m/z = 625.1 (M+1, ESI+)。 5.2.8. 化合物 38 甲酸鹽之合成
Figure 02_image225
步驟一：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(900 mg，1.84 mmol)及3-(胺基甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(411.24 mg，2.21 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加DIEA (951.23 mg，7.36 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入水(150 mL)中且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體之3-(((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(820 mg，69.66%產率)。MS: m/z = 640.3 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-(((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(800 mg，1.25 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (142.59 mg，1.25 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 38 甲酸鹽，2-((6-(2-((吖呾-3-基甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(400 mg，59.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.63-7.60 (t, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.87-3.82 (t, 2H), 3.67-3.63 (m, 5H), 3.53-3.50 (t, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.69-2.64 (dd, 3H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 540.2(M+1, ESI+)。 5.2.9. 化合物 39 之合成
Figure 02_image227
向 化合物 38，2-((6-(2-((吖呾-3-基甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(160 mg，296.50 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三光氣(54.99 mg，185.31 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加DIEA (191.28 mg，1.48 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將吖呾-3-醇鹽酸鹽(43.86 mg，0.6 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 39，2-((2-乙基-6-(2-(((1-(3-羥基吖呾-1-羰基)吖呾-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(24 mg，12.69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.62-7.59 (t, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.96-3.93 (t, 2H), 3.85-3.81 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.50-3.47 (t, 2H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 639.2(M+1, ESI+)。 5.2.10. 化合物 40 之合成
Figure 02_image229
步驟一 ：
向 化合物 34，2-((6-(2-((吖呾-3-基甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，555.94 μmol)及1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-羧酸(123.05 mg，611.53 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加HOBT (90.14 mg，667.13 μmol)、EDCI (127.89 mg，667.13 μmol)及DIEA (287.40 mg，2.22 μmol)，將所得混合物在25℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈棕色固體之3-(3-(((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)吖呾-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，87.28%產率)。MS: m/z = 723.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(3-(((5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)吖呾-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，484.21 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下移除過量之溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 40，2-((6-(2-(((1-(吖呾-3-羰基)吖呾-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(30 mg，9.95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.64-7.62 (t, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.06-4.02 (t, 1H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.69-3.54 (m, 6H), 3.50-3.41 (m, 5H), 2.81 (s, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 623.1(M+1, ESI+)。 5.2.11. 化合物 41 之合成
Figure 02_image231
向 化合物 34，2-((6-(2-((吖呾-3-基甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(41.62 mg，407.69 μmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HOBT (60.09 mg，444.75 μmol)、EDCI (85.26 mg，444.75 μmol)及DIEA (191.60 mg，1.48 mmol)，將所得混合物在25℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化以得到呈白色固體之 化合物 41，2-((2-乙基-6-(2-(((1-(1-羥基環丙烷-1-羰基)吖呾-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(70 mg，30.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.66-7.64 (t, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.48-4.44 (t, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.90-3.86 (t, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.54-3.51 (t, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 0.99-0.98 (d, 2H), 0.74-0.73 (d, 2H); MS: m/z = 624.2 (M+1, ESI+)。 5.3. 實例 2- 吖呾鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 2
Figure 02_image233
5.3.1. 化合物 129 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image235
步驟一：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1 g，2.04 mmol)及吖呾-3-基胺基甲酸三級丁酯(386.66 mg，2.25 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(1.99 g，6.12 mmol)且在25℃下攪拌3 h。反應混合物用水(100 mL)稀釋，用DCM (30 mL×3)萃取且經Na 2SO 4乾燥。蒸發有機層以得到呈棕色固體之(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，86.13%產率)。MS: m/z = 626.3 (M+1, ESI+)。
向(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，1.92 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl (3 M於EA中，12.79 mL)，將混合物在25℃下攪拌3 h。接著濃縮，用EA (30 mL)洗滌殘餘物，收集固體以得到呈白色固體之 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(1 g，99.00%產率)。MS: m/z = 526.3 (M+1, ESI+)。 5.3.2. 化合物 130 之合成
Figure 02_image237
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.2 g，2.45 mmol)及吖呾-3-醇鹽酸鹽(321.99 mg，2.94 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.39 g，7.35 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 130，2-((2-乙基-6-(2-(3-羥基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(850 mg，65.91%產率)。MS: m/z = 527.1 (M+1, ESI+)。 5.3.3. 化合物 131 之合成
Figure 02_image239
向 化合物 130，2-((2-乙基-6-(2-(3-羥基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800.00 mg，1.52 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (1.29 g，3.04 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(680 mg，85.33%產率)。MS: m/z = 525.4 (M+1, ESI+)。 5.3.4. 化合物 132 之合成
Figure 02_image241
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800 mg，1.63 mmol)及吖呾-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(369.79 mg，2.45 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.13 g，6.53 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體之1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(800 mg，86.16%產率)。MS: m/z =569.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(800 mg，1.41 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加NaOH (112.55 mg，2.81 mmol)且在25℃下攪拌16 h。將反應混合物用2 N HCl酸化至7之pH，用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈棕色固體之 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(440 mg，56.41%產率)。MS: m/z =555.2 (M+1, ESI+)。 5.3.5. 化合物 3 之 合成
Figure 02_image243
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，612.3 μmol)及吖呾-3-基胺基甲酸三級丁酯(158.18 mg，918.5 μmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(598.49 mg，183.7 μmol)，將反應混合物在80℃下攪拌2 h。過濾且濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，54.81%產率)。MS: m/z = 626.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，335.6 μmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (328.98 mg，3.36 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌4 h。濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 3，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(80 mg，45.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.23-4.19 (t, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 5H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 526.1 (M+1, ESI+)。 5.3.6. 化合物 23 之合成
Figure 02_image245
步驟一 ：
向溶解於DMF (3 mL)中之 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(150 mg，285.39 μmol)、(2R,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(72.59 mg，313.93 μmol)、HOBT (46.27 mg，342.46 μmol)及EDCI (65.65 mg，342.46 μmol)之混合物中添加DIEA (147.53 mg，1.14 mmol)且在25℃下攪拌2 h。混合物用水(30 mL)稀釋，用EA (10 mL×3)萃取且經Na 2SO 4乾燥。接著蒸發有機層以得到呈棕色油狀之(2R,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(160 mg，81.21%產率)。MS: m/z = 739.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(160 mg，216.56 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (3 M於EA中，1.08 mL)，將混合物在25℃下攪拌2 h。此後，蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 23，(2R,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(10 mg，7.24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.30-4.26 (t, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 639.4 (M+1, ESI+)。 5.3.7. 化合物 24 之合成
Figure 02_image247
步驟一：
向溶解於DMF (3 mL)中之 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(150 mg，285.39 μmol)、(2S，4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(72.59 mg，313.93 μmol)、HOBT (46.27 mg，342.46 μmol)及EDCI (65.65 mg，342.46 μmol)之混合物中添加DIEA (147.53 mg，1.14 mmol)且在25℃下攪拌6 h。混合物用水(30 mL)稀釋，用EA (10 mL×3)萃取且經Na 2SO 4乾燥。接著蒸發有機層以得到呈棕色油狀之(2S,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，71.14%產率)。MS: m/z = 739.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向(2S,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，203.02 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (3 M於EA中，1.02 mL)，將混合物在25℃下攪拌2 h。蒸發所得混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物24，(2S,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(70 mg，54.26%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.47 (dd, 1H), 2.88-2.84 (dd, 1H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 639.4 (M+1, ESI+)。 5.3.8. 化合物 25 之合成
Figure 02_image249
步驟一：
向溶解於DMF (3 mL)中之 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(150 mg，285.39 μmol)、(2R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(72.59 mg，313.93 μmol)、HOBT (46.27 mg，342.46 μmol)及EDCI (65.65 mg，342.46 μmol)之混合物中添加DIEA (147.53 mg，1.14 mmol)且在25℃下攪拌4 h。混合物用水(30 mL)稀釋，用EA (10 mL×3)萃取且經Na 2SO 4乾燥。接著蒸發有機層以得到呈棕色油狀之(2R,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(155 mg，73.51%產率)。MS: m/z = 739.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(155 mg，209.79 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (3 M於EA中，1.05 mL)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。蒸發所得混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 25，(2R,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(24 mg，17.91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.48 (dd, 1H), 2.89-2.85 (dd, 1H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 639.4 (M+1, ESI+)。 5.3.9. 化合物 26 之合成
Figure 02_image251
步驟一：
向溶解於DMF (3 mL)中之 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(150 mg，285.39 μmol)、(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(72.59 mg，313.93 μmol)、HOBT (46.27 mg，342.46 μmol)及EDCI (65.65 mg，342.46 μmol)之混合物中添加DIEA (147.53 mg，1.14 mmol)且在25℃下攪拌2 h。混合物用水(30 mL)稀釋，用EA (10 mL×3)萃取且經Na 2SO 4乾燥。接著蒸發有機層以得到呈棕色油狀之(2S,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(166 mg，78.73%產率)。MS: m/z = 739.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向(2S,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(166 mg，224.68 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (3 M於EA中，1.12 mL)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。蒸發所得混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 26，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(70 mg，46.14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.84-2.80 (dd, 1H),  2.72-2.64 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 639.4 (M+1, ESI+)。 5.3.10. 化合物 27 甲酸鹽之合成
Figure 02_image253
步驟一：
向 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，762.53 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(157.59 mg，915.03 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(323.22 mg，1.53 mmol)。將混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取，合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(260 mg，50.08%產率)。MS: m/z= 681.6 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(260.00 mg，381.91 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (435.45 mg，3.82 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 27 甲酸鹽，2-((6-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(70 mg，29.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 10H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z= 581.2 (M+1, ESI+)。 5.3.11. 化合物 27 之合成
Figure 02_image255
藉由製備型HPLC純化 化合物 27 甲酸鹽，2-((6-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(34 mg，0.054 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 27，2-((6-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(13 mg，41.26%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.18-4.14 (t, 2H),  3.72-3.38 (m, 13H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z= 581.3 (M+1, ESI+)。 5.3.12. 化合物 28 之合成
Figure 02_image257
將 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(159.39 mg，303.84 μmol)及1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(72.05 mg，607.69 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。接著將NaBH(OAc) 3(193.19 mg，911.53 μmol)逐份添加至上述溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取，合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 28，2-((6-(2-(3-((1-氰基環丙基)胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(72 mg，40.12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.21-4.18 (d, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.20-1.17 (dd, 2H), 1.01-0.98 (dd, 2H); MS: m/z= 591.2 (M+1, ESI+)。 5.3.13. 化合物 29 之合成
Figure 02_image259
向 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(80 mg，142.33 μmol)及1-氰基環丙烷-1-羧酸(23.72 mg，213.50 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HOBT(29.06 mg，213.50 μmol)、EDCI (40.93 mg，213.50 μmol)及DIEA (73.58 mg，569.33 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌10 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 29，1-氰基-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(13 mg，14.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77-8.73 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 619.1 (M+1, ESI+)。 5.3.14. 化合物 30 之合成
Figure 02_image261
向 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(180 mg，343.14 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(50.89 mg，411.76 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(145.45 mg，686.27 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌24 h。所得混合物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 30，2-((2-乙基-6-(2-(3-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，30.33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.55-4.52 (t, 1H), 4.24-4.21 (t, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.25 (d, 2H), 2.93 (bs, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.43-0.41 (d, 4H); MS: m/z= 596.3 (M+1, ESI+)。 5.3.15. 化合物 31 之合成
Figure 02_image263
向 化合物 129 鹽酸鹽，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(80 mg，142.33 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(21.80 mg，213.50 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HOBT (29.06 mg，213.50 μmol)、EDCI (40.93 mg，213.50 μmol)及DIEA (73.58 mg，569.33 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 31，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺(15 mg，17.24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75-8.73 (d, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.27-1.23 (t, 3H), 1.00 (s, 2H), 0.82 (s, 2H); MS: m/z = 610.1 (M+1, ESI+)。 5.3.16. 化合物 32 之合成
Figure 02_image265
向 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(200 mg，360.62 μmol)及1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(42.60 mg，361.01 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (204.08 mg，540.93 μmol)及DIEA (186.43 mg，1.44 mmol)且在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中，用EA (30 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 32，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-氰基環丙基)吖呾-3-甲醯胺(46 mg，20.62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.20-4.16 (t, 2H), 4.08-4.05 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.49-1.45 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.17-1.14 (dd, 2H); MS: m/z =619.2 (M+1, ESI+)。 5.3.17. 化合物 33 之合成
Figure 02_image267
向 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(200 mg，360.62 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(31.42 mg，360.62 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (204.08 mg，540.93 μmol)及DIEA (186.43 mg，1.44 mmol)且在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中，用EA (30 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 33，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吖呾-3-甲醯胺(114 mg，50.68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.72-4.69 (t, 1H), 4.15-4.11 (t, 2H), 4.07-4.03 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 2H); MS: m/z =624.2 (M+1, ESI+)。 5.3.18. 化合物 70 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image269
步驟一 ：
向 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(340 mg，613.06 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(184.17 mg，1.07 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (346.93 mg，919.58 μmol)及DIEA (237.70 mg，1.84 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(30 mL×3)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之3-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(300 mg，69.12%產率)。MS: m/z = 709.6(M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(300 mg，423.25 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 g，17.54 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 70 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(175 mg，64.10%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.22-9.21 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.40-8.37 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.28-4.24 (t, 2H), 4.16-4.13 (t, 2H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.91-2.85 (dd, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 609.1 (M+1, ESI+)。 5.3.19. 化合物 70 之合成
Figure 02_image271
在0℃下，向 化合物 70 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(130 mg，0.2 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 70，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺(100 mg，81.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 4H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 609.3 (M+1, ESI+)。
5.3.20. 化合物 71 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image273
步驟一 ：
向 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(340 mg，613.06 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(184.17 mg，1.07 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加HATU (346.93 mg，919.58 μmol)及DIEA (237.70 mg，1.84 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(30 mL×3)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，69.04%產率)。MS: m/z = 737.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，407.13 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 g，17.54 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 71 鹽酸鹽，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg，43.16%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.49-8.48 (d, 1H),  8.41-8.39 (d, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.28-4.24 (t, 2H), 4.15-4.12 (t, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.25-3.22 (d, 2H), 2.95-2.86 (m, 4H), 1.92-1.89 (d, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 637.1(M+1, ESI+)。 5.3.21. 化合物 71 之合成
Figure 02_image275
在0℃下，向 化合物 71 鹽酸鹽，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(80 mg，0.12 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 71，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺(25 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.19-4.15 (t, 2H), 4.07-4.04 (t, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.16-3.13 (d, 2H), 2.84-2.79 (t, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 637.3 (M+1, ESI+)。
5.3.22. 化合物 80 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image277
向 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1 g，1.91 mmol)及1-甲基吖呾-3-胺2HCl (454.82 mg，2.86 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加DIEA (385.80 mg，3.81 mmol)且在25℃下攪拌0.5 h，接著逐份添加Ti(i-PrO) 4(1.08 g，3.81 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h且將NaBH 3CN (359.392 mg，5.72 mmol)添加至上述溶液中，將反應混合物在40℃下攪拌另外3 h。過濾且在減壓下蒸發濾液，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體之 化合物 80 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(3-((1-甲基吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(40 mg，3.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.37-8.34 (d, 1H), 8.12-8.09 (d, 1H), 8.02-7.98 (t, 2H), 7.21-7.17 (t, 2H), 4.75-4.36 (m, 10H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.99-2.94 (dd, 2H), 1.44-1.40 (t, 3H); MS: m/z = 595.3 (M+1, ESI+)。 5.3.23. 化合物 80 之合成
Figure 02_image279
在0℃下，向 化合物 80 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(3-((1-甲基吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(34 mg，0.054 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 80，2-((2-乙基-6-(2-(3-((1-甲基吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(15 mg，46.87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 5H), 3.16 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.20 (s, 3H),1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 596.0 (M+1, ESI+)。 5.3.24. 化合物 81 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image281
向 化合物 3，2-((6-(2-(3-胺基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(120 mg，228.31 μmol)及(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-羧酸(33.14 mg，228.31 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HATU (129.20 mg，342.46 μmol)及DIEA (88.52 mg，684.93 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化以得到呈淡黃色固體之 化合物 81 鹽酸鹽，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(55 mg，35.03%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.96-9.95 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.42-8.40 (d, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.42-4.40 (d, 4H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08-3.05 (d, 1H), 2.91-2.86 (m, 5H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.37-1.34 (t, 3H); MS: m/z = 653.1 (M+1, ESI+)。 5.3.25. 化合物 81 之合成
Figure 02_image283
在0℃下，向 化合物 81 鹽酸鹽，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(19 mg，0.027 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 81，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-基)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(5 mg，27.78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.43-8.41 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.85-4.841 (d, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.96-2.92 (t, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 653.0 (M+1, ESI+)。 5.3.26. 化合物 105 之合成
Figure 02_image285
向 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，476.58 μmol)及環丙胺(43.43 mg，498.52 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(202.01 mg，953.16 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(30 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。有機物用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 105，2-((6-(2-(3-(環丙基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(86 mg，31.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.22-4.18 (t, 2H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.98 (bs, 1H), 2.69-2.63 (dd, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.28-1.23 (t, 3H), 0.39-0.34 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H); MS: m/z = 566.1 (M+1, ESI+); HRMS: 566.2247。 5.3.27. 化合物 106 之合成
Figure 02_image287
向 化合物 131，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，476.58 μmol)及環丁胺(50.84 mg，714.87 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(303.02 mg，1.43 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(30 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。有機物用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 106，2-((6-(2-(3-(環丁基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(92 mg，33.30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.09-8.07 (t, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.43-7.39 (t, 2H), 4.18-4.14 (t, 2H), 3.74-3.63 (m, 6H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.70-2.64 (dd, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 4H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 580.2 (M+1, ESI+); HRMS: 580.2404。 5.3.28. 化合物 125 之合成
Figure 02_image289
向 化合物 132，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吖呾-3-羧酸(380 mg，685.18 μmol)及吖呾鹽酸鹽(76.92 mg，822.22 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (387.75 mg，1.03 mmol)及DIEA (265.66 mg，2.06 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 125，2-((6-(2-(3-(吖呾-1-羰基)吖呾-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(255 mg，62.69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.89-3.86 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 594.1 (M+1, ESI+); HRMS: 594.2195。 5.4. 實例 3- 吖呾鍵聯之吡啶化合物之合成 通用流程 3
Figure 02_image291
5.4.1. 化合物 133 之合成
Figure 02_image293
向2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(12 g，26.30 mmol)及B 2pin 2(8.68 g，34.19 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加KOAc (7.74 g，78.89 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(962.06 mg，1.31 mmol)，將反應混合物在N 2下在90℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NH 4Cl (200 mL)淬滅，用EA (100 mL×3)萃取且合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到呈淺黃色固體之 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(7.5 g，67.70%產率)。MS: m/z = 422.1 (M+1, ESI+)。 5.4.2. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 吖呾 -3- 羧酸甲酯之合成
Figure 02_image295
向5-溴-2-氯-吡啶(1.3 g，6.76 mmol)及吖呾-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.54 g，10.13 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.60 g，20.27 mmol)，將反應混合物在140℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(200 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取，有機層用鹽水(200 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(5-溴吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(300 mg，16.38%產率)。MS: m/z = 271.0 (M+1, ESI+)。 5.4.3. 化合物 134 之合成
Figure 02_image297
步驟一 ：
向1-(5-溴吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(300 mg，1.11 mmol)及 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(466.14 mg，1.11 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(351.85 mg，3.32 mmol)及Pd(PPh 3) 4(127.87 mg，110.66 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(210 mg，33.43%產率)。MS: m/z = 568.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸甲酯(210 mg，369.96 μmol)於MeOH (9 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH (88.60 mg，3.70 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物倒入2 N HCl (20 mL)中且用EA (10 mL×2)萃取，有機層用鹽水(20 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 134，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸(195 mg，95.21%產率)。MS: m/z = 554.1 (M+1, ESI+)。 5.4.4. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 吖呾 -3- 醇之合成
Figure 02_image299
向吖呾-3-醇鹽酸鹽(3.3 g，45.15 mmol)及5-溴-2-氯-吡啶(8.69 g，45.15 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(18.72 g，135.44 mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌3 h。將混合物倒入水(500 mL)中，用EA (100 mL×3)萃取。有機物用鹽水(300 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-(5-溴吡啶-2-基)吖呾-3-醇(600 mg，5.80%產率)。MS: m/z = 229.0 (M+1, ESI+)。 5.4.5. 化合物 148 之合成
Figure 02_image301
步驟一 ：
向1-(5-溴吡啶-2-基)吖呾-3-醇(600 mg，2.62 mmol)及 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(1.10 g，2.62 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(832.83 mg，7.86 mmol)及Pd(PPh 3) 4(302.67 mg，261.92 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((2-乙基-6-(6-(3-羥基吖呾-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(660 mg，47.94%產率)。MS: m/z = 526.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-((2-乙基-6-(6-(3-羥基吖呾-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(660 mg，1.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(1.07 g，2.51 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。蒸發混合物且藉由管柱層析純化以得到呈黃色固體之 化合物 148，2-((2-乙基-6-(6-(3-側氧基吖呾-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(450 mg，68.44%產率)。MS: m/z = 524.0 (M+1, ESI+)。 5.4.6. 化合物 97 之合成
Figure 02_image303
向 化合物 134，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸(195 mg，352.23 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(36.82 mg，422.68 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (199.33 mg，528.35 μmol)及DIEA (136.57 mg，1.06 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 97，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吖呾-3-甲醯胺(95 mg，43.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.47-6.45 (d, 1H), 4.71-4.68 (t, 1H), 4.06-4.02 (t, 2H), 3.96-3.93 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 3H), 2.69-2.63 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.67-0.53 (m, 4H); MS: m/z = 623.2 (M+1, ESI+); HRMS: 623.2351。 5.4.7. 化合物 124 之合成
Figure 02_image305
向 化合物 134，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)吖呾-3-羧酸(510 mg，921.23 μmol)及吖呾鹽酸鹽(57.86 mg，1.01 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (525.42 mg，1.38 mmol)及DIEA (357.18 mg，2.76 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 124，2-((6-(6-(3-(吖呾-1-羰基)吖呾-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(277 mg，50.73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.95-7.92 (dd, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.48-6.44 (d, 1H), 4.11-4.07 (t, 4H), 3.99-3.95 (t, 2H), 3.89-3.85 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 593.3 (M+1, ESI+); HRMS: 593.2245。 5.4.8. 化合物 109 之合成
Figure 02_image307
向 化合物 148，2-((2-乙基-6-(6-(3-側氧基吖呾-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(450 mg，859.46 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(159.32 mg，1.29 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(364.31 mg，1.72 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。有機物用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 109，2-((2-乙基-6-(6-(3-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)吖呾-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(155 mg，30.33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.91-7.89 (dd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.43-6.41 (d, 1H), 4.54-4.51 (t, 1H), 4.17-4.13 (t, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 5H), 3.27-3.26 (d, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.69-2.63 (dd, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.45-0.39 (m, 4H),; MS: m/z = 595.2 (M+1, ESI+); HRMS: 595.2396。 5.5. 實例 4- CH 2- 羰基 鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 4
Figure 02_image309
5.5.1. 化合物 135 之合成
Figure 02_image311
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(4 g，9.50 mmol)及2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸甲酯(2.19 g，9.50 mmol)於二㗁烷(40 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(109.73 mg，94.95 μmol)及Na 2CO 3(2.01 g，18.99 mmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NH 4Cl (200 mL)淬滅，用EA (100 mL×3)萃取且合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯(3 g，59.89%產率)。MS: m/z = 528.1 (M+1, ESI+)。
向2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯(3 g，5.69 mmol)於THF (20 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (900 mg，37.58 mmol)，將所得混合物在40℃下攪拌1 h。冷卻至室溫且將反應混合物用2 N HCl酸化至2之pH，用EA (20 mL×3)萃取且合併之有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(2.5 g，77.89%產率)。MS: m/z = 514.0 (M+1, ESI+)。 5.5.2. 化合物 52 之合成
Figure 02_image313
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(100 mg，194.72 μmol)及吖呾-3-醇鹽酸鹽(21.35 mg，292.09 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加HATU (111.06 mg，292.09 μmol)及DIEA (75.50 mg，584.17 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 52，2-((2-乙基-6-(2-(2-(3-羥基吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(89 mg，80.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.82 (dd, 1H), 7.78-7.76 (dd, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.73-5.72 (d, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.06-4.02 (dd, 1H), 3.96-3.92 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.61-3.57 (dd, 1H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 569.1(M+1, ESI+)。 5.5.3. 化合物 53 甲酸鹽之合成
Figure 02_image315
步驟一：
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(800 mg，1.56 mmol)及吖呾-3-酮鹽酸鹽(132.87 mg，1.87 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (603.99 mg，4.67 mmol)及T 3P (1.49 g，2.34 mmol，50%純度)，將反應混合物在下25℃攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，用EA (50 mL×2)萃取，用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((2-乙基-6-(2-(2-側氧基-2-(3-側氧基吖呾-1-基)乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，45.32%產率)。MS: m/z = 567.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-((2-乙基-6-(2-(2-側氧基-2-(3-側氧基吖呾-1-基)乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，705.96 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(121.58 mg，705.96 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐份添加NaBH(OAc) 3(448.86 mg，2.12 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，用DCM (50 mL×3)萃取，用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-((1-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(180 mg，35.27%產率)。MS: m/z = 723.6 (M+1, ESI+)。 步驟三：
向3-((1-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)吖呾-3-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(170 mg，235.19 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加TFA (26.82 mg，235.19 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 53 甲酸鹽，2-((6-(2-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(59 mg，40.29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.35-4.32 (t, 1H), 4.01-3.75 (m, 10H), 3.65-3.55 (m, 6H), 2.73-2.68(dd, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 623.2 (M+1, ESI+)。 5.5.4. 化合物 53 之合成
Figure 02_image317
藉由製備型HPLC純化 化合物 53 甲酸鹽，2-((6-(2-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(85 mg，0.127 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 53，2-((6-(2-(2-(3-(吖呾-3-基胺基)吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6 mg，7.59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.84-7.76 (dd, 2H), 7.43-7.40 (t, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.94-3.52 (m, 13H), 3.34 (s, 3H), 2.69-2.68 (d, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z= 623.3 (M+1, ESI+)。 5.5.5. 吖呾 -3- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸苯甲酯之合成
Figure 02_image319
步驟一 ：
在0℃下，向3-(甲胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(2 g，10.74 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中逐份添加NaH (859.12 mg，21.48 mmol，60%純度)且在此溫度下攪拌0.5 h，接著將CbzOSu (4.01 g，16.11 mmol)添加至上述溶液中且在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之3-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(3.3 g，10.30 mmol)。MS: m/z =265.1 (M-56+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(3.3 g，10.30 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TFA (7.70 g，67.53 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下蒸發反應混合物，得到呈黃色固體之吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(2.12 g，93.44%產率)。MS: m/z = 221.2(M+1, ESI+)。 5.5.6. 化合物 54 之合成
Figure 02_image321
向吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(643.37 mg，2.92 mmol)及 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(1 g，1.95 mmol)於至DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (1.11 g，2.92 mmol)及DIEA (754.99 mg，5.84 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(1.1 g，79.13%產率)。MS: m/z =716.3(M+1, ESI+)。
向(1-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(300.00 mg，419.11 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10%純度)，將反應混合物在H 2下在25℃下攪拌16 h。過濾且在減壓下蒸發濾液，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 54，2-((2-乙基-6-(2-(2-(3-(甲胺基)吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(26 mg，10.67%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.82 (dd, 1H), 7.78-7.76 (dd, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.30-4.26 (t, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.88-3.85 (dd, 1H), 3.79-3.77 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.51 (dd, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 582.2(M+1, ESI+)。 5.5.7. 化合物 55 之合成
Figure 02_image323
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(27.99 mg，321.30 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加T 3P (139.40 mg，438.13 μmol)及DIEA (113.25 mg，876.26 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 55，(S)-2-((2-乙基-6-(2-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40 mg，22.96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.82 (dd, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.44-7.39 (t, 2H), 5.02-4.93 (dd, 1H), 4.32-4.25 (d, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 2.02-1.72 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 583.1 (M+1, ESI+)。 5.5.8. 化合物 56 之合成
Figure 02_image325
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(27.99 mg，321.30 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加T 3P (139.40 mg，438.13 μmol)及DIEA (113.25 mg，876.26 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 56，(R)-2-((2-乙基-6-(2-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(80 mg，45.92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.82 (dd, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.44-7.39 (t, 2H), 5.02-4.93 (dd, 1H), 4.32-4.25 (d, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.72-2.66 (dd, 2H), 2.01-1.72 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 583.1 (M+1, ESI+)。 5.5.9. 化合物 57 之合成
Figure 02_image327
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及哌啶-4-醇(32.50 mg，321.30 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加T 3P (139.40 mg，438.13 μmol)及DIEA (113.25 mg，876.26 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 57，2-((2-乙基-6-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(70 mg，40.04%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.83 (dd, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.73-4.72 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 5H), 3.23-3.18 (t, 1H), 3.05-2.99 (t, 1H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 597.1 (M+1, ESI+)。 5.5.10. 化合物 58 之合成
Figure 02_image329
步驟一 ：
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(250 mg，486.81 μmol)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(90.67 mg，486.81 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (185.18 mg，486.81 μmol)及DIEA (62.92 mg，486.81 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(300 mg，90.39%產率)。MS: m/z = 682.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(250 mg，366.69 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加含3 M HCl之EA (2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 58，2-((2-乙基-6-(2-(2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(96 mg，45.01%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.85-7.83 (dd, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.71-2.61 (m, 7H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 582.2 (M+1, ESI+)。 5.5.11. 化合物 59 之合成
Figure 02_image331
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(140 mg，272.61 μmol)及𠰌啉(35.62 mg，408.92 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (155.48 mg，408.92 μmol)及DIEA (105.70 mg，817.84 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 59，2-((2-乙基-6-(2-(2-(N-𠰌啉基)-2-側氧基乙基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，39.11%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 8H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 583.1 (M+1, ESI+)。 5.5.12. 化合物 60 之合成
Figure 02_image333
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及NH 4Cl (31.25 mg，584.17 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (166.59 mg，438.13 μmol)及DIEA (113.25 mg，876.26 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 60，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺(50 mg，33.40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.84-7.76 (dd, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.39 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.72-2.66 (dd, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 513.1 (M+1, ESI+)。 5.5.13. 化合物 61 之合成
Figure 02_image335
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及甲胺鹽酸鹽(23.5 mg，350.87 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (165.29 mg，438.13 μmol)及DIEA (151 mg，1.17 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 61，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基乙醯胺(35 mg，22.76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 2.61-2.59 (d, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+)。 5.5.14. 化合物 62 之合成
Figure 02_image337
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及環丙胺(20.01 mg，350.50 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (165.29 mg，438.13 μmol)及DIEA (151 mg，1.17 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 62，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-環丙基乙醯胺(30 mg，18.59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H); MS: m/z = 553.3 (M+1, ESI+)。 5.5.15. 化合物 63 之合成
Figure 02_image339
步驟一 ：
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(250 mg，486.81 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(83.84 mg，486.81 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (277.48 mg，729.78 μmol)及DIEA (188.75 mg，1.46 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之3-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(270 mg，80.07%產率)。MS: m/z = 668.4 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(250 mg，374.39 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加含3 M HCl之EA (2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 63，N-(吖呾-3-基)-2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺(47 mg，22.12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.54 (t, 2H), 3.45-3.41 (t, 2H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 568.4 (M+1, ESI+)。 5.5.16. 化合物 64 之合成
Figure 02_image341
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(69 mg，584.17 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (166.59 mg，438.13 μmol)及DIEA (113.25 mg，876.26 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 64，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-氰基環丙基)乙醯胺(42 mg，24.89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.72-2.66 (dd, 2H), 1.50-1.46 (dd, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H), 1.16-1.12 (dd, 2H); MS: m/z = 578.1 (M+1, ESI+)。 5.5.17. 化合物 65 之合成
Figure 02_image343
步驟一 ：
向 化合物 135，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙酸(150 mg，292.09 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(87.75 mg，438.13 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (165.29 mg，438.13 μmol)及DIEA (151.00 mg，1.17 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg，49.20%產率)。MS: m/z = 696.3 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向4-(2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg，143.88 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加含3 M HCl之EA (2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 65，2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)乙醯胺(67 mg，78.27%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.90-2.87 (d, 2H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 2.46-2.40 (t, 2H), 1.69-1.66 (d, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 596.3 (M+1, ESI+)。 5.6. 實例 5- 羰基鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 5
Figure 02_image345
5.6.1. 化合物 136 之合成
Figure 02_image347
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(3.1 g，7.36 mmol)及5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(1.60 g，7.36 mmol)於二㗁烷/H 2O (60 mL/10 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(2.34 g，22.08 mmol)及Pd(PPh 3) 4(425.19 mg，367.95 μmol)。將反應混合物在Ar下在100℃下攪拌3 h。將所得溶液倒入水(200 mL)中且用EA (50 mL×3)萃取。水層用2 N HCl (100 mL)酸化，且用EA (50 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(2.3 g，62.57%產率)。MS: m/z = 500.0 (M+1, ESI+)。 5.6.2. 吖呾 -3- 酮 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image349
向3-側氧基吖呾-1-羧酸三級丁酯(10.00 g，58.41 mmol)於EA (50 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，58.41 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌5 h。蒸發所得溶液以得到呈淺黃色固體之吖呾-3-酮鹽酸鹽(4.57 g，72.75%產率)。 5.6.3. 化合物 137 之合成
Figure 02_image351
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(750.00 mg，1.50 mmol)及吖呾-3-酮鹽酸鹽(177.61 mg，1.65 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (582.15 mg，4.50 mmol)及T 3P (1.43 g，2.25 mmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (80 mL)淬滅且用EA (80 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 137，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(610 mg，73.52%產率)。MS: m/z = 553.1 (M+1, ESI+)。 5.6.4. 化合物 11 之合成
Figure 02_image353
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(1 g，2.00 mmol)及吖呾-3-醇(146.33 mg，2.00 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (776.19 mg，6.01 mmol)及T 3P (1.91 g，3.00 mmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×3)萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 11，2-((2-乙基-6-(2-(3-羥基吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，36.03%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.92-7.90 (dd, 1H), 7.80-7.78 (dd, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.79-5.78 (d, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.17-4.14 (dd, 1H), 3.84-3.80 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 1.30-1.26 (m, 3H); MS: m/z = 555.1 (M+1, ESI+)。 5.6.5. 化合物 12 之合成
Figure 02_image355
將向 化合物 137，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(280 mg，506.71 μmol)及環丙胺(37.61 mg，658.73 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(214.79 mg，1.01 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 12，2-((6-(2-(3-(環丙基胺基)吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(52.6 mg，17.49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 7.43-7.39 (t, 2H), 4.53-4.49 (t, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.81-3.79 (t, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.70-2.60 (d, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.29-1.26 (t, 3H), 0.35-0.33 (d, 2H), 0.21 (s, 2H); MS: m/z= 594.1 (M+1, ESI+)。 5.6.6. 化合物 13 之合成
Figure 02_image357
向 化合物 137，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(290 mg，538.44 μmol)及環丁胺(49.78 mg，699.97 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(228.23 mg，1.08 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 13，2-((6-(2-(3-(環丁基胺基)吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(50.4 mg，15.40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 7.80-7.78 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.49-4.45 (t, 1H), 4.21-4.17 (t, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.15-3.09 (m,1H), 2.72-2.67 (dd, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 4H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 608.1 (M+1, ESI+)。 5.6.7. 化合物 14 之合成
Figure 02_image359
向化合物 137，2-((2-乙基-6-(2-(3-側氧基吖呾-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500.00 mg，904.84 μmol)及吖呾鹽酸鹽(101.58 mg，1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(287.66 mg，1.36 mmol)。將混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 14，2-((6-(2-([1,3'-雙吖呾-1'-羰基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(53 mg，9.87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.39-4.35 (t, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.80-3.76 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.16-3.12 (t, 4H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 594.1 (M+1, ESI+)。 5.6.8. 化合物 15 之合成
Figure 02_image361
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(260 mg，520.50 μmol)及哌啶-4-醇(52.65 mg，520.50 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加T 3P (496.84 mg，780.75 μmol，50%純度)及DIEA (201.81 mg，1.56 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 15，2-((2-乙基-6-(2-(4-羥基哌啶-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(83 mg，27.37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.90-7.87 (dd, 1H), 7.80-7.78 (dd, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.81-4.80 (d, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 5H); MS: m/z = 583.1 (M+1, ESI+)。 5.6.9. 化合物 16 之合成
Figure 02_image363
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(130 mg，260.25 μmol)及1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(46.28 mg，390.38 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (134.54 mg，1.04 mmol)及T 3P (331.23 mg，520.50 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物16，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(1-氰基環丙基)嘧啶-2-甲醯胺(50.7 mg，34.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.93-7.90 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.34-1.26 (m, 5H); MS: m/z = 564.1 (M+1, ESI+)。 5.6.10. 化合物 47 之合成
Figure 02_image365
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(200 mg，400.39 μmol)及吡咯啶(34.17 mg，480.46 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (155.24 mg，1.20 mmol)及T 3P (382.18 mg，600.58 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 47，2-((2-乙基-6-(2-(吡咯啶-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(70.0 mg，31.64%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.91-7.88 (dd, 1H), 7.81-7.78 (dd, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.49 (t, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 553.3 (M+1, ESI+)。 5.6.11. (5- 溴嘧啶 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮之合成
Figure 02_image367
向5-溴嘧啶-2-羧酸(1 g，4.93 mmol)及吡咯啶(419 mg，5.91 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (1.9 g，14.79 mmol)及T 3P (592 mg，7.4 mmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (150 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈無色油狀之(5-溴嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(630 mg，50%產率)。 5.6.12. 化合物 47 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image369
將 化合物 133，(5-溴嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，1.56 mmol)、(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(985 mg，2.34 mmol)、Pd(PPh 3) 4(180 mg，156 μmol)及Na 2CO 3(496 mg，4.68 mmol)之混合物溶解於二㗁烷(40 mL)及水(10 mL)中，且在N 2下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，接著用水(100 mL)稀釋，用EA (50 mL×2)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且蒸發，在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈棕色固體之 化合物 47 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(吡咯啶-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(250 mg，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, 1H), 8.19-8.17 (d, 1H), 8.04-8.01 (t, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.50 (t, 2H), 3.34-3.31 (t, 2H), 2.90-2.85 (dd, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.37-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 553.2 (M+1, ESI+)。 5.6.13. 化合物 48 之合成
Figure 02_image371
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(200 mg，400.39 μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(41.86 mg，480.46 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (155.24 mg，1.20 mmol)及T 3P (382.18 mg，600.58 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 48，(S)-2-((2-乙基-6-(2-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(71 mg，31.19%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 5.05-4.99 (dd, 1H), 4.35-4.26 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.38 (m, 4H), 2.72-2.67 (dd, 2H), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 569.3 (M+1, ESI+)。 5.6.14. 化合物 49 之合成
Figure 02_image373
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(200 mg，400.39 μmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(41.86 mg，480.46 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (155.24 mg，1.20 mmol)及T 3P (382.18 mg，600.58 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 49，(R)-2-((2-乙基-6-(2-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，27.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.91-7.89 (dd, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H),  7.44-7.40 (t, 2H), 5.05-4.99 (dd, 1H), 4.35-4.26 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.38 (m, 4H), 2.73-2.67 (dd, 2H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.30-1.27 (t, 3H); MS: m/z = 569.3 (M+1, ESI+)。 5.6.15. 化合物 50 之合成
Figure 02_image375
步驟一 ：
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(200 mg，400.39 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯鹽酸鹽(91.91 mg，440.43 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIEA (155.24 mg，1.20 mmol)及T 3P (382.18 mg，600.58 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(200 mg，76.41%產率)。MS: m/z = 654.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(190.00 mg，290.64 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (165.69 mg，1.45 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 50，N-(吖呾-3-基)-5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲醯胺(85 mg，52.83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 2H), 9.26-9.24 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 7H), 2.73-2.67 (dd, 2H), 1.30-1.27 (t, 3H); MS: m/z = 554.1 (M+1, ESI+)。 5.6.16. 化合物 51 之合成
Figure 02_image377
步驟一 ：
向 化合物 136，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-羧酸(200 mg，400.39 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯鹽酸鹽(113.74 mg，480.46 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIEA (155.24 mg，1.20 mmol)及T 3P (382.18 mg，600.58 μmol，50%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅且用EA (50 mL×2)萃取，合併之有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(215 mg，78.76%產率)。MS: m/z = 682.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(215 mg，315.35 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之二㗁烷(525.58 μL，1.57 mmol)。將混合物在25℃下攪拌5 h。蒸發所得溶液且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 51，5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-甲醯胺(65 mg，35.52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.91-7.88 (dd, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),  2.96-2.93 (d, 2H), 2.73-2.67 (dd, 2H), 2.55-2.51 (t, 3H), 1.75-1.72 (d, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 582.3 (M+1, ESI+)。 5.7. 實例 6- 羰基鍵聯之吡啶型化合物之合成 通用流程 6
Figure 02_image379
5.7.1. (5- 溴吡啶 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮之合成
Figure 02_image381
向5-溴吡啶甲酸(1.5 g，7.43 mmol)及吡咯啶(633.74 mg，8.91 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (4.24 g，11.14 mmol)及DIEA (2.88 g，22.28 mmol，3.88 mL)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。反應混合物用飽和NH 4Cl (300 mL)淬滅且用EA (50 mL×3)萃取，有機層用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(5-溴吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(760 mg，40.12%產率)。MS: m/z = 255.0 (M+1, ESI+)。 5.7.2. 化合物 87 之合成
Figure 02_image383
向 化合物 133，(5-溴吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(200 mg，783.97 μmol)及(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(297.23 mg，705.58 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(249.28 mg，2.35 mmol)及Pd(PPh 3) 4(45.30 mg，39.20 μmol)，將反應混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取，有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 87，2-((2-乙基-6-(6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(110 mg，25.44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04-9.03 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34-8.32 (dd, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.65-3.64 (m, 5H), 3.53-3.50 (t, 2H), 2.72-2.66 (dd, 2H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 552.1 (M+1, ESI+); HRMS: 552.1976。 5.8. 實例 7- 哌 𠯤 鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 7
Figure 02_image385
5.8.1. 4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸 三級丁酯之合成
Figure 02_image387
步驟一 ：
向5-溴-2-氯嘧啶(20 g，103.40 mmol)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(28.89 g，155.10 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(28.58 g，206.79 mmol)。將混合物在110℃下攪拌4 h。將混合物倒入水(600 mL)中且用EA (600 mL×2)萃取。有機層用(300 mL×2)及鹽水(300 mL×1)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(5-溴嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(27 g，76.08%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); MS: m/z = 343.1 (M+1, ESI+)。 步驟二
向4-(5-溴嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(10 g，29.14 mmol)及B 2pin 2(8.14 g，32.05 mmol)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(2.13 g，2.91 mmol)及KOAc (11.44 g，116.54 mmol)。將混合物在N 2下在90℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(600 mL)中且用EA (200 mL×2)萃取。有機層用水(600 mL×2)及鹽水(600 mL×1)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(3.7 g，32.54%產率)。MS: m/z = 391.1 (M+1, ESI+)。 5.8.2. 化合物 4 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image389
步驟一 ：
向2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800 mg，1.75 mmol)及4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(821.05 mg，2.10 mmol)於DME/H 2O (16 mL/4 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(371.62 mg，3.51 mmol)及Pd(PPh 3) 4(101.29 mg，87.66 μmol)。將反應混合物在N 2下在90℃下攪拌1.5 h。將混合物倒入水(40 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1 g，89.16%產率)。MS: m/z = 640.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.2 g，1.88 mmol)於EA (10 mL)中之混合物中添加含3 M HCl之EA (3 M，20 mL)且在25℃下攪拌3 h。過濾混合物且用EA洗滌固體濾餅，接著在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(1 g，98.79%產率)。MS: m/z = 540.3 (M+1, ESI+)。 5.8.3. 化合物 4 之合成
Figure 02_image391
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，612.3 μmol)及哌𠯤(791.13 mg，918.5 μmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(254 mg，183.7 μmol)，將反應混合物在80℃下攪拌2 h。過濾且濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(120 mg，36.32%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.71-3.68 (t, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 4H), 2.68-2.64 (q, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 540.2 (M+1, ESI+)。 5.8.4. 化合物 5 之合成
Figure 02_image393
步驟一 ：
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(100 mg，185.31 μmol)、(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(51.42 mg，222.38 μmol)、HOBT (37.56 mg，277.97 μmol)及EDCI (53.29 mg，277.97 μmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加DIEA (95.80 mg，741.25 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌6 h。將混合物倒入水(40 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(105 mg，75.26%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 753.4 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(130 mg，172.68 μmol)於EA (5 mL)中之混合物中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)且在25℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化以得到呈白色固體之 化合物 5，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(51 mg，45.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.70-4.69 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05-4.01 (t, 1H), 3.81-3.45 (m, 13H), 3.07-3.02 (dd, 1H), 2.70-2.64 (q, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 653.2 (M+1, ESI+)。 5.8.5. 化合物 5 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image395
步驟一 ：
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(700 mg，1.30 mmol)、(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(360 mg，1.56 mmol)、HOBT (263 mg，1.95 mmol)及EDCI (373 mg，1.95 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加DIEA (670 mg，5.19 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌6 h。將混合物倒入水(150 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(850 mg，87%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 753.4 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(850 mg，1.13 mmol)於EA (10 mL)中之混合物中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)且在25℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化以得到呈白色固體之 化合物 5 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(485 mg，62.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 7H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.92-2.87 (dd, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.38-1.34 (t, 3H); MS: m/z = 653.3 (M+1, ESI+)。 5.8.6. 化合物 6 之合成
Figure 02_image397
步驟一：
向(2R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(72.25 mg，312.45 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (107.68 mg，833.20 μmol)、HOBT (42.22 mg，312.45 μmol)及EDCI (59.83 mg，312.45 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。接著將 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(120 mg，208.30 μmol)添加至反應混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EA=1:1)純化，得到呈棕色油狀之(2R,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，粗物質)。MS: m/z = 753.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，199.24 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 6，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(15 mg，11.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.43-7.39 (t, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.81-3.49 (m, 13H), 2.83-2.80 (d, 1H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 653.2 (M+1, ESI+)。 5.8.7. 化合物 6 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image399
步驟一 ：
向(2R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(360 mg，1.56 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (670 mg，5.19 mmol)、HOBT (263 mg，1.95 mmol)及EDCI (373 mg，1.95 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。接著將 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(700 mg，1.30 mmol)添加至反應混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EA=1:1)純化，得到(2R,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(400 mg，39.1%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 753.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(400 mg，0.53 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 6 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(212 mg，57.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, 1H), 8.12-8.10 (d, 1H), 8.03-8.00 (t, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.05-4.03 (t, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 6H), 3.19-3.16 (m, 3H), 2.90-2.84 (dd, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.35-1.31 (t, 3H); MS: m/z = 653.3 (M+1, ESI+)。 5.8.8. 化合物 7 之合成
Figure 02_image401
步驟一：
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(150 mg，260.38 μmol)及(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(60.22 mg，260.42 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加DIEA (134.61 mg，1.04 mmol)及HATU (148.50 mg，390.56 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2S,4S)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，粗物質)。MS: m/z = 753.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4S)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，199.24 μmol)於EA (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 7，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(24 mg，18.46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.43-7.39 (t, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.82-3.50 (m, 13H), 2.83-2.80 (d, 1H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 653.2 (M+1, ESI+)。 5.8.9. 化合物 8 之合成
Figure 02_image403
步驟一 ：
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(0.12 g，208.30 μmol)及DIEA (107.69 mg，833.20 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(2R,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(57.80 mg，249.96 μmol)、EDCI (59.90 mg，312.45 μmol)及HOBT (42.22 mg，312.45 μmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2R,4S)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(156 mg，99.48%產率)。MS: m/z = 753.2 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向(2R,4S)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg，159.39 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 8，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(31 mg，29.80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.71-4.70 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06-4.02 (t, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.63-3.49 (m, 8H), 3.07-3.03 (dd, 1H), 2.70-2.64 (q, 2H), 2.56-2.52 (dd, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 653.2 (M+1, ESI+)。 5.8.10. 化合物 9 之合成
Figure 02_image405
步驟一：
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(100 mg，185.31 μmol)、1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-羧酸(44.75 mg，222.38 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HOBT (37.56 mg，277.97 μmol)、EDCI (53.29 mg，277.97 μmol)及DIEA (95.80 mg，741.2 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌6 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(100 mg，74.65%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 723.3 (M+1, ESI+)。 步驟二
向3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(110.00 mg，152.18 μmol)於EA (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 9，2-((6-(2-(4-(吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(20 mg，21.10%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.76-3.63 (m, 11H), 3.52-3.49 (m, 5H), 2.70-2.63 (m, 3H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 623.2 (M+1, ESI+)。 5.8.11. 化合物 10 之合成
Figure 02_image407
向 化合物 4 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(100 mg，173.58 μmol)及1-(羥甲基)環丙烷-1-羧酸(24.19 mg，208.30 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (89.74 mg，694.34 μmol)、EDCI (49.91 mg，260.38 μmol)及HOBT (35.44 mg，260.38 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。有機層用水(20 mL×2)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 10，2-((2-乙基-6-(2-(4-(1-(羥甲基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(31 mg，28.18%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.63 (s, 7H), 3.47 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.75-0.70 (d, 4H); MS: m/z = 638.1 (M+1, ESI+)。 5.8.12. 化合物 42 之合成
Figure 02_image409
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，370.63 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加三光氣(54.99 mg，185.31 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加TEA (112.51 mg，1.11 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將吡咯啶(52.72 mg，741.25 μmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 42，2-((2-乙基-6-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(35 mg，14.89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.80-3.77 (t, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.77-1.74 (t, 4H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 637.4(M+1, ESI+)。 5.8.13. 化合物 43 之合成
Figure 02_image411
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，370.63 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加三光氣(54.99 mg，185.31 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加TEA (112.51 mg，1.11 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將(R)-吡咯啶-3-醇(64.58 mg，741.25 μmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 43，(R)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100 mg，41.34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.09-8.07 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 5H), 3.13-3.10 (d, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 653.6 (M+1, ESI+); HRMS: 653.2564。 5.8.14. 化合物 43 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image413
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(600 mg，1.11 μmol)於DCM (15 mL)中之混合物中添加三光氣(165 mg，556 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加TEA (338 mg，3.33 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將(R)-吡咯啶-3-醇(194 mg，2.22 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 43 鹽酸鹽，(R)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(290 mg，34.27%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.39-8.36 (dd, 2H), 8.13-8.11 (d, 1H), 8.03-7.99 (t, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.87-3.76 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 5H), 3.13-3.10(d, 1H), 2.90-2.85 (dd, J1=7.6 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); MS: m/z = 653.3 (M+1, ESI+)。 5.8.15. 化合物 44 之合成
Figure 02_image415
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，370.63 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加三光氣(54.99 mg，185.31 μmol)且在0℃下攪拌0.5 h，接著添加TEA (112.51 mg，1.11 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將(3S)-吡咯啶-3-醇(64 mg，734.62 μmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌0.5 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 44，(S)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(39 mg，16.59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.89-4.88 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 5H), 3.12-3.09 (d, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 653.2 (M+1, ESI+)。 5.8.16. 化合物 138 之合成
Figure 02_image417
步驟一 ：
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，926.56 μmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (111.18 mg，2.78 mmol，60%純度)，將反應混合物在室溫下攪拌30 min。接著添加2-溴乙酸乙酯(232.11 mg，1.39 mmol)且在室溫下攪拌3 h。反應混合物用水(200 mL)淬滅且用EA (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(344 mg，59.33%產率)。MS: m/z = 626.1(M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(344 mg，549.77 μmol)於THF (5 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加LiOH (19.75 mg，824.65 μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用EA (20 mL×3)萃取。將水層用2 N HCl調整至PH 5-6且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到 化合物 138，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(300 mg，91.46%產率)。MS: m/z = 598.3(M+1, ESI+)。 5.8.17. 化合物 45 之合成
Figure 02_image419
向 化合物 138，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(150 mg，250.98 μmol)及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(31.02 mg，250.98 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (286.29 mg，752.93 μmol)及DIEA (162.18 mg，1.25 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到 化合物 45，(R)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(95 mg，58.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.97-4.88 (dd, 1H), 4.30-4.29 (d, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.50-2.49 (m, 3H), 1.95-1.68 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 667.2(M+1, ESI+)。 5.8.18. 化合物 45 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image421
向 化合物 138，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(1.2 g，2 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(248 mg，2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.29 g，6.02 mmol)及DIEA (1.3 g，10 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應混合物用水(80 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到 化合物 45 鹽酸鹽，((R)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(270 mg，17.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.43-8.41 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.41-7.36 (t, 2H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 3H), 3.67-3.38 (m, 9H), 3.35-3.25 (m, 5H), 2.90-2.85 (dd, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 667.2(M+1, ESI+)。 5.8.19. 化合物 46 之合成
Figure 02_image423
向 化合物 138，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(150 mg，250.98 μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(46.52 mg，376.47 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (286.29 mg，752.93 μmol)及DIEA (162.18 mg，1.25 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到 化合物 46，(S)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(105 mg，62.87%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.99-4.90 (dd, 1H), 4.30-4.29 (d, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.55-2.51 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 667.2(M+1, ESI+)。 5.8.20. 化合物 46 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image425
向 化合物 138，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(1.2 g，2 mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(248 mg，2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.29 g，6.02 mmol)及DIEA (1.3 g，10 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到 化合物 46 鹽酸鹽，(S)-2-((2-乙基-6-(2-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(201 mg，12.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.46-8.43 (d, 1H), 8.16-8.14 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 3H), 3.69-3.39 (m, 9H), 3.37-3.27 (m, 5H), 2.92-2.87 (dd, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.38-1.34 (t, 3H); MS: m/z = 667.1 (M+1, ESI+)。 5.8.21. 化合物 66 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image427
步驟一 ：
在0℃下，向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(550 mg，1.02 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加三光氣(120.98 mg，407.69 μmol)且攪拌0.5 h，接著添加DIEA (395.18 mg，3.06 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(175.53 mg，1.02 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌1 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(600 mg，79.78%產率)。MS: m/z = 738.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(600 mg，813.18 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 g，17.54 mmol)且在25℃下攪拌1 h。在減壓下蒸發所得混合物，接著在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 66 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(220 mg，42.42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.59-4.55 (t, 1H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.91-2.85 (dd, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 638.2 (M+1, ESI+)。 5.8.22. 化合物 66 甲酸鹽之合成
Figure 02_image429
步驟一：
在0℃下，向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(230 mg，0.427 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加三光氣(38 mg，0.128 μmol)且攪拌0.5 h，接著添加DIEA (165 mg，1.28 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(73 mg，0.427 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌1 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(200 mg，63.7%產率)。MS: m/z = 738.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(200 mg，271 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (666 mg，90 μmol)且在25℃下攪拌1 h。在減壓下蒸發所得混合物，接著在FA條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.1% FA/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 66 甲酸鹽，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺甲酸鹽(150 mg，81.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.93-3.88 (t, 2H), 3.77-3.70 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 4H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 638.2 (M+1, ESI+)。 5.8.23. 化合物 66 之合成
Figure 02_image431
在0℃下，向 化合物 66 甲酸鹽，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺甲酸鹽(120 mg，0.175 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體之 化合物 66，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺(75 mg，66.96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 7.08-7.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.74-3.51 (m, 13H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 638.3 (M+1, ESI+)。 5.8.24. 化合物 67 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image433
步驟一 ：
在0℃下，向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(550 mg，1.02 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加三光氣(120.98 mg，407.69 μmol)且攪拌0.5 h，接著添加DIEA (395.18 mg，3.06 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(204.13 mg，1.02 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(540 mg，69.18%產率)。MS: m/z = 766.5 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(540 mg，705.05 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2g，17.54 mmol)且在25℃下攪拌1 h。在減壓下蒸發所得混合物，接著在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 67 鹽酸鹽，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(240 mg，51.13%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 3H), 8.88 (s, 2H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 6.67 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, 8H), 3.43 (s, 4H), 3.25-3.22 (d, 2H), 2.91-2.85 (dd, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 666.4 (M+1, ESI+)。 5.8.25. 化合物 67 之製備
Figure 02_image435
藉由製備型HPLC純化 化合物 67 鹽酸鹽，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(180 mg，0.253 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 67，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺(122 mg，72.62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.30 (d, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 8H), 2.93-2.90 (d, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.68-1.65 (d, 2H), 1.25 (t, 3H); MS: m/z = 666.1 (M+1, ESI+)。 5.8.26. 化合物 67 甲酸鹽之合成
Figure 02_image437
步驟一：
在0℃下，向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(230 mg，0.427 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加三光氣(51 mg，170.5 μmol)且攪拌0.5 h，接著添加DIEA (165 mg，1.28 mmol)且在0℃下攪拌另外0.5 h。此後，將4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(85 mg，0.427 mmol)添加至上述反應混合物中且在25℃下攪拌1 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用DCM (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(250 mg，76.7%產率)。MS: m/z = 766.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(250 mg，326 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (95 mg，978 μmol)且在25℃下攪拌1 h。在減壓下蒸發所得混合物，接著在FA條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.1% FA/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 67 甲酸鹽，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺甲酸鹽(155 mg，66.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.74-3.63 (m, 9H), 3.40-3.38 (m, 5H), 3.16 (s, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 666.3 (M+1, ESI+)。 5.8.27. 化合物 1 之合成
Figure 02_image439
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，520.75 μmol)及1-氰基環丙烷-1-羧酸(57.85 mg，520.75 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (294.70 mg，781.13 μmol)及DIPEA (269.21 mg，2.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用EA (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 1，2-((6-(2-(4-(1-氰基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(65 mg，18.51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H),  7.72-7.71 (dd, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.87-3.63 (m, 10H), 2.95-2.90 (d, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 633.5 (M+1, ESI+)。 5.8.28. 化合物 2 之 合成
Figure 02_image441
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，370.62 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(45.40 mg，444.74 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (211.39 mg，555.93 μmol)及DIEA (143.70 mg，1.11 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中，用EA (20 mL×3)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。合併之有機層在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 2，2-((2-乙基-6-(2-(4-(1-羥基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(90 mg，38.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81(s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.11-8.10 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.81-3.64 (m, 11H), 2.71-2.64 (dd, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H); MS: m/z = 624.2 (M+1, ESI+)。 5.8.29. 化合物 78 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image443
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，520.75 μmol)及(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-羧酸(104.91 mg，722.72 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (314.61 mg，833.91 μmol)及DIPEA (215.55 mg，1.67 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用EA (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 78 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(100 mg，25.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.42-8.39 (d, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.88-3.77 (m, 5H), 3.67-3.56 (m, 7H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 5H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 667.1 (M+1, ESI+)。 5.8.30. 化合物 78 之合成
Figure 02_image445
藉由製備型HPLC純化 化合物 78 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(60 mg，0.077 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 78，2-((2-乙基-6-(2-(4-((2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(25 mg，49.02%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 8H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H),  2.70-2.64 (dd, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.26-1.23 (t, 3H); MS: m/z = 667.1 (M+1, ESI+)。 5.8.31. 化合物 79 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image447
向 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，520.75 μmol)及1-甲基吖呾-3-羧酸(83.21 mg，722.72 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HOBT (112.68 mg，833.91 μmol)、EDCI (159.86 mg，833.91 μmol)及DIPEA (215.55 mg，1.67 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中，接著用EA (50 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 79 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(210 mg，56.14%產率)。 1H NMR (400 MHz, D 2O+DMSO-d 6) δ 9.03(s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.40-8.37 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.39-7.35 (t, 2H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 3H), 3.85 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 5H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 637.3 (M+1, ESI+)。 5.8.32. 化合物 79 之合成
Figure 02_image449
在0℃下，向 化合物 79 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(130 mg，0.193 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 79，2-((2-乙基-6-(2-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(70 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.18-4.14 (t, 2H), 3.72-3.33 (m, 9H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 637.0 (M+1, ESI+)。 5.8.33. 化合物 82 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image451
向1-甲基吖呾-3-胺2HCl (176.85 mg，1.11 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CDI (90.14 mg，555.94 μmol)及DIEA (112.51 mg，1.11 mmol)且在25℃下攪拌3 h。接著將 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，555.94 μmol)添加至上述反應溶液中，且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將水(100 mL)添加至反應混合物中，接著用EA (30 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 82 鹽酸鹽，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基吖呾-3-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(220 mg，57.50%產率)。 1H NMR (400 MHz, D 2O+DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.40-8.38 (dd, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 7.99-7.96 (t, 2H), 7.40-7.35 (t, 2H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 2.93-2.87 (m, 5H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 652.2(M+1, ESI+)。 5.8.34. 化合物 82 之合成
Figure 02_image453
在0℃下，向 化合物 82 鹽酸鹽，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基吖呾-3-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(60 mg，0.078 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 82，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基吖呾-3-基)哌𠯤-1-甲醯胺(8 mg，15.68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 652.0 (M+1, ESI+)。 5.8.35. (4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )( 環丙基 ) 甲酮之合成
Figure 02_image455
步驟一：
向哌𠯤(2.67 g，31.02 mmol)及5-溴-2-氯嘧啶(3 g，15.51 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(15.16 g，46.53 mmol)，將反應混合物在80℃下攪拌2 h。過濾且濃縮混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-溴-2-哌𠯤-1-基-嘧啶(1.4 g，37.13%產率)。MS: m/z = 243.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向環丙烷羧酸(389.54 mg，4.52 mmol)及5-溴-2-(哌𠯤-1-基)嘧啶(1 g，4.11 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (2.35 g，6.17 mmol)及DIEA (1.59 g，12.34 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(150 mL)中且用EA (50 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)(環丙基)甲酮(530 mg，41.41%產率)。MS: m/z = 311.1 (M+1, ESI+)。 5.8.36. 化合物 110 之合成
Figure 02_image457
向(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(406.12 mg，964.08 μmol)及(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)(環丙基)甲酮(300 mg，964.08 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(306.55 mg，2.89 mmol)及Pd(PPh 3) 4(557.03 mg，482.04 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 110，2-((6-(2-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(154 mg，26.29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), , 3.85-3.77 (m, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H),  2.71-2.65 (dd, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.29-1.25 (t, 3H), 0.79-0.70 (m, 4H); MS: m/z = 608.1 (M+1, ESI+); HRMS: 608.2351。 5.8.37. 1- 環丙基吖呾 -3- 羧酸 之合成
Figure 02_image459
步驟一：
向吖呾-3-羧酸乙酯(4 g，30.97 mmol)於MeOH (20 mL)及EtOH (20 mL)中之溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(10.80 g，61.94 mmol)、乙酸(371.96 mg，6.19 mmol)及NaBH 3CN (3.89 g，61.94 mmol)，將反應混合物在75℃下攪拌16 h。濃縮混合物，接著將其倒入水(100 mL)中且用EA (50 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-環丙基吖呾-3-羧酸乙酯(1.4 g，26.71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.18 (d, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 0.40 (m, 4H); MS: m/z = 169.9 (M+1, ESI+) 。 步驟二：
向1-環丙基吖呾-3-羧酸乙酯(800 mg，4.73 mmol)於MeOH (10 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加LiOH (566.09 mg，23.64 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。藉由2 M HCl將混合物之PH調整至5至6且濃縮。殘餘物用MeOH (5 mL×4))洗滌。濃縮有機層以得到呈黃色油狀之1-環丙基吖呾-3-羧酸(330 mg，49.45%產率)。MS: m/z = 142.1 (M+1, ESI+)。 5.8.38. 化合物 111 之合成
Figure 02_image461
向1-環丙基吖呾-3-羧酸(156.96 mg，1.11 mmol)及 化合物 4，2-((2-乙基-6-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400 mg，741.25 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (422.77 mg，1.11 mmol)及DIEA (287.40 mg，2.22 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 111，2-((6-(2-(4-(1-環丙基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(197 mg，40.10%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 3.77-3.74 (t, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.54-3.52 (t, 2H), 3.46-3.43 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H), 0.32-0.28 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H); MS: m/z = 663.2 (M+1, ESI+); HRMS: 663.2775。 5.9. 實例 8- 哌 𠯤 鍵聯之吡啶型化合物之合成 通用流程 8
Figure 02_image463
5.9.1. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 之合成
Figure 02_image465
向5-溴-2-氯吡啶(10 g，51.96 mmol)及哌𠯤(89.52 mg，103.93 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(50.79 mg，155.89 mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌3 h。混合物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EA (50 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(5-溴吡啶-2-基)哌𠯤(6.4 g，50.87%產率)。MS: m/z = 243.8 (M+1+2, ESI+)。 5.9.2. 化合物 139 之合成
Figure 02_image467
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(2 g，4.75 mmol)及1-(5-溴吡啶-2-基)哌𠯤(1.15 g，4.75 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(1.51 g，14.24 mmol)及Pd(PPh 3) 4(548.63 mg，474.77 μmol)，將反應混合物在100℃下攪拌2 h。用DCM (100 mL)稀釋混合物。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.8 g，70.39%產率)。MS: m/z = 539.2 (M+1, ESI+)。 5.9.3. 化合物 149 之合成
Figure 02_image469
步驟一 ：
向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)及2-溴乙酸乙酯(93.01 mg，556.96 μmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(192.44 mg，1.39 mmol)，將反應混合物在70℃下攪拌2 h。過濾且濃縮混合物，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(220 mg，75.87%產率)。MS: m/z = 625.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(220 mg，352.15 μmol)於MeOH (9 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH (84.34 mg，3.52 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物倒入2 N HCl (20 mL)中且用EA (10 mL×2)萃取，有機層用鹽水(20 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之粗產物 化合物 149，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(185 mg，88.04%產率)。MS: m/z = 597.2 (M+1, ESI+)。 5.9.4. 化合物 85 之合成
Figure 02_image471
在0℃下，向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三光氣(55.09 mg，185.65 μmol)，將混合物在0℃下攪拌30 min。接著添加TEA (234.83 mg，2.32 mmol)及吡咯啶(33.01 mg，464.13 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5 h。混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 85，(2-((2-乙基-6-(6-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(150 mg，50.83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H),  7.72-7.66 (dd, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.93-6.90 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.53 (t, 4H), 3.31-3.25 (m, 8H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.77-1.74 (t, 4H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 636.3 (M+1, ESI+); HRMS: 636.2663。 5.9.5. 化合物 86 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image473
向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，371.31 μmol)及1-甲基吖呾-3-羧酸(51.30 mg，445.57 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加T 3P (354.43 mg，556.96 μmol，50%純度)及DIEA (143.97 mg，1.11 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取。有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 86 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(6-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(62 mg，24.84%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37-8.31 (t, 2H), 8.09-8.00 (m, 3H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.22-7.18 (t, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 5H), 1.44-1.40 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+); HRMS: 636.2669。 5.9.6. 化合物 86 之合成
Figure 02_image475
在0℃下，向 化合物 86 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(6-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(14 mg，0.018 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 86，2-((2-乙基-6-(6-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(5 mg，41.67%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.94-6.92 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 11H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 636.0 (M+1, ESI+)。 5.9.7. 化合物 91 之合成
Figure 02_image477
向 化合物 149，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙酸(185 mg，310.05 μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(185.87 mg，1.86 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (175.46 mg，465.08 μmol)及DIEA (120.21 mg，930.15 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 91，(S)-2-((2-乙基-6-(6-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100 mg，48.44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H) 8.53-8.52 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.96-7.93 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 5.00-4.92 (dd, 1H), 4.31-4.24 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 6H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 666.2 (M+1, ESI+); HRMS: 666.2771。 5.9.8. 化合物 92 之合成
Figure 02_image479
在0℃下，向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加三光氣(55.09 mg，185.65 μmol)，將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著添加TEA (234.83 mg，2.32 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(40.44 mg，464.13 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取，有機層用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 92，(R)-2-((2-乙基-6-(6-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(145 mg，47.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.99-7.96 (dd, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.93-6.91 (d, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 5H), 3.12-3.10 (d, 1H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 652.2 (M+1, ESI+); HRMS: 652.2617。 5.9.9. 化合物 92 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image481
在0℃下，向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，928 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加三光氣(110 mg，370 μmol)，將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著添加TEA (470 mg，4.64 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(81 mg，928 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取，有機層用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 92 鹽酸鹽，(R)-2-((2-乙基-6-(6-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(205 mg，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.14-8.12 (dd, J=9.2 Hz, 1H), 8.04-8.00 (t, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 5H), 3.13-3.11 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.91-2.85 (dd, J1=7.2 Hz, J2=14.4 Hz, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 652.1 (M+1, ESI+)。 5.9.10. 化合物 93 之合成
Figure 02_image483
向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)及1-(羥甲基)環丙烷-1-羧酸(64.67 mg，556.96 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (262.65 mg，696.20 μmol)及DIEA (179.95 mg，1.39 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 93，2-((2-乙基-6-(6-(4-(1-(羥甲基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(105 mg，35.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 8.00-7.97 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.96-6.94 (d, 1H), 4.89-4.86 (t, 1H), 3.64-3.56 (m, 11H), 3.48-3.47 (d, 2H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 0.77-0.69 (m, 4H); MS: m/z = 637.2 (M+1, ESI+); HRMS: 637.2510。 5.9.11. 化合物 94 之合成
Figure 02_image485
步驟一：
在0℃下，向4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(102.25 mg，510.54 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三光氣(55.09 mg，185.65 μmol)，將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著，添加 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)及TEA (234.83 mg，2.32 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(195 mg，70.42%產率)。MS: m/z = 765.4 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向4-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(195.00 mg，254.93 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (290.67 mg，2.55 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 94，4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺(123 mg，72.58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.98-7.95 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.95-6.93 (d, 1H), 6.30-6.29 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.38 (m, 10H), 2.92-2.89 (d, 2H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.68-1.65 (d, 2H), 1.32-1.23 (t, 5H); MS: m/z = 665.3 (M+1, ESI+); HRMS: 665.2931。 5.9.12. 化合物 95 之合成
Figure 02_image487
步驟一 ：
向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)及(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(128.79 mg，556.96 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (262.65 mg，696.20 μmol)及DIEA (179.95 mg，1.39 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，57.31%產率)。MS: m/z = 752.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4R)-2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，266.00 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (303.30 mg，2.66 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 95，2-((2-乙基-6-(6-(4-((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(115 mg，66.33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 8.00-7.97 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.96-6.93 (d, 1H), 4.20-4.19 (t, 1H), 4.08-4.04 (t, 1H), 3.65-3.40 (m, 13H), 3.09-3.05 (dd, 1H), 2.70-2.55 (dd, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 652.1 (M+1, ESI+); HRMS: 652.2610。 5.9.13. 化合物 96 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image489
步驟一：
在0℃下，向 化合物 139，2-((2-乙基-6-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，464.13 μmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加三光氣(55.09 mg，185.65 μmol)，將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著添加TEA (234.83 mg，2.32 mmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(87.93 mg，510.54 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，有機層用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(190 mg，55.56%產率)。MS: m/z = 737.4 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向3-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(190.00 mg，257.85 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (294.00 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 96 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(125 mg，72.01%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32-9.22 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.37-8.35 (d, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 8.11-8.08 (d, 1H), 8.04-8.00 (t, 2H), 7.66-7.65 (d, 1H), 7.42-7.38 (t, 2H), 7.23-7.21 (d, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.04-3.99 (dd, 4H), 3.94-3.82 (m, 7H), 3.60-3.51 (m, 4H), 2.90-2.84 (dd, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 637.3 (M+1, ESI+); HRMS: 637.2620。 5.9.14. 化合物 96 之合成
Figure 02_image491
在0℃下，向 化合物 96 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽(90 mg，0.120 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 96，N-(吖呾-3-基)-4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺(60 mg，78.22%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.52 (m, 2H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.96-6.93 (d, 1H), 3.72-3.43 (m, 12H), 2.69-2.64 (m, 3H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 637.0 (M+1, ESI+)。 5.9.15. (4-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )( 環戊基 ) 甲酮之合成
Figure 02_image493
向環戊烷甲酸(450 mg，3.94 mmol)及5-溴-2-(哌𠯤-1-基)嘧啶(954.53 mg，3.94 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加T 3P (3.76 g，5.91 mmol，50%純度)及DIEA (1.53 g，11.83 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(4-(5-溴吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮(630 mg，47.24%產率)。MS: m/z = 338.1 (M+1, ESI+)。 5.9.16. 化合物 112 之合成
Figure 02_image495
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(498.17 mg，1.18 μmol)及(4-(5-溴吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮(400 mg，1.18 μmol)於二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(376.02 mg，3.55 mmol)及Pd(PPh 3) 4(136.65 mg，118.26 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 112，2-((6-(6-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(160 mg，21.33%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60-8.55 (m, 2H), 8.10 (s, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.72-7.66 (dd, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.94-6.92 (d, 1H), 3.65-3.53 (m, 11H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.78-1.52 (m, 8H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 635.2 (M+1, ESI+); HRMS: 635.2710。 5.10. 實例 9- 哌啶鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 9
Figure 02_image497
5.10.1. 化合物140 之合成- 方法1
Figure 02_image499
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1 g，2.04 mmol)及哌啶-4-酮鹽酸鹽(415.12 mg，3.06 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.66 mg，8.16 mmol)，將反應混合物在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(440 mg，39.01%產率)。MS: m/z = 553.1(M+1, ESI+)。 5.10.2. 化合物 140 之合成 - 方法2
Figure 02_image501
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，1.02 mmol)及哌啶-4-醇(150 mg，1.48 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(980 mg，3.01 mmol)，將所得混合物在70℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((2-乙基-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(440 mg，77.74%產率)。MS: m/z = 555.2(M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-((2-乙基-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(470 mg，847.40 μmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(940 mg，2.22 mmol)且在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(463 mg，98.93%產率)。MS: m/z = 553.4(M+1, ESI+)。 5.10.3. 化合物 141 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image503
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，1.02 mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(613.15 mg，3.06 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(997.50 mg，3.06 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌24 h。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(572.1 mg，85.73%產率)。MS: m/z = 654.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(572.1 mg，855.43 μmol)於EA (5 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (3 M，5 mL)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量之溶劑以得到呈黃色固體之 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(501.2 mg，96.82%產率)。MS: m/z = 554.3 (M+1, ESI+)。 5.10.4. 化合物 142 之合成
Figure 02_image505
步驟一 ：
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(700 mg，1.43 mmol)及哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(384.99 mg，2.14 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.40 g，4.29 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下蒸發反應混合物，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(750 mg，87.98%產率)。MS: m/z = 597.1(M+1, ESI+)。 步驟二：
向1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(750 mg，1.26 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加LiOH (90.31 mg，3.77 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3 h。將反應混合物用2 M HCl調整至pH 5-6且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(600 mg，81.93%產率)。MS: m/z = 583.3(M+1, ESI+)。 5.10.5. 1-( 哌啶 -4- 基胺基 ) 環丙烷 -1- 甲腈之合成
Figure 02_image507
步驟一：
向1-苯甲基哌啶-4-酮(1 g，5.28 mmol)及1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(939.73 mg，7.93 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加AcOH (兩滴)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。接著添加NaBH 4(2.00 g，52.84 mmol)且在25℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀之1-((1-苯甲基哌啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈(1.05 g，77.74%產率)。MS: m/z = 256.2(M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向1-((1-苯甲基哌啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈(500 mg，1.96 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (231.89 mg，1.96 mmol)，將反應混合物在H 2下在25℃下攪拌5 h。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色油狀之1-(哌啶-4-基胺基)環丙烷-1-甲腈(600 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 166.2(M+1, ESI+)。 5.10.6. 化合物 17 之合成
Figure 02_image509
向 化合物 128，2-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(150 mg，306.15 μmol)及1-(哌啶-4-基胺基)環丙烷-1-甲腈(101.17 mg，612.3 μmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(299.25 mg，918.45 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 17，2-((6-(2-(4-((1-氰基環丙基)胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(42 mg，22.17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.51-4.47 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (d, 1H), 3.18-3.12 (t, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.93-1.89 (dd, 2H), 1.28-1.17 (m, 7H), 0.95-0.92 (m, 2H); MS: m/z = 619.4 (M+1, ESI+)。 5.10.7. 化合物 18 之合成
Figure 02_image511
向 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(150 mg，271.43 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(50.32 mg，407.15 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(115.05 mg，542.86 μmol)。將混合物在25℃下攪拌24 h。所得溶液用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取，合併之有機層用水(30 mL×2)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 18，2-((2-乙基-6-(2-(4-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(81 mg，47.84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H),  4.51-4.48 (t, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.36-3.34 (d, 2H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.20 (bs, 1H), 1.85-1.82 (d, 2H), 1.29-1.11 (m, 5H), 0.40 (s, 4H); MS: m/z =624.3(M+1, ESI+)。 5.10.8. 化合物 19 之合成
Figure 02_image513
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(250 mg，423.65 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(64.87 mg，635.47 μmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (241.62 mg，635.47 μmol)及DIEA (164.26 mg，1.27 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 19，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺(120 mg，44.46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.68-4.64 (d, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.04-2.99 (t, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.78-1.74 (dd, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.02-0.99 (dd, 2H), 0.82-0.79 (dd, 2H); MS: m/z =638.3 (M+1, ESI+)。 5.10.9. 化合物 20 之合成
Figure 02_image515
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(250 mg，423.65 μmol)及1-氰基環丙烷-1-羧酸(63.54 mg，571.92 μmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (217.46 mg，571.92 μmol)及DIEA (147.83 mg，1.14 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 20，1-氰基-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(130 mg，23.38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.68-4.64 (d, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.01-2.95 (t, 2H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.75-1.73 (d, 2H), 1.55-1.46 (m, 6H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 647.2(M+1, ESI+)。 5.10.10. 化合物 68 甲酸鹽之合成
Figure 02_image517
步驟一：
將 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，361.91 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(74.80 mg，434.29 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。接著將NaBH(OAc) 3(153.41 mg，723.82 μmol)添加至上述溶液中且在25℃下攪拌另外3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(145 mg，56.52%產率)。MS: m/z = 709.3(M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(140 mg，197.50 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下蒸發反應混合物且在FA條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.1% FA/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 68 甲酸鹽，2-((6-(2-(4-(吖呾-3-基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(75 mg，58.14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.54-4.51 (d, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78-3.63 (m, 7H), 3.06-3.00 (t, 2H), 2.70-2.64 (dd, 3H), 1.77-1.74 (d, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.15-1.13 (d, 2H); MS: m/z = 609.2(M+1, ESI+)。 5.10.11. 化合物 68 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image519
步驟一
將 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800 mg，1.45 mmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(74.80 mg，434.29 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。接著將NaBH(OAc) 3(612 mg，1.74 mmol)添加至上述溶液中且在25℃下攪拌另外3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(800 mg，78.4%產率)。MS: m/z = 709.3(M+1, ESI+)。 步驟二
向3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(800 mg，1.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物68 HCl，2-((6-(2-(4-(吖呾-3-基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(125 mg，15.41%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.11-8.08 (d, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.21-7.17 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 3H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23-3.16 (t, 2H), 2.99-2.94 (dd, 2H), 2.24-2.21 (d, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.44-1.40 (t, 3H); MS: m/z = 609.2(M+1, ESI+)。 5.10.12. 化合物 69 甲酸鹽之合成
Figure 02_image521
步驟一：
將 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，361.91 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(86.98 mg，434.29 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。接著將NaBH(OAc) 3(153.41 mg，723.82 μmol)添加至上述溶液中且在25℃下攪拌另外3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，56.17%產率)。MS: m/z = 737.3(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(135 mg，183.20 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且在FA條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.1% FA/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 69 甲酸鹽，2-((2-乙基-6-(2-(4-(哌啶-4-基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈甲酸鹽(75 mg，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.75-4.72 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 5H), 3.02-2.89 (m, 5H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.69-1.66 (d, 2H), 1.43-1.40 (d, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 637.3(M+1, ESI+)。 5.10.13. 化合物 69 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image523
步驟一：
將2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(360 mg，652 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(156 mg，782 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。接著將NaBH(OAc) 3(207 mg，978 μmol)添加至上述溶液中且在25℃下攪拌另外3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(320 mg，66.7%產率)。MS: m/z = 737.3(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(320 mg，435 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((2-乙基-6-(2-(4-(哌啶-4-基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(250 mg，77.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.40-8.37 (d, 1H), 8.13-8.11 (d, 1H), 8.03-7.99 (t, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.83-4.80 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.37-3.34 (d, 2H), 3.03-2.85 (m, 6H), 2.27-2.24 (d, 2H), 2.18-2.15 (d, 2H), 1.97-1.89 (dd, 2H), 1.69-1.61 (dd, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); MS: m/z = 637.4(M+1, ESI+)。 5.10.14. 化合物 72 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image525
步驟一：
向 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(300 mg，514.89 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(88.68 mg，514.89 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (587.33 mg，1.54 mmol)及DIEA (332.72 mg，2.57 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，92.25%產率)。MS: m/z = 737.4 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，474.99 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且在25℃下攪拌3 h。在減壓下蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 72 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(160 mg，52.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.98-8.97 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.42-8.39 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.71-4.58 (m, 3H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.08-3.02 (t, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 637.3(M+1, ESI+)。 5.10.15. 化合物 72 之 合成
Figure 02_image527
在0℃下，向 化合物 72 鹽酸鹽，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg，0.178 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 72，N-(吖呾-3-基)-1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺(100 mg，88.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.08-8.06 (t, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.70-4.52 (m, 3H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 609.3 (M+1, ESI+)。 5.10.16. 化合物 73 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image529
步驟一：
向 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(300 mg，514.89 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(154.68 mg，772.33 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (587.33 mg，1.54 mmol)及DIEA (332.72 mg，2.57 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，76.14%產率)。MS: m/z = 765.4(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，392.20 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且在25℃下攪拌3 h。在減壓下蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 73 鹽酸鹽，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(160 mg，61.37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.42-8.39 (d, 1H), 8.21-8.19 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.73-4.70 (d, 2H), 3.80-3.78 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.23-2.86 (m, 8H), 1.88-1.45 (m, 9H), 1.37-1.33 (t, 3H); MS: m/z =665.3(M+1, ESI+) 5.10.17. 化合物 73 之製備
Figure 02_image531
藉由製備型HPLC純化 化合物 73 鹽酸鹽，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg，0.171 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 73，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺(70 mg，61.40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.70-4.67 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.72-1.69 (d, 2H), 1.64-1.62 (d, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 7H); MS: m/z= 665.1 (M+1, ESI+)。 5.10.18. 化合物 74 甲酸鹽之合成
Figure 02_image533
步驟一：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(200 mg，361.24 μmol)及(2R,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(108.59 mg，469.61 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HOBT (73.22 mg，541.85 μmol)、EDCI (103.87 mg，541.85 μmol)及TEA (109.66 mg，1.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2R,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(220 mg，79.41%產率)。MS: m/z = 767.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R，4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(220 mg，286.87 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (956.25 μL)且在25℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 73 甲酸鹽，(2R,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(103 mg，53.85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.57-4.54 (d, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.85-3.84 (d, 1H), 3.72-3.68 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.07 (t, 2H), 2.84-2.62 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.78-1.75 (d, 2H), 1.67-1.66 (d, 1H), 1.37-1.35 (d, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 667.5(M+1, ESI+)。 5.10.19. 化合物 74 之合成
Figure 02_image535
藉由製備型HPLC純化 化合物 74 甲酸鹽，(2R,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(99 mg，0.139 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 74，(2R,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(56 mg，60.47%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.56-4.53 (d, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15-3.08 (t, 2H), 2.91-2.64 (m, 4H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.38-1.22 (m, 5H); MS: m/z= 667.1 (M+1, ESI+)。 5.10.20. 化合物 75 甲酸鹽之合成
Figure 02_image537
步驟一：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(200 mg，361.24 μmol)及(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(108.59 mg，469.61 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HOBT (73.22 mg，541.85 μmol)、EDCI (103.87 mg，541.85 μmol)及TEA (109.66 mg，1.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2S,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(210 mg，75.81%產率)。MS: m/z = 767.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4S)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(210 mg，273.84 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (912.78 μL)且在25℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 75 甲酸鹽，(2S,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(57 mg，29.23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H),  7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.55-4.52 (d, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.87-3.86 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.52 (d, 1H), 3.17-3.11 (t, 2H), 2.89-2.87 (t, 1H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.80-1.77 (d, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 667.5(M+1, ESI+)。 5.10.21. 化合物 75 之合成
Figure 02_image539
藉由製備型HPLC純化 化合物 75 甲酸鹽，(2S,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(49 mg，0.069 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 75，(2S,4S)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(29 mg，63.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.09 (t, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.67-4.51 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.86-2.63 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 5H); MS: m/z= 667.1 (M+1, ESI+)。 5.10.22. 化合物 76 甲酸鹽之合成
Figure 02_image541
步驟一 ：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(200 mg，361.24 μmol)及(2R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(108.59 mg，469.61 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HOBT (73.22 mg，541.85 μmol)、EDCI (103.87 mg，541.85 μmol)及TEA (109.66 mg，1.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2R,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(210 mg，75.81%產率)。MS: m/z = 767.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2R,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(210 mg，273.84 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (912.78 μL)且在25℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 76 甲酸鹽，(2R,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(58 mg，31.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.66 (s, 1H),  8.32 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.55-4.52 (d, 2H), 4.16-4.15 (t, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.81-1.78 (d, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 667.5(M+1, ESI+)。 5.10.23. 化合物 76 之合成
Figure 02_image543
藉由製備型HPLC純化 化合物 76 甲酸鹽(2R，4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(51 mg，0.072 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 76，(2R,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(45 mg，94.34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.61-4.51 (m, 3H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z= 667.1 (M+1, ESI+)。 5.10.24. 化合物 77 甲酸鹽之合成
Figure 02_image545
步驟一 ：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(200 mg，361.24 μmol)及(2R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(108.59 mg，469.61 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HOBT (73.22 mg，541.85 μmol)、EDCI (103.87 mg，541.85 μmol)及TEA (109.66 mg，1.08 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2S,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，72.20%產率)。MS: m/z = 767.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(2S,4R)-2-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(180 mg，234.72 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (912.78 μL)且在25℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 77 甲酸鹽，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(92 mg，58.79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.56-4.53 (d, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15-3.09 (t, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 667.2(M+1, ESI+)。 5.10.25. 化合物 77 之合成
Figure 02_image547
藉由製備型HPLC純化 化合物 77 甲酸鹽，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺甲酸鹽(84 mg，0.118 mmol)以得到呈白色固體之 化合物 77，(2S,4R)-N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺((75 mg，95.42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.67-4.54 (m, 3H), 4.15 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.12-3.06 (t, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z= 667.2 (M+1, ESI+)。 5.10.26. 化合物 83 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image549
步驟一 ：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(300 mg，508.47 μmol)及1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-羧酸(109.03 mg，541.85 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (618.09 mg，1.63 mmol)及DIEA (350.15 mg，2.71 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (50 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，87.66%產率)。MS: m/z = 737.4 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(350 mg，474.99 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，2.00 mL)且在25℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈淡黃色固體之 化合物 83 鹽酸鹽，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(160 mg，50.04%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.50-8.48 (d, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.55-4.52 (d, 2H), 3.98-3.94 (m, 5H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.28-3.23 (t, 2H), 2.92-2.86 (dd, 2H), 1.84-1.82 (d, 2H), 1.38-1.34 (m, 5H); MS: m/z = 637.3 (M+1, ESI+)。 5.10.27. 化合物 83 之合成
Figure 02_image551
在0℃下，向 化合物 83 鹽酸鹽，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺鹽酸鹽(130 mg，0.174 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 83，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吖呾-3-甲醯胺(70 mg，63.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.55-4.52 (d, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.73-3.69 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 637.1 (M+1, ESI+)。 5.10.28. 化合物 84 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image553
步驟一 ：
向 化合物 141 鹽酸鹽，2-((6-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(300 mg，508.47 μmol)及1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(186.35 mg，812.78 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (618.09 mg，1.63 mmol)及DIEA (350.15 mg，2.71 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物倒入H 2O (50 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，72.38%產率)。MS: m/z = 765.3(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，392.20 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.54 g，1.65 mL)且在25℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈淡黃色固體之 化合物 84 鹽酸鹽，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(200 mg，72.72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.57-4.54 (d, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.43 (s, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.37-1.33 (m, 5H); MS: m/z =665.4(M+1, ESI+)。 5.10.29. 化合物 84 之合成
Figure 02_image555
藉由製備型HPLC純化 化合物 84 鹽酸鹽，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(140 mg，0.181 mmol)以得到呈白色固體之 化合物8 4，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺(110 mg，91.66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 2H), 4.55-4.52 (d, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.08 (t, 2H), 2.98-2.95 (d, 2H),  2.70-2.64 (dd, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.78-1.75 (d, 2H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.33-1.16 (m, 6H); MS: m/z= 666.1 (M+1, ESI+)。 5.10.30. 化合物 107 之合成
Figure 02_image557
向 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，452.39 μmol)及環丙胺(38.74 mg，678.58 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(191.76 mg，904.77 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(30 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。有機物用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 107，2-((6-(2-(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，23.08%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.39-7.34 (t, 2H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.06-3.01 (t, 2H), 2.73-2.60 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (d, 2H), 1.24-1.13 (m, 5H), 0.33-0.29 (m, 2H), 0.16-0.13 (m, 2H); MS: m/z = 594.1 (M+1, ESI+); HRMS: 594.2558。 5.10.31. 化合物 108 之合成
Figure 02_image559
向 化合物 140，2-((2-乙基-6-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，452.39 μmol)及環丁胺(48.26 mg，678.58 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(191.76 mg，904.77 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(30 mL)中，用DCM (10 mL×3)萃取。有機物用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 108，2-((6-(2-(4-(環丁基胺基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(86 mg，31.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10-8.08 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.08-3.03 (t, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 6H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H); MS: m/z = 608.2 (M+1, ESI+); HRMS: 608.2716。 5.10.32. 化合物 115 之合成
Figure 02_image561
向 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(400 mg，686.52 μmol)及吡咯啶(48.83 mg，686.52 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (391.55 mg，1.03 mmol)及DIEA (266.18 mg，2.06 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取，有機層用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 115，2-((2-乙基-6-(2-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(205 mg，46.97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.72-4.69 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.49 (t, 2H), 3.27-3.24 (t, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+); HRMS: 636.2655。 5.10.33. 化合物 115 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image563
向 化合物 142，2-((2-乙基-6-(6-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(125 mg，0.2 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加2 M HCl (0.6 mL，1.2 mmol)且在25℃下攪拌2 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈淡黃色固體之 化合物 115 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(6-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(140 mg，95.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 3H), 7.42-7.38 (t, 2H), 4.74-4.71 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.50 (t, 2H), 3.27-3.23 (t, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+)。 5.10.34. 化合物 123 之合成
Figure 02_image565
向 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(670 mg，1.15 μmol)及吖呾鹽酸鹽(129.10 mg，1.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (650.74 mg，1.72 mmol)及DIEA (445.85 mg，3.45 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 123，2-((6-(2-(4-(吖呾-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(350 mg，48.96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.69-4.66 (d, 2H), 4.21-4.17 (t, 2H), 3.84-3.80 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 622.2 (M+1, ESI+); HRMS: 622.2509。 5.10.35. 化合物 127 之合成
Figure 02_image567
向 化合物 142，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(570 mg，978.29 μmol)及𠰌啉(102.27 mg，1.17 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (553.62 mg，1.47 mmol)及DIEA (379.30 mg，2.93 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 127，2-((2-乙基-6-(2-(4-(𠰌啉-4-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(260 mg，40.78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.71-4.68 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 6H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.71-2.65 (dd, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 652.2 (M+1, ESI+); HRMS: 652.2616。 5.11. 實例 10- 哌啶鍵聯之吡啶型化合物之合成 通用流程 10
Figure 02_image569
5.11.1. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 之合成
Figure 02_image571
向5-溴-2-氯吡啶(3 g，15.59 mmol)及哌啶-4-醇(1.73 g，17.15 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(15.24 g，46.77 mmol)，將反應混合物在130℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(300 mL)中且用EA (100 mL×2)萃取，有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-醇(2.1 g，52.39%產率)。MS: m/z = 257.0 (M+1, ESI+)。 5.11.2. 化合物 143 之合成
Figure 02_image573
步驟一 ：
向1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-醇(915.57 mg，3.56 mmol)及 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(1.5 g，3.56 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(1.13 g，10.68 mmol)及Pd(PPh 3) 4(205.74 mg，178.04 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((2-乙基-6-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.2 g，60.87%產率)。MS: m/z = 554.1 (M+1, ESI+)。 步驟二 ：
向2-((2-乙基-6-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.2 g，2.17 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(919.30 mg，2.17 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。蒸發混合物且藉由管柱層析純化以得到呈黃色固體之 化合物 143，2-((2-乙基-6-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(960 mg，80.29%產率)。MS: m/z = 552.2 (M+1, ESI+)。 5.11.3. (1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成
Figure 02_image575
向哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(1.77 g，8.83 mmol)及5-溴-2-氯吡啶(1.7 g，8.83 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(3.66 g，26.50 mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(300 mL)中且用EA (100 mL×2)萃取，有機層用水(200 mL×2)及鹽水(200 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(570 mg，18.11%產率)。MS: m/z = 356.1 (M+1, ESI+)。 5.11.4. 化合物 144 之合成
Figure 02_image577
步驟一：
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(378.38 mg，898.23 μmol)及(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(320 mg，898.23 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(285.61 mg，2.69 mmol)及Pd(PPh 3) 4(51.90 mg，44.91 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取，有機層用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(295 mg，50.31%產率)。MS: m/z = 653.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(295 mg，451.91 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (257.63 mg，2.26 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物倒入水性NaHCO 3(50 mL)中且用DCM (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 144，2-((6-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(230 mg，76.46%產率)。MS: m/z = 553.3 (M+1, ESI+)。 5.11.5. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧 酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image579
向哌啶-4-羧酸甲酯(7.44 g，51.96 mmol)及5-溴-2-氯吡啶(5 g，25.98 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(10.77 g，77.95 mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(500 mL)中且用EA (100 mL×3)萃取，有機層用水(300 mL×2)及鹽水(300 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.6 g，33.45%產率)。MS: m/z = 299.1 (M+1, ESI+)。 5.11.6. 化合物 145 之合成
Figure 02_image581
步驟一：
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(3 g，7.12 mmol)及1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.34 g，7.83 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(2.26 g，21.36 mmol)及Pd(PPh 3) 4(411.47 mg，356.08 μmol)，將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.7 g，63.65%產率)。MS: m/z = 596.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.7 g，4.53 mmol)於MeOH (30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH (542.74 mg，22.66 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。濃縮混合物且將其調整至5-6之pH，接著倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體之 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1.8 g，68.27%產率)。MS: m/z = 582.1 (M+1, ESI+)。 5.11.7. 化合物 88 之合成
Figure 02_image583
向 化合物 143，2-((2-乙基-6-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，453.20 μmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(43.43 mg，498.52 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(115.26 mg，543.84 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。蒸發混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 88，2-((2-乙基-6-(6-(4-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(139 mg，49.25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H),  8.50 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.90-6.88 (d, 1H), 4.51-4.48 (t, 1H), 4.21-4.18 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.83-1.81 (d, 2H), 1.29-1.14 (m, 4H), 0.39 (s, 4H); MS: m/z = 623.3 (M+1, ESI+); HRMS: 623.2717。 5.11.8. 化合物 89 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image585
步驟一：
向 化合物 143，2-((2-乙基-6-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，453.20 μmol)及3-胺基吖呾-1-羧酸三級丁酯(78.05 mg，453.20 μmol)於DCM (8 mL)中之懸浮液中添加NaBH(OAc) 3(115.26 mg，543.84 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。過濾且濃縮混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(210 mg，65.46%產率)。MS: m/z = 708.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向3-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(210.00 mg，296.67 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (169.13 mg，1.48 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 89 鹽酸鹽，2-((6-(6-(4-(吖呾-3-基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(160 mg，83.72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 2H), 10.11-10.10 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 3H), 8.15-8.13 (d, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.51-7.49 (d, 1H), 7.43-7.39 (t, 2H), 4.63-4.60 (d, 2H), 4.43-4.35 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.27-3.21 (t, 2H), 2.92-2.86 (dd, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.38-1.34 (t, 3H); MS: m/z = 608.3 (M+1, ESI+); HRMS: 608.2712。 5.11.9. 化合物 89 之合成
Figure 02_image587
在0℃下，向 化合物 89 鹽酸鹽，2-((6-(6-(4-(吖呾-3-基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(90 mg，0.125 mmol)於H 2O (3 mL)中之混合物中添加2 M NaHCO 3(1.05 mL，2.1 mmol)且攪拌0.5 h。接著用DCM (5 mL×2)萃取。有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之 化合物 89，2-((6-(6-(4-(吖呾-3-基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(80 mg，81.63%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.49 (m, 2H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 8H), 2.94-2.88 (t, 2H), 2.69-2.63 (m, 4H), 1.74-1.72 (t, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 609.1 (M+1, ESI+)。 5.11.10. 化合物 90 之合成
Figure 02_image589
步驟一 ：
向 化合物 143，2-((2-乙基-6-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(250 mg，453.20 μmol)及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(90.77 mg，453.20 μmol)於DCM (8 mL)中之懸浮液中添加NaBH(OAc) 3(115.26 mg，543.84 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。過濾且濃縮混合物，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(215 mg，64.47%產率)。MS: m/z = 736.3 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-((1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(215.00 mg，292.15 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (166.56 mg，1.46 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 90，2-((2-乙基-6-(6-(4-(哌啶-4-基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(135 mg，72.68%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55-8.49 (m, 2H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.90-6.88 (d, 1H), 4.23-4.20 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.45-2.39 (t, 2H), 1.82-1.79 (d, 2H), 1.72-1.70 (d, 2H), 1.29-1.16 (t, 3H), 1.24-1.03 (m, 4H); MS: m/z = 636.4 (M+1, ESI+); HRMS: 636.3033。 5.11.11. 化合物 98 之合成
Figure 02_image591
向 化合物 144，2-((6-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(235 mg，353.02 μmol)及1-羥基環丙烷-1-羧酸(36.04 mg，353.02 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (174.50 mg，458.93 μmol)及DIEA (136.88 mg，1.06 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 98，N-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺(85 mg，37.81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57-8.52 (m, 2H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.95-7.92 (dd, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.94-6.92 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.34-4.31 (d, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.95-2.89 (t, 2H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.76-1.73 (d, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 2H); MS: m/z = 637.2 (M+1, ESI+); HRMS: 637.2509。 5.11.12. 化合物 113 之合成
Figure 02_image593
向吡咯啶(47.07 mg，661.90 μmol)及 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(350 mg，601.72 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (343.19 mg，902.59 mmol)及DIEA (233.30 mg，1.81 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 113，2-((2-乙基-6-(6-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(193 mg，50.53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H),8.51 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.93-6.90 (d, 1H), 4.39-4.36 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.49 (t, 2H), 3.27-3.24 (t, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 635.3 (M+1, ESI+); HRMS: 635.2703。 5.11.13. 化合物 113 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image595
向 化合物 145，吡咯啶(67 mg，945 μmol)及1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，860 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (490 mg，1.29 mmol)及DIEA (333 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 113 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(6-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(230 mg，35.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 3H), 8.14-8.12 (d, 1H), 8.04-8.00 (t, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 4.50-4.47 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54-3.51 (t, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 3H), 1.91-1.60 (m, 8H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 635.3 (M+1, ESI+)。 5.11.14. 化合物 114 之合成
Figure 02_image597
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(400 mg，687.68 μmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(65.90 mg，756.45 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (392.22 mg，1.03 mmol)及DIEA (266.63 mg，2.06 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 114，(R)-2-((2-乙基-6-(6-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(223 mg，49.83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48-8.47 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.89-7.86 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.39-7.35 (t, 2H), 6.89-6.86 (d, 1H), 4.86-4.76 (dd, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 3H), 1.98-1.69 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 2H) 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 651.2 (M+1, ESI+); HRMS: 651.2653。 5.11.15. 化合物 114 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image599
向 化合物 145，(R)-吡咯啶-3-醇(82 mg，945 μmol)及1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，860 μmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (490 mg，1.29 mmol)及DIEA (333 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(80 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體之 化合物 114 鹽酸鹽，(R)-2-((2-乙基-6-(6-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(205 mg，31.34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 8.10-8.07 (d, 1H), 8.04-8.01 (t, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 4.46-4.16 (m, 4H), 3.67-3.58 (m, 5H), 3.41-3.16 (m, 5H), 2.89-2.76 (m, 3H), 1.97-1.54 (m, 6H), 1.35-1.33 (t, 3H); MS: m/z = 651.2 (M+1, ESI+)。 5.11.16. 化合物 118 之合成
Figure 02_image601
步驟一 ：
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(300 mg，515.76 μmol)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(105.67 mg，567.34 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (294.16 mg，773.65 μmol)及DIEA (199.98 mg，1.55 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×3)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(280 mg，72.39%產率)。MS: m/z = 750.1 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(280 mg，373.38 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (212.87 mg，1.87 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌5 h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之 化合物 118，2-((2-乙基-6-(6-(4-(哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(172 mg，70.89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.92-6.90 (d, 1H), 4.37-4.33 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 6H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 650.3 (M+1, ESI+); HRMS: 650.2822。 5.11.17. 化合物 119 之合成
Figure 02_image603
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(300 mg，515.76 μmol)及哌啶-4-醇(62.60 mg，618.92 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (291.87 mg，773.65 μmol)及DIEA (199.98 mg，1.55 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×3)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 119，2-((2-乙基-6-(6-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(90 mg，26.25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.92-6.90 (d, 1H), 4.74-4.73 (d, 1H), 4.36-4.33 (d, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.69-2.64 (dd, 2H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 6H); MS: m/z = 665.2 (M+1, ESI+); HRMS: 665.2819。 5.11.18. 化合物 120 之合成
Figure 02_image605
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(300 mg，515.76 μmol)及吖呾-3-醇鹽酸鹽(45.24 mg，618.92 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (291.87 mg，773.65 μmol)及DIEA (199.98 mg，1.55 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 120，2-((2-乙基-6-(6-(4-(3-羥基吖呾-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(120 mg，36.54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.93-7.91 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.92-6.90 (d, 1H), 5.71-5.69 (d, 1H), 4.46-4.33 (m, 4H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.69-2.63 (dd, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); MS: m/z = 637.2 (M+1, ESI+); HRMS: 637.2505。 5.11.19. 化合物 121 之合成
Figure 02_image607
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，859.61 μmol)及哌啶(87.83 mg，1.03 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (486.46 mg，1.29 mmol)及DIEA (333.29 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在NH 4HCO 3條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：10 mmol NH 4HCO 3/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 121，2-((2-乙基-6-(6-(4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200 mg，35.86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.92-6.89 (d, 1H), 4.37-4.33 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.65-1.50 (m, 8H), 1.41-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 649.2 (M+1, ESI+); HRMS: 649.2870。 5.11.20. 化合物 121 鹽酸鹽之合成
Figure 02_image609
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，859.61 μmol)及哌啶(87.83 mg，1.03 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (486.46 mg，1.29 mmol)及DIEA (333.29 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在HCl條件下藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm，A：0.05% HCl/水；B：CH 3CN，5%至95%)純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 121 鹽酸鹽，2-((2-乙基-6-(6-(4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈鹽酸鹽(170 mg，26.07%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 3H), 4.44-4.41 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.25-3.19 (t, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 10H), 1.35-1.31 (t, 3H); MS: m/z = 649.4 (M+1, ESI+)。 5.11.21. 化合物 122 之合成
Figure 02_image611
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，859.61 μmol)及吖呾鹽酸鹽(96.50 mg，1.03 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (486.46 mg，1.29 mmol)及DIEA (333.29 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 122，2-((6-(6-(4-(吖呾-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(110 mg，20.61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.12-8.08 (t, 2H), 7.93-7.91 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 6.92-6.89 (d, 1H), 4.37-4.34 (d, 2H), 4.20-4.16 (t, 2H), 3.84-3.80 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.93-2.87 (t, 2H), 2.70-2.65 (dd, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 621.2 (M+1, ESI+); HRMS: 621.2560。 5.11.22. 化合物 126 之合成
Figure 02_image613
向 化合物 145，1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(500 mg，859.61 μmol)及𠰌啉(82.38 mg，945.57 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (490.27 mg，1.29 mmol)及DIEA (333.29 mg，2.58 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 126，2-((2-乙基-6-(6-(4-(𠰌啉-4-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(272 mg，48.62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.11-8.08 (t, 2H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.44-7.40 (t, 2H), 6.93-6.91 (d, 1H),  4.37-4.34 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 6H), 3.44-3.43 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.70-2.64 (dd, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 651.2 (M+1, ESI+); HRMS: 651.2662。 5.12. 實例 11- 逆相哌啶鍵聯之嘧啶型化合物之合成 通用流程 11
Figure 02_image615
5.12.1. 4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸 三級丁 酯 之合成
Figure 02_image617
步驟一：
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(20 g，64.68 mmol)及5-溴-2-碘嘧啶(27.64 g，97.02 mmol)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(20.57 g，194.04 mmol)及Pd(PPh 3) 4(3.74 g，3.23 mmol)，將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(300 mL)中且用EA (100 mL×2)萃取。有機層用水(300 mL×2)及鹽水(300 mL×1)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(5-溴嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(10 g，45.44%產率)。MS: m/z = 340.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(5-溴嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(8 g，23.51 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney Ni) (1.38 g，23.51 mmol)。將反應混合物在H 2下在25℃下攪拌16 h。過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.6 g，19.88%產率)。MS: m/z = 342.3(M+1, ESI+)。 5.12.2. 化合物 146 之合成
Figure 02_image619
步驟一 ：
向 化合物 133，(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(2.26 g，5.36 mmol)及4-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.2 g，6.43 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(1.70 g，16.07 mmol)及Pd(PPh 3) 4(309.52 mg，267.85 μmol)，將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(200 mL)中且用EA (80 mL×2)萃取。有機層用水(200 mL×2)及鹽水(200 mL×1)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，67.22%產率)。MS: m/z = 639.2(M+1, ESI+)。 步驟二：
向4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1 g，1.57 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加含3 M HCl之EA (5.2 mL，15.7 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 h。將溶液用水性NaHCO 3調整至pH 8且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL×1)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(810 mg，96.06%產率)。MS: m/z = 539.2(M+1, ESI+)。 5.12.3. 化合物 147 之合成
Figure 02_image621
步驟一：
向 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(800 mg，1.49 mmol)及2-溴乙酸乙酯(744.10 mg，4.46 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(153.95 mg，1.11 mmol)，將反應混合物在60℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(920 mg，粗物質)。MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+)。 步驟二：
向2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(920 mg，1.47 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加LiOH (176.34 mg，7.36 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之 化合物 147，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(750 mg，85.35%產率)。m/z = 597.0(M+1, ESI+)。 5.12.4. 化合物 99 之合成
Figure 02_image623
向 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，928 μmol)及環丙烷羧酸(159.83 mg，1.86 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (420.25 mg，1.11 mmol)及DIEA (360 mg，2.79 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 99，2-((6-(2-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(170 mg，30.19%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.11-8.07 (t, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.44-4.32 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.75-0.67 (m, 4H); MS: m/z = 607.3 (M+1, ESI+); HRMS: 607.2404。 5.12.5. 化合物 100 之合成
Figure 02_image625
向 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(500 mg，928 μmol)及環丁烷羧酸(185.87 mg，1.86 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (420.25 mg，1.11 mmol)及DIEA (360 mg，2.79 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 100，2-((6-(2-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(180 mg，31.24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.44-4.41 (d, 1H), 3.79-3.75 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 3H), 2.19-2.04 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 621.3 (M+1, ESI+); HRMS: 621.2561。 5.12.6. 化合物 101 之合成
Figure 02_image627
向 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，557 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加CDI (135.46 mg，835.44 μmol)，將反應物在室溫下攪拌1 h且將吖呾鹽酸鹽(156.32 mg，1.67 mmol)添加至上述溶液中。將反應混合物在65℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 101，2-((6-(2-(1-(吖呾-1-羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，17.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 5H),  2.17-2.09 (m, 1H), 1.94-1.91 (d, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 622.3 (M+1, ESI+); HRMS: 622.2509。 5.12.7. 化合物 102 之合成
Figure 02_image629
向 化合物 146，2-((2-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300 mg，557 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CDI (135.46 mg，835.44 μmol)，將反應物在室溫下攪拌1 h且將吡咯啶(118.83 mg，1.67 mmol)添加至上述溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×2)萃取。有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 102，2-((2-乙基-6-(2-(1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(68 mg，19.20%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.75-3.72 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.28-3.25 (t, 4H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.87-2.82 (t, 2H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 1.95-1.92 (d, 2H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 636.4 (M+1, ESI+); HRMS: 636.2662。 5.12.8. 化合物 103 之合成
Figure 02_image631
向 化合物 147，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(150 mg，251.39 μmol)及吖呾鹽酸鹽(28.71 mg，306.84 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (189.69 mg，502.78 μmol)及DIEA (98 mg，755 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 103，2-((6-(2-(1-(2-(吖呾-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(62 mg，38.75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 4.21-4.17 (t, 2H), 3.86-3.83 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.79 (m, 5H), 2.72-2.66 (dd, 2H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.29-1.25 (t, 3H); MS: m/z = 636.1 (M+1, ESI+); HRMS: 636.2666。 5.12.9. 化合物 104 之合成
Figure 02_image633
向 化合物 147，2-(4-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基乙酸(300 mg，502.78 μmol)及吡咯啶(107.28 mg，1.51 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (379.37 mg，1.01 mmol)及DIEA (196 mg，1.51 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 104，2-((2-乙基-6-(2-(1-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(90 mg，27.55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.44-7.39 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.46 (t, 2H), 3.29-3.26 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.70-2.66 (dd, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.93-1.71 (m, 8H), 1.29-1.26 (t, 3H); MS: m/z = 650.2 (M+1, ESI+); HRMS: 650.2820。 5.13. 實例 12-hATX/ENPP2 生物化學分析 中之 例示性化合物之活性
此實例描述來自使用16:0-LPC作為受質之hATX/ENPP2分析的本發明中所描述之化合物的生物化學資料(IC 50值範圍)。將本發明化合物與作為參考化合物之化合物GPLG-1690進行比較。GPLG-1690 (齊利昔司他(Ziritaxestat))為具有以下結構之已知化合物：
Figure 02_image635
。 實驗程序
將20 nL的化合物之稀釋系列(總共12個濃度) (自10 mM最高濃度開始，1/3稀釋)藉由Echo ®550 Liquid Handler轉移至該等孔。
hENPP2係以2.5 nM之最終濃度使用。將酶稀釋於總體積為5 μL的50 mM Tris-HCl pH 8.0、140 mM NaCl、5 mM CaCl 2、0.01% Triton X-100中。將酶之水溶液添加至該等孔中且與不同濃度之化合物在室溫下培育15 min。藉由添加5 μL之80 μM LPC (16:0)及10 μL含有200 μM Amplex Red、10 U/mL膽鹼氧化酶及4 U/mL HRP之偵測混合物開始反應。
利用530 nm處之激發動態量測590 nm處之螢光。使用曲線(反應時間之60至70 min)之斜率來計算化合物之IC 50值。 資料
來自hATX/ENPP2分析之參考化合物GPLG-1690以及例示性化合物1至115及118至127的IC 50值列於下表2中。hATX/ENPP2 IC 50(nM)範圍：(A)係指IC 50≤ 20 nM；(B)係指20 ＜ IC 50≤ 200 nM；且(C)係指IC 50＞ 200 nM。
表2 ：hATX/ENPP2 分析中之例示性化合物之活性
化合物編號 hATX/ENPP2 IC 50(nM) 化合物編號 hATX/ENPP2 IC 50(nM) 化合物編號 hATX/ENPP2 IC 50(nM)
GPLG-1690 ( 參考物) B
1 A 2 A 3 B
4 B 5 A 6 A
7 A 8 A 9 A
10 A 11 B 12 B
13 C 14 B 15 B
16 B 17 B 18 A
19 A 20 B 21 B
22 C 23 B 24 B
25 B 26 B 27 B
28 B 29 B 30 B
31 B 32 A 33 A
34 C 35 B 36 B
37 B 38(甲酸鹽) C 39 B
40 C 41 B 42 A
43 A 44 A 45 A
46 A 47 B 48 B
49 B 50 B 51 B
52 B 53 B 54 B
55 B 56 B 57 B
58 B 59 B 60 B
61 B 62 B 63 C
64 B 65 B 66(鹽酸鹽) A
67 B 68(甲酸鹽) A 69(甲酸鹽) A
70(鹽酸鹽) B 71(鹽酸鹽) B 72(鹽酸鹽) A
73 A 74 A 75 A
76 A 77 A 78 A
79(鹽酸鹽) A 80(鹽酸鹽) B 81(鹽酸鹽) B
82(鹽酸鹽) A 83(鹽酸鹽) A 84 A
85 B 86 B 87 B
88 A 89(鹽酸鹽) A 90 A
91 A 92 A 93 A
94 B 95 A 96(鹽酸鹽) B
97 B 98 A 99 B
100 B 101 B 102 B
103 B 104 B 105 B
106 B 107 B 108 B
109 B 110 B 111 B
112 B 113 A 114 A
115 A 118 A 119 A
120 A 121 B 122 A
123 A 124 B 125 B
126 A 127 A   
如上文所見，大部分本發明化合物顯示與hATX/ENPP2分析中之參考化合物GPLG-1690相比較佳或相當的活性。 5.14. 實例 13-LPA 分析中之例示性化合物之抑制活性
自分泌運動因子(ATX)在溶血磷脂酸(LPA)信號傳導中發揮重要作用。進行活體外LPA分析以測定測試化合物對大鼠或小鼠血漿中之LPA 18:2含量之降低的IC 50值。此實例描述來自使用小鼠及大鼠血漿之LPA分析的例示性化合物之分析資料(IC 50值範圍)。分析作為參考化合物之化合物GPLG-1690。 實驗程序
以各種濃度製備測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液及測試化合物之4倍連續稀釋液。用1×PBS (pH 7.5)緩衝液稀釋化合物之稀釋溶液。將38 μL之大鼠或小鼠血漿樣品與2 μL之化合物之稀釋溶液或2% DMSO溶液混合於96孔培養盤中(最終0.1% DMSO)。在37℃下培育2小時之後，將120 μL含有IS (250 ng/mL之LPA 17:0)之MeOH添加至各孔中。將混合物渦旋1 min，且接著離心30 min (4000 rpm，4℃)。將100 μL上清液轉移至含有100 μL純水之96孔培養盤且將培養盤振盪10 min。將5 μL上清液注射至LC-MS/MS系統中。將不製備針對LPA 18:2之校準曲線且基於峰面積比(LPA 18:2/LPA 17:0)進行所有定量。對於各濃度之化合物，LPA資料係使用下式表示為降低之百分比(降低%)： 100-[((LPA比率-培育0小時之後對照樣品中之LPA比率)/(培育2小時之後對照樣品中之LPA比率-培育0小時之後對照樣品中之LPA比率))*100]。 資料
來自小鼠及大鼠血漿中之LPA分析之參考化合物GPLG-1690及各種本發明化合物的IC 50值列於下表3中。IC 50(nM)範圍：(A)係指IC 50≤ 200 nM；(B)係指200 ＜ IC 50≤ 800 nM；且(C)係指IC 50＞800 nM。
表3 ：LPA 分析中之例示性化合物之抑制活性
化合物編號 小鼠血漿 ， LPA IC 50 大鼠血漿 ， LPA IC 50
GPLG-1690 ( 參考物 ) C C
10 B A
30 B B
42 B B
43 A A
44 B B
45 ( 鹽酸鹽) B A
46 ( 鹽酸鹽) B B
79 ( 鹽酸鹽) B A
85 B A
86 ( 鹽酸鹽) C B
87 B B
92 A B
93 B A
109 B A
113 C A
114 B B
115 B A
118 B A
119 B B
120 B B
121 B A
122 B A
123 B B
124 B B
125 B A
126 B A
127 B A
如上文所見，大部分本發明化合物顯示相比於LPA分析中之參考化合物GPLG-1690較佳的抑制活性。 5.15. 實例 14- 藥物動力學資料
此實例描述自使用小鼠之研究獲得的各種本發明之化合物的藥物動力學(PK)資料。計算以下PK參數： ● 使用線性/對數梯形法則計算生物可用性(F%) ● 根據PO組之血漿濃度相對於時間曲線直接獲取峰值血漿濃度(C max(ng/mL)) ● 曲線下面積，例如時間0至無窮大之濃度曲線下面積(AUC 0-inf(ng*h /mL))。 實驗程序
在向雄性C57BL/6小鼠分別以2 mg/kg及10 mg/kg靜脈(IV)及經口(PO)投與之後，在經設計之取樣時間點收集血液樣品。將所有血液樣品轉移至含有K 2-EDTA作為抗凝劑之預冷淬的市售聚乙烯微量離心管中。藉由離心處理樣品之血漿。將血漿樣品轉移至在乾冰上預淬冷之聚丙烯管中且接著在乾冰上快速冷凍且保持在-70±10℃直至LC-MS/MS分析。使用基於蛋白質沈澱之限定生物分析方法分析小鼠血漿樣品，隨後進行LC-MS/MS分析。使用Phoenix WinNonlin™對各化合物之個別血漿濃度資料進行非隔室藥物動力學分析。標稱劑量用於藥物動力學參數計算。 資料
各種本發明化合物之PK參數列於下表4中。
表4 ： 例示性化合物之小鼠PK 研究
化合物編號 F% C max(ng/mL) AUC 0-inf(ng*h/mL) 化合物編號 F% C max(ng/mL) AUC 0-inf(ng*h/mL)
1 F% : 56.5 C max: 3034 AUC 0-inf: 27236 2 F% : 61.0 C max: 4070 AUC 0-inf  : 35115
10 F% : 28.0 C max: 4951 AUC 0-inf: 26691 30 F% : 42 C max: 4312 AUC 0-inf: 21714
43 F% : 39.5 C max: 5166 AUC 0-inf  : 31028 44 F% : 33.4 C max: 4727 AUC 0-inf : 25035
47 F% : 62.3 C max: 4763 AUC 0-inf: 42329 92 F% : 25 Cmax : 4264 AUC 0-inf: 22842
113 F% : 44.7 C max: 6528 AUC 0-inf: 40493 114 F% : 28.4 C max: 7042 AUC 0-inf  : 37962
115 F% : 48.5 C max: 3985 AUC 0-inf : 37146 119 F% : 33.06 C max: 7682 AUC 0-inf: 57122
120 F% : 40.82 C max: 8468 AUC 0-inf: 50455 122 F% : 57.8 C max: 7000 AUC 0-inf: 47658
123 F% : 55.7 C max: 7253 AUC 0-inf: 60965 124 F% : 40.0 C max: 3823 AUC 0-inf : 13126
125 F% : 38.8 C max: 10233 AUC 0-inf: 34069 126 F% : 59.2 C max: 5582 AUC 0-inf  : 38287
等效物及以引用之方式併入
儘管已參考較佳實施例及各種替代性實施例特定展示且描述了本發明，但熟習相關技術者應理解，在不脫離本發明之精神及範疇之情況下，可在其中進行形式及細節中之各種改變。
出於所有目的，在本說明書之正文內所引用之所有參考文獻、所頒予專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。
Figure 110136935-A0101-11-0002-1

Claims (71)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基；或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 1為N，X 2為C-H，且X 3為C-H。
  3. 如請求項1之化合物，其中X 1為C-H，X 2為C-H，且X 3為C-H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為S。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Z 1為C-H，Z 2為C-H，且Z 3為C-H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image638
    其中： R 1係選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； R 3係選自R 4C(O)-、R 4C(O)CH 2-、R 5R 6N-及R 5R 6HC-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
  7. 如請求項6之化合物，其中X 1為N。
  8. 如請求項6之化合物，其中X 1為C-H。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 7為H 3C-。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R 8為-CH 2CH 3。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 9為-CN。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 11為-鹵素。
  15. 如請求項14之化合物，其中R 11為-F。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image640
    其中： X 1為C-H或N；及 R 1為-H、-鹵素或視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中： a) R 3為
    Figure 03_image642
    ； b) R 3為
    Figure 03_image644
    ； c) R 3為
    Figure 03_image646
    ； d) R 3為
    Figure 03_image648
    ，其為視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環-；或 e) R 3為
    Figure 03_image650
    ，其為視情況經取代之單環或雙環(C 3-C 8)碳環-或視情況經取代之單環或雙環(C 2-C 9)雜環-； 其中： R 4係選自HO-、H 2N-、R 15R 16N-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環及視情況經取代之單環或雙環雜環； R 12係選自-H、-NH 2、-OH、-CH 2C(O)R 4、-C(O)R 4、-CHR 15R 16、-NR 15R 16、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環；及 R 13及R 14獨立地選自-H、-CH 2C(O)R 17、-CH 2R 17、-C(O)R 17、-R 18C(O)R 17、-CH 2R 18C(O)R 17、視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環，其中R 17及R 18獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之單環或雙環-(C 3-C 8)碳環及視情況經取代之單環或雙環-(C 2-C 9)雜環；及 R 15及R 16獨立地選自H-、視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基-C(O)-、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基-、視情況經取代之3員至10員飽和單環雜環或碳環及視情況經取代之3員至10員飽和雙環雜環或碳環，其中該等視情況選用之取代基係選自羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基及(C 1-C 5)烷基；或R 15及R 16經環狀鍵聯以形成3員至6員單環飽和雜環，其視情況經羥基、HOCH 2-、氰基、鹵素、經取代之胺基或(C 1-C 5)烷基取代。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中： R 3為
    Figure 03_image652
    ， R 4係選自R 32、R 32HN-、R 32N(R 33)-及R 32HN-R 36-； R 32及R 33獨立地選自H-、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環； R 36係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環；及 該R 32、R 33及R 36基團之該等視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基、-(C 1-C 3)烷氧基、-(C 3-C 6)環烷基、(C 2-C 5)雜環烷基及-N(R 37)R 38，其中R 37及R 38獨立地選自H、(C 1-C 3)烷基、(C 3-C 6)環烷基及(C 2-C 5)雜環烷基。
  19. 如請求項18之化合物，其中R 4係選自：
    Figure 03_image654
    。
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image656
    Figure 03_image658
    Figure 03_image660
    Figure 03_image662
    。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中： R 3為
    Figure 03_image664
    ； R 14係選自R 34-、R 34CH 2-、R 34C(O)R 35-及R 34C(O)R 35CH 2-； 各R 34及R 35獨立地選自視情況經取代之-(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環； 該R 34及R 35基團之該等視情況選用之取代基獨立地選自-CN、-OH、-CH 2OH、-(C 1-C 3)烷基、-(C 1-C 3)烷氧基及-(C 1-C 3)烷基；及 R 13為-H。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 14係選自：
    Figure 03_image666
    。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image668
    Figure 03_image670
    。
  24. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image672
    。
  25. 如請求項24之化合物，其中R 3係選自：
    Figure 03_image674
    。
  26. 如請求項24或25之化合物，其中： R 12係選自H-、H 2N-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-、R 31-C(O)N(CH 3)-、R 31-N(CH 3)-及R 31-O-； R 31係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之飽和雜環；及 該R 31基團之該等視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基-、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-、(C 3-C 6)環烷基-及(C 2-C 5)雜環烷基-。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物，其中R 12係選自：
    Figure 03_image676
    。
  28. 如請求項24至27中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image678
    Figure 03_image680
    Figure 03_image682
    Figure 03_image684
    Figure 03_image686
    Figure 03_image688
    Figure 03_image690
    Figure 03_image692
    Figure 03_image694
    。
  29. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ie)：
    Figure 03_image696
    其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-； R 11為-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、-NR 5R 6、-CH 2NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2或3。
  30. 如請求項29之化合物，其中該R 31基團之該等視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中該化合物具有式(If)：
    Figure 03_image698
    其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R 7為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-。
  33. 如請求項32之化合物，其中R 7為H 3C-。
  34. 如請求項29至33中任一項之化合物，其中R 8為視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基。
  35. 如請求項34之化合物，其中R 8為-CH 2CH 3。
  36. 如請求項29至35中任一項之化合物，其中R 9為-CN。
  37. 如請求項29至36中任一項之化合物，其中R 11為-鹵素。
  38. 如請求項37之化合物，其中R 11為-F。
  39. 如請求項24或29之化合物，其中該化合物具有式(Ic)：
    Figure 03_image700
    其中： X 1及X 4獨立地為N或C-R 1； R 1係選自H、鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基；及 R 31係選自視情況經取代之(C 2-C 5)雜環烷基及視情況經取代之(C 3-C 7)環烷基-。
  40. 如請求項39之化合物，其中該R 31基團之該等視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基- (例如，H 3C-)、(C 1-C 3)烷氧基-、經取代之(C 1-C 3)烷基-及(C 3-C 6)環烷基- (例如，環丙基)。
  41. 如請求項39或40之化合物，其中該化合物具有式(Id)：
    Figure 03_image702
    其中： X 1及X 4獨立地為N或CH； R 41為H-或HO-；及 q為0、1或2；其中 當q為0或1時，X 5為CH 2；及 當q為2時，X 5為NH、O或CH(OH)。
  42. 如請求項29至41中任一項之化合物，其中X 1為N。
  43. 如請求項29至41中任一項之化合物，其中X 1為C-H。
  44. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image704
    Figure 03_image706
    Figure 03_image708
    。
  45. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image710
    。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image712
    。
  47. 如請求項45或46之化合物，其中： R 12係選自H-、R 31-C(O)-、R 31-C(O)CH 2-、R 31-NHC(O)-、R 31-C(O)NH-、R 31-N(CH 3)C(O)-及R 31-C(O)N(CH 3)-； R 31係選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基-、視情況經取代之環烷基-及視情況經取代之飽和雜環；及 該R 31基團之該等視情況選用之取代基係選自NC-、HO-、HOCH 2-、(C 1-C 3)烷基-、(C 1-C 3)烷氧基-及經取代之(C 1-C 3)烷基-。
  48. 如請求項46至47中任一項之化合物，其中R 12係選自：
    Figure 03_image714
    。
  49. 如請求項45至48中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image716
    。
  50. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
  51. 一種用於抑制自分泌運動因子(autotaxin；ATX)之化合物，其中該化合物為如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為如請求項50之醫藥組合物。
  53. 一種化合物之用途，其用於製造用於抑制自分泌運動因子(ATX)之藥劑，其中該化合物為如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 一種醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制自分泌運動因子(ATX)之藥劑，其中該醫藥組合物為如請求項50之醫藥組合物。
  55. 一種抑制自分泌運動因子之方法，該方法包含使包含自分泌運動因子之生物系統與有效量的如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸以抑制自分泌運動因子。
  56. 如請求項55之方法，其中該生物系統包含於活體外樣品中。
  57. 如請求項55之方法，其中該生物系統為活體內。
  58. 一種抑制有需要之個體中之自分泌運動因子的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項50之醫藥組合物。
  59. 一種治療有需要之個體之ATX相關適應症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項50之醫藥組合物。
  60. 如請求項59之方法，其中該ATX相關適應症係選自發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、癌症及纖維化。
  61. 如請求項60之方法，其中該纖維化出現在肝臟中。
  62. 一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之化合物，其中該化合物為如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  63. 一種用於抑制自分泌運動因子(ATX)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為如請求項50之醫藥組合物。
  64. 一種化合物之用途，其用於製造用於治療ATX相關適應症之藥劑，其中該化合物為如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 一種醫藥組合物之用途，其用於製造治療ATX相關適應症之藥劑，其中該醫藥組合物為如請求項50之醫藥組合物。
  66. 如請求項64或65之用途，其中該ATX相關適應症係選自發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、癌症及纖維化。
  67. 如請求項66之用途，其中該纖維化出現在肝臟中。
  68. 一種式(II)化合物：
    Figure 03_image718
    或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； R 20及R 21各自獨立地選自H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；或R 20及R 21與其所連接之硼原子一起形成視情況經取代之雜環； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
  69. 如請求項68之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image720
    。
  70. 一種式(III)化合物：
    Figure 03_image722
    或其醫藥學上可接受之鹽或異構體， 其中： X 1、X 2及X 3獨立地選自C-R 1及N； Z 1、Z 2及Z 3獨立地選自C-R 1及N； 各R 1獨立地選自-H、-鹵素、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基； Y係選自S、O及N-R 2，其中R 2係選自-H及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 3a係選自視情況經取代之R 4-C(O)-(C 1-C 3)烷基-、R 4C(O)-、鹵素、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、R 5R 6HC-及R 5R 6N-； R 4係選自H 2N-、HO-、R 5R 6N-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷氧基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之環烷基-(C 1-C 6)伸烷基-及視情況經取代之雜環-(C 1-C 6)伸烷基-； R 5及R 6獨立地選自H-、H 2N-、HO-、視情況經取代之(C 1-C 10)烷基-、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之R 4C(O)-(C 1-C 10)烷基-、R 4C(O)-、R 4-及經取代之胺基； 或R 5及R 6與其所連接之氮原子或碳原子一起環狀鍵聯以形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； R 7係選自H-及視情況經取代之(C 1-C 6)烷基-； R 8係選自-H、-鹵素及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基； R 9及各R 10獨立地選自-H、-鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷氧基、-NH 2、經取代之胺基、視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基-NH 2及視情況經取代之-(C 1-C 6)烷基；及 n為0、1、2、3、4或5。
  71. 如請求項70之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image724
    Figure 03_image726
    Figure 03_image728
    。
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