JP2023529908A - Ｂｒｍ標的化化合物及び関連する使用方法 - Google Patents

Ｂｒｍ標的化化合物及び関連する使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、並びに関連する使用方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年６月９日出願の米国仮特許出願第６３／０３６，８１１号の優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本明細書は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、並びに関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、特に、クロマチン、サブファミリーＡ、メンバー２のスイッチ／スクロース非発酵性（Switch/Sucrose Non-Fermentable、ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子（SWI/SNF-Related, Matrix-Associated, Actin-Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 2、ＳＭＡＲＣＡ２）（すなわち、ＢＲＡＨＭＡ又はＢＲＭ）に関して、標的化ユビキチン化のモジュレーターとして有用であり、これらは、本開示による二官能性化合物によって分解され、かつ／又は他の方法で阻害される。
ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体は、ＡＴＰ依存性クロマチン再構築体である。これらの大きな複合体は、ＤＮＡアクセス可能性を調節することによって、転写、ＤＮＡ修復、及び複製などの必須細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす。
最大２０のカノニカルＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットをコードする遺伝子における変異は、全てのヒトがんのほぼ２０％において観察され、最も高い変異の頻度は、ラブドイド腫瘍、女性のがん（卵巣、子宮、子宮頸部、及び子宮内膜を含む）、肺腺がん、胃腺がん、黒色腫、食道、及び腎明細胞がんにおいて観察される。
ＳＭＡＲＣＡ２（ＢＲＭ）及びＳＭＡＲＣＡ４（ＢＲＧ１）は、触媒ＡＴＰａｓｅドメインを含有するサブユニットであり、それらは、ヒストン－ＤＮＡ接触を撹乱し、それによって、遺伝子活性化及び抑制を容易にする転写因子及び同族ＤＮＡエレメントへのアクセスポイントを提供する際のＳＷＩ／ＳＮＦの機能に必須である。
ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４は、高度の相同性（最大７５％）を共有する。ＳＭＡＲＣＡ４は、原発性腫瘍において、特に肺がん（１２％）、黒色腫、肝臓がん、及び膵臓がんにおいて頻繁に変異する（すなわち、欠失又は不活性化される）。ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４変異（欠失）がん細胞株における上位必須遺伝子の１つである。これは、ＳＭＡＲＣＡ４欠失がん細胞が、細胞増殖、生存、及び成長などの細胞機能のためのそれらのクロマチンリモデリング活性についてＳＭＡＲＣＡ２ ＡＴＰａｓｅ活性に排他的に依存するためである。したがって、ＳＭＡＲＣＡ２を標的化することは、ＳＭＡＲＣＡ４関連又は欠損がん（遺伝的合成致死性）における有望な治療アプローチであり得る。
以前の研究は、ＲＮＡｉなどの遺伝子発現操作を使用した強力な合成致死性を示しており、ＳＭＡＲＣＡ４変異がん細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２遺伝子発現の下方制御は、がん細胞増殖の抑制をもたらす。しかしながら、ＳＭＡＲＣＡ２／４ブロモドメイン阻害剤（例えば、ＰＦＩ－３）は、細胞増殖阻害に対して効果を全く示さないか、わずかな効果しか示さない［Ｖａｎｇａｍｕｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５］。遺伝子発現下方制御と小分子ベースのアプローチとの間のこの表現型の不一致により、我々は、ＳＭＡＲＣＡ４欠損がんにおけるタンパク質分解二重特異性分子の調査に至った。
ＳＭＡＲＣＡ２はまた、ｔ（４；１４）染色体転座を発現する多発性骨髄腫において役割を果たすことが報告されている［Ｃｈｏｏｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ａｂｓｔｒａｃｔ ２０１８］。ＳＭＡＲＣＡ２は、ＮＳＤ２と相互作用し、ＰＲＬ３及びＣＣＮＤ１などの遺伝子発現を調節する。ｓｈＲＮＡによるＳＭＡＲＣＡ２遺伝子発現下方制御は、細胞周期Ｓ期を低減し、ｔ（４；１４）ＭＭ細胞の細胞増殖を抑制する。
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４を阻害する治療化合物が必要とされている。
本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 2023529908000001
 又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、
式中、
ＰＴＭは、式ＩＡの部分であり、
Figure 2023529908000002
 式中、
Ｒ１は、共有結合、又はＰＴＭ及びＵＬＭを連結する化学部分であり、
＊は、ＵＬＭへの結合点であり、
ｎ＝０～３であり、
Ｗは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
Ｚ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲｈである（式中、Ｒｈ＝Ｈ若しくは不在である）か、あるいはＲ１がＺに結合している場合、ＺはＣであり、ＹはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）か、又はＲ１がＹに結合している場合、ＹはＣであり、ＺはＮ若しくはＣＲｈであり（式中、ＲｈはＨである）、
Ｂは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環、又は任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、環Ｂは、Ｙ及びＺを介して環Ｃに縮合しており、
ＵＬＭは、フォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値（その範囲内に入る各炭素原子数が提供されるいくつかの炭素原子を含有する基の場合など）、並びにその記載範囲の任意の他の記載値又は介在値は、文脈によって別途明確に指示されない限り、下限の単位の１０分の１まで、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、より小さい範囲に独立して含まれてもよく、また記載範囲の任意の具体的に除外された限界に従って本開示内に包含される。記載範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界の両方のいずれかを除外する範囲も本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。用語が本明細書で具体的に定義されない場合、その用語は、本開示を説明する際に文脈中のその用語をその使用に適用する当業者によって当該技術分野で認識される意味を与えられる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈によって別途明確に指示されない限り、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「要素（an element）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「共投与」及び「共投与する」又は「併用療法」という用語は、治療剤がある程度、好ましくは有効量で同時に患者に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）及び時間変動投与（追加の治療剤の投与とは異なる時間に１つ以上の治療剤を投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載の本化合物のうちの１つ以上は、特に抗がん剤を含む少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて共投与される。特に好ましい態様では、化合物の共投与は、抗がん活性を含む相乗的活性及び／又は療法をもたらす。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途指示されない限り、本明細書に開示される任意の特定の化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、及び適用可能な場合、その光学異性体（鏡像異性体）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、並びに文脈において、適用可能な場合、そのプロドラッグ及び／又は重水素化形態を含む薬学的に許容される塩及び誘導体を含む。企図される重水素化小分子は、薬物分子中に含有される水素原子のうちの１つ以上が重水素に置換されているものである。
文脈におけるその使用の範囲内で、化合物という用語は、一般に単一の化合物を指すが、立体異性体、位置異性体、及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）、並びに開示された化合物の特定の鏡像異性体又は鏡像異性的に富化された混合物などの他の化合物も含み得る。この用語はまた、文脈において、活性部位への化合物の投与及び送達を容易にするように修飾された化合物のプロドラッグ形態を指す。本化合物の記載において、とりわけ、それに関連する多数の置換基及び変数が記載されていることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に一般的に記載されるような安定した化合物であることが、当業者によって理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの転移を容易にし、分解のために基質タンパク質を標的化するタンパク質のファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質は、それ単独で、又はＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的化する。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、又はＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素と複合して、標的化タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合する、などのように、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を特徴付ける。しかしながら、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に付加されるモノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在する。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することを介して、それらの細胞位置又は機能が変更され得る。更に複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンは、Ｅ３によって標的化されて、鎖を形成し得る。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、最大１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、炭素原子の数が指定される（すなわち、Ｃ１～Ｃ８は、１～８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。アルキル基は、本明細書で提供されるように任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
Ｃ１～Ｃ６などの炭素原子の範囲が本明細書で使用されるとき、全ての範囲、並びに個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ１～Ｃ３」は、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３を含む。
本明細書で定義される置換基と組み合わせて使用される場合、「任意選択で置換されている」という用語は、置換基が、１つ以上の好適な官能基又は本明細書で提供される他の置換基で置換されていてもよいが、置換されている必要はないことを意味する。例えば、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ（Ｃ１～６アルコキシ）、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～６アルコキシ）、Ｎ（Ｃ１～６アルコキシ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）ＣＯ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、オキソ、６～１２員アリール、ベンジル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は他の５～１２員ヘテロアリール基のうちの１つ以上で任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、上記の任意選択の置換基の各々は、それ自体が１つ又は２つの基によって任意選択で置換されている。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３～１２員環状アルキルを指し、架橋及びスピロ環（例えば、アダマンチン）を含む。シクロアルキル基は、完全飽和又は部分不飽和であり得る。「シクロアルキル」という用語はまた、多縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含み、単シクロアルキル環（上で定義されるような）は、複素環、炭素環、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ以上の基と縮合して、多縮合環系を形成し得る。そのような多縮合環系は、多縮合環の炭素環又は複素環部分上で１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。多縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、多縮合環系の結合点（シクロアルキルについて上で定義されるような）は、シクロアルキル環の任意の位置であり得ることも理解されたい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びスピロ［３．４］オクタニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～７員シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有するＣ２～Ｃ１２アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有するＣ２～Ｃ１２アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）又はチオ基を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、モノ－ジ－アルキルアミノ基を含み、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子がＳ、Ｏ、Ｐ、及びＮから選択されるヘテロ原子に置換されているアルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。この基は末端基又は架橋基であり得る。本明細書で使用される場合、架橋基の文脈で使用される場合の直鎖への言及は、架橋基の２つの末端位置を連結する原子の直接鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単全炭素芳香環、又は環の少なくとも１つが芳香族である多縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい、約９～１２個の炭素原子を有する多縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含む。そのような多縮合環系は、多縮合環系の任意の炭素環部分上で１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）のオキソ基で任意選択で置換されている。多縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。上で定義されるように、多縮合環系の結合点は、芳香環の任意の位置であり得ることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単芳香環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する多縮合環系を含み、その多縮合環系は以下で更に説明される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～４個のヘテロ原子の単芳香環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、酸化形態で存在してもよいが、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含み、上で定義されるように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルなどの１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、多縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単芳香環又は多縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１～２０個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単芳香環又は多縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５～１２員又は約５～１０員を有し得る。多縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分上で１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。多縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、多縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上で定義されるような）は、ヘテロアリール環の任意の位置であり得ることも理解されたい。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール環の任意の好適な原子であり得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロ－ペンタ［１，２－ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単芳香環を指す。例えば、この用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５員及び６員の単環式芳香環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単飽和又は部分不飽和環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのそのような飽和又は部分不飽和環を有する多縮合環系を含み、その多縮合環系は以下で更に説明される。したがって、この用語は、環中に約１～６個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個のヘテロ原子の単飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。環は、１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄及び窒素原子は、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、多縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含み、単複素環（上で定義されるような）は、複素環（例えば、１，８－デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）、及びアリールから選択される１つ以上の基と縮合して、多縮合環系を形成し得る。したがって、複素環（単飽和若しくは単部分不飽和環又は多縮合環系）は、複素環内に約２～２０個の炭素原子及び１～６個のヘテロ原子を有する。そのような多縮合環系は、多縮合環の炭素環又は複素環部分上で１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。多縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。したがって、複素環（単飽和若しくは単部分不飽和環又は多縮合環系）は、複素環系内に約１～６個のヘテロ原子を含む約３～２０個の原子を有する。また、多縮合環系の結合点（ヘテロシクリルについて上で定義されるような）は、複素環式環の任意の位置であり得ることも理解されたい。また、複素環又は複素環多縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環式環の任意の好適な原子であり得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２～２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２～７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２～５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２～４複素環を含む。複素環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリニル］－３’－オン、イソインドリニル－１－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン－２－オンＮ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４－ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピラン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］へプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式の飽和又は部分不飽和３～８員環を指す。例えば、この用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式の飽和又は部分不飽和４、５、６、又は７員環を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。本明細書で使用される場合、「９員又は１０員ヘテロ二環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する部分不飽和又は芳香族縮合二環式環系を指す。例えば、９員又は１０員ヘテロ二環式という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和、部分不飽和、又は芳香環に縮合したベンゾ環を有する二環式環系を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。窒素及び硫黄は、実現可能な場合、酸化形態であり得る。
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物、例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体を指す。
「患者」又は「対象」という用語は、本明細書を通して、本開示による組成物による予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒト又は飼いならされた動物を説明するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な感染、状態、又は疾患状態の治療について、患者という用語は、イヌ若しくはネコなどの飼いならされた動物、又はウマ、ウシ、ヒツジなどの家畜を含むその特定の動物を指す。一般に、本開示において、患者という用語は、特に明記しない限り、又は用語の使用の文脈から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という用語は、その意図された使用の文脈内で使用される場合、意図された結果をもたらす化合物、組成物、又は成分の量を記載するために使用される。有効という用語は、本出願において別様に記載又は使用される他の全ての有効量又は有効濃度の用語を包含する。
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制機関、又は米国以外の国における対応する機関によって承認若しくは承認可能である、あるいは、動物における使用関して米国薬局方又はその他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を意味する。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸又は有機酸の付加塩及び塩基付加塩であってもよい。具体的には、このような塩は、（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換された場合に形成される塩、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩である。塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが更に挙げられ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機酸又は無機酸の塩が更に挙げられる。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に添加される、あるいは別の方法で、溶剤、キャリア、若しくは希釈剤として使用されて薬剤の投与を促進し、それらと相溶性のある不活性物質などの、被検者に対する投与に関して非毒性であり、生物学的許容範囲内であり、また別の方法では生物学的に好適な物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及びデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」とは、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。
任意の疾患又は障害の「治療する」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（例えば、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発達を制止する又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを意味し、これは被検者によって認識可能でなくてもよい。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを意味する。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを意味する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529908000003
 又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を目的とし、式中、ＰＴＭは、式ＩＡの部分であり、
Figure 2023529908000004
 式中、
Ｒ１は、共有結合、又はＰＴＭ及びＵＬＭを連結する化学部分であり、
＊は、ＵＬＭへの結合点であり、
ｎ＝０～３であり、
各Ｗは、独立して、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
Ｚ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲｈである（式中、Ｒｈ＝Ｈ若しくは不在である）か、あるいはＲ１がＺに結合している場合、ＺはＣであり、ＹはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）か、又はＲ１がＹに結合している場合、ＹはＣであり、ＺはＮ若しくはＣＲｈであり（式中、ＲｈはＨである）、
Ｂは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環、又は任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、環Ｂは、Ｙ及びＺを介して環Ｃに縮合しており、ＵＬＭは、フォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、タンパク質標的化部分（protein targeting moiety、ＰＴＭ）を含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物中のＰＴＭは、式ＩＡの部分である。
Figure 2023529908000005
本開示によれば、Ｂは、Ｙ及びＺを介して環「Ｃ」に縮合した環である。
いくつかの態様では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環。任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環、又は任意選択で置換されている５～７員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、又はシアノである。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、又はシアノである。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノである。
いくつかの態様では、式ＩＡ中のｎは、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ＝０である。他の実施形態では、ｎ＝１である。他の実施形態では、ｎ＝２である。他の実施形態では、ｎ＝３である。
いくつかの態様では、式ＩＡ中の各Ｗは、独立して、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－である。他の実施形態では、式ＩＡ中のＷは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル基、例えば、メチル（－ＣＨ３）、エチル、プロピルなどである。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＷは、－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＷは、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＷは、－Ｓ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＷは、任意選択で置換されている－Ｓ（Ｏ）２－である。
ｎが２又は３である本開示の実施形態では、１つのＷのみが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。
いくつかの態様では、式ＩＡ中のＲｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、Ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、ハロ、例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、Ｃ１～３アルキル、例えば、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ１は、Ｃ１～４アルコキシル、例えば、－Ｃ１アルコキシル、－Ｃ２アルコキシル、－Ｃ３アルコキシル、－Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、Ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、ハロ、例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、Ｃ１～３アルキル、例えば、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄ１は、Ｃ１～４アルコキシル、例えば、－Ｃ１アルコキシル、－Ｃ２アルコキシル、－Ｃ３アルコキシル、－Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの態様では、式ＩＡ中のＲｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｅ３は、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、例えば、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ１～４置換アルキル、例えば、－Ｃ１置換アルキル、－Ｃ２置換アルキル、－Ｃ３置換アルキル、及び－Ｃ４置換アルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ３～８シクルコアルキル、例えば、Ｃ３シクルコアルキル、Ｃ４シクルコアルキル、Ｃ５シクルコアルキル、Ｃ６シクルコアルキル、Ｃ７シクルコアルキル、及びＣ８シクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、例えば、Ｃ３置換シクルコアルキル、Ｃ４置換シクルコアルキル、Ｃ５置換シクルコアルキル、Ｃ６置換シクルコアルキル、Ｃ７置換シクルコアルキル、及びＣ８置換シクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、例えば、Ｃ３ヘテロシクルコアルキル、Ｃ４ヘテロシクルコアルキル、Ｃ５ヘテロシクルコアルキル、Ｃ６ヘテロシクルコアルキル、Ｃ７ヘテロシクルコアルキル、及びＣ８ヘテロシクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、式中、Ｒｆは、Ｃ３～８置換ヘテロシクルコアルキル、例えば、Ｃ３置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ４置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ５置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ６置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ７置換ヘテロシクルコアルキル、及びＣ８置換ヘテロシクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、各Ｒｇは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、各Ｒｇは、Ｃ１～４アルキル、例えば、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、一方のＲｇは、Ｈであり、他方のＲｇは、Ｃ１～４アルキル、例えば、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲｇは、Ｃ１～４置換アルキル、例えば、－Ｃ１置換アルキル、－Ｃ２置換アルキル、－Ｃ３置換アルキル、及び－Ｃ４置換アルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲｇは、Ｃ３～８シクルコアルキル、例えば、Ｃ３シクルコアルキル、Ｃ４シクルコアルキル、Ｃ５シクルコアルキル、Ｃ６シクルコアルキル、Ｃ７シクルコアルキル、及びＣ８シクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲｇは、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、例えば、Ｃ３置換シクルコアルキル、Ｃ４置換シクルコアルキル、Ｃ５置換シクルコアルキル、Ｃ６置換シクルコアルキル、Ｃ７置換シクルコアルキル、及びＣ８置換シクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲｇは、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、例えば、Ｃ３ヘテロシクルコアルキル、Ｃ４ヘテロシクルコアルキル、Ｃ５ヘテロシクルコアルキル、Ｃ６ヘテロシクルコアルキル、Ｃ７ヘテロシクルコアルキル、及びＣ８ヘテロシクルコアルキルである。
他の実施形態では、Ｒｅ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、少なくとも１つのＲｇは、Ｃ３～８置換ヘテロシクルコアルキル、例えば、Ｃ３置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ４置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ５置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ６置換ヘテロシクルコアルキル、Ｃ７置換ヘテロシクルコアルキル、及びＣ８置換ヘテロシクルコアルキルである。
いくつかの態様では、式ＩＡ中のＺ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲｈである（式中、Ｒｈ＝Ｈである）か、あるいはｎ＝１～３である場合、二重結合がＺとＹとの間に形成されるように不在であり得るか、あるいはＲ１がＺに結合している場合、ＺはＣであり、ＹはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）か、又はＲ１がＹに結合している場合、ＹはＣであり、ＺはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）。これらの実施形態の例としては、
Figure 2023529908000006
 が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｚは、ＣＲｈであり、式中、Ｒｈ＝Ｈである。
他の実施形態では、Ｚは、ＣＲｈであり、式中、Ｒｈ＝不在であり、Ｚは、二重結合によってＹに結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃであり、Ｒ１に結合している。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｙは、ＣＲｈであり、式中、Ｒｈ＝Ｈである。
他の実施形態では、Ｙは、ＣＲｈであり、式中、Ｒｈ＝不在であり、Ｙは、二重結合によってＺに結合している。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃであり、Ｒ１に結合している。
いくつかの実施形態では、ＰＴＭは、式ＩＡの部分であり、式中、＊は、ＵＬＭへの結合点である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、共有結合、又はＰＴＭとＵＬＭとを連結する化学部分である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、共有結合である。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、ＰＴＭとＵＬＭとを連結する化学部分である。
ＰＴＭ部分とＵＬＭ部分とを連結するために使用される化学部分は、当該技術分野で既知である。これらの部分は、当該技術分野において「リンカー」と称されることがある。いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、当該技術分野で既知であるＰＴＭとＵＬＭとを連結するために使用される化学部分である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、米国特許出願公開第２０１９／０３００５２１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、ＰＴＭとＵＬＭとを連結するために使用される化学部分である。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、米国特許出願公開第２０１９／０２５５０６６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、ＰＴＭとＵＬＭとを連結するために使用される化学部分である。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、国際公開第２０１９／０８４０３０号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、ＰＴＭとＵＬＭとを連結するために使用される化学部分である。
他の実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、国際公開第２０１９／０８４０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、ＰＴＭとＵＬＭとを連結するために使用される化学部分である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ中のＲ１は、以下の式によって表される化学構造単位であり、
－（Ａ）ｑ－
式中、
ｑは、１～１４の整数であり、
各Ａは、独立して、ＣＲ１ａＲ１ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、ＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１ｄＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ１ｃＣ（＝ＣＮＯ２）ＮＲ１ｄ、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているアリール、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又は文脈が許す場合、Ｒ１ａ又はＲ１ｂは、他の基に又は互いに連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成する。
これらの実施形態では、ｑは、接続されたＡ基の数を表す。例えば、ｑ＝１の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－であり、ｑ＝２の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－であり、ｑ＝３の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－であり、ｑ＝４の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－であり、ｑ＝５の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－であり、ｑ＝６の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－であり、ｑ＝７の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－であり、ｑ＝８の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－であり、ｑ＝９の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－であり、ｑ＝１０の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－であり、ｑ＝１１の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－であり、ｑ＝１２の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－であり、ｑ＝１３の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－であり、ｑ＝１４の場合、－（Ａ）ｑ－は、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－である。
いくつかの実施形態では、ｑ＝４であり、Ｒ１は、式：－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１－４の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクルコアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２－、Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される。
他の実施形態では、ｑ＝３であり、Ｒ１は、式：－Ａ１－Ａ２－Ａ３－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１－３の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される。
他の実施形態では、ｑ＝２であり、Ｒ１は、式：－Ａ１－Ａ２－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１－２の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される。
他の実施形態では、ｑ＝１であり、Ｒ１は、式：－Ａ１－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、共有結合、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ
基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ－、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、例えば、－（ＣＨ２）１－５－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－、－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－、－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－、又は
－（ＣＨ２）０－２－（Ｃ（ＣＨ３）２）－（ＣＨ２）０－２－Ｏ－などである。
他の実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）１－５－、－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）１－５－、－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）１－５－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、例えば、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＨ２）２－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、例えば、－ＣＨ２－シクロブチル－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、例えば、－ＣＨ２－シクロブチル－ＣＨ２－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、例えば、－ＣＨ２－アゼチジニル－ＣＨ２－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、例えば、－ＣＨ２－アゼチジニル－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、例えば、－アゼチジニル－ＣＨ２－、－ピロリドニル－ＣＨ２－、－ピペリジニル－ＣＨ２－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＨ２－Ｏ－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－ピペルジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－アゼチジニル－Ｏ－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－アゼチジニル－、－ＣＨ２－ＮＨ－アゼチジニル－などである。
他の実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－シクロブチレン－、－ＣＨ２－ＮＨ－シクロブチレン－などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物中のＹは、ＣＲｈであり、式中、ＲｈはＨであり、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－１を有し、
Figure 2023529908000007
 式中、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ｎ、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－１中のｎは、１である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノである。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－１中のＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル基、例えば、メチル（－ＣＨ３）、エチル、プロピルなどである。
他の実施形態では、式ＩＡ－１中のＷは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｃ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｓ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｓ（Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－１中のＢは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－１中のＢは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、又はシアノである。
他の実施形態では、式ＩＡ－１中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－１中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノである。
他の態様では、式ＩＡの化合物中のＹは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲｈであり（式中、ＲｈはＨである）、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－２を有し、
Figure 2023529908000008
 式中、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、Ｗ、Ｂ、ｎ、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－２中のｎは、１である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル、アルコキシ、又はアルキルアミノである。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＷは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－２中のＷは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル基、例えば、メチル（－ＣＨ３）、エチル、プロピルなどである。
他の実施形態では、式ＩＡ－２中のＷは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｃ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｓ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、１つのＷは、－Ｓ（Ｏ）２－である。
他の実施形態では、式ＩＡ－２中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－２中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノである。
他の実施形態では、式ＩＡ－２中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡ－２中のＢは、任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、任意選択の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、又はシアノである。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－３の化合物であり、
Figure 2023529908000009
 式中、ｍ＝１～３であり、
Ｘは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－又はＮＨであるか、あるいはＲ１がＸに結合している場合、Ｘは－ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）２－、－Ｃ（Ｏ）－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、又は任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－であり、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ｎ、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝１である。式ＩＡ－３の化合物の他の実施形態では、ｎ＝２である。式ＩＡ－３の化合物の他の実施形態では、ｎ＝３である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ－である。
式ＩＡ－３の化合物の他の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
Ｒ１がＸに結合している式ＩＡ－３の化合物のこれらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｘは、ＣＨである。
Ｒ１がＸに結合している式ＩＡ－３の化合物のこれらの実施形態のうちの他のものでは、Ｘは、Ｎである。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、任意選択の置換基は、アルキル、アルコキシ、又はアルキルアミノである。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）２－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）２－であり、任意選択の置換基は、アルキル、アルコキシ、又はアルキルアミノである。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｓ（Ｏ）－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｓ（Ｏ）２－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－である。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－４の化合物であり、
Figure 2023529908000010
 式中、Ｒｋ＝Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、置換されているＣ１～３アルキル、置換されているＣ１～３ハロアルキル、又は置換されているＣ１～４アルコキシルであり、ｓ＝０～７であり、ｍ＝１～３であり、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、Ｗ、ｎ、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝１である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｎ＝２である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｎ＝３である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｍ＝２である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｍ＝３である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝０である。式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝１である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｓ＝２である。式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、ｓ＝３である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｄである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｆである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～４アルコキシル、例えば、Ｃ１アルコキシル、Ｃ２アルコキシル、Ｃ３アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝置換されているＣ１～３アルキル、例えば、置換されているＣ１アルキル、置換されているＣ２アルキル、置換されているＣ３アルキルなどである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝置換されているＣ１～３ハロアルキル、例えば、置換されているＣ１ハロアルキル、置換されているＣ２ハロアルキル、置換されているＣ３ハロアルキルなどである。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝置換されているＣ１～４アルコキシル、例えば、置換されているＣ１アルコキシル、置換されているＣ２アルコキシル、置換されているＣ３アルコキシルなどである。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－５の化合物であり、
Figure 2023529908000011
 式中、Ｒｋ＝Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、ｍ＝１～３であり、ｓ＝０～３であり、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、Ｗ、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１である。式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、ｍ＝２である。式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、ｍ＝３である。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝０である。式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝１である。式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、ｓ＝２である。式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、ｓ＝３である。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｄである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｆである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈ又はＣ１～４アルコキシル、例えば、Ｃ１アルコキシル、Ｃ２アルコキシル、Ｃ３アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－６の化合物であり、
Figure 2023529908000012
 式中、Ｒｋ＝Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、ｓ＝０～３であり、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ３、及びＲ１は、式ＩＡについて上述したとおりである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝０である。式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝１である。式ＩＡ－６の化合物の他の実施形態では、ｓ＝２である。式ＩＡ－６の化合物の他の実施形態では、ｓ＝３である。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｄである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｆである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈ又はＣ１～４アルコキシル、例えば、Ｃ１アルコキシル、Ｃ２アルコキシル、Ｃ３アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの態様では、本開示の化合物中のＵＬＭ部分は、フォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）に結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。ＶＨＬに結合するそのようなＵＬＭ部分は、当業者に既知である。小分子がフォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するかどうかを決定する方法は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭは、前述のＵＬＭである。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭは、米国特許出願公開第２０１９／０３００５２１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＵＬＭ部分である。
他の実施形態では、ＵＬＭは、米国特許出願公開第２０１９／０２５５０６６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＵＬＭ部分である。
他の実施形態では、ＵＬＭは、国際公開第２０１９／０８４０３０号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＵＬＭ部分である。
他の実施形態では、ＵＬＭは、国際公開第２０１９／０８４０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＵＬＭ部分である。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭは、以下の式ＵＬＭ－Ｉを有する部分であり、
Figure 2023529908000013
 式中、
－－－－－－は、ＵＬＭのＲ１への結合位置を示し、
Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているナフチル、又は任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４若しくはＲ５のうちの一方は、Ｈ、Ｄ、ハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒ４若しくはＲ５のうちの他方は、Ｈ若しくはＤであるか、
又はＲ４及びＲ５は、これら両方が結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されている３～５員シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、
Ｗ３は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、又は
Figure 2023529908000014
 Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、若しくは任意選択で置換されているハロアルキルであるか、
又はＲ６、Ｒ７、及びそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されているシクロアルキル若しくは任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、
Figure 2023529908000015
 であり、
Ｒａは、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され、式中、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択で置換されているアラルキルカルボニル、任意選択で置換されているアリールカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニル、任意選択で置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、又は任意選択で置換されているアラルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、又はＮＲｅ１Ｒｅ２から選択され、
各Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキルであるか、又はＲｅ１及びＲｅ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｖは、Ｈである。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｖは、Ｆである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下の式を有する任意選択で置換されているフェニルであり、
Figure 2023529908000016
 式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＯＲｅ１、－ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、－ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているハロアルコキシ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、ヒドロキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、又は任意選択で置換されているハロアルコキシであり、
ｚは、０、１、２、３、又は４である。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルであるいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｆ又は－ＯＣＨ３である。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルであるいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＣＮである。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルであるいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択で置換されているヘテロアリールである。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルであるいくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023529908000017
 であり、それぞれ任意選択で置換されている。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルである他の実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023529908000018
 である。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルである他の実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023529908000019
 である。
他の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023529908000020
 である。
Ｒ３が任意選択で置換されているフェニルであるいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ｚは、０、１、２、３、又は４である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４又はＲ５のうちの一方はＨであり、Ｒ４又はＲ５のうちの他方は、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルである。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｒ４又はＲ５のうちの一方はＨであり、Ｒ４又はＲ５のうちの他方は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｒ４又はＲ５のうちの一方はＨであり、Ｒ４又はＲ５のうちの他方はＣ１～Ｃ６アルキルである。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｒ４又はＲ５のうちの一方はＨであり、Ｒ４又はＲ５のうちの他方は－ＣＨ３である。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｒ４又はＲ５のうちの一方はＨであり、Ｒ４又はＲ５のうちの他方は－ＣＨ２ＯＨである。
ＵＬＭ－Ｉの他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５の両方がＨである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｗ３は、
Figure 2023529908000021
 である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態は、Ｒ７は、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されているアルキルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態は、Ｒ７は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＣＯＮＨ－＊、又は－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨＣＯ－＊であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ｔ－ブチル又は－イソプロピルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ｔ－ブチルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、－イソプロピルである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＮＲａＲｂである。
いくつかの実施形態は、Ｒａは、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、－Ｃ（Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニル、又は任意選択で置換されているアルキルカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、任意選択で置換されているアルキルカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＯＮＲａＲｂである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000022
 であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000023
 であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000024
 であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000025
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換されているヘテロアリールである。
ＵＬＭ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000026
 であり、式中、各Ｒｃは、独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｐは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000027
 であり、式中、各Ｒｃは、独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、ｐは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000028
 であり、式中、＊は、Ｒ１への結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000029
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000030
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000031
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000032
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000033
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000035
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000036
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2023529908000037
 である。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭ－Ｉは、以下の式の化合物であり、
Figure 2023529908000038
 ＊は、ＵＬＭのＲ１への結合点である。
ＵＬＭ－ＩＡ、ＵＬＭ－ＩＢ、ＵＬＭ－ＩＣ、又はＵＬＭ－ＩＤのいくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択で置換されている
Figure 2023529908000039
 であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノＣ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキルオキシである。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭは、式ＵＬＭ－ＩＩを有する部分であり、
Figure 2023529908000040
 式中、
－－－－－－は、ＵＬＭのＲ１への結合位置を示し、
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２などであり、他の変数の全ては、ＵＬＭ－Ｉに関して上に記載したものと同じ範囲を有する。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭ－ＩＩ中のＲ１４は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、ＵＬＭ－ＩＩ中のＲ１４は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ－７又はＩＡ－８を有するものであり、
Figure 2023529908000041
 式中、Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｗは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
ｎ＝０～３であり、
ｍ＝１～３であり、
Ｒｋ＝Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
Ｒ１は、共有結合、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１
員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－である。
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、又は－ＣＨ３であり、
Ｒ７は、任意選択で置換されているアルキル、好ましくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＯＲｅ１、－ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、－ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているハロアルコキシ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又は文脈が許す場合、Ｒ１ａ若しくはＲ１ｂは、他の基に又は互いに連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し、
各Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキルであるか、又はＲｅ１及びＲｅ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＡ－９又はＩＡ－１０を有するものであり、
Figure 2023529908000042
 式中、Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｗは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
ｎ＝０～３であり、
ｍ＝１～３であり、
Ｒｋ＝Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
ｓ＝０～３であり、
Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
Ｒ１は、共有結合、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されて
いる３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であるか、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、あるいはＲ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）である。
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、又は－ＣＨ３であり、
Ｒ７は、任意選択で置換されているアルキル、好ましくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＯＲｅ１、－ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、－ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているハロアルコキシ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又は文脈が許す場合、Ｒ１ａ若しくはＲ１ｂは、他の基に又は互いに連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し、
各Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキルであるか、又はＲｅ１及びＲｅ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成する。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝１である。式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物の他の実施形態では、ｎ＝２である。式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物の他の実施形態では、ｎ＝３である。
式ＩＡ－７又はＩＡ－８の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１である。式ＩＡ－７又はＩＡ－８の化合物の他の実施形態では、ｍ＝２である。式ＩＡ－７又はＩＡ－８の化合物の他の実施形態では、ｍ＝３である。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝０である。式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝１である。式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物の他の実施形態では、ｓ＝２である。式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物の他の実施形態では、ｐ＝３である。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｄである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｆである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｃ１～３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｋ＝Ｈ又はＣ１～４アルコキシル、例えば、Ｃ１アルコキシル、Ｃ２アルコキシル、Ｃ３アルコキシル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ１及びＲｄ１は、各々Ｈである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｅ３＝Ｈである。
式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ１、Ｒｄ１、及びＲｅ３は、各々Ｈである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ－９ａ又はＩＡ－１０ａの化合物であり、
Figure 2023529908000043
 式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、他の変数は、式ＩＡ－９及びＩＡ－１０に関して上に記載したとおりである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＡ－１１又はＩＡ－１２を有するものであり、
Figure 2023529908000044
 式中、
Ｗは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３－であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、共有結合、
－０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、
０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、又は
－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）であり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ９は、－ＣＮ、又は任意選択で置換されているヘテロアリール、好ましくは
Figure 2023529908000045
 であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又は文脈が許す場合、Ｒ１ａ若しくはＲ１ｂは、他の基に又は互いに連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎである。
他の実施形態では、Ｘは、－ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、可能な－Ｃ（ＣＨ３）３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒｋは、－ＣＨ３であり、ｓ＝１である。
いくつかの実施形態では、ｓ＝０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023529908000046
 である。
式ＩＡ－１１又は式ＩＡ－１２などの式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、又は
－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）である。
式ＩＡ－１１又は式ＩＡ－１２の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１ａ、各Ｒ１ｂ、及び各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＡ－１１又は式ＩＡ－１２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などである。
式ＩＡ－１１又は式ＩＡ－１２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ピペリジニル－（ＣＯ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ピロリジニル－（ＣＯ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ピペリジニル－（ＣＯ）－ＣＨ２－Ｏ－、－メチルピペリジニル－（ＣＯ）－ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ピペリジニル－（ＣＯ）－Ｏ－ＣＨ２－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－アザスピロ［３．３］ヘプタニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－フルオロピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－アゼパニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－メチルピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ヒドロキシピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ヒドロキシピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、例えば、－ピペリジニル－ＣＨ２－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、アゼチジニル－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－アジリジニル－ＣＨ２－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１では、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ピペリジニル－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、ピペリジニル－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピロリジニル－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１では、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ピペリジニル－ＣＨ２－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃであり、例えば、－シクロへキシル－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－（ＣＯ）－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、例えば、－ＣＨ２－ピペリジニル－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ピリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－ピリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－アゼパニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－（ジメチル）ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２ジヒドロピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ピロリジニル－Ｏ－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～４つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－ピリジニル－Ｏ－ＣＨ２－などである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、例えば、－Ｎ（ＣＨ３）－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、又はＩＡ－１４ｂを有するものであり、
Figure 2023529908000047
 式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである。
式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、又はＩＡ－１４ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又は文脈が許す場合、Ｒ１ａ若しくはＲ１ｂは、他の基に又は互いに連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成する。
式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、又はＩＡ－１４ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３－Ｏ－であり、式中、各Ｒ１ａは、Ｈであり、各Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、又はＩＡ－１４ｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、－（３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３－Ｏ－であり、式中、各Ｒ１ａは、Ｈであり、各Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは、－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ又はＩＡ－１４ｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－アザスピロ［３．３］ヘプタニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－フルオロピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－アゼパニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－メチルピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｏ－、－ピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ヒドロキシピロリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－、－ヒドロキシピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－などである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂを有するものであり、
Figure 2023529908000048
 式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃであり、
Ｒ１ａ１は、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＨ３であり、
Ｒ１ｃは、－Ｈ、又はＣ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ３であり、
Ａ１は、共有結合又は－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３であり、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、置換されているＣ１～３アルキル、置換されているＣ１～３ハロアルキル、又は置換されているＣ１～４アルコキシルであり、ｓ＝０～７である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｒ１ａ１は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１は、共有結合である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１は、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｒ１ａ１は、－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝０である。
式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物のいくつかの実施形態では、ｓ＝１であり、Ｒｋは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物には、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－（５－メチルチアゾール－４－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－（５－メチルチアゾール－４－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル、
（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート、
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルイソブチラート、
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルイソブチラート、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（６－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（６－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（６－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（６－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
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（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
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（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（４－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
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（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（３－（（Ｒ）－３－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（３－（（Ｒ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、又は
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドが含まれる。
本明細書に記載の全ての亜属を含む本発明の化合物は、複数の立体中心を有し得ることが明らかであろう。その結果、化合物（及び本明細書に記載の亜属）の複数の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）が存在する。本開示は、本開示により包含される任意の化合物の各立体異性体、並びに当該立体異性体の混合物を企図し、包含する。
本開示の化合物（本明細書に記載の全ての亜属を含む）の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。
本開示の化合物（本明細書に記載の全ての亜属を含む）の同位体バリアントもまた、本開示によって企図される。
式Ｉ又はその亜属（例えば、式ＩＡ、ＩＡ－１、ＩＡ－２、ＩＡ－３、ＩＡ－４、ＩＡ－５、ＩＡ－６、ＩＡ－７、ＩＡ－８、ＩＡ－９、ＩＡ－９ａ、ＩＡ－１０、ＩＡ－１０ａ、ＩＡ－１１、ＩＡ－１２、ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、ＩＡ－１４ｂ、ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、ＩＡ－１６ｂ）への言及は、特定された式及び全ての適用可能な亜属を包含することを意味する。
簡潔にするために別個の実施形態の文脈において本明細書に記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。つまり、明らかに不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴は、別個に又は任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。実施形態は、一連の工程の一部又はより一般的な構造の一部として説明され得るが、各当該工程はまた、それ自体、他と組み合わせ可能な独立した実施形態とみなされ得る。
医薬組成物及び投与方法
対象となる医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物を活性成分として提供するように、又は薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくはその誘導体を提供するように処方される。所望の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩及び／又はその配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
対象となる医薬組成物は、単独で、又は１種以上のその他の薬剤と組み合わせて投与することができるが、これはまた、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。所望の場合、本発明の１種以上の化合物及びその他の薬剤を製剤へと混合してもよく、又は両方の成分を別々の製剤へと配合して、組み合わせて、別々に又は同時に使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）未満である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％、約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％の範囲である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％の範囲である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）以下である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、又は１～３ｇの範囲である。
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって効果的である。例えば、成人ヒトの治療において、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、及び５～４０ｍｇ／日の用量が、使用されてもよい用量の例である。例示的な用量は、１０～３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被検者、治療される被検者の体重、及び主治医の選好及び経験に依存するであろう。
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の活性成分（例えば、本開示の化合物）、又は薬学的に許容されるその塩及び／若しくは配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むがこれらに限定されないキャリア、希釈剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
以下に、非限定的で例示的な医薬組成物及びその調製方法が記載される。
経口投与用医薬組成物．
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物と、場合により（ｉｉ）有効量の第２の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を更に含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の投与形態として存在し得る、あるいは、所定量の活性成分を、粉末として又は顆粒で、溶液で、又は水性若しくは非水性の液体、水中油型エマルション、若しくは油中水型液体エマルション中の懸濁液としてそれぞれ含有する、液体又はエアロゾルスプレーとして存在し得る。このような投与形態は、薬剤師の方法のいずれかによって調製し得るが、全ての方法は、活性成分をキャリアと結合させる工程を含み、これは、１種以上の必要な成分を構成する。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリア又は超微粒状固体キャリア又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の状態に形成することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種以上の補助的成分を用いて圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械で、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と混合される粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な配合物の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬分野においては水を添加（例えば、５％）してもよい。本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び投与形態は、製造、包装、及び／又は保存中に水分及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、無水にされ得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存されてもよい。したがって、無水組成物は、好適な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装されてもよい。好適な包装の例としては、気密封止された箔、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬キャリアと均質混和物中で組み合わされ得る。キャリアは、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口投与形態用の組成物を調製する際、経口液体製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）若しくはエアロゾルの場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの、通常の医薬培養液のいずれがキャリアとして使用され得る、又は経口固体製剤の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などのキャリアが、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いることなく使用され得る。例えば、好適なキャリアとしては、粉末、カプセル、及び錠剤が、固体経口製剤で挙げられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。
医薬組成物及び投与形態での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプンと、ジャガイモデンプンと、又はその他のデンプンと、ゼラチンと、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物などの天然及び合成ガムと、が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び投与形態で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用されてもよい。崩壊剤が多過ぎると、提供された錠剤が容器内で崩壊する場合がある。崩壊剤が少な過ぎると、崩壊が発生するには不十分な場合があり、したがって、投与形態からの活性成分の放出速度及び放出範囲が変動する場合がある。したがって、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するためには、活性成分の放出を有害に変化させないよう、多過ぎも少な過ぎもしない十分な量の崩壊剤が使用されてもよい。使用される崩壊剤の量は、配合物の種類及び投与様式に基づいて変更されてもよく、当業者に容易に認識可能であってもよい。約０．５～約１５重量％の崩壊剤、又は約１～約５重量％の崩壊剤を医薬組成物中で使用してもよい。本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウレス酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、場合により、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加され得る。
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤又は香料添加剤、着色物質又は染料と組み合わされてもよく、所望であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの種々の組み合わせとして、このような希釈剤とともに薬剤を乳化及び／又は沈殿させてもよい。
錠剤は、非コーティングされ得る、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたって持続的な作用を提供するために、周知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用い得る。経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよいが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有してもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「hydrophilic-lipophilic balance、ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親油性又は疎水性がより高く、油中でより高い溶解度を有する一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物であるもの、並びにＨＬＢスケールが一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物であるものと考えられる。同様に、親油性（例えば、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用、及び化粧品用エマルションの配合を可能にするために一般的に使用されるおおざっぱな指針である。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであってよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸の脂肪酸誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；アミノ酸のグリセリド誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；レシチン及び水素添加レシチン；リゾレシチン及び水素添加リゾレシチン；リン脂質及びこれらの誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の群内で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－乳酸、ステアロイル乳酸、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、テラセシル硫酸、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及び混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体、及びこれらの類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及びトリグリセリド、植物油、及び水素添加植物油からなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物を挙げてもよいが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又は糖類であってもよい。
その他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＰＥＧ－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－１２ラウリン酸、ＰＥＧ－２０ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ジラウリン酸、ＰＥＧ－１２オレイン酸、ＰＥＧ－１５オレイン酸、ＰＥＧ－２０オレイン酸、ＰＥＧ－２０ジオレイン酸、ＰＥＧ－３２オレイン酸、ＰＥＧ－２００オレイン酸、ＰＥＧ－４００オレイン酸、ＰＥＧ－１５ステアリン酸、ＰＥＧ－３２ジステアリン酸、ＰＥＧ－４０ステアリン酸、ＰＥＧ－１００ステアリン酸、ＰＥＧ－２０ジラウリン酸、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレイン酸、ＰＥＧ－３２ジオレイン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルステアリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレイン酸、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレイン酸、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウリン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００コハク酸、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－ｌＯ、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアリン酸、スクロースモノラウリン酸、スクロースモノパルミチン酸、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノール系、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－及びジ－グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物が挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる、又は植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物が挙げられる。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用用組成物、例えば、注入用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤などのその他の成分の溶解度を増加させるために、又は組成物を安定若しくは均質な溶液若しくは分散液として維持するために、追加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などの、アルコール並びにポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧなどの、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンなどの、アミド及びその他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、εカプロラクトン及びこれらの異性体、δ－バレロラクトン及びこれらの異性体、β－ブチロラクトン及びこれらの異性体などのエステル；並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などのその他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物もまた使用してもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフルロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定されてもよい、生物学的に許容可能な量に限定され得る。状況次第では、例えば、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて被検者に組成物を提供する前に過剰な可溶化剤を除去して、薬物の濃度を最大化させるために、生物学的に許容可能な量を上回る可溶化剤の量を含むことが有利な場合がある。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物とその他の賦形剤との組み合わせ重量に基づいて、１０重量％、２５重量％ｏ、５０重量％）、１００重量％ｏ、又は最大約２００重量％＞の重量比であり得る。所望であれば、５％＞、２％＞、１％あるいはそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的には、可溶化剤は、約１重量％＞～約１００重量％、より典型的には約５重量％＞～約２５重量％＞の量で存在してもよい。
組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含み得る。このような添加剤及び賦形剤としては、限定するものではないが、粘着性低下剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、酸又は塩基は、処理を促進するため、安定性を向上させるため、又はその他の理由のために、組成物中に配合されてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）などが挙げられる。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である、塩基もまた好適である。リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多水素酸の塩も使用し得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利かつ薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注入用医薬組成物．
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、注入に好適な医薬賦形剤と、を含有する、注入用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載されるとおりである。
本発明の新規組成物が注入によって投与するために組み込まれてもよい形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含む、水性若しくは油性懸濁液、又はエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬溶剤が挙げられる。
生理食塩水中の水溶液もまた、通常、注入に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用されてもよい。適切な流動性は、分散の場合に必要な粒径を維持するため、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、及び界面活性剤の使用によって、維持し得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
滅菌注入可能溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて上記に列挙したような種々のその他の成分とともに適切な溶媒中に配合することによって調製され、続いて滅菌濾過される。一般に、分散液は、種々の滅菌された有効成分を、基本の分散培地及び上記で列挙したものからの必要とされるその他の成分を含有する繁殖不能容器内へと配合することによって、調整される。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分の粉末と、その以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分と、をもたらす。
局部（例えば、経皮）送達用医薬組成物．
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経皮送達に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経皮送達用医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルション、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide、ＤＭＳＯ）系溶液などの、局所投与又は局部投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の製剤へと配合し得る。一般に、高密度のキャリアは、活性成分への長時間の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液配合物は、選択された領域への活性成分のより即時の曝露をもたらす場合がある。
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアにわたって治療分子の浸透を増加させるか、又は送達を補助することを可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相キャリア又は賦形剤を含んでもよい。局部用配合物の当該技術分野において訓練されている者に周知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。
このようなキャリア及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用するための別の例示的な配合物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を、別の薬剤を用いて又は用いずに、制御された量で提供してもよい。
医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９を参照されたい。このようなパッチは、連続的、パルス的、又は必要に応じて医薬品の送達のために構築されてもよい。
吸入用医薬組成物．
吸入又は送気用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。霧化された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは断続的な正圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、配合物を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口的又は鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物．
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻孔内、硬膜外、又は鼻腔内投与に好適な１種以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたい。
本発明の化合物又は医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行い得る。これらの方法としては、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介した、又は吸入を介した、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む）、局部（例えば、経皮適用）が挙げられる。化合物はまた、脂肪内又は髄腔内に投与し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物は、静脈内注射によって投与される。
投与される化合物の量は、治療される被検者、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の配置、及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効用量は、摂取量を一回で又は分割して、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルは適切以上であり得るが、その他の場合では、例えば、このようなより多い用量を、１日全体にわたって投与するために数回の少量の用量へと分割することによって、いずれかの有害な副作用を引き起こすことなく、依然としてより多い用量が使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単回投与で投与される。
典型的には、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために注入、例えば静脈注入によって行われ得る。しかしながら、その他の経路が適切に使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量もまた、急性状態の治療に使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回投与される。投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超えてもよい。投与は、約１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、又は隔日に１回であってもよい。別の実施形態では、本発明の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び薬剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、必要に応じて連続投与が達成され、維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、進行中に長期にわたって投与される。
本発明の化合物の有効量は、直腸内、頬側、鼻孔内、及び経皮経路を含む類似した効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注入、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局部的、又は吸入により、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与されてもよい。
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸若しくはコーティングされたデバイス、又は動脈挿入された円筒状ポリマーを介して送達されてもよい。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防又は改善を助けることができる。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を遅らせる又は阻害することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントの壁体から、ステントのグラフトから、移植片から、又はステントのカバー若しくはシースからの局所送達によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合する役割を果たし得る。このような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステル又はコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマー又はコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸メチル、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン及びセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、又は時間とともに分解して、化合物又は化合物を放出してもよい。本発明の化合物は、ディップコーティング／スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び／又はブラシコーティングなどの種々の方法によってステントの表面に適用してもよい。化合物を溶媒中に適用してもよく、溶媒を蒸発させて、ステント上に化合物の層を形成してもよい。代替的に、化合物は、ステント又はグラフトの本体、例えば、マイクロチャネル又は微細孔内に配置されてもよい。埋め込まれた場合、化合物はステントの本体から外に拡散して動脈壁と接触する。このようなステントは、このような微細孔又はマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを好適な溶媒中で本発明の化合物の溶液へと浸漬させ、続いて溶媒を蒸発させることによって調製してもよい。ステントの表面上の過剰な薬物は、追加の簡潔な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。更にその他の実施形態では、本発明の化合物は、ステント又はグラフトに共有結合されてもよい。生体内で分解する共有結合性リンカーを使用して、本発明の化合物の放出をもたらしてもよい。エステル、アミド、又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合を使用してもよい。本発明の化合物は、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与されてもよい。本発明の配合物の心膜及び外膜を介した化合物の血管外投与はまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
説明されるように使用されてもよい種々のステントデバイスが、例えば、以下の参照文献に開示されており、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、用量で投与されてもよい。化合物の薬物動態学における被検者間変動に起因して、投与レジメンの個別化が最適な治療に必要であることが、当該技術分野において周知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして日常的な実験によって見出すことができる。
本発明の化合物が１種以上の薬剤を含む組成物中に投与され、薬剤は、本発明の化合物の単位用量形態よりも短い半減期を有し、本発明の化合物を適宜調整してもよい。
対象となる医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として、経口投与に好適な形態であってもよい、又は無菌溶液、懸濁液若しくはエマルションとして非経口注入用に好適な形態であってもよい、又は軟膏若しくはクリームとして局部用投与に好適な形態であってもよく、又は座薬として直腸投与に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬キャリア又は賦形剤、及び本発明による化合物を活性成分として含むだろう。加えて、それは、その他の薬又は医薬品、キャリア、補助剤などを含んでもよい。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液が挙げられる。所望であれば、このような投与形態を好適に緩衝し得る。
使用方法
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を被検者に投与することを含む。化合物の対象となる組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（生体外又は生体内）、又は治療される被検者及び疾患状態、例えば、被検者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なってもよいが、これは、当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減又は活性の下方制御を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、続く投与レジメン、それが、その他の化合物、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが担持される物理的送達システムと組み合わせて投与されるかどうかに応じて変動し得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、二重特異性式の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞内の標的タンパク質の分解に使用するための二重特異性式の化合物を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、標的タンパク質を分解する方法であって、治療有効量の二重特異性化合物又は薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含み、化合物が標的タンパク質を分解するのに有効である、方法。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４が役割を果たす疾患又は障害の治療又は予防における使用のための二重特異性式の化合物を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＳＷＩ／ＳＮＦ変異が役割を果たす疾患又は障害の治療又は予防における使用のための二重特異性式の化合物を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、及び／又はＰＢ１である。
ある特定の実施形態では、標的タンパク質複合体は、細胞中のＳＷＩ／ＳＮＦである。
ある特定の実施形態では、ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４に依存する疾患又は障害は、がんを含む。
ある特定の実施形態では、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に依存する疾患又は障害は、がんを含む。
単独又は少なくとも１種の追加の抗がん剤と組み合わせて本化合物により治療することができる例示的ながんとしては、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、及び腎細胞がん、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃のがん；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫；がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形がん腫が挙げられる。本開示による化合物を使用して治療することができる更なるがんとしては、例えば、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia、Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（T-lineage lymphoblastic Lymphoma、Ｔ－ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
ある特定の更なる実施形態では、がんは、ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＡＣ４依存性がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４に依存する疾患又は障害ががんである場合に使用するための二重特異性式の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独で、又は医学療法と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。医学療法としては、例えば、手術及び放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体）が挙げられる。
他の態様では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
併用療法
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、手術、又は放射線療法、例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、全トランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（bortezombi）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテバリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ（lapatinib ditosylate）、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リューブロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット（vorinstat）、及びゾレドロネートのうちいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子を標的化する治療薬と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンアセチラーゼ阻害剤、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、例えば、ボリノスタットが挙げられる。ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ１、及びＰＲＭＴ４などのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（protein arginine methyltransferase、ＰＲＭＴ）の阻害剤が挙げられる。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３の阻害剤が挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３Ｋ－デルタ選択性及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＣＤＫ９阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー（ＢＥＴ）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＢＣＬ２ファミリー二重阻害剤（例えば、ＢＣＬ２／ＢＣＬｘＬ）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、又はＬＳＤ１阻害剤を含む、標的療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（cyclophosphamide、ＣＹ）、メルファラン（melphalan、ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（dexamethasone、ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（lenalidomide、ＬＥＮ）又はポマリドミド（pomalidomide、ＰＯＭ）である。
本発明の化合物は、表１に示されるものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023529908000049
Figure 2023529908000050
本発明の化合物は、以下に記載の一般手順を使用して調製することができる。
Figure 2023529908000051
式（ＩＡ）の化合物は、例えば、スキームＡに示される順序を使用して合成することができる。ＳＮＡｒ反応又はＰｄ触媒クロスカップリングを介した化合物Ａ－１とＡ－２との間のカップリングにより、化合物Ａ－３が得られる。以下の分子内ＳＮＡｒ反応又はアミド形成により、環化生成物Ａ－４を得ることができる。適切なボロン酸若しくはエステル、又は他のＰｄ触媒反応を使用して、例えば、鈴木条件を介した（例えば、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）との錯体である、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下での）、Ａｒの有機金属付加を容易にするための保護基の導入により、Ａ－６が得られる。適切な合成方法（ＳＮ２反応、ＳＮＡｒ反応、還元的アミノ化、バックワルド反応、アミド形成、光延反応、オレフィンメタセシスなどであるが、これらに限定されない）を使用してＲ１を導入することにより、化合物Ａ－７を得ることができる。Ａ－７上の保護基を、標準的な条件を使用して除去して、化合物ＩＡを得ることができる。
Figure 2023529908000052
式Ｉ－８の化合物は、例えば、スキームＩに示される順序を使用して合成することができる。塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、高温でのＩ－１と化合物Ｉ－２との間のＳＮＡｒ反応により、アルコールＩ－３を得ることができる。適切な条件（ＳＯＣｌ２、又はＣＢｒ４／ＰＰｈ３、又はＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎによる処理が挙げられるが、これらに限定されない）下でＩ－３のヒドロキシル基を脱離基（leaving group、ＬＧ）に変換することにより、化合物Ｉ－４を得ることができる。Ｉ－４をＮａＮ３で処理することにより、化合物Ｉ－５が得られる。ＰＰｈ３又はＰｄ／Ｈ２を使用して化合物Ｉ－５のアジド基を対応するアミンに還元し、続いて分子内環化により、化合物Ｉ－６が得られる。あるいは、化合物Ｉ－４を高温で水酸化アンモニウムで処理して、化合物Ｉ－６を得てもよい。－ＮＨ基を適当な基（例えば、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｂｎなど）で保護することにより、化合物Ｉ－７を得ることができ、これを、適切なボロン酸又はエステル（例えば、２－ヒドロキシフェニルボロン酸）を使用して、標準的な鈴木条件下（例えば、ジクロロメタンと塩基（例えば、炭酸塩塩基）との錯体である、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下）で、化合物Ｉ－８に変換することができる。
Figure 2023529908000053
式ＩＩ－５の化合物を、例えば、スキームＩＩに示される順序を使用して合成することができる。適切な合成方法（アミド形成、ＳＮ２反応、還元的アミノ化などであるが、これらに限定されない。例えば、ＲＧ１は、臭化物などの脱離基であり、ＩＩ－１のアミンと置換される）を使用して化合物ＩＩ－１とＲ１とをカップリングすることにより、化合物ＩＩ－２を得ることができる。化合物Ｉ－８を、適切な合成方法（ＳＮ２反応、ＳＮＡｒ反応、還元的アミノ化、バックワルド反応、アミド形成、光延反応、オレフィンメタセシスなどであるが、これらに限定されない）を使用して導入することにより、化合物ＩＩ－４を得ることができる。代替的に、ＩＩ－４の合成は、Ｉ－８をＲ１とカップリングさせ、続いて上述の適切な合成方法を使用してＩＩ－１を導入することによって達成することができる。保護基の除去により、式ＩＩ－５の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000054
式ＩＩＩ－５の化合物を、例えば、スキームＩＩＩに示される順序を使用して合成することができる。適切な合成方法（ＳＮ２反応、ＳＮＡｒ反応、光延反応などであるが、これらに限定されない）を使用して化合物ＩＩＩ－１とＲ１とをカップリングすることにより、化合物ＩＩＩ－２を得ることができる。化合物Ｉ－８を、適切な合成方法（ＳＮ２反応、ＳＮＡｒ反応、還元的アミノ化、バックワルド反応、アミド形成、光延反応、オレフィンメタセシスなどであるが、これらに限定されない）を使用して導入することにより、化合物ＩＩＩ－４を得ることができる。代替的に、ＩＩＩ－４の合成は、Ｉ－８をＲ１とカップリングさせ、続いて上述の適切な合成方法を使用して中間体ＩＩＩ－１を導入することによって達成することができる。保護基の除去により、式ＩＩＩ－５の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000055
式ＩＶ－４の化合物を、例えば、スキームＩＶに示される順序を使用して合成することができる。標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎなどの適切な塩基での処理、及びＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下）で化合物ＩＶ－１と酸とをカップリングすることにより、アミドＩＶ－２が得られる。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）での化合物ＩＶ－３の求核付加により、式ＩＶ－４の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000056
Ｖ－４の化合物を調製するための例示的な合成をスキームＶに示す。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）でのハロアルキル酸の化合物Ｖ－１による求核置換により、エーテルＶ－２を得ることができる。標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミンなどの適切な塩基での処理、及びＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下）でアミンＩＶ－３とカルボン酸Ｖ－２とをカップリングすることにより、アミドＶ－３を得ることができる。適切な条件を使用して保護基を除去することにより、式Ｖ－４の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000057
ＶＩ－３の化合物を調製するための例示的な合成をスキームＶＩに示す。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）でのアルキルジハライドのアルコールＶ－１による求核置換により、エーテルＶＩ－１を得ることができる。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）での、ＬＧ２がハロなどの脱離基であるＶＩ－１のアミンＩＶ－３による求核置換により、化合物ＶＩ－２を得ることができる。保護基適切な条件を除去することにより、式ＶＩ－３の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000058
式ＶＩＩ－９の化合物を、例えば、スキームＶＩＩに示される順序を使用して合成することができる。標準的なアミドカップリング条件下（ＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミンなどであるが、これらに限定されない適切な塩基での処理、及びＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下）でアミンＶＩＩ－１とカルボン酸ＶＩＩ－２とをカップリングすることにより、アミドＶＩＩ－３を得ることができる。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）でのＶＩＩ－３のアルキルジハライドによる求核置換により、エーテルＶＩＩ－４を得ることができる。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）での、ＬＧ２がハロであるＶＩＩ－４のＩＶ－３による第２の求核置換により、化合物ＶＩＩ－５を得ることができる。適切な条件を使用してｔ－ブチル－エステルを加水分解することにより、化合物ＶＩＩ－６を得ることができる。塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はトリメチルアミン）などの標準的なアミドカップリング条件下、及びカップリング（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ）の存在下で、化合物ＶＩＩ－６と化合物ＶＩＩ－７とをカップリングすることにより、アミドＶＩＩ－８を得ることができる。ＶＩＩ－８の脱保護により、式ＶＩＩ－９の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000059
式ＶＩＩＩ－５の化合物を、例えば、スキームＶＩＩＩに示される順序を使用して合成することができる。化合物ＩＶ－３とＶＩＩＩ－１との間の還元的アミノ化により、化合物ＶＩＩＩ－２を得ることができる。保護基の除去、続いて塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）での、ＬＧがハロであるＶＩＩＩ－４のＶＩＩＩ－３による求核置換により、式ＶＩＩＩ－５の化合物を得ることができる。
Figure 2023529908000060
式ＩＸ－３の化合物は、スキームＩＸに示されるように合成することができる。塩基性条件下（例えば、炭酸塩塩基、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの存在下）での、ＬＧがハロであるＩＸ－１のＶＩＩＩ－３による求核置換により、化合物ＩＸ－２を得ることができる。保護基の除去により、式ＩＸ－３の化合物を得ることができる。
中間体の合成
中間体１：２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）。
Figure 2023529908000061
工程ａ．４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）の合成。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のペンタ－４－イン－１－オール（５．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２２．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ×２）、次いで飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮乾固した。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）により精製して、４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ４．５４－４．５２（ｔ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．７１（ｔ，１Ｈ），２．２３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，４Ｈ）。
工程ｂ．３－（ブロモメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）の合成。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）（４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．９ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、３－（ブロモメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）（３．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４２６．１；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２７．１。
工程ｃ．２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）の合成。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液中の３－（ブロモメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合溶液を、オートクレーブにおいて、８０℃で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：３２５．８；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３２６．２。
工程ｄ．２－クロロ－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６）の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４０１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）により精製して、２－クロロ－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４の計算値：４２５．９；実測値ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２６．３。
工程ｅ．２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８）の合成。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８）（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値：４８３．５；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３。
工程ｆ．２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）の合成。
ＤＣＭ （１．５ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８）（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物溶液を真空中で濃縮し、残留物を５ｍＬの水に添加し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でｐＨ＞７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過して、２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：２８３．３；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１４．８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８３－６．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）の代替合成。
Figure 2023529908000062
工程ａ．３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）の合成。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（ブロモメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５３５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物溶液を４５℃で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を混合物に添加した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮して、３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２の計算値：３８７．１；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８８．１。
工程ｂ．２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）の合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で１８時間撹拌した。溶液を水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮し、残留物をゲルシリカクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１～１：２）により精製して、２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）（１５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：３２５．１；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３２６．２。
中間体２．２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸（中間体２）。
Figure 2023529908000063
工程ａ．２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸エチル（１０）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９）（米国特許出願公開第２０２０／００３８３７８号に記載の手順を使用して調製、１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ酢酸エチル（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸エチル（１０）（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ７ＳＳｉの計算値：６９８．３２；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６９９．４。
工程ｂ．２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸（中間体２）。
ＮａＯＨ（１０．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、水（６．０ｍＬ）、及びメタノール（１２．０ｍＬ）の混合物中の２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸エチル（１０）（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ｏＣで２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）によってｐＨ４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２－（（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸（中間体２）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ７ＳＳｉの計算値：６７０．２９；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６７１．４。
中間体３．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体３）。
Figure 2023529908000064
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９）（米国特許出願公開第２０２０／００３８３７８号に記載の手順を使用して調製、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、添加し、ＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、有機物を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮乾固した。次いで、粗製の生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体３）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５１％）を粘着性の無色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉの計算値：７１８．２；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７１９．３。
中間体４．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体４）。
Figure 2023529908000065
 （２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体３）を、分取ＨＰＬＣ（５０％～９０％のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＦＡ）で溶出する）により分離して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉの計算値：７１８．２；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７１９．２。
中間体５．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体５）。
Figure 2023529908000066
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（国際公開第２０１８／０１４０８０９号に記載の手順を用いて調製、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びの溶液に、ＴＥＡ（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（２６２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をＮ２下で２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１で溶出）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチル－１λ３，３λ２－チアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体５）。（５２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５０７．０；実測値：ＬＣＭＳ ［ｍ／ｚ］：５０７．２。
以下の表中の中間体は、中間体５を調製する際に使用した方法により調製された。
Figure 2023529908000067
中間体８．２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５ Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体８）。
Figure 2023529908000068
工程ａ．４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６）の合成。
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－カルボキシアルデヒド（６３．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８０．３；実測値：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］＝４８１．３。
工程ｂ．２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体８）の合成。
メタノール（３ｍｌ）中の４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．０７ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体８）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値３８０．２：実測値：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］＝３８１．２。
以下の表中の中間体は、適切な出発材料を使用して、中間体８を調製する際に使用した方法により調製された。
Figure 2023529908000069
Figure 2023529908000070
Figure 2023529908000071
中間体９：（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体９）
Figure 2023529908000072
工程１：（Ｒ）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Figure 2023529908000073
 ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（５．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を４５℃に冷却し、水（１７ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた透明な溶液を、沈殿物が形成されるまで３５℃で３０分間撹拌した。別の分量の水（２３ｍＬ）をゆっくり投入し、混合物を０℃で更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、収率７５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３６３．１；実測値：３６３．１。
工程２：（Ｒ）－３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Figure 2023529908000074
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）－３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．４ｇ、収率１００％）を得、これを更に精製せずに使用した。収率１００％、純度３０％と仮定した。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３８８．１；実測値：３８８．０。
工程３：（Ｓ）－２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Figure 2023529908000075
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）－３－（アジドメチル）－４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（純度３０％、２０．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、（Ｓ）－２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、収率６０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３２６．１；実測値：３２６．２。
工程４：（Ｒ）－２－クロロ－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Figure 2023529908000076
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（６．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応物を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。更に１時間後、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、（Ｒ）－２－クロロ－６ ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４２６．２；実測値：４２６．３。
工程５：（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Figure 2023529908000077
 １，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロー５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び２－ヒドロキシルフェニルボロン酸（１．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの錯体である［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（０．５８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）により精製して、（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率７６．％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４８４．３；実測値：４８４．３。
工程６：（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノールの合成。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／６、４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で３０分間撹拌した。水層を分離し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／６、８０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（７００ｍｇ、収率９２％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２８４．２；実測値：２８４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１４．８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８３－６．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
中間体９ａ．（Ｓ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000078
 表題化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体９について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２８４．２；実測値：２８４．２。
中間体１２．（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2023529908000079
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000080
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体４）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を濃縮して、粗製の生成物を得、これを更らに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６０５．１；実測値：６０５．１。
工程２：（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４８．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３７．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×１０ｍＬ）、次いで、飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３６ＢｒＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６４７．１；実測値：６４７．１
中間体１３．（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルイソブチレート
Figure 2023529908000081
 表題化合物は、工程２における無水酢酸をイソ酪酸無水物で置き換えて、中間体１２について記載したものと類似の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３１Ｈ４０ＢｒＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６７５．２；実測値：６７５．２。
中間体１９．２－（（６ａＳ）－８－（ピロリジン－３－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（ジアステレオマー１）
Figure 2023529908000082
工程１：３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２つのジアステレオマーの混合物）。
Figure 2023529908000083
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体８、工程ａについて記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４５３．３；実測値：４５３．３。
工程２：３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー１）
Figure 2023529908000084
 ４６．８ｇの３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２つのジアステレオマーの混合物）を、以下の条件を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーで精製した：カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ（２５０＊２５ｍｍ １０μｍ）；移動相：５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；圧力：１００バール；流量：７０ｇ／分；ＵＶ：２１４ｎＭ；注入量：３．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中５８．５ｍｇ／ｍＬ。２２ｇの３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー１、ｔｒ＝３．０分）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４５３．３；実測値：４５３．２。１８ｇの３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー２、ｔｒ＝４．５分）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４５３．３；実測値：４５３．３。
工程３：２－（（６ａＳ）－８－（ピロリジン－３－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（ジアステレオマー１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー１、２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３５３．２；実測値：３５３．０。
中間体２０．２－（（６ａＳ）－８－（ピロリジン－３－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（ジアステレオマー２）
Figure 2023529908000085
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１９、工程２の合成からのジアステレオマー２、２．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３５３．２；実測値：３５３．１。
中間体２３．（Ｓ）－２－（８－（１－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000086
工程１：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000087
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３１Ｈ４７Ｎ８Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５７９．４；実測値：５７９．２。
工程２：（Ｓ）－２－（８－（１－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌの溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３９Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４７９．３；実測値：４７９．２。
中間体２４．（Ｓ）－２－（８－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000088
工程１：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000089
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１１（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３２Ｈ４８Ｎ７Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５７８．４；実測値：５７８．１。
工程２：（Ｓ）－２－（８－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ４０Ｎ７Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４７８．３；実測値：４７８．２。
中間体２７．（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000090
 ２３ｇの（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、以下の条件を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーで精製した：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）Ｗｈｅｌｋ（２５０＊２５ｍｍ １０μｍ）；移動相：５０％ＩＰＡ／ＣＯ２；圧力：１００バール；流量：７０ｇ／分；ＵＶ：２１４ｎＭ；注入量：２．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７６．７ｍｇ／ｍＬ。１０．７ｇ（ピーク１、ｔｒ＝５．０分）（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６１３．３；実測値：６１３．３。
中間体２８．（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸
Figure 2023529908000091
工程１：（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸メチル
Figure 2023529908000092
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ヒドロキシロパン酸メチル（６７．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、反応混合物を室温に温めた。更に１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ：（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する）により精製して、（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３５Ｈ５１Ｎ４Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６９９．３；実測値：６９９．３。
工程２：（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ：（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する）により精製して、（Ｓ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８３．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６８５．３；実測値：６８５．３。
中間体３１．２－（６ａ－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000093
工程１：ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル
Figure 2023529908000094
 アセトン（５０ｍＬ）中の１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（５．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２．１７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２９Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５．２；実測値：３４５．２。
工程２：２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル
Figure 2023529908000095
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（６．４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮乾固した。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１で溶出）により精製し、２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ３１Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５９．２；実測値：３５９．３。
工程３：１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－２－カルボン酸
Figure 2023529908000096
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７１３ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＰＥ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整し、次いで、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－２－カルボン酸（４．５ｇ、１３．１ ｍｍｏｌ、収率９３．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２９Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５．２；実測値：３４５．２。
工程４：２－クロロ－６ａ－メチル－６－オキソ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2023529908000097
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－２－カルボン酸（４．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）及び塩化オキサリル（４．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１０．１ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（５．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で抽出する）により精製し、２－クロロ－６ａ－メチル－６－オキソ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５４．１；実測値：３５４．１。工程５：２－クロロ－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000098
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－クロロ－６ａ－メチル－６－オキソ－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（１Ｍ、０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、８０℃で更に１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－クロロ－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４０．２；実測値：３４０．１
工程６：２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000099
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－ヒドロキシフェニルボロン酸（７３１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応物をＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュサイズ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１で溶出する）により精製して、２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９８．２；実測値：３９８．２。
工程７：２－（６ａ－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシフェニル）－６ａ－メチル－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（５．０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣｌ）で溶出する）により精製して、２－（６ａ－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノールをそのＨＣｌ塩（４５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９８．２；実測値：２９８．２。
中間体３２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000100
工程１：２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド
Figure 2023529908000101
 ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（８．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、次いで飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）により精製して、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５１．１；実測値：１５１．１。
工程２：（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドオキシム
Figure 2023529908000102
 エタノール（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５０８ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６６６ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドオキシム（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１６６．１；実測値：１６６．１。
工程３：（Ｚ）－２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドイルクロリド
Figure 2023529908000103
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドオキシム（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８０８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及び飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、（Ｚ）－２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（６０３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率９７．８％）を無色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ ＭＨｚ）：δ１２．０８０（ｓ，１Ｈ），７．３２４－７．３６９（ｍ，５Ｈ），４．４９２（ｓ，２Ｈ），４．２６２（ｓ，２Ｈ）。
工程４：２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2023529908000104
 ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（６．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブチン－１－オール（２．７６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３４．１；実測値：２３４．０。
工程５：２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）酢酸
Figure 2023529908000105
 水（０．２０ｍＬ）及びアセトン（２ｍＬ）中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化クロム（ＩＩＩ）（６５．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９２．５％）を無色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ１２．８５８（ｓ，１Ｈ），７．２８４－７．３８７（ｍ，５Ｈ），６．３３４－６．４４５（ｓ，１Ｈ），４．４８３－４．６４７（ｍ，４Ｈ），３．８８４－４．０３１（ｍ，２Ｈ）。
工程６：２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）酢酸エチル
Figure 2023529908000106
 エタノール（５ｍＬ）中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）酢酸（８０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７６．１；実測値：２７６．１。
工程７：２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 2023529908000107
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－［３－（フェニルメトキシメチル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸エチル（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１５ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードプロパン（９２６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチル（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を油状物として得た。
工程８：２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 2023529908000108
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及び飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を無色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ６．３９７（ｓ，１Ｈ），４．４４６－４．５１６（ｍ，２Ｈ），４．０９７－４．４１４（ｍ，２Ｈ），３．６６２－３．７８４（ｍ，１Ｈ），２．２８６－２．３７３（ｍ，１Ｈ），１．１６６－１．２８６（ｍ，３Ｈ），０．８９２－０．９６４（ｍ，３Ｈ），０．７７９－０．８４３（ｍ，３Ｈ）。
工程９：２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2023529908000109
 エタノール（５ｍＬ）中の２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸エチルエチル（３７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６５１ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９８．７％）を無色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），６．３６４（ｓ，１Ｈ），５．４５３（ｍ，１Ｈ），４．４６９－４．５８２（ｍ，２Ｈ），３．６２４－３．６４５（ｍ，１Ｈ），０．９５４－０．９７１（ｍ，３Ｈ），０．８２１－０．８３７（ｍ，３Ｈ）。
工程１０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000110
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（３００．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．０１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２７．３；実測値：６２７．４。
工程１１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１６７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３２Ｈ４５Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２５．３；実測値：６２５．２。
中間体３３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－メチル－２－（３－（３－オキソプロピル）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000111
工程１－１０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（３－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000112
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体３２、工程１～工程１０について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６５５．３；実測値：６５５．３。
工程１１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－メチル－２－（３－（３－オキソプロピル）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（３－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－メチル－２－（３－（３－オキソプロピル）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６５３．３；実測値：６５３．３。
中間体３４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－メチル－２－（３－（２－オキソエチル）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000113
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体３３について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ４７Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６３９．３；実測値：６３９．３。
中間体３５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023529908000114
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023529908000115
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１５．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸メチル（３．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（５．０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率２２．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ３８ＢｒＮ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５３３．２；実測値：５３３．３。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023529908000116
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチル（９２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸メチル（１８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１３．７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ４３Ｈ６５Ｎ８Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８３３．５；実測値：８３３．３。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023529908000117
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌで溶出する）により精製し、ｄｅｓ－ＴＢＳ生成物（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（１８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ３６Ｈ４９Ｎ８Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：７０５．４；実測値：７０５．５。
中間体３６：２－（６－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000118
工程１：４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000119
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９．２５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３６１．１；実測値：３６１．１。
工程２：４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000120
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、４－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３７７．１；実測値：３７７．０。
工程３～工程７：２－（６－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体９、工程２～工程６について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２９８．２；実測値：２９８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
中間体３７．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（１－ブロモプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000121
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１－ブロモプロパン－２－オール（２９２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（１－ブロモプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８３．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ５０ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：７３３．２；実測値：７３３．４。
中間体３８．（Ｓ）－２－（８－（２－アミノエチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000122
工程１：（Ｓ）－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）カルバメミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000123
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（８２．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、（Ｓ）－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率９５．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４２７．２；実測値：４２７．１。
工程２：（Ｓ）－２－（８－（２－アミノエチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗製の（Ｓ）－２－（８－（２－アミノエチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノールをそのＴＦＡ塩（４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３２７．２；実測値：３２７．２。
中間体３９．（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン
Figure 2023529908000124
工程１：（Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000125
 ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３１８．０；実測値：３１８．０。
工程２：（Ｓ）－（１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000126
 酢酸パラジウム（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び４－メチル－１，３－チアゾール（５０．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物に、窒素を３回パージした。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（６／１）を用いた分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－（１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３３７．１；実測値：３３７．３。
工程３：（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９４．９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２３７．１；実測値：２３７．１。
中間体４０．（Ｓ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミン
Figure 2023529908000127
工程１：（Ｓ）－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）カルバメミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000128
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体３９、工程１について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋のｍ／ｚ計算値：２４４．０；実測値：２４４．２。
工程２：（Ｓ）－（１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000129
 ＣｕＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６４０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びプロリン（８９９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物に、窒素を３回パージした。反応混合物を１３０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＥＡ／ＰＥ（２／１）を用いた分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－（１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３０２．２；実測値：３０２．１
工程３：（Ｓ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミン
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２０２．１；実測値：２０２．１。
中間体４１．（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン
Figure 2023529908000130
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023529908000131
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンエトキシド（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（６３５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～３：１）により精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３３２．０；実測値：３３２．０。
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023529908000132
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、添加し、Ｌ－セレクトリド（１Ｍ、８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で。Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）により精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３３４．０；実測値：３３４．１。
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023529908000133
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ３３ＢＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３８２．２；実測値：３８２．３。
工程４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023529908000134
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３５３．１；実測値：３５３．３。
工程５：（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン
ジオキサン中のＨＣｌ（１Ｍ、１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）－１－（２－メトキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２４９．１；実測値：２４９．２。
中間体４５．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000135
工程１：（Ｒ）－（１－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000136
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）エタノール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４１６．１；実測値：４１６．１。
工程２：（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000137
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体３９、工程２について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４３５．２；実測値：４３５．１。
工程３：（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－オール
Figure 2023529908000138
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－オール（７４１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率９９％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２３５．１；実測値：２３５．２。
工程４：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン
Figure 2023529908000139
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－オール（８５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７４１ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（８２０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２ＯＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３４９．２；実測値：３４９．２。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000140
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン（３６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（６３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、水（２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３７Ｈ５９Ｎ４Ｏ６ＳＳｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：７４３．４；実測値：７４３．５。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１－（２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、水（２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率８９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３９Ｈ６２ＢｒＮ４Ｏ６ＳＳｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８４９．３；実測値：８４９．５。
中間体５０．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（（１－ブロモブタン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000141
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体３７について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３５Ｈ５２ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：７４７．３；実測値：７４７．３。
中間体５２．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－クロロエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000142
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－クロロエトキシ）酢酸（１８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２の雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－クロロエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５６５．２；実測値：５６５．０。
中間体５９．３－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロパナール
Figure 2023529908000143
工程１：２－（８－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000144
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（９６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、揮発物を除去し、次いで、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値；３８４．４；実測値：３８４．２。
工程２：３－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロパナール
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２－（８－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、３－［４－（２－ヒドロキシ－フェニル）－１，５，６，８，１２－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ－２，４，６－トリエン－１２－イル］プロパナール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３４０．２；実測値：３４０．１。
中間体６０．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－３－メチル－２－（３－（ピロリジン－３－イルオキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000145
工程１：３－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000146
 （２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰｈＭｅ中で共沸させた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、続いて、３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２５：１で溶出する）により精製して、所望の生成物（４８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４０Ｈ６０Ｎ５Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：７８２．４；実測値：７８２．４。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－３－メチル－２－（３－（ピロリジン－３－イルオキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）を２５℃で添加した。２時間後、揮発物を除去して、粗製の生成物（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５６８．３；実測値：５６８．４。
中間体６２．４－ホルミル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000147
 ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、４－ホルミル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ１０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋のｍ／ｚ計算値：１５６．０；実測値：１５６．１。
中間体６４．４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 2023529908000148
工程１：３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000149
 エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で６時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４６９．２；実測値：４６９．２。
工程２：４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－オール
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、揮発物を減圧下で除去して、４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－オールをそのＴＦＡ塩（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３６９．２；実測値：３６９．２。
中間体６５．４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 2023529908000150
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体６４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２７６Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３８３．２；実測値：３８３．２。
中間体６７．（Ｓ）－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン
Figure 2023529908000151
工程１：（Ｓ）－４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000152
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ：（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４９５．３；実測値：４９５．３。
工程２：（Ｓ）－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－カルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で添加した。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ：（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３９５．２；実測値：３９５．２。
中間体６８．２－（８－（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000153
工程１：４－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル
Figure 2023529908000154
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－セレクトリド（１Ｍ、２８．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、４－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４．９０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
工程２：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル
Figure 2023529908000155
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（５．８ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（７．７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１６時間後、反応物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（５．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ３５ＮＮａＯ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のｍ／ｚ計算値：３９６．２；実測値：３９６．５。
工程３：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000156
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（５．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（０．９０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．９０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．７０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、所望の生成物（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率７７．９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ３６ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３４６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ－１００］：２４６．２。
工程４：（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023529908000157
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。２時間後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ２８ＮＯ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２４６．２；実測値：２４６．２。
工程５－８：８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000158
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、中間体９、工程１～工程４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４５５．２；実測値：４５５．３。
工程９：２－クロロ－８－ヒドロキシ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000159
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３４１．１；実測値：３４１．１。
工程１０：２－クロロ－８－オキソ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000160
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－クロロ－８－ヒドロキシ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボキン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３３９．１；実測値：３３９．２。
工程１１：８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000161
 メタノール（５．００ｍＬ）中の２－クロロ－８－オキソ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－アミノ－１－ｂｏｃ－ピペリジン（４７．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１滴のＡｃＯＨ、及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３時間後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５２３．３；実測値：５２３．３。
工程１２：８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000162
 メタノール（３ｍＬ）中の８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中の３７重量％ホルムアルデヒド溶液（０．０２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、１滴のＡｃＯＨ、及びＮａＢＨ３ＣＮ（２１．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２５℃で順次添加した。１６時間後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮａＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋のｍ／ｚ計算値：５５９．３；実測値：５５９．３。
工程１３：８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000163
 １，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）中の８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－クロロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３２Ｈ４７Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５９５．４；実測値：５９５．４。
工程１４：２－（８－（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を２５℃で添加した。１時間後、揮発物を減圧下で除去して、粗製の２－（８－（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：３９５．３；実測値：３９５．３。
中間体６９．２－（（６ａＲ，９Ｓ）－９－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール
Figure 2023529908000164
工程１：Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリル－Ｌ－アラニン酸（alaninate）メチル
Figure 2023529908000165
 ＣＨ２Ｃｌ２（４５１ｍＬ）中のＯ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（２０．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、ＥＤＣＩ（１５．６ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＬ－セリンメチルエステル塩酸塩（１１．３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で５分間かけて滴加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘプタン、０％～１００％）により精製して、Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリル－Ｌ－アラニン酸メチル（２６．１ｇ、収率：９９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３８１．２；実測値：３８１．０。
工程２：Ｏ－ベンジル－Ｌ－セリル－Ｌ－アラニン酸メチル
Figure 2023529908000166
 ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中のＯ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリル－Ｌ－アラニン酸メチル（２６．１ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５１．４ｍＬ、６７２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７～ｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製せずに次の工程に直接使用した（１６．９ｇ粗製物）。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２８１．１；実測値：２８１．０。
工程３：（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルピペラジン－２，５－ジオン
Figure 2023529908000167
 ジオキサン（１６９ｍＬ）中のＯ－ベンジル－Ｌ－セリル－Ｌ－アラニン酸メチル（１６．９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却した（白色固体が沈殿した）。白色の沈殿物を濾過し、収集し、冷ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルピペラジン－２，５－ジオン（１１ｇ、収率：７３％）を得た。
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジン
Figure 2023529908000168
 ＴＨＦ（２０１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルピペラジン－２，５－ジオン（９．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴下でボランジメチルスルフィド錯体（２７．５ｍＬ、２９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を氷水浴下で冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３にし、次いで、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ１２に塩基性化し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製することなく次の工程に直接使用した（９．８ｇの粗製物）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２２１．２；実測値：２２１．２。
工程５：（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023529908000169
 ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジン（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ溶液中１Ｍ ＢＣｌ３（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応物を氷水浴下で冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を精製することなく次の工程に直接使用した（０．２３ｇの粗製物）。ＬＣＭＳ Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝１３１．１；実測値：１３１．０。
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000170
 ＤＣＭ（３７６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（９．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２０．０ｍＬ，８６４．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４５．３ｇ、２０７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を精製せずに次の工程に直接使用した（２４．０ｇの粗製物）。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３３１．２；実測値：３３１．０。
工程７：（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000171
 ＥｔＯＨ（７８．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７８．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（８．５ｇ、２１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ９にし、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ及び０．１％ＴＥＡを含むＭｅＯＨ、０％～１０％）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、収率：２８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２３１．２；実測値：２３１．０。
工程８－１２：（６ａＲ，９Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－９－メチル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000172
 表題化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体９、工程１～工程５について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４９８．３；実測値：４９８．５。
工程１３：２－（（６ａＲ，９Ｓ）－９－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体６９）
ｉ－ＰｒＯＡｃ中２Ｍ ＨＣｌ（２１ｍＬ）を、（６ａＲ，９Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－９－メチル－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－５，８（６Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。出発材料を最初に溶解し、５分後に沈殿させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンで少量ずつ洗浄し、空気流下で乾燥させて、所望の生成物、２－（（６ａＲ，９Ｓ）－９－メチル－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（６２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２９８．２；実測値：２９８．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，３．０，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０，２Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
実施例の合成
本明細書に開示される実施例は、本発明の実施形態である。
実施例１ａ及び１ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例１ａ及び実施例１ｂ）。
Figure 2023529908000173
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体６）（５５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２６．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ、５％～９５％のＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例１ａ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ９Ｏ５Ｓの計算値：７６７．３６；実測値：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］：７６９．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１４．７３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．４４（ｍ，９Ｈ），６．８５－６．８６（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２１（ｍ，８Ｈ），２．３３－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．１０（ｂｒ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ，２Ｈ），１．２４－１．５０（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｂｒ，２Ｈ）、及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例１ｂ）。ＬＣＭＳ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ９Ｏ５Ｓの計算値：７６７．３６；実測値：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］：７６９．０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１４．７３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．４４（ｍ，８Ｈ），６．８５－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２１（ｍ，８Ｈ），２．３３－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ，１Ｈ），１．２４－１．５０（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｂｒ，２Ｈ）。
以下の表中の実施例は、実施例１と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000174
Figure 2023529908000175
実施例３．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、三塩酸塩（実施例３）。
Figure 2023529908000176
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル］フェノール（中間体８）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体６）（３７．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１０％～９５％の０．１％ＨＣｌ）で溶出）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、三塩酸塩（実施例３）（１２．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１６．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４６Ｈ６０Ｎ１０Ｏ５Ｓの計算値：８６４．３；実測値：ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ］＝８６５．４。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ９．０１－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．４７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６０－４．１４（ｍ，１０Ｈ），３．４５－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，９Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例３と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000177
Figure 2023529908000178
Figure 2023529908000179
実施例４．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例４）。
Figure 2023529908000180
工程ａ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７）の合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体１）（２２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体４）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、有機物を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空中で濃縮乾固した。次いで、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ、１０％～９０％の水中のＭｅＣＮ）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）を粘着性の無色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ９Ｏ６ＳＳｉの計算値：９２１．４；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９２２．５。
工程ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例４）の合成。
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７）（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に。溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９０％のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例４）（７．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４２Ｈ４９Ｎ９Ｏ６Ｓの計算値：８０７．３５；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：８０８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９７－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．００－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．９５（ｍ，５Ｈ），２．８６－３．２９（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９０－２．４５（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４ａ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000181
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、実施例４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ４２Ｈ５０Ｎ９Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８０８．４；実測値：８０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９７－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．００－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．９０（ｍ，５Ｈ），２．８６－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．４８－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９０－２．４５（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000182
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、実施例４について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ４２Ｈ５０Ｎ９Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８０８．４；実測値：８０８．０。
実施例５．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（３－（２－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例５）。
Figure 2023529908000183
工程ａ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８）の合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－ブロモエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体４）（５５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体８）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．４８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物溶液を６０℃で１６時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物を水（３０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮乾固した。次いで、粗製の生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－［２－［４－［［４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，５，６，８，１２－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ－２（７），３，５－トリエン－１２－イル］メチル］ピペリジン－１－イル］エトキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１８）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５４Ｈ７４Ｎ１０Ｏ６ＳＳｉの計算値：１０１８．４；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１０１９．６。
工程ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（３－（２－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（実施例５）。
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－［２－［４－［［４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，５，６，８，１２－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ－２（７），３，５－トリエン－１２－イル］メチル］ピペリジン－１－イル］エトキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１８）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で２時間撹拌した。混合物溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣｌ）で溶出）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－［２－［４［［４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，５，６，８，１２－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，７］テトラデカ－２（７），３，５－トリエン－１２－イル］メチル］ピペリジン－１－イル］エトキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；三塩酸塩（実施例６）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ６０Ｎ１０Ｏ６Ｓの計算値：９０４．４；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９０５．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．５８（ｍ，７Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０６－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．６４（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．９６（ｍ，１１Ｈ），３．３１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２－２．４５（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例５と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000184
Figure 2023529908000185
Figure 2023529908000186
Figure 2023529908000187
Figure 2023529908000188
Figure 2023529908000189
Figure 2023529908000190
Figure 2023529908000191
Figure 2023529908000192
Figure 2023529908000193
Figure 2023529908000194
Figure 2023529908000195
Figure 2023529908000196
Figure 2023529908000197
Figure 2023529908000198
Figure 2023529908000199
Figure 2023529908000200
Figure 2023529908000201
Figure 2023529908000202
Figure 2023529908000203
Figure 2023529908000204
Figure 2023529908000205
Figure 2023529908000206
Figure 2023529908000207
Figure 2023529908000208
Figure 2023529908000209
実施例８．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000210
工程１：３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000211
 表題化合物は、中間体６の代わりに３－ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、実施例３について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：５０９．３；実測値：５０９．１
工程２：３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸
Figure 2023529908000212
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、混合溶液を２５℃で１時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、次いで飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した有機層。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率８３．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４５３．２；実測値：４５３．２。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１０％～９５％の０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（３－（４－（（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．６３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率３．８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４７Ｈ６３Ｎ１０Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８７９．５；実測値：８７９．６。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．６６（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６７－５．６３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，９Ｈ）。
実施例２７．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000213
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000214
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（８－（ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（１３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ：（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５４Ｈ７３Ｎ１０Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：１０３３．５；実測値：１０３３．４。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－－１－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ５９Ｎ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：９１９．４；実測値：９１９．４。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．８２－８．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６３（ｍ，５Ｈ），３．５３－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．０８－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４７（ｍ，５Ｈ），１．８７－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．０５－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例２７と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000215
Figure 2023529908000216
実施例３２．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000217
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000218
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－２－（８－（ピペリジン－４－イルメチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（３６．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５３Ｈ７３Ｎ１０Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：９８９．４；実測値：９８９．６。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％～９０％のＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌで溶出する）により精製して、所望の生成物をそのＨＣｌ塩（２１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３０．４％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４７Ｈ５９Ｎ１０Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８７５．４；実測値：８７５．６；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ９．８２－９．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，７Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．３．６３（ｍ，１０Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４９－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例３２と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000219
Figure 2023529908000220
Figure 2023529908000221
実施例３４．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（２－（（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000222
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（２－（（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000223
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（８－（２－アミノエチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－メチル－２－（３－（２－オキソエチル）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５８．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製した。処理及び精製時にＴＢＳ基の除去を達成して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（２－（（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を黄色固体として得た。）。ＬＣＭＳ Ｃ４４Ｈ５５Ｎ１０Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８３５．４；実測値：８３５．５。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（２－（（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（２－（（２－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（５％ｗ／ｗ、０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で更に３０分間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９０％のＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩（２．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率１７．７％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４５Ｈ５７Ｎ１０Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８４９．４；実測値：８４９．５。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．７９－８．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３４（ｍ，１１Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９６－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例３４と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000224
実施例３５．（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000225
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）ベンゾニトリル（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出する）により更に精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（４－（（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率５．８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ４５Ｈ５７Ｎ１０Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８３３．４；実測値：８３３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．０２－４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．１９－３．０１（ｍ，６Ｈ）、２．８２－２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３５－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４９－１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．０４－１．０２（ｍ，３Ｈ）、０．９０－０．８７（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例３５と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000226
Figure 2023529908000227
実施例４８．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（（２Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体２０から合成）
Figure 2023529908000228
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000229
 ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロパン酸メチル（６．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を無色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ６ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６７１．３；実測値：６７１．２
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000230
 ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の粗製の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＢＸ（４５重量％、２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応粗製物を室温に冷却し、減圧下で濾過した。濾過ケーキをＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、溶離液としてＥＡ／ヘプタン（ヘプタン中２０～８０％ＥＡ）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物（２．１ｇ、２工程にわたって収率７２．９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４Ｏ６ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：６６９．３；実測値：６６９．２
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（（２Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000231
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＴＡＢ（２０００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＨＣＯ３（１３５０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（６ａＳ）－８－（ピロリジン－３－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（中間体２０、１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物（２．３ｇ、収率７２．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５３Ｈ７３Ｎ１０Ｏ６ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１００５．５；実測値：１００５．６
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（（２Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％～９０％のＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌで溶出する）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（（２Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドをそのＨＣｌ塩（１２８２ｍｇ、収率５５．６％）として白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４７Ｈ５９Ｎ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８９１．４；実測値：８９１．６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１４Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，３Ｈ）。
以下の表中の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例４８と同じ方法に従って調製した。
Figure 2023529908000232
Figure 2023529908000233
Figure 2023529908000234
実施例５３．４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）メチル
Figure 2023529908000235
工程１：４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（５－（１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）メチル
Figure 2023529908000236
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、（Ｓ）－２－（８－（ピペリジン－４－イル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）で精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５３Ｈ７１Ｎ１０Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１０１９．５；実測値：１０１９．３
工程２：４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（５－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）メチル
ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の４－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（５－（１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）メチル（５．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（１０％～９０％のＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩（３．９ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、収率６９．５％）として白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４７Ｈ５７Ｎ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９０５．４；実測値：９０５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．２２（ｍ，６Ｈ），４．１１－３．３５（ｍ，１３Ｈ），３．１９－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７５．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000237
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（（４－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000238
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－フルオロピリジン－２－オール（２８．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－［２－［３－（ヒドロキシメチル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（０．０８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、白色固体として所望の生成物（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８１％）に精製した。ＬＣＭＳ Ｃ３７Ｈ４９ＦＮ５Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７２２．３；実測値：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７２２．５
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000239
 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の２－（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－２－イル）フェノール；塩酸塩（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（（４－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３１．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ１０Ｏ６ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９８５．４；実測値：９８５．６。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（３－（（（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。１時間後、揮発物を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（５．０％～９５．０％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣｌ）で溶出）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（（４－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドをそのＨＣｌ塩（３．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率１２％）として灰色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４６Ｈ５１Ｎ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８７１．４；実測値：８７１．３。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４：δ９．７０－９．７７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５６（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．０１－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．８７（ｍ，３Ｈ）。
実施例８２．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（１－（３－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000240
工程１：３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023529908000241
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次いで、粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ３２Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２９．２；実測値：６２９．３。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（アゼチジン－３－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000242
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加した。１時間後、揮発物を除去して、所望の生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９４．７％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．２；実測値：５２９．３。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｓ）－２－（１－（３－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（アゼチジン－３－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロパナール（３５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の生成物（５．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ４５Ｈ５９Ｎ１０Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８５１．４；実測値：８５１．５。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．８７－８．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
実施例８３．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（２Ｒ）－２－（３－（（１－（３－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジノ［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）プロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023529908000243
 表題化合物は、適切な出発材料を用いて、実施例８３、工程３について記載したものと類似した手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ Ｃ４７Ｈ５９Ｎ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：８９１．４；実測値：８９１．４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．８７－８．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
生物学的アッセイ
ＳＭＡＲＣＡ２ブロモドメイン二元及び三元結合アッセイ
ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の組換えブロモドメインは、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（カタログ番号：３１４４９）から購入した。ＶＨＬ／ＥｌｏｎｇｉｎＢ／ＥｌｏｎｇｉｎＣ（ＶＣＢ） Ｎ末端ｈｉｓ６タグＶＨＬ（ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４０３３７；Ｍ５４－Ｄ２１３；ＭＥＡＧＲＰＲＰＶＬＲＳＶＮＳＲＥＰＳＱＶＩＦＣＮＲＳＰＲＶＶＬＰＶＷＬＮＦＤＧＥＰＱＰＹＰＴＬＰＰＧＴＧＲＲＩＨＳＹＲＧＨＬＷＬＦＲＤＡＧＴＨＤＧＬＬＶＮＱＴＥＬＦＶＰＳＬＮＶＤＧＱＰＩＦＡＮＩＴＬＰＶＹＴＬＫＥＲＣＬＱＶＶＲＳＬＶＫＰＥＮＹＲＲＬＤＩＶＲＳＬＹＥＤＬＥＤＨＰＮＶＱＫＤＬＥＲＬＴＱＥＲＩＡＨＱＲＭＧＤ）、Ｅｌｏｎｇｉｎ Ｂ（Ｑ１５３７０；Ｍ１－Ｋ１０４；ＭＤＶＦＬＭＩＲＲＨＫＴＴＩＦＴＤＡＫＥＳＳＴＶＦＥＬＫＲＩＶＥＧＩＬＫＲＰＰＤＥＱＲＬＹＫＤＤＱＬＬＤＤＧＫＴＬＧＥＣ ＧＦＴＳＱＴＡＲＰＱＡＰＡＴＶＧＬＡＦＲＡＤＤＴＦＥＡＬＣＩＥＰＦＳＳＰＰ ＥＬＰＤＶＭＫ）、Ｅｌｏｎｇｉｎ Ｃ（Ｑ１５３６９；Ｍ１７－Ｃ１１２；ＭＹＶＫＬＩＳＳＤＧＨＥＦＩＶＫＲＥＨＡＬＴＳＧＴＩＫＡＭＬＳＧＰＧＱＦＡＥＮＥＴＮＥＶＮＦＲＥＩＰＳＨＶＬＳＫＶ ＣＭＹＦＴＹＫＶＲＹＴＮＳＳＴＥＩＰＥＦＰＩＡＰＥＩＡＬＥＬＬＭＡＡＮＦ ＬＤＣ）複合体を共発現させ、複合体をＮｉ親和性により精製し、次いで、ＴＥＶプロテアーゼを使用してｈｉｓ６タグを除去し、複合体を使用前にサイズ排除クロマトグラフィーにより更に精製した。
化合物の阻害活性を、白色３８４ウェル低容量マイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ）を用いたＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用してインビトロで評価し、この化合物は、リガンドと同じ結合部位を競合し、したがって、用量依存的なＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの低減をもたらす。Ｅ３リガーゼとの三元複合体形成についての化合物の協同性を、飽和濃度のＶＣＢの不在下又は存在下で評価した。試験化合物を１０μＭでＤＭＳＯに溶解し、９用量ＩＣ５０において試験した。ＳＭＡＲＣＡ２（１０ｎＭ最終）、ビオチン化プローブ（２５ｎＭ最終）、及びアッセイ緩衝液又はＶＣＢ（５μＭ）を、１ｍＭ ＴＣＥＰを含む１×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ００８Ｆ）中で混合することによって、アッセイ混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の化合物を、ディスペンサー（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）により３倍連続希釈で各ウェルに添加し、室温で２０分間インキュベートした後、検出試薬、Ｌａｎｃｅ Ｅｕ Ｗ１０２４抗６ｘＨｉｓ（０．６ｎＭ最終、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）及びＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ ＡＰＣ（６ｎＭ最終、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣＲ１３０－１００）を添加した。次いで、プレートを密封し、暗所で、４℃で一晩更にインキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）により読み取った。６６５／６２０での蛍光シグナルの比をデータ分析に使用した。阻害百分率は、阻害％＝１００×（ＦＤＭＳＯ－Ｆ）／（ＦＤＭＳＯ－ＦＰＣ）により計算し、式中、ＦＤＭＳＯはＤＭＳＯ対照であり、ＦＰＣは陽性対照である。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物濃度に対する阻害パーセントをフィッティングすることにより、用量反応曲線から決定した。
ＳＭＡＲＣＡ４ブロモドメイン二元及び三元結合アッセイ
ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の組換えブロモドメインは、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（３１４０１）から購入した。化合物の阻害活性を、白色３８４ウェル低容量マイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ）を用いたＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用してインビトロで評価し、この化合物は、リガンドと同じ結合部位を競合し、したがって、用量依存的なＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの低減をもたらす。Ｅ３リガーゼとの三元複合体形成についての化合物の協同性を、飽和濃度のＶＣＢの不在下又は存在下で評価した。試験化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、９点ＩＣ５０モードで試験した。ＳＭＡＲＣＡ４（２０ｎＭ最終）、ビオチン化プローブ（２５ｎＭ最終）、及びアッセイ緩衝液又はＶＣＢ（５μＭ）を、１ｍＭ ＴＣＥＰを含む１×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ００８Ｆ）中で混合することによって、アッセイ混合物を調製した。ＤＭＳＯ中の目的の化合物を、ディスペンサー（ＴＥＣＡＮ Ｄ３００Ｅ）により３倍連続希釈で各ウェルに添加し、室温で２０分間インキュベートした後、検出試薬、Ｌａｎｃｅ Ｅｕ Ｗ１０２４抗６ｘＨｉｓ（０．６ｎＭ最終、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）及びＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ ＡＰＣ（６ｎＭ最終、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣＲ１３０－１００）を添加した。次いで、プレートを密封し、暗所で、４℃で一晩更にインキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０２－００１０）により読み取った。６６５／６２０での蛍光シグナルの比をデータ分析に使用した。阻害百分率は、阻害％＝１００×（ＦＤＭＳＯ－Ｆ）／（ＦＤＭＳＯ－ＦＰＣ）により計算し、式中、ＦＤＭＳＯはＤＭＳＯ対照であり、ＦＰＣは陽性対照である。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物濃度に対する阻害パーセントをフィッティングすることにより、用量反応曲線から決定した。
細胞アッセイプロトコル－ＳＭＡＲＣＡ
ＳＭＡＲＣＡタンパク質を検出するための細胞処理及びＩｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
化合物の用量設定及び細胞培養：化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストックを作製し、３倍連続希釈物を更に実施し、最高濃度１０μＭを維持した。ＮＣＩＨ１６９３及びＮＣＩＨ５２０細胞を、週に２回１：３に分割することによって、１０％ｖ／ｖ ＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）を補充したＰＲＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－ＣＶ）中で維持した。
Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）分析によってＮＣＩＨ１６９３及びＮＣＩＨ５２０細胞におけるＳＭＡＣＲＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４タンパク質分解ＤＣ５０値を決定すること。細胞をトリプシン処理し、３万個の細胞／ウェルを３８４ウェルプレートに播種し、３７℃で５時間増殖させた。１０ｍＭストックからの化合物の８点３倍連続希釈物を細胞に添加した（デジタルディスペンサーＤ３００－Ｔｅｃａｎを使用して、最高濃度１０μＭを維持し、最高分注容量のＤＭＳＯで正規化した）。プレートを３７℃で一晩（最大１８時間）インキュベートした。ＤＭＳＯにより培養した細胞を対照として使用した。
Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎを行うために、培地を全てのウェルから除去し、細胞を表面に付着させたままにした。培地を除去した後、細胞を、室温で３０分間インキュベートすることによって４０μＬの４％ホルムアルデヒドでプレート内に固定し、次いで、プレートを５０μＬ／ウェルで５回洗浄することによって、洗浄緩衝液（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む１×ＰＢＳ）で透過処理した。一次抗体で標識する前に、細胞を、３０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液ＰＢＳ＃９２７－４００００）で、室温で３０分間遮断した。ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質を測定するために、細胞を、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液－ＰＢＳ＃９２７－４００００で希釈した２０μＬ／ウェルの抗ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＣＲＡ４抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＢＲＭ＃１１９６６Ｓ １：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＢＲＧ＃４９３６０Ｓ １：１０００）で標識し、続いて４℃で一晩インキュベートした。
翌日、プレートを５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で５×５分間洗浄して、全ての過剰な一次抗体を除去し、次いで、二次抗体及び蛍光ＤＮＡ特異的色素（ヤギ抗ウサギ１：５００ ＩＲＤｙｅ－８００ＣＷ＃９２６３２２１１、及びＤＲＡＱ５（商標）１：２０００－＃ａｂ１０８４１０）の混合物から２０μＬを各ウェルに添加した。プレートを、穏やかに揺らしながら室温で１時間インキュベートした。細胞を５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で５回洗浄し、続いてＤＩ水で最後に１回洗浄し、続いてスキャン前に３７℃のオーブンで１０分間乾燥させた。Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージングシステムを使用してプレートをスキャンして、７００ｎｍ及び８００ｎｍで積分強度を取得した。ＳＭＡＲＣＡシグナルを総細胞数に対して正規化し、次いで、これらの正規化された値を使用して、ＤＭＳＯ対照及び最大阻害に対する分解パーセントを計算した。シグモイド用量反応方程式に基づくＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４プログラムを使用することにより、ＤＣ５０を計算した（［阻害剤］対正規化された応答－変数勾配）。
ＮＣＩＨ１６９３及びＮＣＩＨ１７０８細胞におけるＩＣ５０を決定するための細胞増殖アッセイ。
ウェル当たり１０００個のＮＣＩＨ１６９３又はＮＣＩＨ１７０３細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃で５時間インキュベートした。１０ｍＭストック濃度からの化合物の一連の３倍希釈物を、デジタルディスペンサーＤ３００－Ｔｅｃａｎを使用することによって細胞に添加し、最高濃度１０μＭを維持し、最高分注体積のＤＭＳＯを用いて正規化した。ＤＭＳＯにより培養した細胞を対照として使用した。化合物処理後、プレートを３７℃で４日間インキュベートし、ＡＴＰｌｉｔｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅアッセイシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６０１６９４１）を使用して細胞溶解物からのＡＴＰ含量を測定することによって細胞生存率を測定した。ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生存細胞の百分率及び最大阻害を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（［阻害剤］対正規化された応答－可変勾配）でプロットして、４日目の細胞増殖ＩＣ５０値を決定した。
Figure 2023529908000244
 ＊Ａ＝ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ＝＜ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜１μＭ；Ｃ＝１μＭ＝＜ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜１０μＭ；Ｄ＝ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＞＝１０μＭ；又はＡ＝Ｄｍａｘ＞７５％；Ｂ＝５０％＜Ｄｍａｘ＜＝７５％；Ｃ＝Ｄｍａｘ＜＝５０％
ＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ分解アッセイ（細胞）
ＳＭＡＲＣＡ２／４－ＨｉＢｉＴノックイン細胞の調製
ＬｇＢｉＴ発現ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２のＨｉＢｉＴペプチドノックインを、Ｐｒｏｍｅｇａに記載されるＣＲＩＳＰＲ媒介タグ化システムによって行った。ｃ末端ＳＭＡＲＣＡ２上のホモ接合性ＨｉＢｉＴノックインをサンガー配列によって確認した。ＳＭＡＲＣＡ２－ＨｉＢｉＴノックインＨｅｌａモノクローナル細胞（ＣＳ３０２３６６）及びＳＭＡＲＣＡ４－ＨｉＢｉＴノックインＨｅｌａモノクローナル細胞（ＣＳ３０２３２２６）をＰｒｏｍｅｇａから購入した。ホモ接合性ＨｉＢｉＴノックインは、ＳＭＡＲＣＡ２－ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４－ＨｉＢｉＴモノクローナル細胞の両方においてサンガー配列によって確認された。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ分解アッセイ
化合物を低デッドボリュームプレートにおいて３倍連続希釈で調製し、次いで、２５ｎＬ／ウェルを３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ：＃３５６６６１）にＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ液体ディスペンサーで移した。ＳＭＡＲＣＡ２－ＨｉＢｉＴモノクローナルＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、５，０００／ウェル／２５ｕＬで化合物含有３８４ウェルプレートに添加した。２４時間のインキュベーション後、２５ｕＬ／ウェルのＮａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ検出緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｎ３０５０）をウェルに添加し、シェーカー上で１０分間インキュベートし、５分間遠心分離し、次いで、ＲＬＵをマイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で検出した。ＲＬＵ比の値を、以下のように阻害パーセントに対して正規化する：阻害％＝（（ＨＣ－ＬＣ）－（化合物－ＬＣ））／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００、式中、ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ、ＨＣ＝高対照＝ＤＭＳＯのみの平均シグナル；ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ、ＬＣ＝低対照＝１μＭのＰＲＴ１００１７２８によるＲＬＵの１００％阻害の平均シグナル。正規化された阻害％を使用して、各化合物の１１点用量応答曲線を生成し、以下の式に基づいてＩＣ５０値を決定する：Ｙ＝底部＋（（上部－底部）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾傾き）））、式中、Ｙは、Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％であり、上部＝曲線の上部プラトー、底部＝曲線の底部プラトー、傾き＝ヒル係数、ＤＣ５０＝上部／高対照に対して５０％分解した化合物の濃度である。ＸＬｆｉｔ Ｍｏｄｅｌ ２０５を使用してＤＣ５０値を決定した。
ＨｅＬａ細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２ ＨｉＢｉＴ及びＳＭＡＲＣＡ４ ＨｉＢｉＴ分解アッセイ
調製したＨｅｌａ－ＳＭＡＲＣＡ２－ＨｉＢｉＴ又はＨｅｌａ－ＳＭＡＲＣＡ４－ＨｉＢｉＴ細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）の比１：１）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な量の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、２０μＬ／ウェルで細胞２５００個／ウェルとなるようにする。Ｈｅｌａ－ＨｉＢｉＴ細胞を５０ｍｌコニカル（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ１５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠沈する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、１０％ＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン（２００ｇ／ｌ）（３０－００２－ＣＩ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する改変ＥＭＥＭ（＃３０－２００３、ＡＴＣＣ）細胞培養培地に、１２５，０００細胞／ｍｌの細胞密度まで再懸濁する。ウェル当たり２０μＬの再懸濁したＨｅｌａ－ＨｉＢｉｔ細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルＴＣ処理プレート（＃１２－５６５－３４３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、試験化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃で１８時間インキュベートする。２０ｕｌの調製したＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ検出緩衝液（Ｎ３０５０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、室温で３０～６０分間インキュベートし、３８４ウェル超高感度発光モードを使用してマイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でプレートを読み取る。生データファイル及び化合物情報報告書を中央データレイクに入れ、ＴｅｔｒａＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．によって設計された自動スクリプトを使用してデコンボリューションする。データ分析、曲線フィッティング、及び報告は、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｕｌｔｒａモジュールを使用して行われる。
Figure 2023529908000245
Figure 2023529908000246
Figure 2023529908000247
 Ａ＝ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ＝＜ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜１μＭ；Ｃ＝１μＭ＝＜ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＜１０μＭ；Ｄ＝ＩＣ５０若しくはＤＣ５０＞＝１０μＭ；又はＡ＝Ｄｍａｘ＞７５％；Ｂ＝５０％＜Ｄｍａｘ＜＝７５％；Ｃ＝Ｄｍａｘ＜＝５０％
いくつかの実施形態では、本開示は以下の態様に関する。
態様１． 式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529908000248
 又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
ＰＴＭは、式ＩＡの部分であり、
Figure 2023529908000249
 式中、
Ｒ１は、共有結合、又はＰＴＭ及びＵＬＭを連結する化学部分であり、
＊は、ＵＬＭへの結合点であり、
ｎ＝０～３であり、
Ｗは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
Ｚ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲｈである（式中、Ｒｈ＝Ｈ若しくは不在である）か、あるいはＲ１がＺに結合している場合、ＺはＣであり、ＹはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）か、又はＲ１がＹに結合している場合、ＹはＣであり、ＺはＮ若しくはＣＲｈであり（式中、ＲｈはＨである）、
Ｂは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環、又は任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、環Ｂは、Ｙ及びＺを介して環Ｃに縮合しており、ＵＬＭは、フォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
態様２． Ｒ１が、共有結合である、態様１に記載の化合物。
態様３． Ｒ１が、以下の式によって表される化学部分であり、
－（Ａ）ｑ－
式中、
ｑは、１～１４の整数であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ１ａＲ１ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、ＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１ｄＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ１ｃＣ（＝ＣＮＯ２）ＮＲ１ｄ、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているアリール、又は０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１ａ又はＲ１ｂは、それぞれ独立して、他の基に任意選択で連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し得る、態様１に記載の化合物。
態様４． ｑ＝４であり、Ｒ１が、式：－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１－４の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクルコアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される、態様３に記載の化合物。
態様５． Ｒ１が、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されて
いる３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、態様１又は３に記載の化合物。
態様６． 式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物である、態様１～５のいずれか１つに記載の化合物。
Figure 2023529908000250
 態様７． 式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物である、態様１～５のいずれか１つに記載の化合物。
Figure 2023529908000251
 態様８． 式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物であり、
Figure 2023529908000252
 式中、ｍ＝１～３であり、
Ｘは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－若しくはＮＨであるか、又はＲ１がＸに結合している場合、Ｘは－ＣＨ若しくはＮであり、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）２－、－Ｃ（Ｏ）－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、又は任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－である、態様１～５又は７のいずれか１つに記載の化合物。
態様９． 式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物であり、
Figure 2023529908000253
 式中、ｍ＝１～３であり、各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、置換されているＣ１～３アルキル、置換されているＣ１～３ハロアルキル、又は置換されているＣ１～４アルコキシルであり、ｓ＝０～７である、態様１～５又は７若しくは８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０． 式ＩＡ－４の化合物が、式ＩＡ－５の化合物である、態様９に記載の化合物。
Figure 2023529908000254
 態様１１． ｍ＝２である、態様８～１０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２． 少なくとも１つのＷが、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得る、態様８～１１のいずれか１つに記載の化合物
態様１３． 少なくとも１つのＷが、－Ｃ（Ｏ）－である、態様８～１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４． 式ＩＡ－５の化合物が、式ＩＡ－６の化合物である、態様１１に記載の化合物。
Figure 2023529908000255
 態様１５． Ｒｅ３が、Ｈである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６． Ｒｄ１が、Ｈである、態様１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７． Ｒｃ１が、Ｈである、態様１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８． ＵＬＭが、式ＵＬＭ－Ｉを有する部分であり、
Figure 2023529908000256
 式中、
破線（－－－－）は、ＵＬＭ－ＩのＲ１への結合位置を示し、
Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているナフチル、又は任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４若しくはＲ５のうちの一方は、Ｈ、Ｄ、ハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒ４若しくはＲ５のうちの他方は、Ｈ若しくはＤであるか、
又はＲ４及びＲ５は、これら両方が結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されている３～５員シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、
Ｗ３は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、又は
Figure 2023529908000257
 Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、若しくは任意選択で置換されているハロアルキルであるか、
又はＲ６、Ｒ７、及びそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されているシクロアルキル若しくは任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、
Figure 2023529908000258
 であり、
Ｒａは、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され、式中、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択で置換されているアラルキルカルボニル、任意選択で置換されているアリールカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニル、任意選択で置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、又は任意選択で置換されているアラルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、又はＮＲｅ１Ｒｅ２から選択され、
各Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキルであるか、
又はＲｅ１及びＲｅ２は、これら両方が結合している炭素原子と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｐは、０、１、２、３、又は４である、態様１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９． Ｒ８が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、態様１８に記載の化合物。
態様２０． Ｒ８が、任意選択で置換されているヘテロアリールである、態様１８に記載の化合物。
態様２１． Ｒ８が、任意選択で置換されているアリールである、態様１８に記載の化合物。
態様２２． Ｒ８が、ＣＯＮＲａＲｂである、態様１８に記載の化合物。
態様２３． Ｒ８が、ＮＲａＲｂである、態様１８に記載の化合物。
態様２４． Ｒ８が、
Figure 2023529908000259
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２５． Ｒ８が、
Figure 2023529908000260
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２６． Ｒ８が、
Figure 2023529908000261
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２７． Ｒ８が、
Figure 2023529908000262
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２８． Ｒ８が、
Figure 2023529908000263
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２９． Ｒ８が、
Figure 2023529908000264
 である、態様１８に記載の化合物。
態様３０． Ｒ８が、
Figure 2023529908000265
 である、態様１８に記載の化合物。
態様３１． Ｒ８が、
Figure 2023529908000266
 である、態様１８に記載の化合物。
態様３２． Ｒ８が、
Figure 2023529908000267
 である、態様１８に記載の化合物。
態様３３． Ｒ３が、以下の式を有する任意選択で置換されているフェニルであり、
Figure 2023529908000268
 式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＯＲｅ１、－ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、－ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているハロアルコキシ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、ヒドロキシ、－ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）、－Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２、任意選択で置換されているアルコキシ、又は任意選択で置換されているハロアルコキシであり、
ｚは、０、１、２、３、又は４である、態様１８～３２のいずれか１つに記載の化合物。
態様３４． Ｒ９が、
Figure 2023529908000269
 （それぞれ任意選択で置換されている）である、態様３３に記載の化合物。
態様３５． Ｒ９が、
Figure 2023529908000270
 である、態様３４に記載の化合物。
態様３６． Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ｚが、０、１、２、３、又は４である、態様３３～３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様３７．
Ｗ３が、
Figure 2023529908000271
 であり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ８が、
Figure 2023529908000272
 であり、
Ｒａが、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－＊であり、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、又は任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニルである、態様１８～３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様３８．
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＣＯＮＨ－＊、又は－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨＣＯ－＊であり、
Ｒ８が、－ＮＨ－＊、又は－ＮＨＣＯＲ１１であり、
＊が、ＵＬＭのＲ１への結合点であり、
Ｒ１１が、
Figure 2023529908000273
 である、態様３７に記載の化合物。
態様３９．
Ｗ３が、
Figure 2023529908000274
 であり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ８が、
Figure 2023529908000275
 であり、
Ｒｃが、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、ｐ＝１である、態様１８～３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様４０． ＵＬＭ－Ｉが、以下の式の化合物であり、
Figure 2023529908000276
 ＊が、ＵＬＭのＲ１への結合点である、態様１８～３９のいずれか１つに記載の化合物。
態様４１．
Ｒ９が、任意選択で置換されている
Figure 2023529908000277
 であり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、又は－ＯＣ１～Ｃ６アルキルである、態様４０に記載の化合物。
態様４２． 式Ｉの化合物が、式ＩＡ－７又はＩＡ－８の化合物である、態様４０又は４１に記載の化合物。
Figure 2023529908000278
 態様４３． 式Ｉの化合物が、式ＩＡ－９又はＩＡ－１０の化合物である、態様４２に記載の化合物。
Figure 2023529908000279
 態様４４． Ｒ１が、－ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ－である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４５． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４６． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４７． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４８． Ｒ１が、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４９． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５０． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５１． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５２． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５３． Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－である、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５４． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５５． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５６． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５７． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５８． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５９． Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様６０． 態様１～５９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
態様６１． がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、態様１～５９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様６２． がんが、ＳＭＡＲＣＡ４欠失がんである、態様６１に記載の方法。
態様６３． がんが、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、及び腎細胞がん、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃のがん；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫；がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形がん腫である、態様６１又は６２に記載の方法。本開示による化合物を使用して治療することができる更なるがんとしては、例えば、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。

Claims (93)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023529908000280
     又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    式中、
    ＰＴＭは、式ＩＡの部分であり、
    Figure 2023529908000281
     式中、
    Ｒ１は、共有結合、又はＰＴＭ及びＵＬＭを連結する化学部分であり、
    ＊は、ＵＬＭへの結合点であり、
    ｎ＝０～３であり、
    Ｗは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得、
    Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシルであり、
    Ｒｅ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）２であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４置換アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８置換シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、又はＣ３～８置換ヘテロシクルコアルキルであり、
    Ｚ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲｈである（式中、Ｒｈ＝Ｈ若しくは不在である）か、あるいはＲ１がＺに結合している場合、ＺはＣであり、ＹはＮ若しくはＣＲｈである（式中、ＲｈはＨである）か、又はＲ１がＹに結合している場合、ＹはＣであり、ＺはＮ若しくはＣＲｈであり（式中、ＲｈはＨである）、
    Ｂは、任意選択で置換されている５～７員シクロアルキル環、任意選択で置換されている５～７員ヘテロアリール環、又は任意選択で置換されている５～７員複素環式環であり、環Ｂは、Ｙ及びＺを介して環Ｃに縮合しており、ＵＬＭは、フォンヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が、共有結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、以下の式によって表される化学部分であり、
    －（Ａ）ｑ－
    式中、
    ｑは、１～１４の整数であり、
    各Ａは、独立して、ＣＲ１ａＲ１ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、ＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１ｄＮＲ１ｃＣ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ１ｃＣ（＝ＣＮＯ２）ＮＲ１ｄ、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているアリール、又は０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
    式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１ａ又はＲ１ｂは、それぞれ独立して、他の基に任意選択で連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル部分を形成し得る、請求項１に記載の化合物。
  4. ｑ＝４であり、Ｒ１が、式：－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－によって表される化学部分であり、式中、Ａ１－４の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１ｃ、ＳＯ２ＮＲ１ｃ、ＳＯＮＲ１ｃ、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）、ＳＯ（＝ＮＲ１ｃ）ＮＲ１ｄ、ＣＯＮＲ１ｃ、ＮＲ１ｃＣＯＮＲ１ｄ、ＮＲ１ｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ１ｃＳＯ２ＮＲ１ｄ、ＣＯ、ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ１ａＲ１ｂ、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ａ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｏ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４Ｓ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４ＮＲ（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－４、任意選択で置換されている３～１１員シクルコアルキル、３～１１員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、又は－ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクルコアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクルコアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１
    １員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、又は－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）である、請求項１又は３に記載の化合物。
  6. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023529908000282
  7. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023529908000283
  8. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物であり、
    Figure 2023529908000284
     式中、ｍ＝１～３であり、
    Ｘは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－若しくはＮＨであるか、又はＲ１がＸに結合している場合、Ｘは－ＣＨ若しくはＮであり、Ｑは、任意選択で置換されている－ＣＨ２－、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）２－、－Ｃ（Ｏ）－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、又は任意選択で置換されている－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－である、請求項１～５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物であり、
    Figure 2023529908000285
     式中、ｍ＝１～３であり、各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、置換されているＣ１～３アルキル、置換されているＣ１～３ハロアルキル、又は置換されているＣ１～４アルコキシルであり、ｓ＝０～７である、請求項１～５又は７若しくは８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記式ＩＡ－４の化合物が、式ＩＡ－５の化合物である、請求項９に記載の化合物。
    Figure 2023529908000286
  11. ｍ＝２である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 少なくとも１つのＷが、任意選択で置換されている－ＣＨ２－であり、ｎ＝２又は３である場合、１つのＷのみが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり得る、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｗが、－ＣＨ２－である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｗが、－ＣＨ（ＣＨ３）－である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 少なくとも１つのＷが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記式ＩＡ－５の化合物が、式ＩＡ－６の化合物である、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2023529908000287
  17. Ｒｅ３が、Ｈである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒｄ１が、Ｈである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｓ＝０である、請求項９～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒｃ１が、Ｈである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＵＬＭが、式ＵＬＭ－Ｉを有する部分であり、
    Figure 2023529908000288
     式中、
    破線（－－－－）は、ＵＬＭ－ＩのＲ１への結合位置を示し、
    Ｖは、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているナフチル、又は任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ４若しくはＲ５のうちの一方は、Ｈ、Ｄ、ハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒ４若しくはＲ５のうちの他方は、Ｈ若しくはＤであるか、
    又はＲ４及びＲ５は、これら両方が結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されている３～５員シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｗ３は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、又は
    Figure 2023529908000289
     Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、若しくは任意選択で置換されているハロアルキルであるか、
    又はＲ６、Ｒ７、及びそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されているシクロアルキル若しくは任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８は、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、
    Figure 2023529908000290
     であり、
    Ｒａは、Ｈ又は任意選択で置換されているアルキルから選択され、
    Ｒｂは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され、式中、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意選択で置換されているアラルキルカルボニル、任意選択で置換されているアリールカルボニル、任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニル、任意選択で置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、又は任意選択で置換されているアラルキルであり、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、又はＮＲｅ１Ｒｅ２から選択され、
    各Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、任意選択で置換されているアルキルであるか、
    又はＲｅ１及びＲｅ２は、これら両方が結合している炭素原子と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成し、
    ｐは、０、１、２、３、又は４である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ８が、任意選択で置換されているヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ８が、任意選択で置換されているアリールである、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒ８が、ＣＯＮＲａＲｂである、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ８が、ＮＲａＲｂである、請求項２１に記載の化合物。
  27. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000291
     である、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000292
     である、請求項２１に記載の化合物。
  29. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000293
     である、請求項２１に記載の化合物。
  30. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000294
     である、請求項２１に記載の化合物。
  31. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000295
     である、請求項２１に記載の化合物。
  32. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000296
     である、請求項２１に記載の化合物。
  33. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000297
     である、請求項２１に記載の化合物。
  34. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000298
     である、請求項２１に記載の化合物。
  35. Ｒ８が、
    Figure 2023529908000299
     である、請求項２１に記載の化合物。
  36. Ｒ３が、以下の式を有する任意選択で置換されているフェニルであり、
    Figure 2023529908000300
     式中、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＯＲｅ１、－ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、－ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２、－ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているハロアルコキシ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、ヒドロキシ、－ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）、－Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２、任意選択で置換されているアルコキシ、又は任意選択で置換されているハロアルコキシであり、
    ｚは、０、１、２、３、又は４である、請求項２１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ９が、－ＣＮ、又は
    Figure 2023529908000301
     （それぞれ任意選択で置換されている）である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ９が、
    Figure 2023529908000302
     である、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ｚが、０、１、２、３、又は４である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｗ３が、
    Figure 2023529908000303
     であり、
    Ｒ６が、Ｈであり、
    Ｒ７が、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ８が、
    Figure 2023529908000304
     であり、
    Ｒａが、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－＊であり、＊は、Ｒ１への結合点、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、又は任意選択で置換されている（シクロアルキル）カルボニルである、請求項２１、２６、又は３６～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＣＯＮＨ－＊、又は－Ｃ１～Ｃ６ａｌｋ－ＮＨＣＯ－＊であり、
    Ｒ８が、－ＮＨ－＊、又は－ＮＨＣＯＲ１１であり、
    ＊が、ＵＬＭのＲ１への結合点であり、
    Ｒ１１が、
    Figure 2023529908000305
     である、請求項２１に記載の化合物。
  42. Ｗ３が、
    Figure 2023529908000306
     であり、
    Ｒ６が、Ｈであり、
    Ｒ７が、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ８が、
    Figure 2023529908000307
     であり、
    Ｒｃが、Ｈ、又は任意選択で置換されているアルキルであり、ｐ＝１である、請求項２１に記載の化合物。
  43. ＵＬＭ－Ｉが、以下の式の化合物であり、
    Figure 2023529908000308
     ＊が、ＵＬＭのＲ１への結合点である、請求項２１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ９が、－ＣＮ、又は任意選択で置換されている
    Figure 2023529908000309
     であり、
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、又は－ＯＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ９が、
    Figure 2023529908000310
     であり、
    Ｒ１０が、Ｈ、－Ｆ、又は－ＯＣＨ３である、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ－７又はＩＡ－８の化合物である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023529908000311
  47. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ－９ａ又はＩＡ－１０ａの化合物であり、
    Figure 2023529908000312
     式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ－１１又はＩＡ－１２の化合物であり、
    Figure 2023529908000313
     式中、Ｗは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
    各Ｒｋは、独立して、Ｃ１～３アルキルであり、ｓ＝０又は１であり、
    Ｒ１は、
    共有結合、
    －０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル、
    ０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（ＣＯ）－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－ＣＯ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＯ）－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－、
    －Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、又は
    －（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）であり、
    Ｒ４は、Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ７は、－Ｃ（ＣＨ３）３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ９は、－ＣＮ、又は任意選択で置換されているヘテロアリール、好ましくは
    Figure 2023529908000314
     であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｄ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、３～１１員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、３～１１員ヘテロシクリル、－Ｏ－（３～１１員シクロアルキル）、－Ｓ－（３～１１員シクロアルキル）、ＮＨ－（３～１１員シクロアルキル）、Ｎ（３～１１員シクロアルキル）２、Ｎ－（３～１１員シクロアルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＳＯ（ＮＨ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｓｉ（ＯＨ）３、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）３、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＯ２ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯ（ＮＨ）ＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＳＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＣＯＮＨＣ１～Ｃ８アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＣＯＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、若しくは－ＮＨＳＯ２ＮＨ２であるか、又はＲ１ａ若しくはＲ１ｂは、それぞれ独立して、他の基に任意選択で連結されて、０～４つのＲ１ｅ基で任意選択で置換されているシクロアルキル及び／若しくはヘテロシクリル部分を形成し得る、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｗが、－ＣＨ２－である、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ４が、－ＣＨ３である、請求項４８又は４９に記載の化合物。
  51. Ｒ９が、
    Figure 2023529908000315
     である、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５、
    －（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～４つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、
    －（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）、又は
    －（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／若しくはＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである）である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 各Ｒ１ａ、各Ｒ１ｂ、及び各Ｒ１ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ－１３ａ、ＩＡ－１３ｂ、ＩＡ－１４ａ、又はＩＡ－１４ｂの化合物であり、
    Figure 2023529908000316
     式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、－（３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３－Ｏ－であり、各Ｒ１ａが、Ｈであり、各Ｒ１ｂが、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ３である、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、－（３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３－Ｏ－であり、各Ｒ１ａが、Ｈであり、各Ｒ１ｂが、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ３である、請求項５４に記載の化合物。
  57. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ－１５ａ、ＩＡ－１５ｂ、ＩＡ－１６ａ、又はＩＡ－１６ｂの化合物であり、
    Figure 2023529908000317
     式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａ１は、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ１ｃは、－Ｈ、又はＣ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ３であり、
    Ａ１は、共有結合、又は－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－３である、請求項５４に記載の化合物。
  58. Ａが、Ｏであり、Ｒ１ａ１が、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ３である、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ａ１が、共有結合である、請求項５７又は５８に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、－ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ－である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ１が、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ１が、－Ａ－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、各Ａは、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ１が、－（０～４つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されているヘテロアリール）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＯ）－Ａ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ１が、－（ＣＯ）－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員シクロアルキル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ１が、－（０～６つのＲ１ａ及び／又はＲ１ｂ基で任意選択で置換されている３～１１員ヘテロシクリル）－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）１－５－Ａ－であり、式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１ｃである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ａが、Ｏである、請求項６２、６３、又は７０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 各Ｒ１ａが、独立して、Ｈ、－Ｆ、又は－ＣＨ３であり、各Ｒ１ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ１ｃが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項６０～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  91. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  92. 前記がんが、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有する、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記がんが、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、及び腎細胞がん、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃のがん；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン腫を含む肉腫；腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫；がん肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形がん腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、請求項９１又は９２に記載の方法。
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