KR20230154382A - 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230154382A
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홍빅터석봉
김신
이창석
김종엽
이정미
김지은
이상욱
임미선
박영준
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Abstract

본 발명은 신규한 PIM 키나아제 억제제 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PIM 키나아제 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심장독성이 낮으면서도, 효과적으로 PIM 키나아제 억제 활성을 가지는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 화합물은 PIM 키나아제 활성과 관련된 암, 자가면역질환, 골수 증식성 장애 또는 죽상동맥경화증과 같은 다양한 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 PIM 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도{PIM KINASE INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}
본 발명은 PIM 키나아제 억제 활성을 나타내는 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 PIM 키나아제 억제 활성으로 인해 다양한 암종에 대한 예방, 개선 또는 치료 활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
PIM 키나아제는 암 발생 및 진행과 관련된 세포 신호 경로를 조절한다. 이들 은 3개의 동형 단백질(isoform)인 PIM-1, PIM-2 및 PIM-3으로 구성된 세린/트레오닌 키나아제 계열의 구성원이다. PIM 키나아제는 혈액암에서 과발현되며, 종양 성장 및 생존에 기여하는 다운스트림을 인산화시키는 것으로 알려져 있다. 이들 키나아제의 억제제는 PIM 키나아제의 높은 발현과 관련된 암을 치료할 것으로 예상되며, 몇몇 PIM 키나아제 억제제는 현재 임상 시험을 진행하고 있다. PIM-1 및 PIM-2 키나아제의 결정 구조에 따르면, PIM 키나아제 패밀리는 효소의 힌지 영역(hinge region)에 독특한 프롤린(PIM-1의 Pro123) 잔기를 가지며, 다른 세린/트레오닌 키나아제와 비교하여 ATP와의 수소 결합 상호 작용을 위한 하나의 수소 결합 공여체가 부족하다. 따라서, PIM 키나아제는 ATP의 아데닌에 단지 하나의 수소 결합을 만들 수 있으며, 이는 PIM 키나아제의 독특한 특성으로, 이를 이용하여 다른 키나아제에 비해 선택성이 높은 억제제를 발굴할 수 있다.
그러나 현재 PIM 키나아제 억제제에 관하여 종래 임상시험이 진행된 화합물들 중 아스텍스(Astex)사의 SGI-1776의 경우 심장독성으로 인해 중단된 바 있으며, 노바티스(Novartis)사의 PIM-447(LGH-447)의 경우 약동학적 특성(PK) 상의 문제가 있어 추가 임상이 진행되지 않았고, 아스트라제네카(Astrazeneca)사의 AZD-1208은 1상 단독요법에서 효능 부족 및 PK 문제로 임상이 중단된 바 있어 여전히 효과적인 PIM 키나아제 억제제의 개발에 대한 요구가 높은 실정이다.
한편, PIM-키나아제 이외에도, 여러가지 기타 키나아제, 예컨대 Flt3, KDR 및 PKCε가 암에 직접 포함되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Flt3에서 활성화 돌연변이의 몇몇 유형은 급성 골수성 백혈병 (AML)에 걸린 환자의 20-30 ％에 서 발견된다. 이러한 활성화 돌연변이는 상기 환자에서 대부분의 관련 변환인 것으로 여겨지고, 현재 여러가지 Flt3 억제제가 임상 시도에서 상기 환자들에 대한 처치를 위해 시험되고 있다.
이에, 본 발명에서는 보다 효과적인 PIM 키나아제 억제제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 새로운 PIM 키나아제 억제제를 합성하였으며, 이들 화합물들이 종래 PIM 키나아제 억제제 대비 심장 독성이 낮으면서도약동학적으로 매우 우수한 장점을 가질 뿐 아니라 PIM/FLT3 이중 억제 효과를 가져 효과적으로 PIM 키나아제 관련 질환들에 유효한 효과를 가지는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 우수한 PIM 키나아제 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 PIM 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 투여하여 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면으로, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공될 수 있다:
[화학식 I]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, C, m, n, X1, X2 및 Z는 각각 청구 범위 및 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 의약/약학적 용도, 특히 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환, 예를 들어 암의 예방, 개선 또는 치료용 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물과 다른 추가의 요법을 포함하는 것을 특징으로 하는 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 병용 약제 또는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제 화합물들은 종래 PIM 키나아제 저해 화합물들과 비교시 심장 독성이 낮으면서 약동학적으로 매우 우수한 장점을 가질 뿐 아니라 PIM/FLT3 이중억제제로 유용하다는 장점을 가져 PIM 억제 관련 질환에 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세하게 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시적으로 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주된다. 여기에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 잔기의 정의가 이하에서 기술된다. 또한 잔기의 별도 정의가 없는 경우에는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기가 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 나타낸다. 적합한 치환기에는, 예를 들어, 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 할로 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등이 포함된다. 상기 치환된 치환기가 직쇄기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내에서(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다. 상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸, 또는 또다른 할로겐 원 자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하는 것을 의도하지 않음을 이해한다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" "할로겐", "할라이드(들)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"은 지방족 탄화수소 라디칼을 말하며, 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소이며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸일 수 있다. 예를 들어, 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3, 1 내지 4의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며 용어는 "할로겐"이라는 용어와 호환하여 사용된다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 또는 알킬-O-기를 말하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있는 고리형 알킬을 말하며, 예를 들어, C3-20사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬 또는 C4-6사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모 방향족 고리의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 예를 들어 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-20)를 갖는 1가 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴은 포화 또는 부분 불포화 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하는 이환식 라디칼을 포함할 수 있다. 예시적인 아릴 기는 벤젠(페닐), 치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함할 수 있다. 구체적인 일 예로, 아릴은 C6-12 아릴, 바람직하게는 C6-10 아릴을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클"은 지정된 수의 고리 원자를 함유하는 방향족, 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 폴리-고리 시스템을 나타내며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 고리 구성원, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 고리 원자(C 또는 N일 수 있음)를 통해 기본 분자에 연결될 수 있다. 바이사이클릭 시스템은 1,1-융합(스피로), 1,2-융합(퓨즈드) 또는 1,>2-융합(브리지헤드)로 연결될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가 또는 2가 치환기를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 1,2,4-옥사졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아진일, 인돌릴 등. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 푸로피리딘일 및 이들의 유사 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로아릴은 4-12원 헤테로아릴, 바람직하게는 4-10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 4-7원 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 고급 시클릭 알킬을 지칭한다. 또한, 본 발명에 따른 헤테로사이클은 또한 융합되거나 가교된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티딘일, 옥세타닐, 테트라 하이드로피란, 테트라 하이드로퓨란, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 디히드로피란일, 테트라히드로피리딘일, 디히드로피리딘일, 디히드로티오피란일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로피리다진일, 디히드로피란일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 테트라히드로피라졸로피리딘일, 모르폴린일, 인돌린일, 아제티오모르폴린일 등일 수 있다.
헤테로사이클로알킬 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 전술한 기를 통해 하나 이상의 적합한 기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 5 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
상기 고리형 치환기들(예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 등)은 비치환되거나 또는 치환된 것일 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질과 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 수화물이라 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물성 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성(기하 이성질체) 또는 편광광의 평면을 회전하는 능력(입체이성질체)에 있어서 일어날 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 본 명세서에서의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 라세미체, 라세미 혼합물로서 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 원자 번호 및 유형을 갖고 이들 원자 간에 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차 원적 구조가 상이한 화합물의 집합을 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이러한 집합의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 이러한 쌍의 입체이성질체의 단일의 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한쌍의 거울상이성질체의 1:1혼합물을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 둘레에 회전에 의해 중첩 가능하게 만들어질 수 없는 입체이성질체의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 이환식 고리계 상의 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 엔도- 및 엑소- 치환, 및 상이한 상대 입체배치를 가진 다수의 입체형성 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체인 것으로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이러한 세트의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 몇몇 예에서, 합성 경로는 단일의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)의 일부 비제한적 예는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은, 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성 질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "동위원소 변형체"는 임의의 화합물에 대해 적어도 1종의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 일반적으로 또는 주로 발생하는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것을 의미한다.
화합물과 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 본 명세서에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다
화합물
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb 또는 -C(=O)Rc이고,
이때 상기 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노, C3-C8사이클로알킬 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Ra는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C8 사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 H, C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-(CH2)n-NH2이고, 이때 C3-C8사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환될 수 있고;
Rc는 -NH-(CH2)n-NRaRb 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환되고;
B는 C6-C10 아릴 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고;
D는 C6-C10 아릴 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로, C 또는 N이고;
Z는 단순 결합이거나, -NH-이고;
m은 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이고;
R1는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-C6알킬 또는 아미노이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
R5는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 C1-C6알콕시 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 또는
R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 C6-C10아릴 또는 1 또는 2종의 N 또는 O와 함께 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
또한 R1 및 R2가 복수개로 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있다. 구체적인 일 실시양태에서, 상기 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상, 1종 내지 3종, 1종 내지 2종의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, A는 C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, -S-C1-C4알킬, -SO2-C1-C4알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb, 또는 -C(=O)Rc이고,
이때 상기 C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, -S-C1-C4알킬, -SO2-C1-C4알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 F, Cl, Br, -OH, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C4알킬로 치환된 아미노, C3-C6사이클로알킬 및 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상, 1종 내지 3종, 1종 내지 2종의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, Ra는 H, C1-C4알킬, C1-C4알킬아민, C3-C6사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C4알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C6 사이클로알킬 또는 5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, Rb는 H, C1-C4알킬, 하이드록시 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-(CH2)n-NH2일 수 있고, 이때 C3-C6사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환될 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, Rc는 -NH-(CH2)n-NRaRb, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환될수 있다.
구체적인 일 실시양태에서 B는 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴일 수 있다. 보다 구체적으로 B는 페닐, 피라졸일, 이소티아졸일, 피리딘일 또는 피리미딘일일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, D는 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴일 수 있다. 보다 구체적으로, D는 페닐, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티에닐, 티아디아졸일, 피리딘일, 피리미딘일일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서 R1는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 C1-C4알킬일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서 R2는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬 또는 아미노일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서 R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시는 C1-C4알콕시 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 또는
R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 C6-C10아릴 또는 1 또는 2종의 O와 함께 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
구체적인 일 양태로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 나타내어지는 화합물일 수 있다:
[화학식 Ia]
상기 식(Ia)에서,
R3, R4, R5, R6, R7, D 및 Z는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
Rd는 H 또는 C1-C6알킬이다.
구체적인 일 양태로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 나타내어지는 화합물일 수 있다:
[화학식 Ib]
상기 식(Ib)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
A'는 1종 내지 3종의 N을 포함하는 4원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 4원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 및 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
W1는 C 또는 CH이고;
W2 및 W3는 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이다.
구체적인 일 양태로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)로 나타내어지는 화합물일 수 있다:
[화학식 Ic]
상기 식에서,
R2, R3, R5 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
A"는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb, 또는 -C(=O)Rc이고,
이때 상기 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노, C3-C8사이클로알킬 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Ra는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, C3-C8사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
이때, 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C6 사이클로알킬 또는 1종 이상의 N을 포함하는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Y4는 C, CH 또는 N이다.
보다 구체적으로, 상기 A"는 , ,-NRa'Rb' ,
이고,
이때, Ra'는 H, C1-C6알킬, Rb'는 이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아제티딘일을 형성하고;
R10은 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
r은 0 내지 2의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이다.
구체적인 일 양태로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)로 나타내어지는 화합물일 수 있다:
[화학식 Id]
상기 식에서,
R2, R3, 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
A'"는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 -ORa"이고,
이때 상기 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, C1-C6알콕시 및 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Ra"는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
이때, 상기 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있고,
Y5는 NR12 또는 S이고, 이때 R12는 H 또는 C1-C6알킬이다.
보다 구체적으로 A'"는 또는 이다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들은 아래 표 1의 화합물 1) 내지 141)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
1) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
2) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
3) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
4) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드
5) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
6) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,3-디메틸페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
7) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
8) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
9) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-1-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
10) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
11) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로티오펜-2-카르복사미드 이염산염
12) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
13) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
14) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4 -티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
15) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
16) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
17) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
18) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
19) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염
20) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염
21) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-5-카르복사미드
22) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
23) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
24) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
25) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
26) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
27) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염
28) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
29) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
30) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
31) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염
32) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
33) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
34) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
35) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
36) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
37) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
38) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
39) N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
40) N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
41) N-(4-(2-아미노에톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
42) N-(4-(3-아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
43) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
44) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
45) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
46) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
47) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
48) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
49) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
50) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
51) (R)-2',6,6'-트리플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
52) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
53) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
54) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
55) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
56) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
57) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
58) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
59) 2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
60) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
61) N-(4-((2-아미노에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
62) N-(4-((3-아미노프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
63) N-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
64) N-(4-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
65) N-(4-((4-아미노부틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
66) N-(4-((2-아미노에틸)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
67) N-(4-((2-아미노에틸)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
68) N-(4-((3-아미노프로필)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
69) N-(4-((3-아미노프로필)(부틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
70) N-(4-((3-아미노프로필)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
71) N-(4-((3-아미노프로필)(2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
72) N-(4-((3-아미노프로필)(2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
73) N-(4-((3-아미노-2,2-디메틸프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
74) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
75) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
76) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
77) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
78) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
79) N-(4-(2-아미노아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
80) N-(4-(3-아미노프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
81) N-(4-(4-아미노부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
82) N-(4-(2-아미노-N-메틸아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
83) N-(4-(3-아미노-N-메틸프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
84) N-(4-(4-아미노-N-메틸부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
85) (S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
86) (R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
87) N-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
88) 2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
89) N-(3-아미노프로필)-3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코틴아미드 이염산염
90) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
91) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((3-히드록시프로필)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
92) N-(4-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
93) N-(4-(4-아미노부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
94) N-(4-(3-아미노프로필)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
95) N-(4-(4-아미노부틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
96) (Z)-N-(4-(3-아미노-1-클로로프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
97) N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
98) N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
99) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(5-(6-메톡시-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
100) N-(5-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
101) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(1-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
102) N-(5-(아제티딘-3-일메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
103) N-(5-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
104) N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)이소티아졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
105) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
106) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드
107) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이소니코틴아미드
108) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드
109) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
110) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드
111) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아미드
112) (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
113) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
114) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
115) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
116) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
117) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
118) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
119) (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
120) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
121) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
122) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
123) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
124) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
125) (S)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
126) (R)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
127) (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
128) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
129) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
130) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
131) N-(4-((3S,5R)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
132) N-(4-((3S,5R)-3-(에틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
133) N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
134) N-(4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
135) N-(2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 일염산염
136) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
137) N-(4-((2S,3S)-3-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
138) N-(4-((2R,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
139) N-(4-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
140) N-(4-(3-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드; 및
141) (S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드.
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달리 특정되지 않으면, 본원 명세서 및 청구범위에서 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세메이트 뿐 아니라 상이한 비율의 별개 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 예컨대 자유 화합물의 용매화물 및 수화물 또는 해당 화합물의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하는 수화물과 같은 이들의 용매화물을 비롯한 염을 망라한다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명에 따른 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 (I)에 기재된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다. 구체적인 일 양태로, 상기 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (I)에 기재된 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (I)의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 상기 화학식 (I)에 기재된 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (I)에 기재된 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 본 발명의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 다양한 치환체에서 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들)가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없거나(예를 들어, 특정의 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어, 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 라세미 형태는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 또는 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 분별 형상 결정화와 같은 물리적 방법에 의해 분석될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어, 결정화를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
상기 화학식 (I) 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 (I)의 기재된 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 (I) 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제조방법은, 상기 반응식들에 사용되는 반응물들로서, 시판되는 화합물을 구입하여 그대로 사용하거나, 당업계에 공지된 하나 이상의 반응을 그대로 또는 적절히 변경하여 수행함으로써 합성하여 사용할 수 있다. 예컨대, 골격 구조에 포함된 반응성 작용기 및/또는 헤테로원소의 존재, 종류 및/또는 위치를 고려하여 하나 이상의 반응을 일련의 순서로 수행하여 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PIM 키나아제 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 억제할 수 있고, 따라서, PIM 키나아제의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 용도에 대해, 이의 임의의 실시형태를 포함하는 임의의 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 PIM1, PIM2 및 PIM3 중 하나 이상을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른 것 이상으로 하나의 PIM 키나아제에 대해 선택적이다. 이 문맥에서 "선택적"은 화합물이 다른 PIM 키나아제와 같은 기준 효소에 비해 더 큰 친화도 또는 효능을 각각 지니는 PIM 키나아제에 결합하거나 또는 억제한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 PIM2 및 PIM3 이상으로 PIM1에 대해 선택적이고, PIM1 및 PIM3 이상으로 PIM2에 대해 선택적이거나, 또는 PIM1 및 PIM2 이상으로 PIM3에 대해 선택적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 모든 PIM 패밀리 구성원(예를 들어, PIM1, PIM2 및 PIM3)을 억제한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른, 예컨대 수용체 및 비-수용체 Ser/Thr 키나아제, 예컨대 Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라제 키나아제, MEKK, ERK, MAPK 및 mTOR; 수용체 Tyr 키나아제, 예컨대 EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; 및 비-수용체 Tyr 키나아제, 예컨대 Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK 또는 ABL 이상으로 PIM에 대해 선택적일 수 있다. 일반적으로, 선택도는 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배일 수 있다. PIM1, PIM2 또는 PIM3 키나아제를 억제하는 방법은 적절한 효소를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 종래 PIM 키나아제 억제제에서 문제점으로 알려진 심장 독성이 낮은 것을 특징으로 한다. 종래 PIM 키나아제 억제제로 알려진 화합물, 예를 들어 Astex사의 SGI-1776의 경우 심각한 심장독성으로 인해 임상 시험이 중단된 바 있어, 이러한 심장 독성이 낮다는 것은 PIM 키나아제 억제제로서 중요한 유효성을 제공할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약동학적 특성이 개선된 것을 특징으로 한다. 종래 PIM 키나아제 억제제로 알려진 화합물, 예를 들어 PIM-447 (LGH-447)은 임상 1상이 완료되었으나, 약동학적 특성상의 문제(용량에 따른 혈중농도 불규칙)로 인해 더 이상 임상시험이 진행된 바 없으며, Astrazeneca사의 AZD-1208은 1상 단독요법에서 효능 부족 및 약동학적 문제로 임상이 중단된 바 있다는 점을 고려하면 본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제제로서 탁월한 유효성을 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, PIM 키나아제에 대한 약리 활성과 동시에 FLT3 키나아제에 대한 약리 활성도 나타내어 이중 억제제로서 유효성을 나타낸다.
약학적 조성물 및 의약용도
따라서, 본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 이들의 생물학적 특성으로 인해, PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 적합할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)및 (Id)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
PIM 키나아제-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 PIM 키나아제의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 비정상 활성 수준은 정상의 건강한 조직 또는 세포 내 활성 수준을 병에 걸린 세포 내 활성 수준과 비교함으로써 결정될 수 있다. PIM 키나아제-관련 질환은 또한 PIM 키나아제 활성을 조절함으로써 예방, 개선, 억제 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환은 하나 이상의 PIM1, PIM2 및 PIM3의 비정상 활성 또는 발현 (예를 들어, 과발현)을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 질환은 돌연변이체 PIM1, PIM2 또는 PIM3을 특징으로 한다. PIM 키나아제 관련 질환은 또한 임의의 질환, 장애 또는 병태를 지칭할 수 있되, 하나 이상의 PIM 키나아제의 발현 또는 활성을 조절하는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 PIM 키나아제 관련 질환은 특히, PIM 키나아제가 상향조절되거나, 발암유전자, 예를 들어, Myc 또는 BCL2가 활성화되는 암을 비롯한 암을 포함한다. PIM 키나아제 관련 질환은 고형 종양, 예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방 암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등을 포함한다. PIM 키나아제 활성 관련 질환은 또한 혈액암, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구 성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 외투세포림프종, 비-호지킨 림프 종(재발된 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종 및 재발 여포성 비-호지킨 림프종을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 PIM 키나아제 활성 관련 질환은 또한 골수 증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera: PV), 진성 고혈소판증(essential thrombocythemia: ET), 만성 골수성 백혈병(CML) 등을 포함한다. 골수 증식성 장애는 골수섬유증, 예컨대 일차성 골수섬유증(PMF), 골수화생을 동반한 골수 섬유증(myelofibrosis with myeloid metaplasia: MMM), 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증 (Post-PV/ET MF), 진성 고혈소판증 후 골수섬유증(Post-ET MF) 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증(PostPV MF)일 수 있다.
신체내 특정 개소/장기를 특징으로 하는 위에서 언급된 모든 암은 원발성 종양과 이로부터 유래된 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 위에서 언급된 모든 암은 그들의 병리조직학적 분류에 의해 더욱 구별될 수 있다:
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 PIM 키나아제-관련 질환은 또한 자가면역 질환과 같은 면역 장애를 포함한다. 면역 장애는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 및 궤양성 대장염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 PIM 키나아제 활성 관련 질환은 또한 죽상동맥경화증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성 및 종양 전이를 비롯한, PIM-키나아제가 연루된 질환 과정을 억제하기 위해 사용될 수 있다. PIM 키나아제가 JAK/STAT 경로에 의해 조절된다는 사실에 기인하여, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호전달을 조절하는 것이 유리한 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환은 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관 절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백 반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염 및 진성 당뇨병(I형)을 포함한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)및 (Id)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태는 만족스러운 약학적 프로파일 및 유망한 생물 약제학적 특성, 예컨대 독물학적 프로파일, 대사 및 약물동태학적 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 믿어진다.
상호 호환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 일 실시형태에서, 치료하는 또는 치료는 질환이 발생할 위험을 예방 또는 감소하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만, 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 또는 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애가 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 포함한다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)및 (Id)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효성분으로서 추가의 암 치료제를 더 포함할 수 있다.
상기 암 치료제는 암의 치료에 관련된 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 이들의 구체적인 예시는 아래 병용 요법에 기재된 제제들과 동일하다.
구체적인 일 양태로서, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들을 포함하는 약학적 조성물은 당업계에서 공지된 PIM 키나아제 활성 관련 질환에 관한 비약물 요법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사선요법 및/또는 수술 및/또는 기타 화합물과 조합하여, 위에서 언급된 질환의 예방, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
또한, 약학적 조성물의 투여 방법으로는 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적으로 적합한 담체의 비-제한적 예에는 고형물 및/또는 액상물, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 당해 치료 조성물 중의 담체의 양은 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 99중량%의 범위일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 희석제의 비-제한적 예에는 비독성의 상용성 충진제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 습윤제, 증량제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 점증제, 착색제, 계면활성제, 유화제, 헌탁제 등이 포함된다. 이러한 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 다른 약학적으로 허용가능한 모든 담체, 부형제 및 희석제가 사용될 수 있음은 통상의 기술자에게는 자명한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 또는 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 불휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약학적으로 허용되는 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 어떠한 용량으로도 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액상인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 경구 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 접근이 용이한 부위 또는 기관과 관련이 있을 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하는 경우, 약학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 다른 방도로서, 약학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질알코올 및 물이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 좌제에 의해 또한 적합한 관장제로 하부 장관으로 국소 적용할 수 있다. 국소 적용된 경피 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 본 분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 상기한 신규 화합물은 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 함유된다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 0.0001~1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.01~500㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)및 (Id)의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~50중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)및 (Id)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
이때, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 요법(예컨대, 비-약물 치료 또는 치료제)와 병용될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들어, 2가지 요법을 조합할 수 있거나 또는 3가지 요법(예컨대, 3가지 치료제의 3중 요법) 또는 그 이상을 조합할 수 있다. 추가의 요법(예컨대, 비-약물 치료 또는 치료제) 중 하나 이상의 투여량은 단독으로 투여된 경우에 표준 투여량으로부터 저감될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 이러한 추가의 요법 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 항암제와 같은 추가의 요법은, 예컨대, 단일 약제학적 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 개별적으로 투여할 수 있고, 개별적으로 투여할 경우, 이는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간 상 가까울 수 있거나 또는 멀리 떨어져 있을 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 상기 추가의 요법은 부작용 제한제의 투여일 수 있다. 이러한 부작용 제한제의 예로는 메스꺼움을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제로, 드로나비놀, 그라니세트론, 메토클로프라마이드, 온단세트론 및 프로클로르페라진, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 등일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 상기 추가의 요법은 비-약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 요법)를 포함한다. 비-약물 치료의 예는 방사선 요법, 냉동요법(cryotherapy), 온열치료(hyperthermia), 수술(예컨대, 종양 조직의 외과적 절제), 및 T 세포 입양 전달(ACT) 요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 치료되는 병태에 따라 본 명세서에 기재된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 요법과 공동-투여될 것이다. 병용 요법으로 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 두 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태로 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 요법은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 두 제제는 별개의 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물이 투여되고 이어서 본 명세서에 기재된 임의의 요법이 후속될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 별도의 투여 프로토콜의 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 요법은 몇 분 간격으로, 또는 몇 시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여될 수 있다.
암 세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해 활성을 조절하는 키나제에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 키나아제 억제제를 조합하는 것은 유용하다. 하나 이상의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 연루된 하나 이상의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 약물-내성이 생길 가능성을 감소시키고/시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 PIM 억제제는 다수의 신호전달 경로에 의해 영향받는 암과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 다른 키나아제 억제제를 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위해 다음의 키나아제의 하나 이상의 억제제와 병용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 추가적으로, 본 발명의 PIM 억제제는 PI3K, Akt(Akt1, Akt2 및 Akt3을 포함함) 및 mTOR 키나제와 같은 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 관련된 키나제의 억제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 PIM 억제제는 추가로 다른 암 치료 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선치료 또는 수술과 병용하여 사용될 수 있다. 화합물은 하나 이상의 항암 약물, 예컨대 화학치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예시적 화학치료제는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판 정맥주사, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트르산, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 펜프로피오네이트, 넬러라바인, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 2나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말리에이트, 타목시펜, 네모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스터드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명의 PIM 키나아제 억제제는 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료적 항체와 병용하여 추가로 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 중간체 및 최종 화합물의 이름은 CambridgeSoft에서 입수 가능한 ChemBioDraw의 일부로 ChemDraw 19.0의 명명 프로그램을 사용하여 생성되었다. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (WWW.cambridgesoft.com)
이하 설명되는 실시예 및 실험에 관한 설명에서 다음의 약어들을 사용한다.
Abbreviation Meaning
n-BuLi n-부틸리튬
Boc 터트-부톡시카보닐기
CaCl2 염화칼슘
Celite 셀라이트
DMF 디메틸포름아마이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
DME 디메톡시에탄
DMSO 다이메틸설폭사이드
Dess-Martin periodinane 데스-마틴 퍼리오디난
EtOH 에탄올
EDCHCL 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
Et3N, TEA 트리에틸아민
HCl 염산
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트.
Hexane 헥세인
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
KF 플루오르화 칼륨
K2CO3 탄산칼륨
LiHMDS 리튬비스(트리메틸실릴)아미드
NaN3 아자이드화 나트륨
MgCl2 염화마그네슘
NaOH 수산화 나트륨
Pd(amphos)Cl2 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
P(t-Bu)3 트리-tert-부틸포스핀
2-Propanol 아이소프로필 알코올
Pd(OH)2 수산화 팔라듐
[Pd(dppf)Cl2] ·CH2Cl2 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd/C 팔라듐/탄소
THF 테트라하이드로퓨란
Toluene 톨루엔
<합성법 A>
실시예 1.
실시예 1.
단계 1.
(1-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (140 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (A-a, 3.0 g, 18.92 mmol)에 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (2.52 g, 12.61 mmol)과 DIPEA (5.5 ml, 31.54 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-1 (3.29 g, 81%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 2.
(1-2)
(S)-tert-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (100 ml) 중 화합물 1-1 (3.29 g, 10.17 mmol)에 Pd/C (1.08 g, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-2 (2.53 g, 85%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 3.
(1-3)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
화합물 1-2 (50 mg, 0.17 mmol), 중간체 화합물 IB-1 (50 mg, 0.22 mmol), HOAt (30 mg, 0.22 mmol), EDC·HCl (42 mg, 0.22 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-3 (6.8 mg, 8%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 1)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 화합물 1-3 (6.8 mg, 0.014 mmol)에 4N HCl (100 μM, 0.41 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 1 (3.62 mg, 58%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.80 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.78 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H)
실시예 2.
(실시예 2)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
실시예 2는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IB-2를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6); δ 8.76 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.45-8.43 (m, 3H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.51-7.50 (m, J=6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H)
실시예 3.
(실시예 3)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
실시예 3는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IB-3를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.71 (q J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H)
실시예 4.
단계 1.
(4-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
화합물 1-2 (50 mg, 0.17 mmol), 중간체 화합물 IC-1 (57 mg, 0.25 mmol), HOAt (46 mg, 0.34 mmol), EDC·HCl (65 mg, 0.34 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4-1 (70 mg, 82%)를 수득하였다.
단계 2.
(실시예 4)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 4-1 (70 mg, 0.14 mmol)에 4N HCl (0.35 ml, 1.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 4 (20 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H)
실시예 5.
(실시예 5)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 5는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC-2를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 4.05 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H)
실시예 6.
(실시예 6)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,3-디메틸페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 6은 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC-3을 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H)
실시예 7.
(실시예 7)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 7은 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC-4를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H)
실시예 8.
(실시예 8)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 8은 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC-5를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H)
실시예 9.
(실시예 9)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-1-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 9은 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC-6를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H)
실시예 10.
단계 1.
(10-1)
tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트
2-프로판올 (123 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.75 g, 11.20 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (2.76 g, 12.88 mmol)와 DIPEA (2.68 ml, 15.40 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 10-1 (2.19 g, 93%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
(10-2)
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트
에탄올 (65 ml) 중 화합물 10-1 (2.19 g, 6.51 mmol)에 Pd/C (692 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 아세톤과 헥산을 이용하여 재고체화 하여 화합물 10-2 (1.87 g, 94%)를 수득하였다.
이후, 화합물 10-2와 중간체 화합물 IC-1을 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 10을 수득하였다.
(실시예 10)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.99 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.11 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 11.
(실시예 11)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로티오펜-2-카르복사미드 이염산염
화합물 10-2와 중간체 화합물 ID-1를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 표제 화합물 실시예 11을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.74(s, 1H), 8.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.03 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.25 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.10 (t, J=12.0Hz, 1H), 2.71 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.22 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H)
실시예 12.
(실시예 12)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
화합물 10-2와 중간체 화합물 IF-1를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 표제 화합물 실시예 12를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.12 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 13 ~ 실시예 20 (표 2)은 화합물 10-2와 중간체 화합물 IF(표 9)을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
13		 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.85 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.32 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 14 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (brs, 1H), 1.34 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예15 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.33 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예16 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.80 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.73 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.96 (brs, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예17 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=30.0, 8.0 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.17 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.10 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.70 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.99 (brs, 1H), 1.36-1.22 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예18 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.33 (q, J=12.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예19 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 9.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.25 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.08 (brs, 1H), 1.38 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예20 N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.84 (s, 1H), 9.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.60-3.26 (m, 1H), 3.25 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.09 (brs, 1H), 1.38 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 21.
(실시예 21)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-5-카르복사미드
화합물 1-2와 중간체 화합물 IE를 사용하여 실시예 4의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 표제 화합물 실시예 21을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.61 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.13 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.03 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.72 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.59 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.54 (brs, 2H), 1.36-1.28 (m, 1H)
실시예 22.
(실시예 22)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
화합물 10-2와 중간체 화합물 IG-1를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 표제 화합물을 실시예 22를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.83 (s, 1H), 8.53 (t, J=6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.74 (q, J=6.8 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 4.33 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.08 (brs, 1H), 1.34 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 23.
(실시예 23)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
화합물 10-2와 중간체 화합물 IG-2를 사용하여 실시예 1의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 표제 화합물을 실시예 23을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=12.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.10 (brs, 1H), 1.34 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
<합성법 B>
실시예 24
단계 1.
(24-1)
tert-부틸 ((1-(((3-니트로피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 중 tert-부틸((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트 (210 mg, 0.99 mmol)에 수소화나트륨 (41 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (137 mg, 0.86 mmol)을 첨가 하고 25℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24-1 (280 mg, 99%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(24-2)
tert-부틸 ((1-(((3-아미노피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 24-1 (201 mg, 0.65 mmol)에 Pd/C (28 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24-2 (248 mg, 95%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(24-3)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로프로필)메틸)카바메이트
화합물 24-2 (91 mg, 0.31 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (70 mg, 0.26 mmol), HOAt (46 mg, 0.33 mmol), EDC·HCl (65 mg, 0.33 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24-3 (104 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 24)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 화합물 24-3 (103 mg, 0.19 mmol)에 4N HCl (470 μM, 1.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 24 (70 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.5-7.44 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 1H)
실시예 25 ~ 실시예 27 (표 3)는 화합물 24-2와 중간체 화합물 IA-2 ~ IA-4 를 사용하여 실시예 24와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
25		 N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.30~8.13 (brs, 1H), 8.08~7.97 (m, 1H), 7.62 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 0.76 (d, J=14 Hz, 4H)
실시예 26 N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.57 (s, 1H), 8.62 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 0.96-0.89 (m, 4H)
실시예27 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13(q, J=6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 0.84 (s, 2H), 0.75 (s, 2H)
실시예 28
단계 1.
(28-1)
tert-부틸 ((1-(((3-니트로피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로부틸)메틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 중 tert-부틸((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.93 mmol)에 수소화나트륨 (40 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (128 mg, 0.80 mmol)을 첨가 하고 25℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28-1 (215 mg, 79%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(28-2)
tert-부틸 ((1-(((3-아미노피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로부틸)메틸)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 28-1 (215 mg, 0.63 mmol)에 Pd/C (21 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28-2 (200 mg, 99%)를 갈색 액체로 수득하였다.
단계 3.
(28-3)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로부틸)메틸)카바메이트
화합물 28-2 (140 mg, 0.45 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (102 mg, 0.38 mmol), HOAt (70 mg, 0.51 mmol), EDC·HCl (99 mg, 0.51 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28-3 (157 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 28)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 화합물 28-3 (157 mg, 0.28 mmol)에 4N HCl (700 μM, 2.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 28 (145 mg, 97%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.42 (td, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.24-2.08 (m, 6H)
실시예 29 ~ 실시예 31 (표 4)는 화합물 28-2와 중간체 화합물 IA-2 ~IH-4 를 사용하여 실시예 28와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
29		 N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.35(s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.74 (d, J=6 Hz, 1H), 8.18-8.03 (brs, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.52(t, J=8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.03-1.71 (m, 6H)
실시예 30 N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.19 (q, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.31-3.29 (m, 6H), 2.18-2.07 (m, 6H)
실시예31 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 9.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.67 (dd, J=6.8 , 1.2 Hz, 1H), 8.2 (q, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.4, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.24-2.08 (m, 6H)
실시예 32
단계 1.
(32-1)
tert-부틸 ((1-(((3-니트로피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로펜틸)메틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 중 tert-부틸((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.87 mmol)에 수소화나트륨 (37 mg, 0.91 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (120 mg, 0.76 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32-1 (81 mg, 30%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(32-2)
tert-부틸 ((1-(((3-아미노피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로펜틸)메틸)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 32-1 (81 mg, 0.63 mmol)에 Pd/C (8 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32-2 (67 mg, 90%)를 투명한 액체로 수득하였다.
단계 3.
(32-3)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시 )메틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트
화합물 32-2 (32 mg, 0.09 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (36 mg, 0.12 mmol), HOAt (23 mg, 0.17 mmol), EDC·HCl (33 mg, 0.17 mmol)을 DMF (1.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32-3 (40 mg, 67%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 32)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 32-3 (165 mg, 0.06 mmol)에 4N HCl (165 μM, 0.66 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 32 (39 mg, 99%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.51 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.22 (q, J=6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 1.84-1.78 (m, 6H), 1.66-1.63 (m, 1H)
실시예 33
단계 1.
(33-1)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시 )메틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트
화합물 31-2 (35 mg, 0.11 mmol), 중간체 화합물 IA-3 (47 mg, 0.13 mmol), HOAt (26 mg, 0.18 mmol), EDC·HCl (36 mg, 0.18 mmol)을 DMF (1.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 33-1 (59 mg, 82%)를 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 33을 수득 하였다.
(실시예 33)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 9.53 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.19 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 1.84-1.78 (m, 6H), 1.67-1.65 (m, 2H)
실시예 34
단계 1.
(34-1)
tert-부틸 ((1-(((3-니트로피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 중 tert-부틸((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.82 mmol)에 수소화나트륨 (40 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (150 mg, 0.95 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34-1 (220 mg, 73%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(34-2)
tert-부틸 ((1-(((3-아미노피리딘-4-일)옥시)메틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 34-1 (220 mg, 0.60 mmol)에 Pd/C (22 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34-2 (196 mg, 97%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(34-3)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시 )메틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트
화합물 34-2 (50 mg, 0.15 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (54 mg, 0.18 mmol), HOAt (35 mg, 0.25 mmol), EDC·HCl (49 mg, 0.25 mmol)을 DMF (1.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34-3 (68 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 34)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 34-3 (68 mg, 0.11 mmol)에 4N HCl (280 μM, 1.1mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 34(57 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.51 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.22 (q, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 8H)
실시예 35
단계 1.
(35-1)
tert-부틸 ((1-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시 )메틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트
화합물 34-2 (50 mg, 0.15 mmol), 중간체 화합물 IA-3 (64 mg, 0.18 mmol), HOAt (35 mg, 0.25 mmol), EDC·HCl (45 mg, 0.25 mmol)을 DMF (1.5 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 35-1 (84 mg, 84%)를 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 35를 수득 하였다.
(실시예 35)
N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.50 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=11.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 8H)
실시예 36
단계 1.
(36-1)
tert-부틸 3-(((3-니트로피리딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(260 mg, 1.39 mmol)에 수소화나트륨 (44 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (184 mg, 1.16 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36-1 (201 mg, 56%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(36-2)
tert-부틸 3-(((3-아미노피리딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 36-1 (201 mg, 0.65 mmol)에 Pd/C (21 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36-2 (181 mg, 99%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(36-3)
tert-부틸 3-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1- 카복실레이트
화합물 36-2 (50 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (58 mg, 0.21 mmol), HOAt (49 mg, 0.35 mmol), EDC·HCl (68 mg, 0.35 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36-3 (58 mg, 60%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 36)
N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 36-3 (30 mg, 0.11 mmol)에 4N HCl (0.27 ml, 1.09 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 36 (3.62 mg, 58%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.61 (d, J=19.6 Hz, 1H), 8.64 (br, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.80 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.40-7.60 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.23 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.52 (br, 1H)
실시예 37
단계1
(37-1)
tert-부틸 3-(((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
화합물 36-2 (50 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (58 mg, 0.21 mmol), HOAt (49 mg, 0.35 mmol), EDC·HCl (68 mg, 0.35 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 37-1 (72 mg, 72%)를 수득하였다.
이후, 실시예 36의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 37을 수득 하였다.
(실시예 37)
N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.59 (d, J=25.8 Hz, 1H), 8.64 (br, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.23 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.52 (br, 1H)
실시예 38
단계1.
(38-1)
tert-부틸 3-(((5-아미노피리미딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(185 mg, 0.98 mmol)에 수소화나트륨 (60 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로피리미딘-5-아민 (166 mg, 1.28 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 38-1 (300 mg, 88%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계2
(38-2)
tert-부틸 3-(((5-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리미딘-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
화합물 38-1 (300 mg, 1.07 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (360 mg, 1.28 mmol), HOAt (190 mg, 1.39 mmol), EDC·HCl (267 mg, 1.39 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 38-2 (118 mg, 20%)를 수득하였다.
이후, 실시예 36의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 38을 수득 하였다.
(실시예 38)
N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]- 3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 8.96(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94~7.92 (m, 1H), 7.49~7.45 (m, 1H), 7.01~6.98 (m, 2H), 4.50~4.48 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85~3.84 (m, 2H), 2.70~2.68 (m, 2H), 2.33~2.17 (m, 1H)
실시예 39
단계1.
(39-1)
tert-부틸 (3-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)프로필)카바메이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트 (243 mg, 1.39 mmol)에 수소화나트륨 (44 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (184 mg, 1.16 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 39-1 (210 mg, 70%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계2.
(39-2)
tert-부틸 (3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)프로필)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 39-1 (210 mg, 0.75 mmol)에 Pd/C (21 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 39-2 (172 mg, 82%)를 갈색 액체로 수득하였다.
단계3.
(39-3)
tert-부틸 (3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)프로필)카바메이트
화합물 39-2 (50 mg, 0.19 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (60 mg, 0.22 mmol), HOAt (51 mg, 0.38 mmol), EDC·HCl (72 mg, 0.38 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 39-3 (50 mg, 51%)를 수득하였다.
단계4.
(실시예 39)
N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 39-3 (50 mg, 0.09 mmol)에 TFA (1 ml)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 39 (10 mg, 30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.65 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 40
단계1.
(40-1)
tert-부틸 (3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)프로필)카바메이트
화합물 39-2 (50 mg, 0.19 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (67 mg, 0.22 mmol), HOAt (51 mg, 0.38 mmol), EDC·HCl (72 mg, 0.38 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 40-1 (70 mg, 67%)를 수득하였다.
이후, 실시예 39의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 40을 수득 하였다.
실시예 40
N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.4Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J=6.4 Hz, 1H)
실시예 41
단계 1.
(41-1)
tert-부틸 (2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)에틸)카바메이트
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 중 tert-부틸(2-히드록시에틸)카르바메이트 (153 mg, 0.95 mmol)에 수소화나트륨 (46 mg, 1.135 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (150 mg, 0.95 mmol)을 첨가 하고 25℃로 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41-1 (75 mg, 28%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 28의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 41을 수득하였다.
(실시예 41)
N-(4-(2-아미노에톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.34 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H)
실시예 42
단계 1.
(42-1)
tert-부틸 (2,2-디메틸-3-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)프로필)카바메이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 tert-부틸(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)카르바메이트 (256 mg, 1.26 mmol)에 수소화나트륨 (61 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (200 mg, 1.26 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 42-1 (28 mg, 68%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 28의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 42을 수득하였다.
(실시예 42)
N-(4-(3-아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.49 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.24 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
<합성법 C>
실시예 43
단계 1.
(43-1)
tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)시클로펜틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (11 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸)카르바메이트 (500 mg, 2.86 mmol)에 수소화나트륨 (120 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (467 mg, 2.86 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43-1 (666 mg, 72%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(43-2)
tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-아미노피리딘-4-일)옥시)시클로펜틸)카르바메이트
에탄올 (9 ml)과 메탄올 (3 ml) 중 화합물 43-1 (666 mg, 2.06 mmol)에 Pd/C (66 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43-2 (617 mg, 85%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(43-3)
tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시) 사이클로펜틸)카바메이트
화합물 43-2 (100 mg, 0.34 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (76 mg, 0.28 mmol), HOAt (50 mg, 0.37 mmol), EDC·HCl (71 mg, 0.37 mmol), TEA (0.05 ml, 0.37)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43-3 (80 mg, 52%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 43)
N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 화합물 43-3 (80 mg, 0.15 mmol)에 4N HCl (366 μM, 1.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 43 (76 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.58 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.56-5.46 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.78 (m,1H)
실시예 44
단계 1.
(44-1)
tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4 -일)옥시)사이클로펜틸)카바메이트
화합물 43-2 (53 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (50 mg, 0.17 mmol), HOAt (32 mg, 0.24 mmol), EDC·HCl (46 mg, 0.24 mmol), TEA (0.03 ml, 0.2 mmol)을 DMF (1.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 44-1 (60 mg, 63%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 44을 수득 하였다.
(실시예 44)
N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.58 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.21-8.08 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J=11.2 Hz, 2H), 5.50 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.31 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H)
실시예 45
단계 1.
(45-1)
tert-부틸 ((1S,2S)-2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)시클로펜틸)카르바메이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)카르바메이트 (500 mg, 2.48 mmol)에 수소화나트륨 (120 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (453 mg, 2.86 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 45-1 (221 mg, 28%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 45을 수득하였다.
(실시예 45)
N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.16 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.35-5.22 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.00-2.96 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 1H)
실시예 46
단계 1.
(46-1)
tert-부틸 ((1S,2S)-2-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4 -일)옥시)사이클로펜틸)카바메이트
화합물 45-2 (100 mg, 0.34 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (93 mg, 0.31 mmol), HOAt (55 mg, 0.40 mmol), EDC·HCl (77 mg, 0.40 mmol), TEA (0.05 ml, 0.34 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 46-1 (157 mg, 88%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 46을 수득 하였다.
(실시예 46)
N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.66 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.82 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.33-3.26 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H)
실시예 47
단계 1.
(47-1)
(R)-tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 1.39 mmol)에 수소화나트륨 (44 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (184 mg, 1.16 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47-1 (350 mg, 97%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 47을 수득하였다.
(실시예 47)
(R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.63 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.84 (br, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.6Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.54 (brs, 2H), 2.50 (brs, 2H)
실시예 48
단계 1.
(48-1)
(R)-tert-부틸 3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일) 옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
화합물 47-2 (50 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (58 mg, 0.21 mmol), HOAt (49 mg, 0.36 mmol), EDC·HCl (68 mg, 0.36 mmol) 을 DMF (10.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48-1 (62 mg, 62%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 48을 수득 하였다.
(실시예 48)
(R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.64 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=10.4 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (brs, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.51 (brs, 2H)
실시예 49
단계 1.
(49-1)
(S)-tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 1.39 mmol)에 수소화나트륨 (44 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (184 mg, 1.16 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49-1 (360 mg, 100%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 49를 수득하였다.
(실시예 49)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.62 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.18-8.61 (m, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.54 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H)
실시예 50
단계 1.
(50-1)
(S)-tert-부틸 3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일) 옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
화합물 49-2 (50 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (64 mg, 0.21 mmol), HOAt (49 mg, 0.36 mmol), EDC·HCl (68 mg, 0.36 mmol) 을 DMF (10.0 ml)에 넣고 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 50-1 (100 mg, 99%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 50을 수득 하였다.
(실시예 50)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.63 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.14 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=10.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (brs, 2H), 2.51 (brs, 2H)
실시예 51
단계 1.
(51-1)
(R)-tert-부틸 3-((3-(2',6,6'-트리플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트
화합물 47-2 (50 mg, 0.18 mmol), 중간체 화합물 II-7 (64 mg, 0.21 mmol), HOAt (49 mg, 0.36 mmol), EDC·HCl (68 mg, 0.36 mmol) 을 DMF (10.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 51-1 (108 mg, 100%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 51을 수득 하였다.
(실시예 51)
(R)-2',6,6'-트리플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.65 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=10.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.52 (brs, 2H)
실시예 52
단계 1.
(52-1)
(R)-tert-부틸 3-((5-니트로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.67 mmol)에 수소화나트륨 (32 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-5-니트로피리미딘 (100 mg, 0.77 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 52-1 (188 mg, 100%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 39의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 52을 수득하였다.
(실시예 52)
(R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(quin, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H)
실시예 53
단계 1.
(53-1)
(R)-tert-부틸 3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일) 옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
화합물 52-2 (30 mg, 0.1 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (31 mg, 0.11 mmol), HOAt (18 mg, 0.13 mmol), EDC·HCl (25 mg, 0.18 mmol), TEA (0.01ml, 0.11 mmol) 을 DMF (0.5 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 53-1 (40 mg, 71%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 53을 수득 하였다.
(실시예 53)
(R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.57 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.4 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H)
실시예 54
단계 1.
(54-1)
(S)-tert-부틸 3-((5-니트로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.67 mmol)에 수소화나트륨 (32 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-5-니트로피리미딘 (100 mg, 0.77 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 54-1 (178 mg, 95%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 39의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 54을 수득하였다.
(실시예 54)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.61(quin, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H)
실시예 55
단계 1.
(55-1)
(S)-tert-부틸 3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일) 옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
화합물 54-2 (30 mg, 0.1 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (31 mg, 0.11 mmol), HOAt (18 mg, 0.13 mmol), EDC·HCl (25 mg, 0.18 mmol), TEA(0.01ml, 0.11 mmol) 을 DMF (0.5 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 55-1 (38 mg, 68%)를 수득하였다.
이후, 실시예 43의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 55을 수득 하였다.
(실시예 55)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.62 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.09 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.4 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H)
실시예 56
중간체 36-3을 실시예 39의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 56을 수득하였다.
(실시예 56)
N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.66 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.19 (brs, 1H)
실시예 57
중간체 37-1을 실시예 39의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 57을 수득하였다
(실시예 57)
N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J=9.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20 (brs, 1H)
실시예 58
단계 1.
(58-1)
3-니트로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (161 mg, 1.16 mmol)에 수소화나트륨 (44 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (184 mg, 1.16 mmol)을 첨가 하고 25℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58-1 (201 mg, 56%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 2.
(58-2)
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-아민
에탄올 (10 ml) 중 화합물 58-1 (201 mg, 1.49 mmol)에 Pd/C (20 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58-1 (160 mg, 92%)를 투명한 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 39의 단계 3 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 58을 수득하였다.
(실시예 58)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.80 (s, 1H), 9.14 (d, J=18.0 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.36 (t, J=12 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=11.6Hz, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H).
실시예 59
(실시예 59)
2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
화합물 58-2 (62 mg, 0.3 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (107 mg, 0.35 mmol), HOAt (81 mg, 0.6 mmol), EDC·HCl (115 mg, 0.6 mmol) 을 DMF (2 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 59 (91 mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.72 (s, 1H), 9.10 (d, J=17.2 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 3.41 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.30-2.00 (m, 1H), 1.78 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H).
실시예 60
(실시예 60)
N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 38-2 (118 mg, 0.21 mmol)에 TFA (1 ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 60 (21 mg, 21%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94~7.92 (m, 1H), 7.57~7.43 (m, 1H), 7.01~6.99 (m, 2H), 4.55~4.53 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.99~2.96 (m, 4H)
<합성법 D>
실시예 61
단계 1.
(61-1)
tert-부틸 (2-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (200 mg, 1.26 mmol)에 tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트 (222 mg, 1.38 mmol)과 DIPEA (0.33 ml, 1.89 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 61-1 (353 mg, 99%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 61을 수득하였다.
(실시예 61)
N-(4-((2-아미노에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (q, J=7.9Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.35(dt, J=8.7, 1.2Hz, 1H), 7.28(d, J=7.2Hz, 1H), 7.18(t, J=8.0Hz, 2H), 3.81(t, J=6.6Hz, 2H), 3.24(t, J=6.4Hz, 2H)
실시예 62
단계 1.
(62-1)
tert-부틸 (3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (200 mg, 1.26 mmol)에 에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (242 mg, 1.38 mmol)과 DIPEA (0.33 ml, 1.89 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 62-1 (339 mg, 91%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 62를 수득하였다.
(실시예 62)
N-(4-((3-아미노프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.20 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H)
실시예 63
단계 1.
(63-1)
tert-부틸 (2-(메틸(3-니트로피리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 tert-부틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 (121 mg, 0.69 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.94 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 63-1 (194 mg, 94%)를 노란색 액체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 63을 수득하였다.
(실시예 63)
N-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 5H)
실시예 64
단계 1.
(64-1)
tert-부틸 (3-(메틸(3-니트로피리딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 tert-부틸(3-(메틸아미노)프로필)카바메이트 (131 mg, 0.69 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.94 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 64-1 (194 mg, 99%)를 노란색 액체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 64을 수득하였다.
(실시예 64)
N-(4-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(quin, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H)
실시예 65
단계 1.
(65-1)
tert-부틸(4-(메틸(3-니트로피리딘-4-일)아미노)부틸)카바메이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 tert-부틸(4-(메틸아미노)부틸)카바메이트 (128 mg, 0.63 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.94 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 65-1 (181 mg, 89%)를 노란색 액체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 65을 수득하였다.
(실시예 65)
N-(4-((4-아미노부틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.30(s, 1H), 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.11 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H)
실시예 66
단계 1.
66-1
tert-부틸(2-(프로필아미노)에틸)카바메이트
아세토나이트릴 (7 ml) 중 1-브로모프로판 (400 mg, 1.78 mmol)에 tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트 (0.13 ml, 1.62 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 66-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 66을 수득하였다.
(실시예 66)
N-(4-((2-아미노에틸)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.62 (hexet, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 67
단계 1.
(67-1)
Tert-부틸(2-(시클로프로필아미노)에틸)카르바메이트
아세토나이트릴 (6 ml) 중 브로모시클로프로판 (400 mg, 1.78 mmol)에 tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트 (0.11 ml, 1.62 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 67-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 67을 수득하였다.
(실시예 67)
N-(4-((2-아미노에틸)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.14 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)
실시예 68
단계 1.
(68-1)
tert-(3-(프로필) 프로필)카바메이트
에탄올 (4 ml) 중 1-브로모프로판 (200 mg, 0.84 mmol)에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (0.08 ml, 0.92 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 80 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 68-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 68을 수득하였다.
(실시예 68)
N-(4-((3-아미노프로필)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.15 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 69
단계 1.
(69-1)
tert-부틸(3-(부틸아미노)프로필)카바메이트
에탄올 (10 ml) 중 1-브로모부탄 (500 mg, 2.1 mmol)에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (0.23 ml, 2.31 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 80 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 69-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 69을 수득하였다.
(실시예 69)
N-(4-((3-아미노프로필)(부틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.32 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H)
실시예 70
단계 1.
(70-1)
tert-부틸(3-(시클로프로필아미노)프로필)카르바메이트
아세토나이트릴 (5 ml) 중 브로모시클로프로판 (300 mg, 1.26 mmol)에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (0.09 ml, 1.26 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 70-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 70을 수득하였다.
(실시예 70)
N-(4-((3-아미노프로필)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.42(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.09 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)
실시예 71
단계 1.
(71-1)
tert-부틸 (3-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)프로필)카르바메이트
아세토나이트릴 (6 ml) 중 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (448 mg, 1.88 mmol)에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (0.35 ml, 1.71 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 71-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 71을 수득하였다.
(실시예 71)
N-(4-((3-아미노프로필)(2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.07 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H)
실시예 72
단계 1.
(72-1)
tert-부틸(3-((2-메톡시에틸)아미노)프로필)카바메이트
아세토나이트릴 (5.5 ml) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (400 mg, 1.68 mmol)에 tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (0.17 ml, 1.52 mmol)을 첨가 하고 Sealed tube에서 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 72-1을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 72을 수득하였다.
(실시예 72)
N-(4-((3-아미노프로필)(2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.09 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H)
실시예 73
단계 1
(73-1)
tert-부틸 (2,2-디메틸-3-(2-니트로페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
다이클로로메테인 (3 ml) 중 tert-부틸(3-아미노-2,2-디메틸프로필)카바메이트 (300 mg, 1.48 mmol)에 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (329 ml, 1.48 mmol), K2CO3(307 mg, 2.23 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 73-1 (546 mg, 95%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(73-2)
tert-부틸 (2,2-디메틸-3-(N-메틸-2-니트로페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
디메틸포름아마이드 (7 ml) 중 화합물 73-1 (546 mg, 1.48 mmol)에 K2CO3(307 mg, 2.23 mmol), 아이오딘화메틸(0.35ml, 5.63mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 73-2 (572 mg, 100%)를 노란색 액체로 수득하였다.
단계 3.
(73-3)
tert-부틸(2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로필)카바메이트
디메틸포름아마이드 (5 ml) 중 화합물 73-2 (572 mg, 1.42 mmol)에 K2CO3(296 mg, 2.14 mmol), 트라이포스겐(0.44ml, 4.28mmol)을 첨가 하고 25 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 73-3을 수득하였다. 화합물은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
이후, 실시예 63의 단계 1, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 73을 수득하였다.
(실시예 73)
N-(4-((3-아미노-2,2-디메틸프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.42 (s, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H)
<합성법 E>
실시예 74
단계 1.
(74-1)
(R)-tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (4 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.69 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.95 mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 74-1 (147 mg, 76%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 74을 수득하였다.
(실시예 74)
(R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H)
실시예 75
단계 1.
(75-1)
(S)-tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (3 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (94 mg, 0.59 mmol)에 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA (0.28 ml, 0.95 mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 75-1 (34 mg, 21%)를 노란색 액체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 75을 수득하였다.
(실시예 75)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.20 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H)
실시예 76
단계 1.
(76-1)
tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)시클로펜틸)카르바메이트
2-프로판올 (4 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 tert-부틸((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카바메이트 (139 mg, 0.69 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.95 mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 76-1 (64 mg, 31%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 76을 수득하였다.
(실시예 76)
N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H)
실시예 77
단계 1.
(77-1)
tert-부틸 ((1S,2S)-2-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)시클로펜틸)카르바메이트
2-프로판올 (4 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)에 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (139 mg, 0.69 mmol)과 DIPEA (0.17 ml, 0.95 mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 77-1 (149 mg, 73%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 77을 수득하였다.
(실시예 77)
N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.42 (s, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H)
실시예 78
단계 1.
(78-1)
(S)-tert-부틸 3-(메틸(3-니트로피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (8 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (200 mg, 1.26 mmol)에 (S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (278 mg, 1.39 mmol)과 DIPEA (0.33 ml, 1.89 mmol)을 첨가 하고 80 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 78-1 (218 mg, 54%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 24의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 78을 수득하였다.
(실시예 78)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3- 카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.14 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.05 (pentet, J=15.7, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H)
실시예 79
단계 1.(79-1)
tert-부틸(3-니트로피리딘-4-일)카바메이트
다이클로로메테인 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (278 mg, 2 mmol)에 트리에틸아민 (1.12ml, 8 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg, 0.24 mmol), 디-터트-부틸 디카보네이트 (523 mg, 2.4 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79-1 (356 mg, 75%)를 흰색 액체로 수득하였다.
단계 2.
(79-2)
tert-부틸(3-아미노피리딘-4-일)카바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 79-1 (356 mg, 1.49 mmol)에 Pd/C (35 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79-2 (244 mg, 78%)를 투명한 액체로 수득하였다.
단계 3.
(79-3)
tert-부틸 (3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복스아미도)피리딘-4-일)카바메이트
화합물 79-2 (244 mg, 1.17 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (263 mg, 0.97 mmol), HOAt (264 mg, 1.94 mmol), EDC·HCl (389 mg, 1.94 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79-3 (43 mg, 8%)를 수득하였다.
단계 4.
(79-4)
N-(4-아미노피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 79-3 (305 mg, 0.66 mmol)에 4N HCl (1.6 ml, 6.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 79-4 (231 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 5.
(79-5)
tert-부틸 (2-옥소-2-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸) 카바메이트
화합물 79-4 (50 mg, 0.12 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (25 mg, 0.14 mmol), HOAt (31 mg, 0.23 mmol), EDC·HCl (45 mg, 23 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.35 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79-5 (7 mg, 11%)를 수득하였다.
단계 6.
(실시예 79)
N-(4-(2-아미노아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 79-5 (7 mg, 0.13 mmol)에 4N HCl (0.03 ml, 0.13 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 79 (5 mg, 99%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.30-8.19 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H)
실시예 80
단계 1.
(80-1)
tert-부틸 (3-옥소-3-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)프로필) 카바메이트
화합물 79-4 (50 mg, 0.12 mmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (26 mg, 0.14 mmol), HOAt (31 mg, 0.23 mmol), EDC·HCl (45 mg, 23 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.35 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 80-1 (68 mg, 99%)를 수득하였다.
이후, 실시예 79의 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 80을 수득하였다.
(실시예 80)
N-(4-(3-아미노프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.05(s, 1H), 8.98 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.26-8.14 (m, 1H), 7.68-7.36 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H)
실시예 81
단계 1.
(81-1)
tert-부틸 (4-옥소-4-((3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)부틸) 카바메이트
화합물 79-4 (50 mg, 0.12 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (28 mg, 0.14 mmol), HOAt (31 mg, 0.23 mmol), EDC·HCl (45 mg, 23 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.35 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 81-1 (44 mg, 70%)를 수득하였다.
이후, 실시예 79의 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 81을 수득하였다.
(실시예 81)
N-(4-(4-아미노부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H)
실시예 82
단계 1.
(82-1)
tert-부틸 메틸(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복스아미도)피리딘-4-일)카바메이트
디메틸포름아마이드 (4 ml) 중 79-3 (441 mg, 0.96 mmol)에 수소화나트륨 (27 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고 5분동안 교반한다. 혼합액에 아이오딘화 메틸 (0.08 ml, 1.25 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 4시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 82-1 (239 mg, 53%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(82-2)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 82-2 (239 mg, 0.5 mmol)에 4N HCl (1.25 ml, 5 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 82-2 (212 mg, 95%)를 수득하였다.
단계 3.
(82-3)
tert-부틸 (2-(메틸(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸) 카바메이트
화합물 82-2 (57 mg, 0.12 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (21 mg, 0.11 mmol), HOAt (18 mg, 0.12 mmol), EDC·HCl (25 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.08 ml, 0.46 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 82-3 (44 mg, 70%)를 수득하였다.
이후, 실시예 79의 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 82를 수득하였다.
(실시예 82)
N-(4-(2-아미노-N-메틸아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.05 (s, 1H), 8.89-8.80 (m, 1H), 8.70-8.58 (m, 1H), 8.26-8.04 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).
실시예 83
단계 1.
(83-1)
tert-부틸 (3-(메틸(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-3-옥소프로필)카바메이트
화합물 82-2 (57 mg, 0.12 mmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (22 mg, 0.11 mmol), HOAt (18 mg, 0.12 mmol), EDC·HCl (25 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.08 ml, 0.46 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 83-1 (81 mg, 100%)를 수득하였다.
이후, 실시예 79의 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 83를 수득하였다.
(실시예 83)
N-(4-(3-아미노-N-메틸프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.05 (s, 1H), 8.91-8.88 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.21-8.06 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H).
실시예 84
단계 1.
(84-1)
tert-부틸 (4-(메틸(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트
화합물 82-2 (100 mg, 0.22 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (42 mg, 0.2 mmol), HOAt (30 mg, 0.22 mmol), EDC·HCl (44 mg, 0.22 mmol), DIPEA (0.15 ml, 0.8 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84-1 (80 mg, 63%)를 수득하였다.
이후, 실시예 79의 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 84를 수득하였다.
(실시예 84)
N-(4-(4-아미노-N-메틸부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 9.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (q, J=7.87 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.60 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.20 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.85-2.71 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 2H).
<합성법 F>
실시예 85
단계 1.
(85-1)
메틸 3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코티네이트
메틸 3-아미노이소니코티네이트 (50 mg, 0.33 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (106 mg, 0.39 mmol), HOAt (89 mg, 0.66 mmol), EDC·HCl (127 mg, 0.66 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 85-1 (14 mg, 10%)를 수득하였다.
단계 2.
(85-2)
3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코틴산
THF:물=2:1 혼합용매 (9 ml)중 화합물 85-1 (300 mg, 0.74 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (155 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 85-2 (166 mg, 57%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(85-3)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코티노일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
화합물 85-2 (83 mg, 0.21 mmol), (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (47 mg, 0.25 mmol), HOAt (57 mg, 0.42 mmol), EDC·HCl (81 mg, 0.42 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 85-3 (15 mg, 13%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 85)
(S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 85-3 (15 mg, 0.03 mmol)에 4N HCl (0.06 ml, 0.26 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 85 (5 mg, 99%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.40-9.10 (m, 1H), 8.70-8.90 (m, 1H), 8.30-8.05 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.15-3.50 (m, 5H), 2.60-2.10 (m, 2H)
실시예 86
단계 1.
(86-1)
(R)-tert-부틸 (1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코티노일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
화합물 85-2 (83 mg, 0.21 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (47 mg, 0.25 mmol), HOAt (57 mg, 0.42 mmol), EDC·HCl (81 mg, 0.42 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 86-1 (10 mg, 8%)를 수득하였다.
이후, 실시예 85의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 86를 수득하였다.
(실시예 86)
(R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.40-9.10 (m, 1H), 8.70-8.90 (m, 1H), 8.30-8.05 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.15-3.50 (m, 5H), 2.60-2.10 (m, 2H)
실시예 87
단계 1.
(87-1)
메틸 3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코티네이트
메틸 3-아미노이소니코티네이트 (48 mg, 0.15 mmol), 중간체 화합물 IA-2 (57 mg, 0.18 mmol), HOAt (43 mg, 0.31 mmol), EDC·HCl (60 mg, 0.31 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 87-1 (17 mg, 19%)를 수득하였다.
단계 2.
(87-2)
3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코틴산
THF:물=2:1 혼합용매 (60 ml)중 화합물 87-1 (1570 mg, 3.61 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (757 mg, 18.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 87-2 (1510 mg, 99%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(87-3)
tert-부틸 (1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코티노일)피페리딘-4-일)카르바메이트
화합물 87-2 (21 mg, 0.05 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (12 mg, 0.06 mmol), HOAt (13 mg, 0.1 mmol), EDC·HCl (19 mg, 0.1 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 87-3 (10 mg, 33%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 87)
N-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 87-3 (10 mg, 0.01 mmol)에 4N HCl (0.04 ml, 0.16 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 87 (5 mg, 57%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.35-9.10 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=11.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H)
실시예 88
단계 1.
(88-1)
tert-부틸 4-(3-니트로이소니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트
3-니트로이소니코틴산 (200 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (188 mg, 1.0 mmol), HOAt (229 mg, 1.68 mmol), EDC·HCl (322 mg, 1.68 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 88-1 (285 mg, 99%)를 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 88를 수득하였다.
(실시예 88)
2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.04 (s, 1H), 8.80-8.68 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.78 (t, J=10.4 Hz, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.42-3.34 (m, 3H)
실시예 89
단계 1.
(89-1)
tert-부틸(3-(3-니트로이소니코틴아미도)프로필)카바메이트
3-니트로이소니코틴산 (200 mg, 0.84 mmol), tert-부틸(3-아미노프로필)카바메이트 (176 mg, 1.0 mmol), HOAt (229 mg, 1.68 mmol), EDC·HCl (322 mg, 1.68 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 89-1 (271 mg, 99%)를 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 89를 수득하였다.
N-(3-아미노프로필)-3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코틴아미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23-8.05 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 2H)
실시예 90
단계 1.
(90-1)
2-((3-니트로피리딘-4-일)티오)에탄올
1,4-다이옥세인 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (300 mg, 1.9 mmol)에 2-메르캅토에탄올 (0.16 ml, 2.27 mmol)과 DIPEA (0.51 ml, 2.85 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 90-1 (380 mg, 99%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
(90-2)
2-((3-아미노피리딘-4-일)티오)에탄올
에탄올 (10 ml) 중 화합물 90-1 (315 mg, 1.5 mmol)에 염화제일주석 (1065 mg, 4.7 mmol)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종료 시키고 Celite filter 로 염화제일주석을 제거한다 화합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 90-2 (195 mg, 76%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 3 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 90를 수득하였다.
(실시예 90)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.11 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=11.2 Hz, 2H), 4.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.0 Hz, 2H)
실시예 91
단계 1.
(91-1)
3-((3-니트로피리딘-4-일)티오)프로판-1-올
1,4-다이옥세인 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol)에 3-메르캅토프로판-1-올 (0.33 ml, 3.78 mmol)과 DIPEA (0.82 ml, 4.73 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 91-1 (670 mg, 99%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
(91-2)
3-((3-아미노피리딘-4-일)티오)프로판-1-올
에탄올 (10 ml) 중 화합물 91-1 (393 mg, 1.83 mmol)에 염화제일주석 (1241 mg, 5.5 mmol)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종료 시키고 Celite filter 로 염화제일주석을 제거한다 화합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 91-2 (215 mg, 63%)를 노란색 액체로서 수득하였다.
이후, 실시예 32의 단계 3 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 91를 수득하였다.
(실시예 91)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((3-히드록시프로필)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.07-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J=4.8 Hz, 2H)
실시예 92
단계 1.
(92-1)
tert-부틸 (3-(3-아미노피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트
테트로하이드로퓨란 (5 ml) 중 3-아미노-4-요오도피리딘 (200 mg, 0.91 mmol)에 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (212 mg, 1.36 mmol)과 Pd(PPh3)4 (105 mg, 0.09 mmol), 요오드화제일구리 (18 mg, 0.09 mmol), 트리에틸아민 (0.64 ml, 4.54 mmol)을 첨가 하고 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 92-1 (189 mg, 84%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2.
(92-2)
tert-부틸 (3-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일 )카바메이트
화합물 92-1 (86 mg, 0.35 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (113 mg, 0.41 mmol), HATU (318 mg, 0.84 mmol), DIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 92-2 (75 mg, 43%)를 수득하였다.
단계 3.
(실시예 92)
N-(4-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 92-2 (74 mg, 0.14 mmol)에 TFA (1 ml)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 92 (41 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.86 (s, 1H), 9.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H)
실시예 93
단계 1.
(93-1)
tert-부틸 (4-(3-아미노피리딘-4-일)부트-3-인-1-일)카르바메이트
테트로하이드로퓨란 (5 ml) 중 3-아미노-4-요오도피리딘 (200 mg, 0.91 mmol)에 tert-부틸 부트-3-인-1-일카바메이트 (231 mg, 1.36 mmol)과 Pd(PPh3)4 (105 mg, 0.09 mmol), 요오드화제일구리 (18 mg, 0.09 mmol), 트리에틸아민 (0.64 ml, 4.54 mmol)을 첨가 하고 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 93-1 (201 mg, 85%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2.
(93-2)
tert-부틸 (4-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)부트-3-인-1-일 )카바메이트
화합물 93-1 (201 mg, 0.76 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (174 mg, 0.64 mmol), HATU (585 mg, 1.54 mmol), DIPEA (0.54 ml, 3.07 mmol)을 DMF (4.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 93-2 (127 mg, 39%)를 수득하였다.
이후, 실시예 93의 단계 3 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 93를 수득하였다.
(실시예 93)
N-(4-(4-아미노부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J=15.2 Hz, 1H), 8.40-8.34 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.6 Hz, 2H)
실시예 94
단계 1.
(94-1)
Tert-부틸 (3-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복스아미도)피리딘-4-일)프로필)카바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 92-2 (75 mg, 0.15 mmol)에 Pd/C (7 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 94-1 (42 mg, 56%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(실시예 94)
N-(4-(3-아미노프로필)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 94-1 (42 mg, 0.08 mmol)에 4N HCl (0.21 ml, 0.83 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 94 (33 mg, 84%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.30(s, 1H), 8.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.14 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.38 (dt, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.14 (quintet, J=15.6, 7.8 Hz, 2H)
실시예 95
단계 1.
(95-1)
tert-부틸 (4-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)부틸)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 93-2 (63 mg, 0.12 mmol)에 Pd/C (6 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 95-1 (55 mg, 86%)를 흰색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 94의 단계 2 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 95를 수득하였다.
(실시예 95)
N-(4-(4-아미노부틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H)
실시예 96
(실시예 96)
(Z)-N-(4-(3-아미노-1-클로로프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 92-2 (42 mg, 0.08 mmol)에 4N HCl (0.21 ml, 0.83 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 96 (25 mg, 60%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H)
<합성법 G>
실시예 97
단계 1.
(97-1)
1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
4-니트로피라졸 (1000 mg, 8.84 mmol), K2CO3 (3050 mg, 22.1 mmol), 아이오딘화메틸 (585 mg, 1.54 mmol)를 아세토나이트릴 (10.0 ml)에 넣고 100 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97-1 (1.12 g, 99%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(97-2)
5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
화합물 97-1 (1029 mg, 8.1 mmol), 헥사클로로에탄 (1970 mg, 8.34 mmol)을 다이클로로메테인 (23 ml)에 넣고 0℃에서 LiHMDS(1.0M in THF)를 천천히 넣어준다. 화합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97-2 (1.14 g, 87%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(97-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (1 ml) 중 화합물 97-2 (265 mg, 18.92 mmol)과 DIPEA (0.4 ml, 2.24 mmol), tert-부틸((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (200mg, 1.23 mmol)을 첨가 하여 Microwave에서 130 ℃로 가열하여 1시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97-3 (348 mg, 83%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 4.
(97-4)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (10 ml) 중 화합물 97-3 (348 mg, 1.02 mmol)에 철 (230 mg, 4.1 mmol), 염화암모늄(274mg, 5.12 mmol)을 첨가하여 60℃로 가열하여 3시간 교반하였다. Celite filter 로 철을 제거한다 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97-4 (304 mg, 96%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5.
(97-5)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(1-메틸-4-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)- 1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 97-4 (70 mg, 0.23 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (92 mg, 0.34 mmol), HOAt (62 mg, 0.45 mmol), EDC·HCl (87 mg, 0.45 mmol)을 DMF (2.8 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97-5 (116 mg, 91%)를 수득하였다.
단계 6.
(실시예 97)
N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (5 ml) 중 화합물 97-5 (116 mg, 0.20 mmol)에 4N HCl (520 μM, 2.06 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 97 (88 mg, 81%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.76 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 1H), 0.97 (d, J=5.6 Hz, 3H)
실시예 98
단계 1.
(98-1)
2,2,2-트리플루오로-N-(1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)아세트아미드
에탄올 (1 ml) 중 화합물 97-2 (100 mg, 18.92 mmol)과 DIPEA (1.1 ml, 2.24 mmol), N-(아제판-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 (2.1 g, 3.09 mmol)을 첨가 하여 80
Figure pat00225
로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 98-1 (72 mg, 35%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 2.
(98-2)
N-(1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
에탄올 (10 ml) 중 화합물 98-1 (72 mg, 0.231 mmol)에 철 (48 mg, 0.86 mmol), 염화암모늄(57mg, 1.07 mmol)을 첨가하여 60℃로 가열하여 3시간 교반하였다. Celite filter 로 철을 제거한다 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 98-2 (38 mg, 58%)를 주황색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(98-3)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
화합물 98-2 (38 mg, 0.0.12 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (50 mg, 0.18 mmol), HOAt (34 mg, 0. 25 mmol), EDC·HCl (47 mg, 0.25 mmol)을 DMF (1.6 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 98-3 (16 mg, 23%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 98)
N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
메탄올 (1.4 ml), 물(0.7 ml) 중 화합물 98-3 (16 mg, 0. 03 mmol)에 K2CO3 (12 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 60 ℃로 가열하여 4시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하여 표제 화합물 실시예 98 (13 mg, 99%)를 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.05(s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 6H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 3H)
실시예 99
단계 1.
(99-1)
1,4-디벤질-1,4-디아제판-6-올
톨루엔 (83 ml) 중 디벤질에틸렌디아민 (1.96 ml, 8.32 mmol)에 1,3-디브로모-2-프로판올 (0.85 ml, 8.32 mmol) 트리에틸아민 (3.6 ml, 25.79 mmol)을 첨가 하고 100 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 99-1 (1.37 g, 56%)를 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2.
(99-2)
1,4-디아제판-6-올
메탄올 (52 ml) 중 화합물 99-1 (1.37 g, 4.64 mmol)에 Pd(OH)2 (155 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd(OH)2을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 99-2 (570 mg, 99%)를 연노랑 액체로 수득하였다.
단계 3.
(99-3)
1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,4-디아제판-6-올
에탄올 (2 ml) 중 화합물 97-2 (500 mg, 3.09 mmol)과 DIPEA (2 ml, 11.76 mmol), 99-2 (539 mg, 4.64 mmol)을 첨가 하여 Microwave에서 130 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 갈색 오일의 화합물 99-3 (746 mg, 99 %)를 수득하였다.
단계 4.
(99-4)
tert-부틸 6-히드록시-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
다이클로로메테인 (18 ml), 디메틸포름아마이드 (3 ml) 중 화합물 99-3 (746 mg, 3.09 mmol)에 트리에틸아민 (1.1ml, 6.19 mmol), 디-터트-부틸 디카보네이트 (2.7 g, 12.38 mmol)을 첨가 하고 25 ℃로 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 99-4 (564 mg, 53%)를 노란색 액체로 수득하였다.
단계 5.
(99-5)
tert-부틸 6-메톡시-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (2 ml) 중 화합물 99-4 (100 mg, 0.29 mmol)에 수소화나트륨 (14 mg, 0.35 mmol), 아이오딘화 메틸 (0.02ml, 0.35mmol)을 첨가 하고 25
Figure pat00234
에서 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 99-5 (110 mg, 100%)를 주황색 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 97의 단계 4 ~ 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 99를 수득하였다.
(실시예 99)
2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(5-(6-메톡시-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.01 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H)
실시예 100
단계 1.
(100-1)
tert-부틸 4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
다이클로로메테인 (4 ml) 중 화합물 99-4 (464 mg, 1.36 mmol)에 Dess martin periodinane (692 mg, 1.63 mmol) 첨가 하고 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 100-1 (420 mg, 91%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(100-2)
tert-부틸 6,6-디플루오로-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
다이클로로메테인 (3 ml) 중 화합물 100-1 (20 mg, 0.06 mmol)에 DAST (0.04 ml, 0.29 mmol) 첨가 하고 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 다이클로로메테인으로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 100-2 (26 mg, 30%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 97의 단계 4 ~ 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 100을 수득하였다.
(실시예 100)
N-(5-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.99 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.86-3.79 (m, 5H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H)
실시예 101
단계 1.
(101-1)
(S)-tert-부틸 3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중 화합물 97-2 (100 mg, 0.61 mmol)과 수소화나트륨 (29 mg, 0.73 mmol), (S)-(+)-N-Boc-3-피롤리디놀 (100 mg, 0.53 mmol)을 첨가 하여 100 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 101-1 (125 mg, 75%)를 투명한 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 97의 단계 4 ~ 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 101을 수득하였다.
(실시예 101)
(S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(1-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.03 (q, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H)
실시예 102
단계 1.
(102-1)
tert-부틸 3-(((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중 화합물 97-2 (100 mg, 0.61 mmol)과 수소화나트륨 (26 mg, 0.64 mmol), 1-Boc-아제티딘-3-일-메탄올 (100 mg, 0.53 mmol)을 첨가 하여 100
Figure pat00242
로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 102-1 (138 mg, 83%)를 투명한 액체로 수득하였다.
단계 2.
(102-2)
tert-부틸 3-(((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
에탄올 (4 ml) 중 화합물 102-1 (138 mg, 0.44 mmol)에 Pd/C (13 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 102-2 (66 mg, 53%)를 수득하였다.
단계 3.
(102-3)
tert-부틸 3-(((1-메틸-4-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-1H-피라졸-5-일)옥시 )메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
화합물 102-2 (66 mg, 0.23 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (82 mg, 0.30 mmol), HOAt (64 mg, 0.47 mmol), EDC·HCl (90 mg, 0.47 mmol)을 DMF (3 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 102-3 (93 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4.
(실시예 102)
N-(5-(아제티딘-3-일메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 102-3 (27 mg, 0.05 mmol)에 TFA (1 ml)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 102 (17 mg, 81%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.22 (q, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.26 (brs, 1H)
실시예 103
단계 1.
(실시예 103)
N-(5-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 102-3 (66 mg, 0.12 mmol)에 4N HCl (0.31 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 103 (27 mg, 48%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.38(d, J=7.2Hz, 1H), 8.09(q, J=7.7Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.16(t, J=8.2Hz, 1H), 7.07(t, J=8.2Hz, 2H), 4.28(d, J=4.8Hz, 2H), 3.72-3.63(m, 5H), 3.00-2.87(m, 2H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.46(brs, 2H)
실시예 104
단계 1.
(104-1)
5-브로모-4-니트로이소티아졸
5-브로모아이소티아졸 (200 mg, 1.21 mmol), 황산 (0.8 ml)을 질산 (0.7 ml)에 넣고 90 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 104-1 (228 mg, 89%)를 오렌지색 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 97의 단계 3 ~ 단계 6 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 104를 수득하였다.
(실시예 104)
N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)이소티아졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.41 (s, 1H), 8.02 (q, J=7.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.80 (dt, J=12.6, 3.7 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.94 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H)
<합성법 H>
실시예 105
단계 1.
(105-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (4 ml) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (132 mg, 0.416 mmol)에 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.499 mmol) 과 DIPEA (0.58 ml, 1.66 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 105-1 (120 g, 45%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 2.
(105-2)
(S)-tert-부틸 (1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (15 ml) 중 화합물 105-1 (674 mg, 2.09 mmol)에 Pd/C (60 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 105-2 (514 mg, 84%)를 회색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(105-3)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
다이클로로메테인(1 ml) 중 중간체 화합물 IH-1 (50 mg, 0.2 mmol)에 옥살릴염화물 (0.02 ml, 0.27 mmol), DMF 한방울을 넣고 25 ℃로 1시간 동안 교반한다. 반응물을 감압 농축 하여 다이클로로메테인 (2 ml)를 첨가하고 TEA (0.03 ml, 0.2 mmol), 화합물 105-2 (37 mg, 0.29 mmol)을 넣어 25 ℃로 1시간 동안 교반한다. 반응물을 다이클로로메테인으로 묽힌 후 1N NaOH(aq)와 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 105-3 (57 mg, 54%)를 수득하였다.
단계4.
(실시예 105)
(S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 105-3 (57 mg, 0.10 mmol)에 TFA (0.13 ml, 1.62 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 105 (11 mg, 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (td, J=7.6, 1.64 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H)
실시예 106 ~ 실시예 108 (표 5)는 화합물 105-2와 중간체 화합물 IH-2~IH-4 를 사용하여 실시예 105와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
106		 (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.85 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=10.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.12 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.32 (q, J=12.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 107 (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이소니코틴아미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H)
실시예108 (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.95(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.19-3.03 (m, 5H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 1H)
실시예 109
단계 1.
(109-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
화합물 1-2 (30 mg, 0.10 mmol), 중간체 화합물 IH-1 (39 mg, 0.15 mmol), HOAt (28 mg, 0.20 mmol), EDC·HCl (39 mg, 0.20 mmol)을 DMF (1.2 ml)에 넣고 65
Figure pat00258
로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109-1 (30 mg, 55%)를 수득하였다.
단계 2.
(실시예 109)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 109-2 (29 mg, 0.05 mmol)에 TFA (0.06 ml, 0.83 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 109 (8 mg, 35%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67 (s, 1H), 9.33 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H). 3.70-2.98 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.54 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.98-1.66 (m, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H)
실시예 110 ~ 실시예 116 (표 6)는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IH-2, IH-8, 5~IH7, II1~II2 를 사용하여 실시예 109와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
110		 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 1H)
실시예 111 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.5-7.44 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 1H)
실시예112 (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.56 (s, 1H), 9.17 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (br, 2H), 3.16-2.94 (m, 3H), 2.72 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.56 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.03-1.52 (m, 4H)
실시예113 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.18(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.68 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.53(t, J=9.8 Hz, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 4H)
실시예114 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.05-3.04 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.69-1.68 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 3H)
실시예115 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67(s, 1H), 9.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.71 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J=9.6 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H)
실시예116 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.67(s, 1H), 9.29 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.47 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.71 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.56 (t, J=9.8 Hz, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 3H)
실시예 117
단계 1.
(117-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일 )카바메이트
화합물 1-2 (50 mg, 0.17 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (39 mg, 0.14 mmol), HOAt (39 mg, 0.28 mmol), EDC·HCl (57 mg, 0.28 mmol)을 DMF (1 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 117-1 (30 mg, 32%)를 수득하였다.
단계 2.
(실시예 117)
(S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 화합물 117-1 (30 mg, 0.05 mmol)에 4N HCl (69 μl, 0.27 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 117 (22 mg, 78%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H)
실시예 118 ~ 실시예 124 (표 7)는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IA-2, IH-5, II-3 ~ II-7 를 사용하여 실시예 117와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 구조 이름 NMR data
실시예
118		 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.0 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 3H), 2.14 (bsr, 1H), 1.88 (br, 1H), 1.76 (br, 1H).
실시예 119 (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (brs, 3H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.71 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.90-3.32 (m, 5H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H)
실시예120 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 5H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H)
실시예121 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H)
실시예122 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.75 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.50-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H)
실시예123 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.68 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H), 1.21-2.09 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H)
실시예124 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H)
실시예 125
단계 1.
(125-1)
(S)-tert-부틸 (1-(4-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (15 ml) 중 3-클로로-4-니트로피리딘 (831 mg, 5.24 mmol)에 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (700 mg, 3.49 mmol) 과 DIPEA (4 ml, 17.48 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 125-1 (390 g, 35%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
단계 2.
(125-2)
(S)-tert-부틸 (1-(4-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (3 ml) 중 화합물 125-1 (50 mg, 0.15 mmol)에 Pd/C (5 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 125-2 (36 mg, 79%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(125-3)
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
화합물 125-2 (50 mg, 0.17 mmol), 중간체 화합물 IH-1 (65 mg, 0.25 mmol), HOAt (47 mg, 0.34 mmol), EDC·HCl (66 mg, 0.34 mmol)을 DMF (1 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 125-3 (38 mg, 42%)를 수득하였다.
단계4.
(실시예 125)
(S)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 화합물 125-3 (38 mg, 0.07 mmol)에 TFA (0.08 ml, 1.08 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 125 (12 mg, 39%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.04 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.25(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.94-2.19 (m, 1H), 2.75 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J=9.4 Hz, 1H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 2H)
실시예 126
단계 1.
(126-1)
(R)-tert-부틸 (1-(4-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (2 ml) 중 3-클로로-4-니트로피리딘 (119 mg, 0.75 mmol)에 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (100 mg, 0.49 mmol) 과 DIPEA (0.44 ml, 2.5 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 126-1 (68 g, 42%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 125의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 126을 수득하였다.
(실시예 126)
(R)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.04 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.25 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.58-2.57 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 3H)
실시예 127
단계 1.
(127-1)
(R)-tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (9 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (330 mg, 2.08 mmol)에 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (501 mg, 2.05 mmol) 과 DIPEA (1.8 ml, 10.42 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 127-1 (611 g, 91%)를 주황색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 125의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 127을 수득하였다.
(실시예 127)
(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.06-6.94 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H)
실시예 128
단계 1
(128-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-(2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 10-2 (74 mg, 0.24 mmol), 중간체 화합물 IH-1 (60 mg, 0.24 mmol), HOAt (66 mg, 0.48 mmol), EDC·HCl (92 mg, 0.0.48 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 128-1 (22 mg, 17%)를 수득하였다.
이후, 실시예 125의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 128을 수득하였다.
(실시예 128)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.5-7.44 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 1H)
실시예 129
단계 1
(129-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-(4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 10-2 (84 mg, 0.23 mmol), 중간체 화합물 IJ (88 mg, 0.28 mmol), HOAt (63 mg, 0.46 mmol), EDC·HCl (90 mg, 0.46 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 129-1 (33 mg, 22%)를 수득하였다.
단계 2.
(실시예 129)
4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1 ml) 중 화합물 129-1 (33 mg, 0.05 mmol)에 4N HCl (69 μM, 0.25 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 129 (3 mg, 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.69 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.41 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.37 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.25 (t, 11.2 Hz, 1H), 2.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.87 (d, J=5.6 Hz, 3H)
실시예 130
단계 1
(130-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-(4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)- 5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 10-2 (70 mg, 0.23 mmol), 중간체 화합물 IH-5 (91 mg, 0.34 mmol), HOAt (62 mg, 0.45 mmol), EDC·HCl (87 mg, 0.45 mmol)을 DMF (5.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 130-1 (39 mg, 32%)를 수득하였다.
이후, 실시예 125의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 130을 수득하였다.
4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.67 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.48-1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 131
단계 1
(131-1)
(3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-아민
디클로로메탄 (1 ml) 중 화합물 10-2 (300 mg, 0.05 mmol)에 4N HCl (1.11 ml, 4.45 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 131-1 (313 mg, 100%)를 수득하였다
단계 2.
(131-2)
(3S,5R)-N,N,5-트리메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-아민
화합물 131-1 (313 mg, 1 mmol), 나트륨시아노보로하이드라이드 (136 mg, 2 mmol), 아세트산 (0.28 ml, 5 mmol), 폼알데히드 (1 ml)을 메탄올 (5.0 ml)에 넣고 25 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸아세테이트로 3회 씻어 준 후 4N NaOH(aq)로 PH=9로 맞춘 후 에틸아세테이트로 3회 추출 한다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 131-2 (124 mg, 47%)를 수득하였다.
단계 3.
(131-3)
4-((3S,5R)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
에탄올 (10 ml) 중 화합물 131-3 (124 mg, 0.47 mmol)에 Pd/C (12 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 131-3 (90 mg, 81%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4.
(131-4)
N-(4-((3S,5R)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
화합물 131-3 (90 mg, 0.38 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (80 mg, 0.32 mmol), HOAt (87 mg, 0.64 mmol), EDC·HCl (126 mg, 0.64 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 65 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 131-4 (58 mg, 32%)를 수득하였다.
단계 5.
(실시예 131)
N-(4-((3S,5R)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 화합물 131-4 (58 mg, 0.12 mmol)에 4N HCl (120 μM, 0.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 131 (46 mg, 68%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.72 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 7H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.0-1.85 (brs, 1H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 132
단계 1.
(132-1)
tert-부틸 에틸((3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
DMF (2 ml) 중 화합물 10-2 (300 mg, 0.89 mmol)에 수소화나트륨 (24mg, 1 mmol), 아이오딘화 에틸 (1.11 ml, 1.33 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 132-1 (133 mg, 41%)를 수득하였다.
이후, 실시예 131의 단계 3~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 132을 수득하였다.
(실시예 132)
N-(4-((3S,5R)-3-(에틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.72(s, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.00-1.80 (brs, 1H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 133
단계 1.
(133-1)
3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-아민
2-프로판올 (140 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (185 mg, 1.17 mmol)에 3-메틸피페리딘-3-아민 (300 g, 1.4 mmol)와 트리에틸아민 (0.06 ml, 0.46 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 133-1 (363 g, 92%)를 연노랑 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 131의 단계 3~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 133을 수득하였다.
(실시예 133)
N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.15 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 5H), 1.45 (s, 3H)
실시예 134
화합물 100-2와 중간체 화합물 IA-1를 사용하여 실시예 131의 단계 3 ~ 단계 5에 따라 표제 화합물 134을 수득하였다.
(실시예 134)
N-(4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]- 3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.13 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J=12.6 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.93 (t, J=11.8 Hz, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H)
실시예 135
단계 1.
(135-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
2-프로판올 (140 ml) 중 1-클로로-4-플루오로-2-니트로벤젠 (500 mg, 2.85 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (734 g, 3.4 mmol)와 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.14 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 135-1 (40 g, 4%)를 갈색 액체로 수득하였다.
이후, 실시예 131의 단계 3~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 135을 수득하였다.
(실시예 135)
N-(2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐] -3-카르복사미드 일염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.33-8.27 (m, 2H), 7.96-7.61 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, , 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 3.19 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12 Hz, 1H), 2.73 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.37 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.40-1.10 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 136
단계 1.
(136-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
2-프로판올 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (240 mg, 0.92 mmol)에 2-(4-클로로피리미딘-5-일)이소인돌린-1,3-디온 (123 mg, 0.57 mmol)와 DIPEA (0.22 ml, 1.27 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 136-1 (218 mg, 90%)를 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2.
(136-2)
tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-아미노피리미딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (5 ml) 중 136-2 (218 mg, 0.5 mmol)에 하이드라진일수화물 (0.05 ml, 1.5 mmol) 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 4시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 136-2 (130 mg, 84%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 34의 단계 3~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 136을 수득하였다.
(실시예 136)
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.50 (s, 1H), 8.69 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.28~8.17 (m, 3H), 8.14~7.99 (m, 1H), 7.51~7.47 (m, 1H), 7.02~6.99 (m, 2H), 4.88~4.85 (m, 1H), 4.39~4.36 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18~3.10 (m, 2H), 2.88~2.83 m, 2H), 2.03~1.98 (m, 1H), 1.69 (brs, 1H), 0.83~0.81 (m, 3H)
실시예 137
단계 1.
(137-1)
tert-부틸 ((2S,3S)-2-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (61 mg, 0.39 mmol)에 tert-부틸 ((2S,3S)-2-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.47 mmol)와 트리에틸아민 (0.02 ml, 0.15 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 137-1 (52 mg, 33%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 131의 단계 3~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 137을 수득하였다.
(실시예 137)
N-(4-((2S,3S)-3-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.61 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 1H), 8.23-8.10 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.87 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.80-3.40 (m, 2H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 138
단계 1.
(138-1)
tert-부틸 ((3S,6R)-6-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (61 mg, 0.39 mmol)에 tert-부틸 ((3S,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.47 mmol)와 트리에틸아민 (0.02 ml, 0.15 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 138-1 (68 mg, 43%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 131의 단계 3~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 133을 수득하였다.
(실시예 138)
N-(4-((2R,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.66 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.40(t, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=10.6 Hz, 2H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.02 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.76-3.45 (m, 2H), 2.06-1.73 (m, 4H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 139
단계 1.
(139-1)
tert-부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
2-프로판올 (10 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (400 mg, 2.52 mmol)에 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.6 ml, 3.02 mmol)와 DIPEA (2.19 ml, 12.6 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 139-1 (585 mg, 72%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 125의 단계 2~ 단계 4, 실시예 131의 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 139을 수득하였다.
(실시예 139)
N-(4-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.5 (s, 1H), 9.19 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H)
실시예 140
단계 1.
(140-1)
2-(아제판-3-일)이소인돌린-1,3-디온
톨루엔 (9 ml) 중 아제판-3-아민 (500 mg, 4.38 mmol)에 프탈산 무수물 (649 mg, 4.38 mmol)와 아세트산 (2.5 ml)을 첨가 하고 100 ℃로 가열하여 6시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 140-1 (524 mg, 49%)를 연갈색 고체로 수득하였다.
단계 2.
(140-2)
2-(1-(3-니트로피리딘-4-일)아제판-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-프로판올 (10 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (374 mg, 2.36 mmol)에 140-1 (524 ml, 2.15 mmol)와 DIPEA (1.12 ml, 6.44 mmol)을 첨가 하고 85 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 140-2 (287 mg, 37%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3.
(140-3)
2-(1-(3-아미노피리딘-4-일)아제판-3-일)이소인돌린-1,3-디온
에탄올 (10 ml) 중 화합물 140-2 (287 mg, 0.78 mmol)에 Pd/C (28 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 140-3 (127 mg, 48%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4.
(140-4)
N-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
화합물 140-3 (60 mg, 0.17 mmol), 중간체 화합물 IH-1 (67 mg, 0.27 mmol), HOAt (48 mg, 0.36 mmol), EDC·HCl (69 mg, 0.36 mmol)을 DMF (2.2 ml)에 넣고 65
Figure pat00315
로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 140-4 (40 mg, 39%)를 수득하였다.
단계 5.
(실시예 140)
N-(4-(3-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
에탄올 (25 ml) 중 140-4 (40 mg, 0.07 mmol)에 하이드라진일수화물 (0.03 ml, 0.7 mmol) 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 4시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 실시예 140 (19 mg, 64%)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.18 (s, 1H), 8.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.06-3.05 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 6H)
실시예 141
단계 1.
(141-1)
(S)-tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
2-프로판올 (9 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (344 mg, 2.17 mmol)에 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (367 mg, 1.97 mmol)와 트리에틸아민 (1.13 ml, 6.51 mmol)을 첨가 하고 60 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 141-1 (560 mg, 84%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 105의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 141을 수득하였다.
(실시예 141)
(S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (dt, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06 (t, J=9.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.17 (q, J=6.4 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 3H)
< 중간체 합성법 IA >
화합물 IA의 일반적인 합성은 합성법 IA에 예시되어 있다. 황산과 메탄올을 이용하여 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산을 메틸화 하여 화합물 IA-b를 수득한다. 붕소산 화합물 BI-1a 또는 붕소 에스테르 화합물 BI-1b과 함께 Suzuki coupling을 진행하여 에스터 화합물 IA-c을 얻고, 이어서 가수분해를 진행하여 화합물 IA를 수득한다.
중간체 IA-1.
단계 1.
(IA-b)
메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트
3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (500 mg, 2.60 mmol)을 에틸아세테이트:에탄올=1:1 혼합용매 (15 ml)로 녹인 후 메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (2.6 ml, 5.19 mmol; 2M in Hexane)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합용액을 감압 농축 하여 화합물 IA-b (527 mg, 98%)을 흰색 결정으로 수득하였다.
단계 2.
(IA-1c)
메틸 2,2',6,6'-테트라플루오로비페닐-3-카복실레이트
화합물 IA-b (50 mg, 0.24 mmol), KF (46 mg, 0.798 mmol), Pd2(dba)3 (44 mg, 0.048 mmol), P(t-Bu)3 (97 μl, 0.097 mmol; 1M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (95 mg, 0.60 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (2.5 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IA-1b (44 mg, 64%)를 수득하였다.
단계 3.
(IA-1)
2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]--3-카르복실산
THF:물=2:1 혼합용매 (5 ml)중 화합물 IA-c (130 mg, 0.46 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (58 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 IA-1 (115 mg, 93%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
중간체 IA-2.
2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
화합물 IA-a1와 (2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)붕소산을 사용하여 중간체 합성법 IA의 단계 2 ~단계 3를 따라 합성하였다.
중간체 IA-3.
2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
화합물 IA-a1와 (2,6-디플루오로-4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여 중간체 합성법 IA의 단계 2 ~ 단계 3를 따라 합성하였다.
중간체 IA-4.
4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
화합물 IA-a1와 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 중간체 합성법 IA의 단계 2 ~ 단계 3를 따라 합성하였다.
중간체 IA-5.
4'-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
화합물 IA-a1와 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸을 사용하여 합성법 IA의 단계 2 ~ 단계 3를 따라 합성하였다.
< 중간체 합성법 IB >
중간체 IB-1
단계 1.
(IB-1c)
에틸 2-아미노-2-(((2,6-디플루오로벤조일)옥시)아미노)아세테이트
디클로로메탄 (8.6 ml) 중 에틸 2-옥시미노옥사메이트 (376 mg, 2.85 mmol)에 DIPEA (1.14 ml, 6.55 mmol)를 첨가 후 -15 ℃로 냉각 한다. 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.36 ml, 2.85 mmol)을 10분간 천천히 첨가 후 실온에서 16시간 교반한다. 얼음물로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 하여 화합물 IB-c (830 mg, crude)를 수득하였다.
단계 2.
에틸 5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트
화합물 IB-1c (830 mg, crude)에 피리딘 (3.4 ml)를 첨가하고 120 ℃로 가열하여 16시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IB-1d (313 mg, 43%)를 수득하였다.
단계 3.
(IB-1)
5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (12 ml) 중 화합물 IB-d (313 mg, 1.10 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (58 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IB-1 (216mg, 87%)를 수득하였다.
중간체 IB-2
5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
화합물 IB-a와 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트를 사용하여 합성법 IB의 단계 1 ~단계3에 따라 합성하였다.
중간체 IB-3
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
화합물 IB-d와 THF:MeOH=1:1 혼합 용매를 사용하여 합성법 IB의 단계 3 에 따라 합성하였다.
< 중간체 합성법 IC >
중간체 IC-1
단계 1.
(IC-1b)
에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트
에틸-2-클로로옥사조-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.57 mmol), KF (109 mg, 1.88 mmol), Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol), P(t-Bu)3 (880 μl, 0.28 mmol; 1M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (225 mg, 1.42 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (6.05 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IC-1b (25 mg, 17%)를 수득하였다.
단계 2.
(IC-1)
2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (1.5 ml) 중 화합물 IC-1b (25 mg, 0.1 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (6.2 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IC-1 (26mg, 100%)를 수득하였다.
다음 중간체 IC (표 8)는 적합한 붕소산 화합물를 이용하여 합성법 IC 에 따라 합성하였다.
중간체
번호		 구조 이름
IC-2 2-페닐옥사졸-4-카르복실산
IC-3 2-(2,3-디메틸페닐)옥사졸-4-카르복실산
IC-4 2-(나프탈렌-2-일)옥사졸-4-카르복실산
IC-5 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥사졸-4-카르복실산
IC-6 2-(나프탈렌-1-일)옥사졸-4-카르복실산
< 중간체 합성법 ID >
중간체 ID.
단계 1
(1D-b)
메틸 4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실레이트
CHCl3 (3.5 ml) 중에 메틸 3-플루오르-2-싸이오펜카복실레이트 (ID-a, 100 mg, 0.624 mmol)와 브롬화철(² (18 mg, 0.0624 mmol), 염화 알루미늄 (500 mg, 3.74 mmol)이 용해된 용액에 브로민 (0.05ml, 0.963 mmol)을 CHCl3 (0.5 ml)에 묽혀 천천히 적가하였다. 이후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 ID-b (85 mg, 57 %)를 수득하였다.
단계 2
(ID-c)
메틸 4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로티오펜-2-카르복실레이트
화합물 ID-b (85 mg, 0.355 mmol)와 2,6-difluoroboronic acid (168 mg, 1.07 mmol), Pd2dba3 (65 mg, 0.071 mmol), P(t-Bu)3 (1.0 M in toluene, 0.14 ml, 0.142 mmol), 플루오르화칼륨 (1.17 mmol, 65 mg)을 THF:H2O = 10:1 (3 ml : 0.3 ml) 에 녹인 후, Microwave로 90℃로 가열하여 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 ID-c (73 mg, 76 %)를 수득하였다.
단계 3
(ID)
4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로티오펜-2-카르복실산
합성법 ID의 단계3은 합성법 IB의 단계 3에 따라 합성하였다.
< 중간체 합성법 IE >
중간체 IE-1
단계 1.
(IE-b)
에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-5-카르복실레이트
메틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.93 mmol), KF (178 mg, 3.06 mmol), Pd2(dba)3 (170 mg, 0.18 mmol), P(t-Bu)3 (370 μl, 0.37 mmol; 1M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (733 mg, 4.64 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (6.6 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IE-1b (360 mg, 81%)를 수득하였다.
단계 2.
(IE)
2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (15 ml) 중 화합물 IE-1b (360 mg, 1.5 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (631 mg, 15.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IE-1 (283mg, 83%)를 수득하였다.
< 중간체 합성법 IF >
중간체 IF-1
단계 1.
3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸 (IF-b)
DMF (8 ml) 중 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (IF-a, 1.0 g, 5.01 mmol)에 트리비틸(1-에톡시비닐)주석 (1.81 ml,, 6.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (176 mg, 0.25 mmol)을 넣고 60 ℃로 가열 후 16시간 교반한다. 불화칼륨 수용액 (8 ml)와 디에틸 에테르를 차례로 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 생성된 고체는 여과를 통해 제거하고 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IF-b (1.15 g, 97%)를 수득하였다.
단계 2.
에틸 3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 (IF-c)
H2O:1,4-dioxane=1:2 혼합 용매 (132 ml) 중 화합물 IF-b (1.15 g, 4.89 mmol)에 과요오드산나트륨 (2.09 g, 9.78 mmol)을 첨가하고 과망간산 칼륨 (116 mg, 0.73 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 실온에서 1시간 교반 하고 고체는 여과를 통해 제거한다. 여액을 탄산수소 나트륨 포화용액과 염화 나트륨 포화용액으로 씻어주고 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IF-c (1.04 g, 90%)를 수득하였다.
단계 3.
(IF-1d)
에틸 3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트
화합물 IF-c (100 mg, 0.42 mmol), KF (49 mg, 0.84 mmol), Pd2(dba)3 (68 mg, 0.084 mmol), P(t-Bu)3 (84 μl, 0.17 mmol; 2M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (80 mg, 0.51 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (5.5 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 30분 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IF-1d (85 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 4.
(IF-1)
3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (7 ml) 중 화합물 IF-1d (85 mg, 0.31 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (40 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 IF-1 (44 mg, 62%)를 수득하였다.
다음 중간체 IF (표 9)는 적합한 붕소산 화합물를 이용하여 합성법 IF의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
중간체 번호
이름		 구조 중간체 번호
이름		 구조
IF-2
3-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산		 IF-6
3-(5-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산
IF-33-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산 IF-7
3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산
IF-43-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산 IF-8
3-(피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산
IF-53-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산 IF-9
3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실산
< 중간체 합성법 IG >
중간체 IG-1
단계 1.
(IG-1b)
3-브로모-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
1,4-Dioxane:H2O=9:1 혼합 용매 (2.5 ml)에 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (IG-a, 100 mg, 0.50 mmol), 2-플루오로페닐 보론산 (84 mg, 0.60 mmol), CsF (152 mg, 2.0 mmol), Pd(amphos)Cl2 (28 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 80℃에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하고 물을 첨가 후 에틸 에테르 3회 추출 한다. 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 IG-1b (127 mg, 98%)를 수득하였다.
단계 2.
(IG-1c)
3-(1-에톡시비닐)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
DMF (2 ml) 중 화합물 IG-1b (248 mg, 0.96 mmol)에 트리비틸(1-에톡시비닐)주석 (0.37 ml, 1.24 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0.048 mmol)을 넣고 60 ℃로 가열 후 16시간 교반한다. 불화칼륨 수용액 (2 ml)와 디에틸 에테르를 차례로 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 생성된 고체는 여과를 통해 제거하고 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IG-1c (198 mg, 83%)를 수득하였다.
단계 3.
(IG-1d)
에틸 5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실레이트
H2O:1,4-dioxane=1:2 혼합 용매 (18 ml) 중 화합물 IG-1c (170 g, 0.68 mmol)에 과요오드산나트륨 (290 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고 과망간산 칼륨 (16 mg, 0.10 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 실온에서 1시간 교반 하고 고체는 여과를 통해 제거한다. 여액을 탄산수소 나트륨 포화용액과 염화 나트륨 포화용액으로 씻어주고 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IG-1d (79 mg, 46%)를 수득하였다.
단계 4.
(IG-1)
5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (6 ml) 중 화합물 IG-d (125 mg, 0.50 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (41 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IG (91 mg, 82%)를 수득하였다.
중간체 IG-2
(IG-2)
5-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4,-옥사다이아졸-3-카복실산
화합물 IG-a1와 (2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)보로닉에시드를 사용하여 합성법 IG의 단계 2 ~ 단계 4를 따라 합성하였다.
< 중간체 합성법 IH > : group 1-6
중간체 IH-1.
단계 1.
(IH-1b)
메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트
3-클로로-2-디플루오로벤조산 (500 mg, 2.60 mmol)을 에틸아세테이트:에탄올=1:1 혼합용매 (15 ml)로 녹인 후 메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (2.6 ml, 5.19 mmol; 2M in Hexane)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합용액을 감압 농축 하여 화합물 IH-1b (527 mg, 98%)을 흰색 결정으로 수득하였다.
단계 2.
(IH-1c)
메틸 2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (300 mg, 1.28 mmol), KF (247 mg, 4.25 mmol), Pd2(dba)3 (295 mg, 0.32 mmol), P(t-Bu)3 (640 μl, 0.64 mmol; 1M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (406 mg, 2.57 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (13 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IH-1c (309 mg, 90%)를 수득하였다.
단계 2.
(IH-1)
2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (13 ml) 중 화합물 IH-1c (309 mg, 1.16 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (105 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IH-1 (246mg, 84%)를 수득하였다.
다음 중간체 IH (표 10)는 적합한 카복실 화합물을 이용하여 합성법 IF의 단계 1 ~ 단계 4에 따라 합성하였다.
중간체 번호
이름		 구조 중간체 번호
이름		 구조
IH-2
2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴산		 IH-3
2-(2,6-디플루오로페닐)이소니코틴산
IH-44-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 IH-5
4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
IH-62,2',6'-트리플루오로-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 IH-7
2,2',4,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
IH-84-(2,6-디플루오로페닐)3-플루오로 피콜린산
< 중간체 합성법 II >
중간체 II-1.
단계 1.
(II-1c)
메틸 2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
1H-1b (200 mg, 0.86 mmol), KF (165 mg, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (157 mg, 0.17 mmol), P(t-Bu)3 (343 μl, 0.34 mmol; 1M in toluene), (2-플루오로페닐)붕소산 (192 mg, 1.37 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (8.8 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II-1c (309 mg, 90%)를 수득하였다.
단계 2.
(II-1)
2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (9 ml) 중 화합물 II-1c (192 mg, 0.77 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (325 mg, 7.73 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 II-1 (150 mg, 83%)를 수득하였다.
다음 중간체 II (표 11)는 적합한 붕소산 화합물을 이용하여 합성법 II-1의 단계 1 ~ 단계 2에 따라 합성하였다.
중간체 번호
이름		 구조 중간체 번호
이름		 구조
II-2
2,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산		 II-3
2-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
II-42,4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 II-5
2,3',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
II-62,2',4',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 II-7
2,2',6'-트리플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
< 중간체 합성법 IJ >
중간체 IJ
단계 1.
(IJ-a)
메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로젠조에이트
3-클로로-2-디플루오로벤조산 (500 mg, 2.60 mmol)을 에틸아세테이트:에탄올=1:1 혼합용매 (15 ml)로 녹인 후 메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (2.6 ml, 5.19 mmol; 2M in Hexane)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합용액을 감압 농축 하여 화합물 IJ-a (510 mg, 98%)을 흰색 결정으로 수득하였다.
단계 2.
(IJ-b)
메틸 4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-4-몰포리노-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트
IJ-a (200 mg, 0.8 mmol), KF (165 mg, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (157 mg, 0.17 mmol), P(t-Bu)3 (343 μl, 0.34 mmol; 1M in toluene), (2,6-디플루오-4-몰포리노페닐)보로닉산 (192 mg, 0.8 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (8.8 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IJ-b(200 mg, 68%)를 수득하였다.
단계 3.
(IJ)
4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-4-몰포리노-[1,1'=비페닐]-3-카복실산
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (9 ml) 중 화합물 IJ-b (100 mg, 0.28 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (140 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 중간체 화합물 IJ (90 mg, 90%)를 수득하였다.
실시예에서 제조된 상기 기재 화합물을 다음과 같이 평가하였다
실험예 1 : 생화학적 효능 검색법을 이용한 PIM 저해제 평가
PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3 키나아제의 활성은 형광 편광을 이용한 효능검색법을 이용하여 측정하였다. 실험에 사용한 PIM 키나아제 효소, BAD 단백질 유래 펩타이드 기질 그리고 ATP는 10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3, 0.01% Triton X-100 과 2 mM 다이티오트레이톨(DTT)이 포함된 완충용액을 사용하여 적정 농도로 묽혔다. PIM 키나아제 효능검색법은 384-well 검정색 폴리스타이렌 마이크로플레이트를 사용하여 진행하였다. 시험 화합물들은 100% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 사용하여 1:3 비율로 묽혀 저해제의 10개 농도에 따른 키나아제 활성 관계를 통해 저해능을 결정하였다. DMSO로 묽힌 화합물은 완충용액을 사용하여 한번 더 묽혀서 2.5 μL를 마이크로플레이트에 넣었으며 최종 DMSO의 농도는 1%가 되게 만들었다. 여기에 최종 농도가 1 nM이 되게끔 2.5 μL의 PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3을 넣고 20분간 교반 시켰다. 그리고 5 μL의 ATP(최종 농도는 PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3에 대해서 각각 30 μM, 5 μM, 그리고 20 μM)와 100 nM의 5-FAM이 표지된 BAD 펩타이드를 넣은 후 상온에서 90분간 반응시켰다. 그 후 IMAP 시약(Molecular Devices, 75% 완충용액 A: 25% 완충용액 B, 600배 묽힌 beads)을 넣어 키나아제 반응을 멈춘 후 상온에서 2시간 더 반응을 시킨 후에 Infinity F200 plate reader(Tecan)를 사용하여 485 nm의 여기파장과 530 nm의 형광파장에서 형광 편광값을 측정하였다. 데이터는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., La Jolla, U.S.A.) 소프트웨어의 4-매개변수 회귀곡선 분석(4- parameter logistic fit)을 사용하여 처리하여 각 시험 화합물의 IC50값을 결정하였다.
실험결과는 표 12에 요약 기술하였다.
실시예
번호 		PIM1
IC 50 (nM) 		PIM2
IC 50 (nM) 		PIM3
IC 50 (nM)
1 1733 >10.0 μM 979.4
2 5500 >10.0 μM 1330
3 1474 >10.0 μM 4463
4 33.97 534.3 18.98
5 60.73 555.5 18.09
6 82.2 981 37.7
7 81.5 1140 40.4
8 78.9 1370 82.9
9 47.8 2160 66.2
10 4.24 98 4.17
11 9.75 74.23 9.02
12 2.79 45.1 5.89
13 2.29 56.9 6.73
14 1.22 39.1 4.2
15 0.99 38.1 3.59
16 2.84 60.6 6.3
17 27.1 659 65.1
18 0.9 37.9 4.78
19 41 1130 39.3
20 44.2 359 24
21 186 2520 193
22 113 864 59.6
23 11.7 659 34.8
24 1.13 4.59 0.9
25 0.77 < 4.5 0.99
26 < 0.50 < 4.5 <0.75
27 < 0.50 7.35 1.66
28 1.07 5.34 1.09
29 0.74 < 4.5 1.13
30 < 0.50 < 4.5 1.24
31 < 0.50 5.79 1.1
32 < 0.50 7.81 1.72
33 < 0.50 8.43 2.39
34 < 0.50 26.1 5.57
35 0.56 14.2 3.34
36 0.88 53.4 4.07
37 0.92 79.9 6.49
38 5.56 357 58.8
39 6.07 1050 34
40 3.27 601.3 21.75
41 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
42 1.41 34.4 2.05
43 1.74 62.9 2.33
44 1.27 50.1 1.62
45 1.24 12.8 1.54
46 1.55 25.1 1.25
47 139 >10.0 μM 822
48 74.5 >10.0 μM 616
49 13.4 918 66.9
50 4.73 961 62.8
51 292 >10.0 μM 2270
52 1340 >10.0 μM 8240
53 726 >10.0 μM 9130
54 211 >10.0 μM 1030
55 103 >10.0 μM 921
56 7.1 1426 38.82
57 3.7 1267 37.67
58 19.7 >10.0 μM 296
59 16.9 8840 624
60 118 >10.0 μM 735
61 3620 >10.0 μM >10.0 μM
62 2470 >10.0 μM >10.0 μM
63 75.4 1520 111
64 39.6 5510 157
65 21.3 6420 210
66 40.9 2280 97.6
67 31.5 2570 40.8
68 10.2 1680 102
69 21.3 1400 194
70 9.05 1750 59.1
71 136 >10.0 773
72 46.3 3640 424
73 17 2380 59.6
74 3340 >10.0 μM >10.0 μM
75 1540 >10.0 μM >10.0 μM
76 833 >10.0 μM 5200
77 538 >10.0 μM 4850
78 15.3 717 29.7
79 598 4410 709
80 42.6 5020 253
81 23.2 3000 101
82 4990 >10.0 μM 2430
83 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
84 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
85 493 >10.0 μM 2370
86 462 >10.0 μM 1340
87 64 4290 370
88 20.9 >10.0 μM 255
89 3.07 3820 123
90 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
91 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
92 65.3 3080 93.6
93 6.57 474 8.95
94 1160 >10.0 μM 999
95 245 >10.0 μM 433
96 136 >10.0 μM 331
97 13.97 544.5 67.22
98 5.29 3871 21.87
99 36.48 5602 150.4
100 1.12 4682 44.79
101 1460 >10.0 μM 6660
102 1240 >10.0 μM 5270
103 123 >10.0 μM 875
104 29.9 348 65.1
105 364 >10.0 μM 294.9
106 9279 >10.0 μM 9768
107 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
108 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
109 4.72 274.3 3.12
110 83.18 3938 77.06
111 3464 >10.0 μM 3798
112 0.9 15.4 1.61
113 34.5 877 132
114 31.44 1422 58.55
115 11.3 352.1 11.62
116 45.85 2749 93.87
117 1.13 34.9 2.61
118 < 0.50 47.7 1.28
119 0.61 10.4 1.35
120 27.91 1812 37.35
121 52.76 6334 127.8
122 131.4 5787 285.1
123 6.8 619.4 13.01
124 2.16 229.7 5.6
125 110.1 >10.0 μM 181.3
126 4838 >10.0 μM 2515
127 452 >10.0 μM 611.2
128 1.28 40.96 2.6
129 1.18 13.26 0.99
130 0.48 8.59 1.03
131 9.94 >10.0 μM 261
132 13.3 957 56.2
133 3.94 367 10.4
134 18.8 1660 60.8
135 5.84 937 65.7
136 23.3 6950 447
137 20.1 1710 93.3
138 0.87 25.7 1.33
139 329.4 >10.0 561.7
140 17.39 1505 47.52
141 >10.0 μM >10.0 μM >10.0 μM
실험예 2 : 인간 혈액암 세포주의 세포성장에 대한 억제 효과 평가
본 발명에 따른 화합물이 인간 혈액암 세포주 성장에 대한 억제 효과능이 있는지 세포 생존능 시험법 (cell viability assay) 을 통해 확인 하였다.
3가지 인간 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 세포주 (KG-1, EOL-1, MOLM-16)를 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-Streptomycin) 을 포함하는 각각 성장 조건에 맞는 배지에 배양하였다 (표 13). 각각의 배지에 구당1.5X104 세포를 96구 배양플레이트에 배양 후 발명의 화합물 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 비히클을 함유하는 세포 배양 배지에 37℃, 5% CO2 조건에서 3일동안 배양하였다.
세포 생존 정도를 확인 하기 위하여, 상기 각 배양된 세포에 Cell Counting Assay Kit-8 (CCK-8, Dojindo) 용액을 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건에서 4시간 동안 반응시킨 후 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 화합물의 GI50는 시그마플롯 (SigmaPlot, version10.0) 시스탓 소프트웨어 (Systat software) 를 이용하여 산출 하였다.
세포 주 배양 배지 소태아혈청 %
KG-1 IMDM 20%
EOL-1 RPMI1640 10%
MOLM-16 20%
실험결과는 표 14에 요약기술하였다.
실시예 번호 KG-1
GI 50 (nM) 		EOL-1
GI 50 (nM) 		MOLM-16
GI 50 (nM)
29 188.5 82.7 38.6
실험예 3 :마우스에서의 약물동태 평가
평가할 물질을 10% DMSO/10% Tween 80/80% 주사용수에 녹여 3 mg/kg 용량으로 BALB/c 마우스에 정맥투여(IV)하고 5 mg/kg 용량으로 경구투여(PO)한 후, 8시간까지 혈액을 채취하여 혈중농도를 LC-MS/MS를 사용하여 정량하였다. 실험에 사용된 개체 수는 각 군당 3마리를 사용하였다.
실험결과는 표 15에 요약 기술하였다.
화합물 번호 실시예 29
Parameter Unit PO
N (Number) 3
Dose (mg/kg) 5
Tmax (hr) 5
Cmax (ng/ml) 163.3
AUC0-inf (hr.ng/ml) 2238.6
t1/2 (hr) 7.7
실험예 4 :hERG 채널 활성도 억제능 평가
Coverglass에 미리 준비된 HEK-hERG을 기록용 chamber로 옮기고external solution을 계속해 순환시켰다. external solution 조성은 140 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glucose, pH7.4로 구성되어 있다. Whole cell patch를 위한 internal pipette solution은 120mM KCl, 1 mM MgCl2, 3mM Mg-ATP, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, pH 7.2로 구성되었다. hERG current는 voltage clamp mode에서 Axopatch 700B, DigiData 1440A, pClamp10.4를 이용하여 측정하였고, -70 mV에서 기본 막전위를 holding 후 +40mV에서 2 sec, -50 mV에서 2 sec의 순서로 단계별 전압의 변화를 주어 potassium channel의 current를 측정하였다 (10회 측정 후 평균값). 앞의 normal current 측정 후 실시예 화합물를 농도에 맞추어 10분간 처리하고, 동일한 전압의 변화를 가하여 이에 의해 나타나는 current의 변화를 10회 반복 측정하여 시험 약물의 hERG channel activity 억제 여부를 아래 수학식 1의 %hERG activity로 계산 하였다. Whole cell patch clamp의 access Resistace (Ra) 값은 10~20 MΩ으로 사용하였다.
[수학식 1]
실시예 화합물의 hERG 심독성 실험 결과는 표 16에 요약 기술하였다.
Patch-clamp
IC50 (μM)		 실시예 29
11.59
실험예 5 :혈액암 동물모델 효능평가
SCID mice(암컷, 7주령) 1개체당 Molm-16 세포를 우측 옆구리에 피하주사하여 종양 발달을 유도하였고, 평균 100 mm3크기의 종양을 보유한 SCID mice를 선별하여 실험하였다. 실험군은 대조군(vehicle)과 약물투여군으로 나누고, 약물투여군에는 하루에 한번 주 5회, 2 mg/kg 경구투여로 약 2주간 진행하였다. 대조군(vehicle)의 증가한 종양 크기(increased tumor volume, ITV)와 약물투여군의 증가한 종양 크기(ITV)를 측정하였다.
대조군과 약물투여군의 ITV를 비교하여, 하기 수학식 2에 따라 종양 크기 증가 억제 비율(tumor growth inhibition, TGI)을 계산하였다.
[수학식 2]
실시예 화합물의 종양크기 증가억제 실험 결과는 표 17에 요약 기술하였다.
TGI (%) 실시예 29
67

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb 또는 -C(=O)Rc이고,
    이때 상기 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노, C3-C8사이클로알킬 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C8 사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    Rb는 H, C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-(CH2)n NH2이고, 이때 C3-C8사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환되고;
    Rc는 -NH-(CH2)n-NRaRb 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환되고;
    B는 C6-C10 아릴 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고;
    D는 C6-C10 아릴 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, C 또는 N이고;
    Z는 단순 결합이거나, -NH-이고;
    m은 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이고;
    R1는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1-C6알킬 또는 아미노이고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R5는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 비치환되거나 C1-C6알콕시 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴로 치환되고, 또는
    R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 C6-C10아릴 또는 1 또는 2종의 N 또는 O와 함께 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하고;
    R1 및 R2가 복수개로 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A는 C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, -S-C1-C4알킬, -SO2-C1-C4알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb, 또는 -C(=O)Rc이고,
    이때 상기 C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, -S-C1-C4알킬, -SO2-C1-C4알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 F, Cl, Br, -OH, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C4알킬로 치환된 아미노, C3-C6사이클로알킬 및 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra는 H, C1-C4알킬, C1-C4알킬아민, C3-C6사이클로알킬 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C4알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환되거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C6 사이클로알킬 또는 5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    Rb는 H, C1-C4알킬, 하이드록시 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-(CH2)n-NH2일 수 있고, 이때 C3-C6사이클로알킬, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환되고;
    Rc는 -NH-(CH2)n-NRaRb, 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 5원 내지 9원의 헤테로사이크로알킬은 비치환되거나 아미노로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 B는 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    D는 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬 또는 아미노이고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R5는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시는 비치환되거나 C1-C4알콕시 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴로 치환되고, 또는
    R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 C6-C10아릴 또는 1 또는 2종의 O와 함께 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내어지는 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]

    상기 식(Ia)에서,
    R3, R4, R5, R6, R7, D 및 Z는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
    Rd는 H 또는 C1-C6알킬이다.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내어지는 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]

    상기 식(Ib)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
    A'는 1종 내지 3종의 N을 포함하는 4원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 4원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 및 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
    W1는 C 또는 CH이고;
    W2 및 W3는 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내어지는 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ic]

    상기 식에서,
    R2, R3, R5 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
    A"는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, -ORa, -NRaRb, 또는 -C(=O)Rc이고,
    이때 상기 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -S-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, -OH, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노, C3-C8사이클로알킬 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Ra는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, C3-C6사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
    이때, 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 2종 이상의 치환기들이 서로 C3-C6 사이클로알킬 또는 1종 이상의 N을 포함하는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Y4는 C, CH 또는 N이다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)로 나타내어지는 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

    [화학식 Id]

    상기 식에서,
    R2, R3, 및 R7은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
    A "'는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 -ORa"이고,
    이때 상기 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 비치환된거나 또는 할로, C1-C6알콕시 및 비치환되거나 또는 1종 또는 2종의 C1-C6알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
    Ra"는 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬아민, 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
    이때, 상기 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, 아미노 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환되고;
    Y5는 NR12 또는 S이고, 이때 R12는 H 또는 C1-C6알킬이다.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 1) 내지 141)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    1) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
    2) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
    3) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 이염산염
    4) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드
    5) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    6) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,3-디메틸페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    7) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    8) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    9) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-1-일)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    10) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-4-카르복사미드 이염산염
    11) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로티오펜-2-카르복사미드 이염산염
    12) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    13) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4 -티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    14) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4 -티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    15) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    16) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    17) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    18) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 이염산염
    19) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염
    20) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 삼염산염
    21) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸-5-카르복사미드
    22) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
    23) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복사미드 이염산염
    24) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    25) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    26) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    27) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염
    28) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    29) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    30) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    31) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((1-(아미노메틸)시클로부틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염
    32) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    33) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로펜틸)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    34) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    35) N-(4-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    36) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    37) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    38) N-(4-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]- 3-카르복사미드
    39) N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    40) N-(4-(3-아미노프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    41) N-(4-(2-아미노에톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    42) N-(4-(3-아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    43) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    44) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    45) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    46) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)옥시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    47) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    48) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    49) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    50) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    51) (R)-2',6,6'-트리플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    52) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    53) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    54) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    55) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    56) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    57) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    58) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    59) 2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    60) N-(4-(아제티딘-3-일메톡시)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    61) N-(4-((2-아미노에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    62) N-(4-((3-아미노프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    63) N-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    64) N-(4-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    65) N-(4-((4-아미노부틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    66) N-(4-((2-아미노에틸)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    67) N-(4-((2-아미노에틸)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    68) N-(4-((3-아미노프로필)(프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    69) N-(4-((3-아미노프로필)(부틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    70) N-(4-((3-아미노프로필)(시클로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    71) N-(4-((3-아미노프로필)(2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    72) N-(4-((3-아미노프로필)(2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    73) N-(4-((3-아미노-2,2-디메틸프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    74) (R)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    75) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    76) N-(4-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    77) N-(4-(((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    78) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3- 카르복사미드 이염산염
    79) N-(4-(2-아미노아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    80) N-(4-(3-아미노프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    81) N-(4-(4-아미노부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    82) N-(4-(2-아미노-N-메틸아세트아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    83) N-(4-(3-아미노-N-메틸프로판아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    84) N-(4-(4-아미노-N-메틸부탄아미도)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    85) (S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    86) (R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    87) N-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    88) 2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-N-(4-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    89) N-(3-아미노프로필)-3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)이소니코틴아미드 이염산염
    90) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    91) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(4-((3-히드록시프로필)티오)피리딘-3-일)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    92) N-(4-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    93) N-(4-(4-아미노부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    94) N-(4-(3-아미노프로필)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    95) N-(4-(4-아미노부틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    96) (Z)-N-(4-(3-아미노-1-클로로프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    97) N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    98) N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    99) 2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(5-(6-메톡시-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    100) N-(5-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    101) (S)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N-(1-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    102) N-(5-(아제티딘-3-일메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    103) N-(5-(3-아미노-2-(클로로메틸)프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    104) N-(5-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)이소티아졸-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    105) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    106) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드
    107) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이소니코틴아미드
    108) (S)-N-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드
    109) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    110) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로이소니코틴아미드
    111) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아미드
    112) (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    113) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    114) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    115) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    116) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    117) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    118) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    119) (S)-4-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    120) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    121) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    122) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    123) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    124) (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    125) (S)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    126) (R)-N-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    127) (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    128) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
    129) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    130) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    131) N-(4-((3S,5R)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    132) N-(4-((3S,5R)-3-(에틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    133) N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    134) N-(4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]- 3-카르복사미드 이염산염
    135) NN-(2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 일염산염
    136) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    137) N-(4-((2S,3S)-3-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    138) N-(4-((2R,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    139) N-(4-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
    140) N-(4-(3-아미노아제판-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드; 및
    141) (S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, PIM 키아나제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환은 PIM1, PIM2 및 PIM3 중 적어도 하나의 발현 또는 활성이 상향조절된, 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환은 암, 골수 증식성 장애, 자가면역 질환 또는 죽상동맥경화증인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암, 및 혈액암 인, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 혈액암은 림프종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 큰-B 세포 림프종, 외투세포림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 약학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 골수 증식성 장애는 진성 적혈구 증가증, 진성 고혈소판증, 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증, 일차성 골수섬유증, 골수화생을 동반한 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증, 진성 고혈소판증 후 골수섬유증 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증인, 약학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 또는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염, 또는 I형 진성 당뇨병인, 약학적 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 추가의 암 치료제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 비약물 요법과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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