JP2020105191A - 光学活性なアザビシクロ環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
乳癌においては、meninがエストロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、meninとMLL融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている(非特許文献5)。
ユーイング肉腫や肝癌、p53機能獲得型変異癌においても、meninあるいはMLLが腫瘍増殖に重要ということが報告されており、meninとMLL融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている(非特許文献6)。
式(1):
pは、1又は2を表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−OR7、−SR7、−COR8、−CO2R8、−CONR9R10、−SO2R8、−SO2NR9R10、−OCOR8、−OCO2R8、−OCONR9R10、−NR9R10、−NR11COR8、−NR11CO2R8、−NR11CONR9R10、−NR11SO2R8、−NR11SO2NR9R10、若しくは−M−Qを表すか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O、=CR12AR13A、=N−NR12BR13B若しくは=N−OR12Bを形成していてもよく、
Mは、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキレン、置換されていてもよいC2−6アルケニレン、置換されていてもよいC2−6アルキニレン、置換されていてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリレン又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリレンを表し、
Qは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、
R7は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、
R8は、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R9、R10又はR11が複数ある場合は、R9、R10又はR11のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR9及びR10が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R12A及びR13Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−COR14、−CO2R14、−CONR15R16、−SO2R14、−SO2NR15R16、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共に置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R12B及びR13Bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、R12B又はR13Bが複数ある場合は、R12B又はR13Bのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12B及びR13Bが共に置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R14は、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R15及びR16は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R15又はR16が複数ある場合は、R15又はR16のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR15及びR16が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Xは、−C(O)−又はC1−6アルキレンを表し、
a、b、c及びdは、それぞれ独立して、1又は2を表し、
R5A、R5B、R6A、R6B、R6C及びR6Dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−OR17、−SR17、−COR18、−CO2R18、−CONR19R20、−SO2R18、−SO2NR19R20、−OCOR18、−OCO2R18、−OCONR19R20、−NR19R20、−NR21COR18、−NR21CO2R18、−NR21CONR19R20、−NR21SO2R18、−NR21SO2NR19R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル又は置換されていてもよいC2−6アルキニルを表し、
R17、R19、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R17、R19、R20又はR21が複数ある場合はR17、R19、R20又はR21のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR19及びR20が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R18は、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Uは、CR22又は窒素原子を表し、
R22は、水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルキル(該アルキルは、フッ素原子、−OR23及び−NR23R24から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、−CO2R25、−CONR26R27又はシアノを表し、
R23及びR24は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R23又はR24が複数ある場合は、R23又はR24のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR23及びR24が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R25は、C1−6アルキルを表し、
R26及びR27は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR26及びR27が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Yは、−O−、−S−、−CR28R29−、−NR28−を表し、
R28及びR29は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−OR30、−SR30、−COR31、−CO2R31、−CONR32R33、−SO2R31、−SO2NR32R33、−OCOR31、−OCO2R31、−OCONR32R33、−NR32R33、−NR34COR31、−NR34CO2R31、−NR34CONR32R33、−NR34SO2R31、−NR34SO2NR32R33、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、
R30、R32、R33及びR34は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び水酸基からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR32及びR33が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R31は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び水酸基からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−OR7若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールであり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共に置換されていてもよいC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよい、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
M、Q、Z、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R7、R12A、R12B、R13A及びR13Bにおける置換されていてもよいC1−6アルキレン、置換されていてもよいC2−6アルケニレン、置換されていてもよいC2−6アルキニレン、置換されていてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリレン、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリレン、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよいC6−10アリール及び置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールが、
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)C6−10アリール、
(4)5〜12員のヘテロアリール、
(5)C1−6アルキル、
(6)C2−6アルケニル、
(7)C2−6アルキニル、
(8)C1−6アルコキシ、
(9)C3−10シクロアルキル、
(10)3〜10員の飽和複素環基、
(11)カルボキシル、
(12)−COR35A、
(13)−CO2R35A、
(14)−CONR36AR37A、
(15)−NR36AR37A、
(16)−NR36ACOR35A、
(17)−NR36ASO2R35A、
(18)−SO2R35A、
(19)−SO2NR36AR37A、
(20)スルホン酸、
(21)リン酸、
(22)シアノ、及び
(23)ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、前記(3)C6−10アリール、(4)5〜12員のヘテロアリール、(5)C1−6アルキル、(6)C2−6アルケニル、(7)C2−6アルキニル、(8)C1−6アルコキシ、(9)C3−10シクロアルキル及び(10)3〜10員の飽和複素環基に示す基が、
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)C6−10アリール、
(d)5〜10員のヘテロアリール、
(e)C1−6アルキル、
(f)C2−6アルケニル、
(g)C2−6アルキニル、
(h)C1−6アルコキシ、
(i)C3−10シクロアルキル、
(j)3〜10員の飽和複素環基、
(k)カルボキシル、
(l)−COR35B、
(m)−CO2R35B、
(n)−CONR36BR37B、
(o)−NR36BR37B、
(p)−NR36BCOR35B、
(q)−NR36BSO2R35B、
(r)−SO2R35B、
(s)−SO2NR36BR37B、
(t)スルホン酸、
(u)リン酸、
(v)シアノ、及び
(w)ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
R35Aは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R35Bは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36B及びR37Bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36B又はR37Bが複数ある場合は、R36B又はR37Bのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36B及びR37Bが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1又は2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
M、Q、Z、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R7、R12A、R12B、R13A及びR13Bにおける置換されていてもよいC1−6アルキレン、置換されていてもよいC2−6アルケニレン、置換されていてもよいC2−6アルキニレン、置換されていてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されていてもよい3〜10員の飽和複素環基、置換されていてもよいC6−10アリレン、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリレン、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、置換されていてもよいC6−10アリール及び置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールが、
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)フェニル、
(4)5〜6員のヘテロアリール、
(5)1〜3個の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
(6)C2−6アルキニル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C3−7シクロアルキル、
(9)3〜7員の飽和複素環基、
(10)−COR35A、
(11)−CO2R35A、
(12)−CONR36AR37A、
(13)−NR36AR37A、
(14)−NR36ACOR35A、
(15)−NR36ASO2R35A、
(16)−SO2R35A、
(17)−SO2NR36AR37A、
(18)シアノ、及び
(19)ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Xが、−C(O)−であり、
Yが、−O−である、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子である、
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Uが、CR22又は窒素原子であり、
R22が、−CF3又はシアノである、
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Uが、窒素原子である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Zが、−CONR32R33、3〜6員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1−3アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、フェニル(該フェニルは、シアノ、1〜3個の水酸基で置換されていてもよいC1−3アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、又は1〜3個のC1−3アルキルで置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
R32及びR33が、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルであり、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR32及びR33が共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Zが、下記式(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9):
である、
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Zが、(Z−3)である、
項10に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−10シクロアルキレン、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリレン又は5〜12員のヘテロアリレン(該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、3〜7員の飽和複素環基、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1a):
pは、1又は2を表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−OR7、若しくは−M−Qを表すか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−10シクロアルキレン、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリレン又は5〜12員のヘテロアリレン(該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Qは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R7は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、3〜7員の飽和複素環基、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R12A及びR13Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a、b、c及びdは、それぞれ独立して、1又は2を表す]
で表される項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、フェニル、C3−7シクロアルキル及び3〜7員の飽和複素環基からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基(該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、1個のフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、又はC2−6アルケニルである、
項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−OR7、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、1個のフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、又はC2−6アルケニルであり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR37A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR37AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a、b、c及びdは、それぞれ独立して、1又は2である、
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよい、
項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンである、
項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル、3〜6員の飽和複素環基、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル、3〜6員の飽和複素環基、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−3アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A及びR13Aが複数ある場合は、R12A及びR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
項1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qを表すか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンを表し、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
項1〜28のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=CR12AR13Aを形成していてもよい、
項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Mが、メチレンである、
項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜31のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルである、
項1〜32のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC3−6シクロアルキルである、
項1〜33のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R12A及びR13Aが、水素原子である、
項1〜34のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は−M−Qであり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、R1及びR2は、同時に水素原子ではない、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1が、水素原子であり、
R2が、−M−Qであり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子又はフッ素原子である、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1が、−M−Qであり、
R2が、水素原子であり、
R3が、水素原子又はフッ素原子であり、
R4が、水素原子である、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
但し、R1、R2、R3及びR4の全ては、同時に水素原子ではない、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1及びR2が、一緒になって=CH2であり、
R3及びR4が、水素原子である、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、一緒になって=CH2である、
項1〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
a、b、c及びdが1である、
項1〜43のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
a及びcが1であり、
b及びdが2である、
項1〜43のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
pが1である、
項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
pが2である、
項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例1)、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例3)、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例4)、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例5)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例6)、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例7)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例8)、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例9)、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4S,5S)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例10)、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例11)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例12)、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4S,5S,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例14)、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例15)、
2−[(4−{7−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例16)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例18)、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例19)及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例20)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例1)、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例3)、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例4)及び
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例5)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例1)、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例3)、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例4)及び
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例5)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例6)、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例7)、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例15)、
2−[(4−{7−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例16)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例18)及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例20)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩:
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例6)、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例7)、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例18)及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例20)。
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例1)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例3)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例4)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例5)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例6)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例7)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例18)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例20)又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、項62に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、項62又は63に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、項62〜64のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。。
腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、項62〜65のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、MLL急性白血病、又はNPM変異急性白血病である、項62〜66のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、HOXa遺伝子群、又はMEIS遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、項62〜67のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、p53機能獲得型変異を伴う腫瘍である、項62〜68のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
治療が必要な患者に、項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
腫瘍が、Menin−MLLが関与する腫瘍である、項70に記載の方法。
抗腫瘍剤を製造するための、項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
腫瘍の治療に使用するための、項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、医薬組成物。。
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、項1〜60のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
また、「C3−10シクロアルキル」には、前記C3−10シクロアルキルと芳香族炭化水素環とが縮環した二環式のものも包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。
また、「3〜10員の飽和複素環基」には、前記3〜10員の飽和複素環基と6員の芳香族炭化水素環又は6員の芳香族複素環とが縮合環を形成した二環式のものも含まれる。縮合環を形成している6員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環を形成している6員の芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環を形成している二環式の「3〜10員の飽和複素環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロインドリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロプリニレン、ジヒドロチアゾロピリミジニレン、ジヒドロベンゾジオキサニレン、イソインドリレン、インダゾリレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロナフチリジニレン等が挙げられる。
また、「C6−10アリール」には、前記C6−10アリールとC4−6シクロアルキル又は5〜6員の飽和複素環とが縮合環を形成した二環式のものも含まれる。縮合環を形成している二環式の「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
例えば、下記式(W):
(A)
式(1)が、式(1a)であり、
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、窒素原子であり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9)である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、CR22であり、
R22が、−CF3又はシアノであり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−3)である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
式(1)が、式(1a)であり、
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、=CH2を形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(E)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、=CH2を形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、窒素原子であり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9)である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(F)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、=CH2を形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、CR22であり、
R22が、−CF3又はシアノであり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−3)である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(G)
式(1)が、式(1a)であり、
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(H)
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、窒素原子であり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9)であり、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(I)
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、CR22であり、
R22が、−CF3又はシアノであり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−3)であり、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(J)
式(1)が、式(1a)であり、
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は−M−Qであり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
但し、R1及びR2は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(K)
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は−M−Qであり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、窒素原子であり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9)であり、
但し、R1及びR2は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(L)
pが、1又は2であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は−M−Qであり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、CR22であり、
R22が、−CF3又はシアノであり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−3)であり、
但し、R1及びR2は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(M)
式(1)が、式(1a)であり、
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2であり、
但し、R1、R2、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(N)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、窒素原子であり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)又は(Z−9)であり、
但し、R1、R2、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(O)
pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
Xが、−C(O)−であり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
R5A、R5B、R6A、R6B及びR6Dが、水素原子であり、
R6Cが、フッ素原子であり、
Uが、CR22であり、
R22が、−CF3又はシアノであり、
Yが、−O−であり、
Zが、(Z−3)であり、
但し、R1、R2、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(a3)は、下記の製造法により得られる化合物(a1)と下記の製造法により得られる化合物(a2)を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
化合物(a1)としては、下記の製造法Bにより得られる化合物(a1)、下記の製造法Dにより得られる化合物(D1)又は下記の製造法Eにより得られる化合物(E1)等を用いることができる。化合物(a2)としては、下記の製造法Fにより得られる化合物(F1)又は下記の製造法Gにより得られる化合物(G1)等を用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1.5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、N−メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくは2−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−80℃〜加熱還流下であり、好ましくは25℃〜90℃である。
反応時間は、通常、30分〜48時間であり、好ましくは6〜12時間である。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;水;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−80℃〜加熱還流下であり、好ましくは25℃〜90℃である。
反応時間は、通常、30分〜48時間であり、好ましくは6〜12時間である。
化合物(1)は、化合物(a3)の保護基P1を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(a1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(b3)は、製造法Aの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(b1)と化合物(b2)より製造することができる。
化合物(b4)は、化合物(b3)の保護基P2を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物(a1)は、J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010)、J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016)、J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011)、European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(b4)より製造することができる。
式(b3)で表される化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
化合物(b3)は、製造法Aの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(c1)と化合物(c2)より製造することができる。
式(a1)中、式(D1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(d2)は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(24): 7456-7460 (2012)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(8): 1185-1187 (2002)、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(1): 132-140 (2015)、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(1): 211-220 (2011)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(d1)より製造することができる。
化合物(d3)は、European Journal of Medicinal Chemistry, 23(1): 53-62 (1988)、Tetrahedron, 62(23): 5469-5473 (2006)、国際公開第2008/092049号、国際公開第2015/175707号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物(d2)より製造することができる。
[工程3]
化合物(d4)は、J. Med. Chem., 23(9): 1026-1031 (1980)、国際公開第2003/087067号、国際公開第2000/061562号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(d3)より製造することができる。
化合物(D1)は、European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009)、J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011)、J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010)、J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物(d4)より製造することができる。
式(a1)中、式(E1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(e1)は、製造法Cの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(d1)より製造することができる。
化合物(e2)は、J. Org. Chem., 82(17): 8933-8942 (2017)、Tetrahedron, 68(29): 5845-5851 (2012)、J. Am. Chem. Soc., 139(16): 5998-6007 (2017)、Angewandte Chemie, International Edition, 45(46): 7781-7786 (2006)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物(e1)より製造することができる。
化合物(E1)は、国際公開第2017/214367号、国際公開第2009/137733号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物(e2)より製造することができる。
式(a2)中、式(F1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(f3)は、化合物(f1)を、適当な縮合剤及び/又は適当な塩基存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物(f2)と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;ジクロロメタン(塩化メチレン)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン原子化炭化水素系溶媒;又はそれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。
反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜80℃である。
化合物(F1)は、化合物(f3)の保護基P3を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(a2)中、式(G1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(g2)は、J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971)、J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972)、J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(f1)と化合物(g1)より製造することができる。
化合物(G1)は、化合物(g2)の保護基P3を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(H1)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(h2)は、製造法Aの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(a1)と化合物(h1)より製造することができる。
化合物(h3)は、化合物(h2)の保護基P4を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物(h4)は、製造法Fの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(h3)と化合物(f2)より製造することができる。。
化合物(H1)は、化合物(h4)の保護基P1を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(I1)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(i1)は、製造法Gの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(h3)と化合物(g1)より製造することができる。
化合物(I1)は、化合物(i1)の保護基P1を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(f2)中、式(J1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(j2)は、Tetrahedron Letters, 27: 2567-2570 (1986)、Synthesis, 12: 1930-1935 (2011)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23: 4493-4500 (2013)、European Journal of Organic Chemistry, 10: 2485-2490 (1999)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(j1)より製造することができる。
化合物(j3)は、Synthetic Communications, 28: 1743-1753 (1998)、Chemistry Letters, 6: 875-878 (1983)、Journal of Organic Chemistry, 28: 6-16 (1963)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(j2)より製造することができる。
化合物(j4)は、Tetrahedron Letters, 23: 477-480 (1982)、Synlett, 443-444 (1995)、Synlett, 96-98 (1999)、 Tetrahedron, 56: 2779-2788 (2000)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(j3)より製造することができる。
化合物(J1)は、化合物(j4)の保護基P5を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(f2)中、式(K1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(j3)は、Journal of the American Chemical Society, 126: 14206-14216 (2004)、Synthetic Communications, 20: 839-847 (1990)、 Synthesis, 23: 3821-3826 (2011)、Advanced Synthesis & Catalysis, 352: 153-162 (2010)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(j1)と化合物(k1)より製造することができる。
化合物(K1)は、化合物(j3)の保護基P5を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(f2)中、式(L1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(l2)は、Journal of the American Chemical Society, 132: 1236-1237 (2010)、Journal of Medicinal Chemistry, 49: 4409-4424 (2006)、Advanced Synthesis & Catalysis, 357: 2803-2808 (2015)、Tetrahedron Letters, 47(19): 3233-3237 (2006)、Angewandte Chemie, International Edition, 44(34): 5516-5519 (2005)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(j1)と化合物(l1)より製造することができる。
化合物(L1)は、化合物(l2)の保護基P5を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(1)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(m1)としては、下記の製造法Nにより得られる化合物(N1)又は下記の製造法Oにより得られる化合物(O1)等を用いることができる。
式(m1)中、式(N1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(n2)は、製造法Fの工程1に記載の方法又はそれに準じた方法により、化合物(n1)と化合物(f2)より製造することができる。
化合物(N1)は、化合物(n2)の保護基P1を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(m1)中、式(O1)で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(o1)は、製造法Gの工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(n1)と化合物(g1)より製造することができる。
化合物(O1)は、化合物(o1)の保護基P1を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、水酸基の保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照)又はそれらに準じた方法で行うことができる。
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
MeCN:アセトニトリル
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
n−:ノルマル−
tert−:ターシャリー−
p−:パラ−
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ac:アセチル
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Dess−Martin試薬:デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン)
ペタシス試薬:ビス(シクロペンタジエニル)ジメチルチタニウム
Bredereck試薬: tert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロリン酸
WSCI・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重線の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brmは幅広い多重線及びJは結合定数を意味する。
分析条件A
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ detector(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)system
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1mm×30mm)
Solvent:A液:0.06%ギ酸/H2O,B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition:0.0−1.3min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm and 254nm
Column temperature:40℃
分析条件B
検出機器:LCMS−2020(島津製作所社)
HPLC:Nexera X2
Column:Phenomenex Kinetex(登録商標) 1.7μm C18(50mm×2.1mm)
Solvent:A液:0.05%TFA/H2O、B液:MeCN
Gradient condition:0.0−1.7min Linear gradient from B 10% to 99%
Flow rate:0.5mL/min
UV:220nm and 254nm
Column temperature:40℃
結晶形の特定にあたっては、図1〜図5の回折図に示される各結晶の特徴的回折ピークを元に判断すればよい。
図1〜図5の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下の実施例に記載した回折角2θ(°)における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により、多少の測定誤差が生じることがある。具体的には、測定誤差は±0.2、好ましくは±0.1の範囲内であってもよい。
検出機器:スペクトリス Power X−ray diffraction system Empyrian
X線管球:CuKα(波長:1.54オングストローム)
管電圧:45kV
管電流:40mA
測定範囲:4〜40度(2θ)
ステップ幅:0.013度
積算時間:100秒/ステップ
2−[(4−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(100g)をジクロロメタン(1.0L)に溶解させ、ジイソプロピルアミン(251mL)及びHATU(235g)を0℃で加え、室温で1日間攪拌した。反応液を5mol/L塩酸水溶液でクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物(200g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 254.0/Rt(分) 0.96(分析条件A)
5−フルオロ−2−メトキシ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(70.0g)をジクロロメタン(400mL)に溶解させ、三臭化ホウ素(39.2mL)を0℃で加え、0℃で1日間攪拌した。反応液を8mol/Lアンモニア水溶液でクエンチした。得られた水溶液をクロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去し、表題化合物(56.0g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 240.0/Rt(分) 0.85(分析条件A)
5−フルオロ−2−ヒドロキシ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(118.0g)をDMF(250mL)に懸濁させ、5−ブロモピリミジン(35.9g)及び炭酸セシウム(73.5g)を室温で加え、加熱還流下1日間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(20.0g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 317.7/Rt(分) 0.86(分析条件A)
5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)−2−[(ピリミジン−5−イル)オキシ]ベンズアミド(72.1g)をジクロロメタン(900mL)に溶解させ、メタクロロ過安息香酸(112g)を0℃で加え、0℃で2日間攪拌した。反応液をトリブチルホスフィン(56.7mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。放冷後、ジクロロメタンを減圧濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製することで、表題化合物(42.3g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 334.0/Rt(分) 0.76(分析条件A)
5−フルオロ−2−[(1−オキソ−1λ5−ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(36.0g)をクロロホルム(300mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(37.6mL)及び塩化ホスホリル(40mL)を0℃で加え、0℃で6時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(27.8g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.77 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.53-7.30 (3H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (6H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]+ 351.9/Rt(分) 1.00(分析条件A)
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
2−[(4−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(27.0g)を2−プロパノール(500mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(40.1mL)及びtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 塩酸塩(30.3g)を0℃で加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(33.0g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 542.1/Rt(分) 1.23(分析条件A)
tert−ブチル 2−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(44.0g)をジクロロメタン(500mL)に溶解させ、TFA(65mL)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(35.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.26 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.24-7.19 (2H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 3.87-3.78 (4H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 1.59-1.56 (4H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]+ 442.3/Rt(分) 1.33(分析条件B)
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
2−[(4−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(1.0g)と2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル ヘミシュウ酸塩(1.0g)を用い、参考例2の工程a)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(1.4g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 514.1/Rt(分) 0.96(分析条件A)
tert−ブチル 6−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(1.4g)を用い、参考例2の工程b)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(1.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.26 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.23-7.17 (2H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, m), 4.15-4.12 (2H, m), 3.69-3.66 (1H, m), 3.52-3.50 (5H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+2H]2+ 207.5/Rt(分) 0.64(分析条件A)
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
2−[(4−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド(150mg)を2−プロパノール(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.2mL)及び2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチル エステル(193mg)を0℃で加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(169mg)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 542.1/Rt(分) 1.22(分析条件A)
tert−ブチル 7−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(169mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、TFA(2.0mL)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(122mg)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 442.3/Rt(分) 1.12(分析条件A)
(1S,3S,4S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例6:
(1S,3S,4R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
(R)−1−フェニルエチルアミン(63mL)にオキソ酢酸エチル(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗生成物を得た。得られた生成物は精製することなく次の反応に用いた。
上記工程a)で粗生成物として得られたエチル (2E)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテートのジクロロメタン(475mL)溶液にモレキュラーシーブ4A(粉末、10g)を加え、反応液を−70℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(32mL)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(53mL)を滴下して15分攪拌した後、1,3−シクロヘキサジエン(42mL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(59.4g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 286.2/Rt(分) 0.53(分析条件A)
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−カルボキシレート(85.5g)のTHF(500mL)溶液に1.0mol/Lボラン−THF錯体(300mL)を0〜5℃にて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(62mL)と30%過酸化水素水(62mL)を氷冷下で加え、30分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル/クロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物の粗生成物(51.7g)を位置異性体の混合物として得た。
LC-MS; [M+H]+ 304.2/Rt(分) 0.53(分析条件A)
上記工程c)で得られた混合生成物(51.7g)のエタノール(500mL)溶液に10%水酸化パラジウム(10.2g)を加え、加圧水素ガス雰囲気下(0.3−0.4MPa)、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、表題化合物であるエチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(19.0g)及びエチル (1S,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(5.05g)をそれぞれ得た。
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 200.2/Rt(分) 0.27(分析条件A)
エチル (1S,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 200.1/Rt(分) 0.36(分析条件A)
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(10.48g)の1,4−ジオキサン(153mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(238mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(11.48g)を加えた。1時間攪拌した後、1mol/L塩酸を加えて反応液を酸性にし、飽和食塩水を加え、10%エタノール/クロロホルム混合溶媒にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取し、乾燥することで、表題化合物(8.40g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.55 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.96-3.81 (3H, m), 2.09-1.69 (4H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.29-1.17 (2H, m).
エチル (1S,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(5.05g)を用い、工程e)と同様の方法にて、表題化合物(1.60g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s).
(1S,3S,4S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
エチル (2E)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテート(12.0g)とシクロペンタジエン(4.92mL)を用い、参考例5の工程b)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(10.8g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 272.2/Rt(分) 0.54(分析条件A)
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボキシレート(10.8g)を用い、参考例5の工程c)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(7.49g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 290.2/Rt(分) 0.46(分析条件A)
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(7.49g)を用い、参考例5の工程d)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(2.89g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 186.1/Rt(分) 0.27(分析条件A)
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(2.88g)を用い、参考例5の工程e)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(980mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.99 (1H, br s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 1.45-1.19 (10H, m).
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
(1S,3S,4S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(28.0g)と炭酸カリウム(28.5g)のアセトニトリル(300mL)溶液に室温で臭化ベンジル(12.3mL)を加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(33.1g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 362.3/Rt(分) 0.95(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(33.0g)のジクロロメタン(400mL)溶液に室温でDess−Martin試薬(46.5g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物の粗生成物(33.8g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 360.2/Rt(分) 1.02(分析条件A)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 5.33-5.05 (2H, m), 4.66-4.42 (2H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.59-2.45 (1H, m), 2.36-2.16 (2H, m), 1.82-1.62 (3H, m), 1.45 (2.5H, s), 1.31 (6.5H, s).
(1S,3S,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
LC-MS; [M+H]+ 270.0/Rt(分) 0.59(分析条件A)
(1S,3S,4R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(3.0g)のTHF(30mL)溶液に、室温下、ペタシス試薬(5%THF/トルエン溶液、35g)を加え、95℃で5時間攪拌した。室温に戻し、ペタシス試薬(5%THF/トルエン溶液、10g)を追加し、130℃で加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した橙色固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.9g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 358.0/Rt(分) 1.21(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(1.9g)を用い、参考例9と同様の方法にて、表題化合物(0.99g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 268.0/Rt(分) 0.83(分析条件A)
(1S,3S,4R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
(1S,3S,4R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(80.0g)を用い、参考例8の工程a)と同様の方法にて、表題化合物(65.5g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 362.1/Rt(分) 0.95(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(10.0g)を用い、参考例8の工程b)と同様の方法にて、表題化合物(6.0g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 360.1/Rt(分) 1.02(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R)−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(4.0g)を用い、参考例10の工程a)と同様の方法にて、表題化合物(2.12g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 358.0/Rt(分) 1.29(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(2.1g)を用い、参考例9と同様の方法にて、表題化合物(1.4g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 268.0/Rt(分) 0.82(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
(1S,3S,4S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(1.5g)を用い、参考例8の工程a)と同様の方法にて、表題化合物(1.73g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 348.2/Rt(分) 0.92(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(1.73g)を用い、参考例8の工程b)と同様の方法にて、表題化合物(1.40g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 346.2/Rt(分) 1.01(分析条件A)
(1S,3S,4R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(1.40g)を用い、参考例10の工程a)と同様の方法にて、表題化合物(1.10g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 344.2/Rt(分) 1.18(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(1.10g)を用い、参考例9と同様の方法にて、表題化合物(0.69g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 254.3/Rt(分) 0.82(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,6E)−6−(シクロプロピルメチリデン)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(33.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)溶液にBredereck試薬(32.8g)を加え、100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物の粗生成物(39.0g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 415.4/Rt(分) 0.95(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,6E)−6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(39.0g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液を0℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド(0.5moL/Lテトラヒドロフラン溶液、245mL)を滴下し、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(32.3g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 412.4/Rt(分) 1.16(分析条件A)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 5.91 (1H, t, J = 11.0 Hz), 5.38-5.04 (3H, m), 4.50-4.36 (1H, m), 2.90-2.76 (1H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 1.82-1.59 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.09-0.95 (2H, m), 0.73-0.58 (2H, m).
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,6E)−6−(シクロプロピルメチリデン)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(32.3g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、銅(I)ヒドリド(トリフェニルホスフィン)ヘキサマー(38.5g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、立体異性体混合物として表題化合物(23.2g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 414.1/Rt(分) 1.22(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(23.2g)のメタノール(200mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.12g)を加え、1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物の低極性側の立体異性体混合物(9.3g)と、高極性側の立体異性体混合物(10.2g)を得た。
低極性側の立体異性体混合物:3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 416.1/Rt(分) 1.13(分析条件A)
高極性側の立体異性体混合物:3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 416.1/Rt(分) 1.01(分析条件A)
(1S,3S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例17:
(1S,3S,4S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例18:
(1S,3S,4S,5S,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例19:
(1S,3S,4S,5S,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例15の生成物の低極性側の立体異性体混合物である3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(9.3g)のジクロロメタン(80mL)溶液を0℃に冷却し、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(5.91mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(3.6g)と3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(3.7g)を得た。
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt(分) 1.29(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt(分) 1.35(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(3.6g)とギ酸アンモニウム(5.4g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、水酸化パラジウム/炭素(1.2g)を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物(2.8g)を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4/Rt(分) 0.95(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(108mg)を用い、参考例16の工程b)と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物(108mg)を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4/Rt(分) 0.95(分析条件A)
参考例15の生成物の高極性側の立体異性体混合物である3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(363mg)を用い、参考例16の工程a)と同様の方法にて、3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(86mg)と3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(152mg)を得た。
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt(分) 1.27(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt(分) 1.29(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(82mg)を用い、参考例16の工程b)と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物(73mg)を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4/Rt(分) 0.94(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5S,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(147mg)を用い、参考例16の工程b)と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物(140mg)を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.3/Rt(分) 0.95(分析条件A)
(1S,3S,4R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例21:
(1S,3S,4R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
参考例15の生成物の高極性側の立体異性体混合物である3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(7.3g)のアセトニトリル(50mL)溶液を0℃に冷却し、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(8.6g)とフェニル クロロチオノホルメート(4.74mL)を加え、50℃で12時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレートの粗生成物(1.80g)及び3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレートの粗生成物(7.90g)を得た。
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 552.2/Rt(分) 1.42(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 552.2/Rt(分) 1.45(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(1.80g)のトルエン(50mL)溶液を0℃に冷却し、トリス(トリメチルシリル)シラン(5.03mL)と2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.11g)を加え、50℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.80g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 400.2/Rt(分) 1.38(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S,5R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(7.90g)を用い、参考例20の工程b)と同様の方法にて、表題化合物(5.50g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 400.2/Rt(分) 1.40(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(5.50g)を用い、参考例16の工程b)と同様の方法にて、表題化合物(3.90g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 310.2/Rt(分) 1.02(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(1.20g)を用い、参考例16の工程b)と同様の方法にて、表題化合物(980mg)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 310.2/Rt(分) 1.04(分析条件A)
tert−ブチル (1S,3S,4S)−3−[2−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル]−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 693.2/Rt(分) 0.97(分析条件A)
tert−ブチル (1S,3S,4S)−3−[2−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル]−5−(メトキシイミノ)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 722.6/Rt(分) 0.98(分析条件A)
tert−ブチル (1R,3S,4R)−3−[7−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]+ 679.0/Rt(分) 1.89(分析条件B)
対応する原料化合物を用いて参考例22に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例25〜40の化合物を得た。
tert−ブチル (1S,3S,4R)−3−[2−(5−{2−[ジ(プロパン−2−イル)カルバモイル]−4−フルオロフェノキシ}ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル]−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
(2H3)メチル(トリフェニル)ホスファニウムヨージド(2.83g)のTHF(14mL)懸濁液に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.57mol/Lヘキサン溶液、3.54mL)を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。再び−78℃に冷却し、3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレート(1.0g)を少しずつ加え、5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水を加えてクエンチし。酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.46g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 360.4/Rt(分) 1.22(分析条件A)
3−ベンジル 2−tert−ブチル (1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジカルボキシレートのメタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1.8mL)及び水2mLを加え、50℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、メタノールを減圧留去したのち、得られた水溶液をクロロホルムで抽出した。水層を1mol/L塩酸を加えて酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物(0.31g)を得た。得られた化合物は精製を行わず、次の反応に用いた。
LC-MS; [M+H]+ 270.2/Rt(分) 0.89(分析条件A)1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 4.17-3.95. (total 2H, m), 2.74-2.60 (total 1H, m), 2.60-2.43 (total 1H, m), 2.34-2.23 (total 1H, m), 1.94-1.54 (total 3H, m), 1.54-1.41 (total 1H, m), 1.41-1.19 (total 9H, m).
(1S,3S,4R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(36mg)を用いて、参考例22に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(80mg)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 693.6/Rt(分) 0.99(分析条件A)
tert−ブチル 7−[(1S,3S,4R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
参考例5で得られた化合物(20.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、室温下、tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(18.4g)、WSCI・HCl(18.4g)、HOBt(13.0g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.7mL)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル/へキサン(1/1)で晶析させることで、表題化合物(33.9g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 480.1/Rt(分) 0.83(分析条件A)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.48 and 4.39 (total 1H, each m), 4.27-4.302 (total 2H, m), 3.73-3.25 (total 9H, m), 2.41 and 2.32 (total 1H, each m), 2.15 (1H, br m), 1.98-1.51 (total 10H, m), 1.46-1.42 (total 13H, m), 1.39-1.36 (5H, m).
塩化オキザリル(8.94mL)のジクロロメタン(300mL)溶液に、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド(11.1mL)を−78℃にて滴下して加え、−78℃で30分撹拌した。tert−ブチル 7−[(1S,3S,4S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(25.0g)のジクロロメタン(100mL)溶液を−65℃以下で滴下して加え、−78℃でさらに1時間撹拌した。トリエチルアミン(36.3mL)を−78℃で滴下して加え、室温に戻し、さらに30分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで晶析させることで、表題化合物(22.5.g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 478.1/Rt(分) 0.90(分析条件A)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.79 and 4.73 (total 1H, each m), 4.70 and 4.55 (total 1H, each m), 3.74-3.25 (total 8H, m), 2.67-2.29 (total 4H, m), 2.01-1.50 (total 7H, m), 1.50-1.41 (total 12H, m), 1.39 (6H, s).
メチル(トリフェニル)ホスファニウムブロミド(25.2g)のTHF(300mL)懸濁液に、氷冷下、カリウムtert−ブトキシド(7.9g)をで加え、1時間撹拌した。反応液に、tert−ブチル 7−[(1S,3S,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(22.5g)を加え、室温で2時間攪拌した。メチル(トリフェニル)ホスファニウムブロミド(8.4g)及びカリウムtert−ブトキシド(2.6g)を追加し、室温でさらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(24.2g)を得た。
LC-MS; [M+H]+ 476.1/Rt(分) 1.09(分析条件A)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.94 (1H, br s), 4.78 (1H, m), 4.57 and 4.50 (total 1H, each m), 4.38 and 4.23 (total 1H, each br s), 3.77-3.26 (total 8H, m), 2.67-2.49 (total 1H, m), 2.47 and 2.41 (total 1H, each m), 2.38-2.27 (total 1H, m), 2.26-2.13 (total 1H, m), 1.98-1.47 (total 7H, m), 1.47-1.39 (total 12H, m), 1.37 (6H, s).
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
LC-MS; [M+H]+ 633.4/Rt(分) 1.64(分析条件B)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.39 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.74 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.96-3.86 (3H, m), 3.79 (1H, m), 3.67-3.46 (3H, m), 3.30 (2H, brs), 2.85 (1H, brs), 2.16 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.80-1.59 (6H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.39-1.23 (4H, m), 1.16-1.08 (7H, m), 0.88 (1H, m), 0.68 (1H, m), 0.45-0.37 (2H, m), 0.08-0.03 (2H, m).
2−[(4−{7−[(1R,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
LC-MS; [M+H]+ 579.0/Rt(分) 1.50(分析条件B)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.34-8.30 (1H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.89-6.80 (2H, m), 3.72-3.23 (11H, m), 2.87-2.69 (1H, m), 1.87-1.54 (8H, m), 1.44-1.43 (4H, m), 1.35-1.24 (6H, m), 1.08-1.02 (8H, m), 0.88-0.85 (1H, m).
対応する原料化合物を用いて、実施例1と同様の方法にて、下記表に示す実施例3〜19の化合物を得た。
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
LC-MS; [M+H]+ 593.6/Rt(分) 0.70(分析条件A)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.27 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.26-7.16 (2H, m), 7.03 (1H, m), 4.05-3.90 (total 3H, brs), 3.87 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 3.45-3.19 (total 3H, m), 3.07 (1H, s), 2.52 (1H, brs), 2.33 (1H, brs), 2.27 (1H, dd, J = 2.5, 17.1 Hz), 1.79-1.60 (total 5H, brm), 1.55 (1H, m), 1.48-1.37 (5H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz).
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド 1L(+)−酒石酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.26-7.18 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.27 (1H, br s), 3.96 (2H, br s), 3.91-3.80 (total 4H, m), 3.67 (1H, m), 3.57-3.43 (3H, m), 3.38 (2H, br s), 3.29 (1H, br s), 1.94 (1H, br s), 1.91-1.78 (3H, m), 1.70 (4H, br m), 1.62-1.20 (total 12H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.68 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.07 (2H, m).
[I形晶]粉末X線回折パターンは図1に示す。
主要回折ピーク:2θ(°)=5.3、8.0、11.2、13.0、13.5、15.9、16.4、17.5、17.9、18.2、20.0
特徴的回折ピーク:2θ(°)=5.3、11.2、13.0、15.9、17.9、18.2
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド 1塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.36 (1H, br s), 4.07-3.92 (2H, br s), 3.92-3.81 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.61-3.46 (3H, m), 3.45-3.36 (3H, m), 2.00 (1H, br s), 1.96-1.80 (3H, m), 1.79 -1.21 (total 16H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.68 (1H, m), 0.41 (2H, m), 0.09 (2H, m).
[II形晶]粉末X線回折パターンは図2に示す。
主要回折ピーク:2θ(°)=5.3、9.9、10.6、11.9、13.1、13.6、15.9、16.3、17.9、18.9、21.2
特徴的回折ピーク:2θ(°)=5.3、9.9、10.6、15.9、16.3、17.9
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, br d, J = 12.8 Hz), 7.85 (1H, br s), 7.36-7.25 (3H, m), 4.40 (1H, br s), 4.34-3.97 (total 4H, br m), 3.67 (1H, m), 3.59-3.47 (3H, m), 3.46-3.37 (3H, m), 2.01 (1H, br s), 1.96-1.82 (3H, m), 1.75 (4H, br s), 1.66-1.27 (total 12H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.67 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.10 (2H, m).
[III形晶]粉末X線回折パターンを図3に示す。
主要回折ピーク:2θ(°)=4.3、7.0、9.9、10.6、11.8、15.2、15.5、15.9、16.5、16.8、17.9
特徴的回折ピーク:2θ(°)=4.3、7.0、10.6、15.9、16.5、16.8
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド 1L(+)−酒石酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 7.02 (1H, m), 5.08 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.32 (1H, s), 4.06-3.83 (total 6H, m), 3.68 (1H, m), 3.63-3.39 (total 4H, m), 3.32 (2H, br s), 2.66 (1H, m), 2.54 (1H, br s), 2.39 (1H, m), 1.91-1.64 (total 5H, m), 1.60-1.47 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz).
[IV形晶]粉末X線回折パターンを図4に示す。
主要回折ピーク:2θ(°)=5.1、6.3、9.0、10.5、12.3、12.6、13.3、15.3、17.1、17.2、18.0
特徴的回折ピーク:2θ(°)=5.1、6.3、9.0、15.3、17.2、18.0
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド 2コハク酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 7.06 (1H, m), 5.03 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.96 (2H, br s), 3.87 (2H, br d, J = 9.1 Hz), 3.68 (1H, m), 3.60-3.37 (total 3H, m), 3.31 (3H, br s), 2.59 (1H, br d, J = 17.4 Hz), 2.47 (1H, br s), 2.40-2.27 (total 9H, m), 1.85-1.62 (total 5H, m), 1.57-1.45 (total 3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz).
[V形晶]粉末X線回折パターンを図5に示す。
主要回折ピーク:2θ(°)=4.9、8.1、8.6、9.8、13.9、14.5、17.2、17.8、18.4、19.0、20.5
特徴的回折ピーク:2θ(°)=8.1、8.6、9.8、14.5、17.2、17.8、18.4
試験例1:Menin−MLL結合阻害実験
N末端に6xHisタグとHAタグを挿入し、C末端にmycタグを挿入したMenin1−615(以下His−Menin1−615)を、終濃度30nmol/Lとなるようにアッセイバッファー(25mmol/L HEPES、150mmol/L NaCl、1mmol/Lジチオトレイトール、0.5%(w/v) Tween 80、0.3%(w/v) BSA、0.3%(w/v) Skim milk)で希釈した。また評価化合物を、評価化合物濃度が0.005〜5μmol/Lとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したHis−Menin1−615を、2μL/ウェル、また評価化合物を6μL/ウェルで遮光用の384ウェルローボリュームプレート(Corning、#4514)に添加し、遮光用の蓋(Corning、#3935)をして、室温で3時間インキュベートした。インキュベート後、別途、C末端にFLAGタグを挿入したMLL1−172(MLL1−172−FLAG)を、終濃度50nmol/Lとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したMLL1−172−FLAGを2μL/ウェルで先のプレートに添加し、遮光用の蓋をして、室温で1時間インキュベートした。
次に、抗6HIS−d2抗体(cisbio、61HISDLA)及び抗FLAGM2−K抗体(cisbio、61FG2KLA)を、終濃度1.4μg/mLになるように抗体希釈バッファー(50mmol/L Tris、150mmol/L NaCl、800mmol/L KF、pH7.4)で希釈し抗体混合液を調製した。調製した抗体混合液を10μL/ウェルで先のプレートに添加し、蓋をして、4℃で17〜24時間インキュベートした。インキュベート後、RUBYstar(BMG LABTECH)により、シグナルを検出した。評価化合物各濃度での結合阻害率(%)を下に示す計算式を用いて求め、結合阻害率が50%を示す評価化合物の濃度に相当するIC50値を算出した。
A:評価化合物存在下におけるシグナル
B:ネガティブコントロール(評価化合物非存在下)におけるシグナル
C:ポジティブコントロール(阻害率100%の濃度の既知化合物存在下)におけるシグナル
RS4;11細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。本細胞は、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。別に、MOLM−13細胞をDSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)より入手した。本細胞は、20%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。
96ウェルプレートに1ウェルあたり2000個の細胞を播種して、DMSOの終濃度が0.1%となるように評価化合物を添加し、7日間培養した。培養終了後、PrestoBlue(登録商標) Cell Viability Reagent(Invitrogen、A13261)を用いて、細胞生存率を計算した。生存率曲線より、細胞増殖の抑制率が50%を示す評価化合物の濃度に相当するIC50値を算出した。
MV4;11細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。本細胞は、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。MV4;11細胞に評価化合物を終濃度1μmol/Lで添加後、37℃、5% CO2存在下で20〜24時間培養した。培養終了後、RNeasy(登録商標) Mini Kit(QIAGEN、74106)を用いて細胞よりtotal RNAを抽出し、Superscript(登録商標) VILO(登録商標) cDNA Synthesis Kit(Invitrogen、#11754250)を用いてcDNAを合成した。TaqMan(登録商標) Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems、4369016)及びTaqMan(登録商標) プローブ(Applied Biosystems)を用いて、7900HT(Applied Biosystems)により、得られたcDNAからmRNA発現量を定量した。得られた各遺伝子(MEIS1及びHOXA9)のmRNA発現量は、GAPDHのmRNA発現量により補正した。
特に、実施例5の化合物は良好な細胞増殖抑制効果を示した。
培養したhERG(human Ether-a-go-go Related Gene)遺伝子安定発現CHO細胞株細胞に、DMSO終濃度が0.0135〜0.5%となるように被験物質を添加した。そのhERG電流をQPatch HT(Sophion社)を用いて測定し、各被験物質がhERG電流を50%抑制する濃度(IC50値;μM)を算出した。
Claims (63)
- 式(1a):
pは、1又は2を表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−OR7、若しくは−M−Qを表すか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−10シクロアルキレン、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリレン又は5〜12員のヘテロアリレン(該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Qは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R7は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、3〜7員の飽和複素環基、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R12A及びR13Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
R36A及びR37Aは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a、b、c及びdは、それぞれ独立して、1又は2を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、フェニル、C3−7シクロアルキル及び3〜7員の飽和複素環基からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基(該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、1個のフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、又はC2−6アルケニルである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−OR7、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、1個のフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、又はC2−6アルケニルであり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜10員の飽和複素環基、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR37A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR37AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員の飽和炭素環を形成していてもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a、b、c及びdは、それぞれ独立して、1又は2である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよい、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンである、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル、3〜6員の飽和複素環基、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1−3アルキル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、−CONR36AR37A、−NR36AR37A、−NR36ACOR35A、−NR36ASO2R35A、−SO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル、3〜6員の飽和複素環基、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール(該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素原子、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、R12A及びR13Aが共にC1−3アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A及びR13Aが複数ある場合は、R12A及びR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよい、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qを表すか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=O若しくは=CR12AR13Aを形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−3アルキレンを表し、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子、C1−3アルキル、−NR36ASO2R35A、−SO2NR36AR37A及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R12A又はR13Aが複数ある場合は、R12A又はR13Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、
R35Aが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルであり、
R36A及びR37Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、R36A又はR37Aが複数ある場合は、R36A又はR37Aのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するR36A及びR37Aが共にC1−6アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって、それぞれ独立して=CR12AR13Aを形成していてもよい、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Mが、メチレンである、
請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、フッ素原子及びC1−3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルである、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R12A及びR13Aが、それぞれ独立して、水素原子又はC3−6シクロアルキルである、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R12A及びR13Aが、水素原子である、
請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - pが、1又は2であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−M−Qであるか、又はR1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
Mが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Qが、複数ある場合はそれぞれ独立して、C3−6シクロアルキルであり、
a及びcが、1であり、
b及びdが、共に1又は2である、
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子ではない、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は−M−Qであり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、R1及びR2は、同時に水素原子ではない、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1が、水素原子であり、
R2が、−M−Qであり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子又はフッ素原子である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1が、−M−Qであり、
R2が、水素原子であり、
R3が、水素原子又はフッ素原子であり、
R4が、水素原子である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、R1とR2及び/又はR3とR4が、一緒になって=CH2を形成していてもよく、
但し、R1、R2、R3及びR4の全ては、同時に水素原子ではない、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が、一緒になって=CH2であり、
R3及びR4が、水素原子である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が、水素原子であり、
R3及びR4が、一緒になって=CH2である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - a、b、c及びdが1である、
請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - a及びcが1であり、
b及びdが2である、
請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - pが1である、
請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - pが2である、
請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−6−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4S,5S)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4S)−5−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4S,5S,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4S,5R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド及び
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩:
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド及び
2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{6−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−[(4−{7−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩:
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド及び
5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド。 - 2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6S)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 2−[(4−{7−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 2−[(4−{6−[(1S,3S,4R,6R)−6−(シクロプロピルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−5−フルオロ−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 5−フルオロ−2−[(4−{6−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 5−フルオロ−2−[(4−{7−[(1S,3S,4R)−5−(2H2)メチリデン−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}ピリミジン−5−イル)オキシ]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ベンズアミド又はその塩酸塩、L(+)−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、請求項50に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、請求項50又は51に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、請求項50〜52のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、請求項50〜53のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、MLL急性白血病、又はNPM変異急性白血病である、請求項50〜54のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、HOXa遺伝子群、又はMEIS遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、請求項50〜55のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、p53機能獲得型変異を伴う腫瘍である、請求項50〜56のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 治療が必要な患者に、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
- 腫瘍が、Menin−MLLが関与する腫瘍である、請求項58に記載の方法。
- 抗腫瘍剤を製造するための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、医薬組成物。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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