BR112021002090A2

BR112021002090A2 - derivado azabicíclico opticamente ativo

Info

Publication number: BR112021002090A2
Application number: BR112021002090-0A
Authority: BR
Inventors: Seiji KAMIOKA; Hitoshi Ban; Naoaki Shimada; Wataru Hirose; Akihiko ARAKAWA; Kazuto Yamazaki; Kenjiro HIRA
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2018-08-27
Filing date: 2019-08-26
Publication date: 2021-05-04
Also published as: US20210338668A1; US11369605B2; CN112585140B; US20220288072A1; PH12021550229A1; TW202024082A; EA202190623A1; AU2019327006B2; JP2020105191A; MX2021002424A; CN112585140A; SG11202101085PA; WO2020045334A1; US11911381B2; JP7317749B2; AU2019327006A1; CA3107743A1; KR20210049136A; JP2023134729A; EP3845533A4

Abstract

"DERIVADO AZABICÍCLICO OPTICAMENTE ATIVO". A presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1a) em que p é 1 ou 2, R1 - R4 são átomo de hidrogênio ou similar, e a - d são 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual tem um efeito antitumoral através da inibição da ligação entre uma proteína de fusão de MLL que é infundida com AF4, AF9, ou similar, que é um gene parceiro de fusão representativo causando leucemia MLL, e menin.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADO AZABICÍCLICO OPTICAMENTE ATIVO".

[0001] CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente invenção refere-se a um derivado de anel azabi- ciclo opticamente ativo útil como um medicamento, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica com- preendendo a mesma, ou um medicamento compreendendo a compo- sição para tratar ou prevenir condições relacionadas à ligação entre me- nin e MLL.

[0003] ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0004] A leucemia MLL é uma doença que contabiliza cerca de 6 a 7 % da leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (ALL) e cerca de 1100 pessoas são diagnosticadas com leucemia MLL a cada ano nos Estados Unidos da América. Relatou-se que os princi- pais genes parceiros de fusão que causam a leucemia MLL são princi- palmente AF9, ELL, ENL, AF10, e AF6 em AML, e AF4, ENL, e AF9 em ALL (literatura de não patente 1).

[0005] Conclui-se que uma proteína de fusão de MLL fundida com um gene parceiro de fusão pode causar proliferação irrestrita de células hematopoiéticas não diferenciadas para levar à leucemia (literatura de não patente 2). Relata-se que uma proteína de fusão de MLL se liga primeiro a menin para formar um complexo. Consequentemente, es- pera-se que a canceração causada por uma proteína de fusão de MLL possa ser prevenida pela inibição da primeira ligação entre uma proteína de fusão de MLL e menin (literatura de não patente 3).

[0006] Relata-se que MLL age como um fator de ativação de um sinal andrógeno em câncer de próstata. Consequentemente, espera-se que um inibidor molecular pequeno que é direcionado para inibir a liga- ção entre menin e uma proteína de fusão de MLL seja útil como um medicamento para tratar o câncer (literatura de não patente 4).

[0007] Relata-se que menin age como um fator de ativação de um sinal de estrogênio no câncer de mama. Consequentemente, espera-se que um inibidor molecular pequeno que é direcionado para inibir a liga- ção entre menin e uma proteína de fusão de MLL seja útil como um medicamento do câncer (Literatura de não patente 5).

[0008] Relata-se que menin ou MLL é importante para a progressão tumoral no sarcoma de Ewing, câncer hepático e câncer da mutação de ganho de função p53 e espera-se que um inibidor molecular pequeno que é direcionado para inibir a ligação entre menin e uma proteína de fusão de MLL seja útil como um medicamento dos cânceres (literatura de não patente 6).

[0009] Literatura de patentes 1 a 3 divulgam inibidores moleculares pequenos que são direcionados para inibir a ligação entre menin e uma proteína de fusão de MLL. O presente composto da fórmula (1) que se- gue que é um derivado de anel azabiciclo oticamente ativo, no entanto, não está divulgado ou sugerido neles.

[0010] TÉCNICA ANTERIOR

[0011] (Referência de Patente)

[0012] [Literatura de patentes 1] WO 2017/112768

[0013] [Literatura de patentes 2] WO 2017/214367

[0014] [Literatura de patentes 3] WO 2018/050686

[0015] (Referência de não patente)

[0016] [literatura de não patente 1] Look A. T, Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997)

[0017] [literatura de não patente 2] Yokoyama A, et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005)

[0018] [literatura de não patente 3] Yokoyama A, et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008)

[0019] [literatura de não patente 4] Malik, R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015)

[0020] [literatura de não patente 5] Imacho, H et al., Câncer de mama Res Treat. 122(2):395-407 (2010)

[0021] [literatura de não patente 6] Svoboda, L. K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017)

[0022] SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0023] (Problema técnico)

[0024] A finalidade da presente invenção pode ser prover um composto que tenha um efeito antitumoral através da inibição da ligação entre uma proteína de fusão de MLL (leucemia de linhagem mista) que é fundida com AF4 ou AF9, que é um gene parceiro de fusão representativo causando leucemia MLL, e menin. Mais preferivelmente, a finalidade da presente invenção pode ser prover um composto que tenha um efeito antitumoral através da inibição da ligação entre menin e uma proteína de fusão de MLL, e o qual se espera ter alta segurança por ter um intervalo entre a concentração na qual o composto pode inibir a proliferação celular e a concentração na qual o composto pode inibir hERG atual. Em outras palavras, a finalidade da presente invenção é prover um medicamento antitumoral com alto efeito terapêutico.

[0025] (Solução para o problema)

[0026] Os presentes inventores estudaram de forma extensiva para alcançar a finalidade acima, e depois verificaram que um composto da fórmula (1) a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (aqui abaixo, ele pode ser referido como "o presente composto") tem um excelente efeito antitumoral através de um potente efeito inibidor na li- gação entre menin e uma proteína de fusão de MLL.

[0027] Consequentemente, a presente invenção é descrita como a seguir:

[0028] (Item 1)

[0029] Um composto de fórmula (1):

[0030] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0031] p é 1 ou 2;

[0032] R1, R2, R3 e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, ácido sulfônico, - OR7, -SR7, -COR8, -CO2R8, -CONR9R10, -SO2R8, -SO2NR9R10, -OCOR8, -OCO2R8, -OCONR9R10, -NR9R10, -NR11COR8, -NR11CO2R8, - NR11CONR9R10, -NR11SO2R8, -NR11SO2NR9R10 ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um inde- pendentemente=O, =CR12AR13A, =N-NR12BR13B ou =N-OR12B;

[0033] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquileno opcionalmente substituído, C2-6 alquenileno opcional- mente substituído, C2-6 alquinileno opcionalmente substituído, C3-10 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arileno opcionalmente subs- tituído ou heteroarileno de 5 a 12 membros opcionalmente substituído;

[0034] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, hete- rociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 12 membros opci- onalmente substituída;

[0035] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alque- nila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcionalmente substituída,

C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substitu- ída;

[0036] R8 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0037] R9, R10, e R11 são cada independentemente átomo de hidro- gênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R9, R10, ou R11, cada R9, R10, ou R11 podem ser os mesmos ou diferentes, ou quando R9 e R10 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0038] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, átomo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, ácido sulfônico, -COR14, -CO2R14, -CONR15R16, -SO2R14, -SO2NR15R16,C1-6 alquila opcional- mente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 al- quinila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída, e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila opcionalmente substituída, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbociclo saturado de 3 a 8 membros;

[0039] R12B e R13B são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída ou he- teroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída, e se existirem múltiplos R12B ou R13B, cada R12B ou R13B pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12B e R13B são ambos C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0040] R14 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0041] R15 e R16 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R15 ou R16, cada R15 ou R16 pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R15 e R16 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0042] X é -C(O)- ou C1-6 alquileno;

[0043] a, b, c e d são cada independentemente 1 ou 2;

[0044] R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, e R6D são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, ácido sulfônico, -OR17, -SR17, -COR18, -CO2R18, -CONR19R20, -SO2R18, - SO2NR19R20, -OCOR18, -OCO2R18, -OCONR19R20, -NR19R20, - NR21COR18, -NR21CO2R18, -NR21CONR19R20, -NR21SO2R18, - NR21SO2NR19R20, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída;

[0045] R17, R19, R20, e R21 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R17, R19, R20, ou R21, cada R17, R19, R20, ou R21 pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R19 e R20 são ambosC1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0046] R18 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0047] U é CR22 ou átomo de nitrogênio;

[0048] R22 é átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, C1-3 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir de átomo de flúor, -OR23 e -NR23R24), - CO2R25, -CONR26R27, ou ciano;

[0049] R23 e R24 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R23 ou R24, cada R23 ou R24 pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R23 e R24 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0050] R25 é C1-6 alquila;

[0051] R26 e R27 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, ou quando R26 e R27 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros;

[0052] Y é -O-, -S-, -CR28R29- ou -NR28-;

[0053] R28 e R29 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;

[0054] Z é átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, nitro, carboxila, ácido sulfônico, -OR30, -SR30, -COR31, -CO2R31, -CONR32R33, -SO2R31, -SO2NR32R33, -OCOR31, -OCO2R31, -OCONR32R33, -NR32R33, - NR34COR31, -NR34CO2R31, -NR34CONR32R33, -NR34SO2R31, - NR34SO2NR32R33, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcionalmente substituída, C3- 10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente subs- tituída ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída;

[0055] R30, R32, R33, e R34 são cada independentemente átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e hidróxi) ou C3-10 cicloalquila, ou quando R32 e R33 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros; e

[0056] R31 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e hidróxi.

[0057] (Item 2)

[0058] O composto do Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, em que

[0059] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de halogênio, -OR7, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A; e

[0060] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila sa- turada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-10 arila opcio- nalmente substituída ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída, e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila opcionalmente substituída, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbociclo saturado de 3 a 8 membros.

[0061] (Item 3)

[0062] O composto do Item 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o C1-6 alquileno opcionalmente substituído,

o C2-6 alquenileno opcionalmente substituído, o C2-6 alquinileno opcio- nalmente substituído, o C3-10 cicloalquileno opcionalmente substituído, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, o C6-10 arileno opcionalmente substituído, heteroarileno de 5 a 12 mem- bros opcionalmente substituído, a C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída, a C2-6 alquenila opcionalmente substituída, a C2-6 alquinila opcional- mente substituída, a C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, a C6-10 arila opcionalmente substituída e a heteroarila de 5 a 12 membros op- cionalmente substituída em M, Q, Z, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, R7, R12A, R12B, R13A, e R13B pode ser independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em

[0063] (1) átomo de halogênio,

[0064] (2) hidróxi,

[0065] (3) C6-10 arila,

[0066] (4) heteroarila de 5 a 12 membros,

[0067] (5) C1-6 alquila,

[0068] (6) C2-6 alquenila,

[0069] (7) C2-6 alquinila,

[0070] (8) C1-6 alcóxi,

[0071] (9) C3-10 cicloalquila,

[0072] (10) heterociclila saturada de 3 a 10 membros,

[0073] (11) carboxila,

[0074] (12) -COR35A,

[0075] (13) -CO2R35A,

[0076] (14) -CONR36AR37A,

[0077] (15) -NR36AR37A,

[0078] (16) -NR36ACOR35A,

[0079] (17) -NR36ASO2R35A,

[0080] (18) -SO2R35A,

[0081] (19) -SO2NR36AR37A,

[0082] (20) ácido sulfônico,

[0083] (21) ácido fosfórico,

[0084] (22) ciano, e

[0085] (23) nitro

[0086] em que a referida (3) C6-10 arila, (4) heteroarila de 5 a 12 membros, (5) C1-6 alquila, (6) C2-6 alquenila, (7) C2-6 alquinila, (8) C1-6 alcóxi, (9) C3-10 cicloalquila e (10) heterociclila saturada de 3 a 10 mem- bros pode ser independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em

[0087] (a) átomo de halogênio,

[0088] (b) hidróxi,

[0089] (c) C6-10 arila,

[0090] (d) heteroarila de 5 a 10 membros,

[0091] (e) C1-6 alquila,

[0092] (f) C2-6 alquenila,

[0093] (g) C2-6 alquinila,

[0094] (h) C1-6 alcóxi,

[0095] (i) C3-10 cicloalquila,

[0096] (j) heterociclila saturada de 3 a 10 membros,

[0097] (k) carboxila,

[0098] (l) -COR35B,

[0099] (m) -CO2R35B,

[0100] (n) -CONR36BR37B,

[0101] (o) -NR36BR37B,

[0102] (p) -NR36BCOR35B,

[0103] (q) -NR36BSO2R35B,

[0104] (r) -SO2R35B,

[0105] (s) -SO2NR36BR37B,

[0106] (t) ácido sulfônico,

[0107] (u) ácido fosfórico,

[0108] (v) ciano, e

[0109] (w) nitro;

[0110] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múl- tiplos, C1-6 alquila;

[0111] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 8 membros;

[0112] R35B é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0113] R36B e R37B são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36B ou R37B, cada R36B ou R37B pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36B e R37B são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 8 membros.

[0114] (Item 4)

[0115] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0116] o C1-6 alquileno opcionalmente substituído, o C2-6 alquenileno opcionalmente substituído, o C2-6 alquinileno opcionalmente substituído, o C3-10 cicloalquileno opcionalmente substituído, heterociclila saturada de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, o C6-10 arileno opcional- mente substituído, heteroarileno de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcio- nalmente substituída, a C2-6 alquinila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído, a C6-10 arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída em M, Q, Z, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, R7, R12A, R12B, R13A, e R13B podem ser independentemente substituídos com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em:

[0117] (1) átomo de halogênio,

[0118] (2) hidróxi,

[0119] (3) fenila,

[0120] (4) heteroarila de 5 a 6 membros,

[0121] (5) C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 hi- dróxi,

[0122] (6) C2-6 alquinila,

[0123] (7) C1-6 alcóxi,

[0124] (8) C3-7 cicloalquila,

[0125] (9) heterociclila saturada de 3 a 7 membros,

[0126] (10) -COR35A,

[0127] (11) -CO2R35A,

[0128] (12) -CONR36AR37A,

[0129] (13) -NR36AR37A,

[0130] (14) -NR36ACOR35A,

[0131] (15) -NR36ASO2R35A,

[0132] (16) -SO2R35A,

[0133] (17) -SO2NR36AR37A,

[0134] (18) ciano, e

[0135] (19) nitro;

[0136] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0137] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos

C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0138] (Item 5)

[0139] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0140] X é -C(O)-; e

[0141] Y é -O-.

[0142] (Item 6)

[0143] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0144] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio; e

[0145] R6C é átomo de flúor.

[0146] (Item 7)

[0147] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0148] U é CR22 ou átomo de nitrogênio; e

[0149] R22 é -CF3 ou ciano.

[0150] (Item 8)

[0151] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0152] U é átomo de nitrogênio.

[0153] (Item 9)

[0154] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0155] Z é -CONR32R33, heterociclila saturada de 3 a 6 membros (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir de C1-3 alquila e C3-6 cicloalquila), fenila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir de ciano, C1-3 alquila, e C3-6 cicloalquila, em que a alquila ou a cicloalquila podem ser substituídas com 1 a 3 hidróxi), ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com 1 a 3 C1-3 alquila; e

[0156] R32 e R33 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila, ou quando R32 e R33 são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 6 membros.

[0157] (Item 10)

[0158] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0159] Z é a fórmula que segue(Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8) ou (Z-9):

[0160] em que * é um sítio de ligação ao anel aromático.

[0161] (Item 11)

[0162] O composto do item 10 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em que

[0163] Z é (Z-3).

[0164] (Item 12)

[0165] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0166] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , C1-6 alquileno (que pode ser substituído com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A e ciano), C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, C3-10 cicloal- quileno, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arileno, ou he- teroarileno de 5 a 12 membros, em que o alquenileno, o alquinileno, o cicloalquileno, a heterociclila saturada, o arileno e o heteroarileno pode ser cada independentemente substituído com 1 a 5 mesmos ou diferen- tes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 al- quinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0167] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , átomo de hidrogênio, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a ciclo- alquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 mesmos ou diferentes subs- tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, - SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0168] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, C2-4 alquinila, C3-7 cicloalquila, he- terociclila saturada de 3 a 7 membros, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, - NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila satu- rada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros,

em que a alquenila, a alquinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0169] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a alquenila, a alquinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1- 3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A e ciano, e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbociclo saturado de 3 a 8 membros;

[0170] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0171] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos

C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o mesmo átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado con- tendo nitrogênio de 3 a 8 membros.

[0172] (Item 13)

[0173] O composto do Item 1 de fórmula (Ia):

[0174] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0175] p é 1 ou 2;

[0176] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de halogênio, -OR7, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados para formar cada independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0177] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , C1-6 alquileno (que pode ser substituído com 1 a 5 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, - SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, C3- 10 cicloalquileno, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arileno, ou heteroarileno de 5 a 12 membros, em que o alquenileno, o alquini- leno, o cicloalquileno, a heterociclila saturada, o arileno, e o heteroari- leno pode ser cada independentemente substituído com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -

NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0178] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , átomo de hidrogênio, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a ciclo- alquila, a heterociclila saturada, a arila e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, - SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0179] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, C2-4 alquinila, C3-7 cicloalquila, he- terociclila saturada de 3 a 7 membros, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, - NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila satu- rada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a alquenila, a alquinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0180] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, átomo de halogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -

NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6- 10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a alquenila, a al- quinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2- 4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros;

[0181] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0182] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros; e

[0183] a, b, c e d são cada independentemente 1 ou 2.

[0184] (Item 14)

[0185] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0186] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquileno que pode ser substituído com 1 a 5 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, - NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0187] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0188] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0189] [Item 15]

[0190] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0191] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos , C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecio- nados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, - CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A e ciano;

[0192] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0193] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0194] (Item 16)

[0195] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0196] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, fenila, C3-7 cicloalquila e heterociclila sa- turada de 3 a 7 membros), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros (em que a cicloalquila e a he- terociclila saturada pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor e C1-3 alquila), C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros (em que a arila e a heteroarila pode ser cada inde- pendentemente substituída com 1 a 5 mesmos ou diferentes substituin- tes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, e C1-3 alquila).

[0197] (Item 17)

[0198] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0199] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, ou C2-6 alquenila, em que a alquila ou a alquenila pode ser substituída com uma fenila.

[0200] (Item 18)

[0201] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0202] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -

SO2R35A, -SO2NR36AR37A e ciano), C3-10 cicloalquila, heterociclila satu- rada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambosC1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros;

[0203] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0204] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0205] (Item 19)

[0206] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0207] p é 1 ou 2;

[0208] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de halogênio, -OR7, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0209] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquileno que pode ser substituído com 1 a 3 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A e ciano;

[0210] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecio- nados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, - CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A, e ciano;

[0211] R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser substituídas com uma fenila;

[0212] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, - SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C3-10 cicloalquila, heterociclila satu- rada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR37A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR37AR37A, e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros;

[0213] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0214] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros; e

[0215] a, b, c e d são cada independentemente 1 ou 2.

[0216] (Item 20)

[0217] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0218] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A.

[0219] (Item 21)

[0220] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0221] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno que pode ser substituído com 1 a 3 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -NR36AR37A, e ciano; e

[0222] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0223] (Item 22)

[0224] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0225] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno.

[0226] (Item 23)

[0227] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0228] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 6 membros, fenila, ou he- teroarila de 5 a 6 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila satu- rada, a fenila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substi- tuída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0229] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0230] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0231] (Item 24)

[0232] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0233] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos,

C3-6 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 6 membros, fenila ou he- teroarila de 5 a 6 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila satu- rada, a fenila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substi- tuída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, - NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0234] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0235] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0236] (Item 25)

[0237] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0238] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano.

[0239] (Item 26)

[0240] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0241] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, C1-6 alquila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C3-10 cicloal- quila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A e ciano), e se existi- rem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbociclo saturado de 3 a 6 membros;

[0242] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0243] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros.

[0244] (Item 27)

[0245] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0246] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, ou C3-6 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múltiplos R12A e R13A, cada R12A e R13A pode ser o mesmo ou diferente;

[0247] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila; e

[0248] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são am- bosC1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 6 membros.

[0249] (Item 28)

[0250] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 27 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0251] a e c são 1; e

[0252] ambos b e d são tanto 1 ou 2.

[0253] (Item 29)

[0254] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0255] p é 1 ou 2;

[0256] R1, R2, R3 e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0257] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno;

[0258] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0259] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente,

[0260] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0261] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos

C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros;

[0262] a e c são 1; e

[0263] ambos b e d são tanto 1 ou 2.

[0264] (Item 30)

[0265] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0266] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =CR12AR13A.

[0267] (Item 31)

[0268] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0269] M é metileno.

[0270] (Item 32)

[0271] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0272] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor e C1-3 alquila.

[0273] (Item 33)

[0274] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0275] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila.

[0276] (Item 34)

[0277] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0278] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C3-6 cicloalquila.

[0279] (Item 35)

[0280] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0281] R12A e R13A são átomo de hidrogênio.

[0282] (Item 36)

[0283] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 35 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0284] p é 1 ou 2;

[0285] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados em conjunto para formar =CH2;

[0286] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0287] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0288] a e c são 1; e

[0289] ambos b e d são tanto 1 ou 2.

[0290] (Item 37)

[0291] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0292] R1 e R2 são átomo de hidrogênio; e

[0293] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0294] contanto que ambos R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

[0295] (Item 38)

[0296] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0297] R1 e R2 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou -M-Q; e

[0298] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0299] contanto que ambos R1 e R2 não sejam átomo de hidrogênio.

[0300] (Item 39)

[0301] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0302] R1 é átomo de hidrogênio;

[0303] R2 é -M-Q;

[0304] R3 é átomo de hidrogênio; e

[0305] R4 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor.

[0306] (Item 40)

[0307] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0308] R1 é -M-Q;

[0309] R2 é átomo de hidrogênio;

[0310] R3 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor; e

[0311] R4 é átomo de hidrogênio.

[0312] (Item 41)

[0313] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0314] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados em conjunto para formar =CH2;

[0315] contanto que todos de R1, R2, R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

[0316] (Item 42)

[0317] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0318] R1 e R2 são combinados em conjunto para formar =CH2; e

[0319] R3 e R4 são átomo de hidrogênio.

[0320] (Item 43)

[0321] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0322] R1 e R2 são átomo de hidrogênio; e

[0323] R3 e R4 são combinados em conjunto para formar =CH2.

[0324] (Item 44)

[0325] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0326] a, b, c e d são 1.

[0327] (Item 45)

[0328] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0329] a e c são 1; e

[0330] b e d são 2.

[0331] (Item 46)

[0332] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0333] p é 1.

[0334] (Item 47)

[0335] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0336] p é 2.

[0337] (Item 48)

[0338] O composto do item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, selecionado a partir de:

[0339] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 1),

[0340] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 3),

[0341] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 4),

[0342] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 5),

[0343] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 6),

[0344] 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 7),

[0345] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-6-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 8),

[0346] 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-6-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 9),

[0347] 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-fluoro-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 10),

[0348] 2-[(4-{6-[(1R,3S,4R)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida (Exemplo 11),

[0349] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]oc- tano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N- di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 12),

[0350] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimi- din-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 14),

[0351] 2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida (Exemplo 15),

[0352] 2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida (Exemplo 16),

[0353] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 18),

[0354] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimi- din-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 19) e

[0355] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 20).

[0356] (Item 49)

[0357] O composto de Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, selecionado a partir de:

[0358] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 1),

[0359] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 3),

[0360] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 4) e

[0361] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 5).

[0362] (Item 50)

[0363] O composto do Item 1, ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo, selecionado a partir de:

[0364] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 1),

[0365] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 3),

[0366] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 4) e

[0367] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 5).

[0368] (Item 51)

[0369] O composto do Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, selecionado a partir de:

[0370] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 6),

[0371] 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 7),

[0372] 2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida (Exemplo 15),

[0373] 2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida (Exemplo 16),

[0374] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 18) e

[0375] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 20).

[0376] (Item 52)

[0377] O composto do Item 1, ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo, selecionado a partir de:

[0378] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 6),

[0379] 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 7),

[0380] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 18) e

[0381] 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 20).

[0382] (Item 53)

[0383] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Ciclopropilmetil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 1), ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0384] (Item 54)

[0385] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 3), ou um clori- drato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0386] (Item 55)

[0387] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 4), ou um clori- drato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0388] (Item 56)

[0389] 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 5), ou um clori- drato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0390] (Item 57)

[0391] 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 6), ou um cloridrato, L(+)- tartarato ou succinato do mesmo.

[0392] (Item 58)

[0393] 5-Fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 7), ou um cloridrato, L(+)- tartarato ou succinato do mesmo.

[0394] (Item 59)

[0395] 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 18), ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0396] (Item 60)

[0397] 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo 20), ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

[0398] (Item 61)

[0399] Um medicamento compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo como um ingrediente ativo.

[0400] (Item 62)

[0401] Um medicamento antitumoral compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0402] (Item 63)

[0403] O medicamento antitumoral do item 62, em que o tumor é leucemia aguda (incluindo leucemia aguda MLL, leucemia aguda dupli- cada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM), leuce- mia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, síndrome mielodis- plástica, policitemia vera, linfoma maligno (incluindo linfoma de células B), mieloma (incluindo mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da ca- beça e pescoço, câncer esofágico, câncer de tireoide, câncer pulmonar de células pequenas, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula e duto biliar, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer pancreático, câncer de cólon, cân- cer retal, câncer anal, corionepitelioma, câncer do endométrio, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer re- nal, câncer de células renais, câncer de próstata, tumor testicular, tumor de células germinativas testiculares, tumor de células germinativas do ovário, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossar- coma, sarcoma de Ewing, condrossarcoma, sarcoma de tecidos moles ou câncer de pele.

[0404] (Item 64)

[0405] O medicamento antitumoral do item 62 ou 63, em que o tu- mor é leucemia aguda (incluindo leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leu- cemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM), leucemia mieloide crônica, linfoma maligno (incluindo Linfoma de célu- las B), mieloma (incluindo mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer de próstata, câncer de mama, neuroblastoma, sarcoma de Ewing ou cân- cer de fígado.

[0406] (Item 65)

[0407] O medicamento antitumoral de qualquer um dos itens 62 a 64, em que o tumor é leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM, leucemia mie- loide crônica, linfoma de células B, mieloma múltiplo, neuroblastoma ou câncer de próstata.

[0408] (Item 66)

[0409] O medicamento antitumoral de qualquer um dos itens 62 a 65, em que o tumor é leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM, leucemia mie- loide crônica, linfoma de células B ou mieloma múltiplo.

[0410] (Item 67)

[0411] O medicamento antitumoral de qualquer um dos itens 62 a 66, em que o tumor é leucemia aguda MLL ou leucemia aguda mutada NPM.

[0412] (Item 68)

[0413] O medicamento antitumoral de qualquer um dos itens 62 a

67, em que o tumor está acompanhado pela alta expressão do agrupa- mento genético HOXa ou agrupamento genético MEIS.

[0414] (Item 69)

[0415] O medicamento antitumoral de qualquer um dos itens 62 a 68, em que o tumor está acompanhado pela mutação de ganho de fun- ção p53.

[0416] (Item 70)

[0417] Um método para tratar um tumor compreendendo adminis- trar o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita do mesmo.

[0418] [Item 71]

[0419] O método do item 70, em que o tumor está envolvido em Menin-MLL.

[0420] (Item 72)

[0421] Uso do composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento antitumoral.

[0422] (Item 73)

[0423] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um tumor.

[0424] (Item 74)

[0425] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo em combinação com pelo menos um agente diferente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente diferente é pelo menos um agente selecionado a partir do grupo consistindo em um agente alquilante antitumoral, um antimetabólito an-

titumoral, um antibiótico antitumoral, um medicamento antitumoral deri- vado de plantas, um composto complexo de platina antitumoral, um de- rivado de camptotecina antitumoral, um inibidor de tirosina quinase an- titumoral, um inibidor de serina/treonina quinase antitumoral, um inibidor de fosfolipídio quinase antitumoral, um anticorpo monoclonal antitumo- ral, interferon, um modificador de resposta biológica, uma preparação hormonal, um inibidor angiogênico, um inibidor de checkpoint imunoló- gico, um inibidor molecular associado à epigenética, um inibidor de mo- dificação pós-translacional da proteína, um inibidor de proteassoma, e outros medicamentos antitumorais.

[0426] (Item 75)

[0427] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 60 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar um tumor, que é usado em combinação com pelo menos um agente diferente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente dife- rente é pelo menos um agente selecionado a partir de um agente alqui- lante antitumoral, um antimetabólito antitumoral, um antibiótico antitu- moral, um medicamento antitumoral derivado de plantas, um composto complexo de platina antitumoral, um derivado de camptotecina antitu- moral, um inibidor de tirosina quinase antitumoral, um inibidor de se- rina/treonina quinase antitumoral, um inibidor de fosfolipídio quinase an- titumoral, um anticorpo monoclonal antitumoral, interferon, um modifica- dor de resposta biológica, uma preparação hormonal, um inibidor angio- gênico, um inibidor de checkpoint imunológico, um inibidor molecular associado à epigenética, um inibidor de modificação pós-translacional da proteína, um inibidor de proteassoma, e outros medicamentos anti- tumorais.

[0428] (Efeito da Invenção)

[0429] A presente invenção provê um inibidor da ligação entre me- nin e proteína de fusão de MLL, compreendendo um derivado de anel azabiciclo opticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto da presente invenção é útil como um medica- mento para doenças envolvidas na ligação entre menin e MLL, e é apli- cável a um paciente que sofre de, especificamente, leucemia aguda MLL, leucemia aguda mutada NPM, câncer de próstata, câncer de mama, sarcoma de Ewing, câncer de fígado, câncer mutado ganho de função p53, e similares.

[0430] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0431] A Fig. 1 mostra um padrão de difração de raios-X em pó da forma cristalina I do composto do Exemplo 21. O eixo horizontal mostra um ângulo de difração 2 () e o eixo vertical mostra contagens (as mes- mas que na Fig. 2 a Fig. 5).

[0432] A Fig. 2 mostra um padrão de difração de raios-X em pó da forma cristalina II do composto do Exemplo 22.

[0433] A Fig. 3 mostra um padrão de difração de raios-X em pó da forma cristalina III do composto do Exemplo 23.

[0434] A Fig. 4 mostra um padrão de difração de raios-X em pó da forma cristalina IV do composto do Exemplo 24.

[0435] Fig. 5 mostra um padrão de difração de raios-X em pó da forma cristalina V do composto do Exemplo 25.

[0436] DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0437] Aqui abaixo, os termos usados no presente documento são explicados como a seguir.

[0438] O "átomo de halogênio" inclui, por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e similares. Ele é pre- ferivelmente átomo de flúor.

[0439] A "C1-6 alquila" significa alquila tendo 1 a 6 átomos de car- bono, e a "C6 alquila" significa alquila tendo 6 átomos de carbono. O mesmo se aplica ao caso dos outros números de carbono.

[0440] A "C1-6 alquila" significa grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. A C1-6 alquila inclui preferivelmente"C1-4 alquila", mais preferivelmente "C1-3 alquila". A "C1-3 alquila" inclui, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, e similares. A "C1-4 alquila" inclui, por exemplo, butila, 1,1-dimetiletila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, e similares, além dos exemplos listados na referida "C1-3 alquila". A "C1-6 alquila" inclui, por exemplo, pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 4-metilpen- tila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, hexila, e similares, além dos exemplos listados na referida "C1-4 alquila".

[0441] A "C2-6 alquenila" significa grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas. A "C2-6 alquenila" inclui preferivelmente "C2-4 alquenila". A "C2-4 alquenila" inclui, por exemplo, vinila, propenila, metilpropenila, butenila, e similares. A "C2-6 alquenila" inclui, por exemplo, pentenila, hexenila, e similares, além dos exemplos listados na referida "C2-4 al- quenila".

[0442] A "C2-6 alquinila" significa grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma liga- ção tripla. A "C2-6 alquinila" inclui preferivelmente "C2-4 alquinila". A "C2-4 alquinila" inclui, por exemplo, propinila, metilpropinila, butinila, e simila- res. A "C2-6 alquinila" inclui, por exemplo, metilbutinila, pentinila, hexinila, e similares, além dos exemplos listados na referida "C2-4 alquinila".

[0443] O "C1-6 alcóxi" significa "C1-6 alquilóxi", e a parte "C1-6 alquila" é como definida na referida "C1-6 alquila". O "C1-6 alcóxi" inclui preferivel- mente "C1-4 alcóxi", mais preferivelmente "C1-3 alcóxi". O "C1-3 alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, 1-metiletóxi, e similares. O "C1-4 alcóxi" inclui, por exemplo, butóxi, 1,1-dimetiletóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi, e similares, além dos exemplos listados na referida "C1- 3 alquila". O "C1-6 alcóxi" inclui, por exemplo, pentilóxi, 1,1-dimetilpro- póxi, 1,2-dimetilpropóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 4-metilpentilóxi, 3-

metilpentilóxi, 2-metilpentilóxi, 1-metilpentilóxi, hexilóxi, e similares, além dos exemplos listados na referida"C1-4 alquila".

[0444] O "C1-6 alquileno" significa grupo hidrocarboneto divalente saturado de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. O "C1-6 alquileno" inclui preferivelmente "C1-4 alquileno", mais preferivel- mente "C1-3 alquileno". O "C1-3 alquileno" inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, trimetileno, e similares. O "C1-4 alquileno" inclui, por exemplo, butileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-metiltrimeti- leno, 2-metiltrimetileno, e similares, além dos exemplos listados no re- ferido "C1-3 alquileno". O "C1-6 alquileno" inclui, por exemplo, pentileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 1,2-dimetiltrimetileno, 1-metilbutileno, 2-metilbuti- leno, 1-metilpentileno, 2-metilpentileno, 3-metilpentileno, hexileno, e si- milares, além dos exemplos listados no referido "C1-4 alquileno".

[0445] O "C2-6 alquenileno" significa grupo hidrocarboneto divalente insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas. O "C2-6 alquenileno" inclui preferivelmente "C2-4 alquenileno". O "C2-4 alquenileno" inclui, por exemplo, vinileno, propeni- leno, metilpropenileno, butenileno, e similares. O "C2-6 alquenileno" in- clui, por exemplo, pentenileno, hexenileno, e similares, além dos exem- plos listados na referida "C2-4 alquenila".

[0446] O "C2-6 alquinileno" significa grupo hidrocarboneto divalente insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações triplas. O "C2-6 alquinileno" inclui preferivelmente "C2-4 alquinileno". O "C2-4 alquinileno" inclui, por exemplo, etinileno, propini- leno, butinileno, e similares. O "C2-6 alquinileno" inclui, por exemplo, me- tilbutinileno, pentinileno, hexinileno, e similares, além dos exemplos lis- tados no referido "C2-4 alquinileno".

[0447] A "C3-10 cicloalquila" significa grupo hidrocarboneto saturado cíclico tendo 3 a 10 átomos de carbono, que podem ter uma ligação parcialmente insaturada ou uma estrutura em ponte. A "C3-10 cicloal- quila" inclui preferivelmente "C3-7 cicloalquila". A "C3-7 cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohep- tila, e similares. A "C3-10 cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclooctila, ci- clononila, ciclodecila, adamantila, e similares, além dos exemplos lista- dos na referida "C3-7 cicloalquila".

[0448] A "C3-10 cicloalquila" também abrange compostos bicíclicos, isto é, C3-10 cicloalquila fundida com um anel hidrocarboneto aromático. Os compostos de anel fundido incluem, por exemplo, as estruturas que seguem:

[0449] O "C3-10 cicloalquileno" significa grupo hidrocarboneto satu- rado cíclico divalente tendo 3 a 10 átomos de carbono, que pode ter uma ligação parcialmente insaturada ou uma estrutura em ponte. O "C3- 10 cicloalquileno" inclui preferivelmente "C3-7 cicloalquileno". O "C3-7 ci- cloalquileno" inclui, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopen- tileno, ciclohexileno, cicloheptileno, e similares. O "C3-10 cicloalquileno" inclui, por exemplo, ciclooctileno, ciclononileno, ciclodecileno, adaman- tileno, e similares, além dos exemplos listados no referido "C3-7 cicloal- quileno".

[0450] O "carbociclo saturado de 3 a 8 membros" significa grupo hidrocarboneto saturado cíclico tendo 3 a 8 átomos de carbono. O "car- bociclo saturado de 3 a 8 membros" inclui preferivelmente "carbociclo saturado de 4 a 6 membros". O "carbociclo saturado de 4 a 6 membros" inclui, por exemplo, anel ciclobutano, anel ciclopentano, anel ciclohe- xano, e similares. O "carbociclo saturado de 3 a 8 membros" inclui, por exemplo, anel ciclopropano, anel cicloheptano, anel ciclooctano, e simi- lares, além dos exemplos listados no referido "carbociclo saturado de 4 a 6 membros".

[0451] A "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" significa hete- rociclo saturado monovalente ou divalente consistindo em 1 a 2 átomos selecionados independentemente do grupo consistindo em átomo de ni- trogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e 2 a 9 átomos de car- bono, que pode ter uma ligação parcialmente insaturada e uma estrutura em ponte. Os átomos dos quais o anel consiste podem incluir átomos oxidados tais como -C(O)-, -S(O)- e -SO2-. A "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" é preferivelmente "heterociclila saturada monocíclica de 4 a 7 membros", mais preferivelmente "heterociclila saturada mono- cíclica de 5 ou 6 membros". A " heterociclila saturada monocíclica de 5 ou 6 membros" inclui, por exemplo, tetraidrofurila, pirrolidinila, imidazo- lidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxothiomorfolinila, hexa- metilenoiminila, oxazolidinila, tiazolidinila, oxoimidazolidinila, dioxoimi- dazolidinila, oxooxazolidinila, dioxooxazolidinila, dioxotiazolidinila, te- traidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrofurileno, pirrolidinileno, imidazo- lidinileno, piperidinileno, morfolinileno, tiomorfolinileno, dioxotiomorfoli- nileno, hexametilenoiminileno, oxazolidinileno, tiazolidinileno, oxoimi- dazolidinileno, dioxoimidazolidinileno, oxooxazolidinileno, dioxooxazoli- dinileno, dioxotiazolidinileno, tetraidrofuranileno, tetraidropiranileno, e similares. A " heterociclila saturada monocíclica de 4 a 7 membros" in- clui, por exemplo, oxetanila, azetidinila, oxetanileno, azetidinileno, e si- milares, além dos exemplos listados na referida "heterociclila saturada monocíclica de 5 ou 6 membros". A "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" inclui, por exemplo, oxiranila, aziridinila, oxiranileno, aziridini- leno, e similares, além dos exemplos listados na referida " heterociclila saturada monocíclica de 4 a 7 membros".

[0452] A "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" também abrange compostos bicíclicos, isto é, "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" fundida com um anel hidrocarboneto aromático de 6 mem- bros ou um heterociclo aromático de 6 membros. O anel hidrocarboneto aromático de 6 membros no anel fundido inclui anel benzeno e similares. O heterociclo aromático de 6 membros no anel fundido inclui piridina, pirimidina, piridazina, e similares. A "heterociclila saturada de 3 a 10 membros" bicíclica inclui diidroindolila, diidroisoindolila, diidropurinila, diidrotiazolopirimidinila, diidrobenzodioxanila, isoindolila, indazolila, te- traidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidronaftiridinila, diidroindo- lileno, diidroisoindolileno, diidropurinileno, diidrotiazolopirimidinileno, dii- drobenzodioxanileno, isoindolileno, indazolileno, tetraidroquinolinileno, tetraidroisoquinolinileno, tetraidronaftiridinileno, e similares.

[0453] O "heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 mem- bros" significa um heterociclo saturado que consiste de um átomo de nitrogênio e 2 a 7 átomos de carbono. O "heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros" inclui preferivelmente "heterociclo satu- rado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros". O "heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros" inclui, por exemplo, anel azeti- dina, anel pirrolidina, anel piperidina, e similares. O "heterociclo satu- rado contendo nitrogênio de 3 a 8 membros" inclui, por exemplo, anel aziridina, anel azepano, anel azocano, e similares, além dos exemplos listados no referido "heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 6 membros".

[0454] A "C6-10 arila" significa anel hidrocarboneto aromático tendo 6 a 10 átomos de carbono. A "C6-10 arila" inclui, por exemplo, fenila, 1- naftila, 2-naftila, e similares. Ela inclui preferivelmente fenila.

[0455] A "C6-10 arila" também abrange compostos bicíclicos, isto é, C6-10 arila fundida com C4-6 cicloalquila ou heterociclo saturado de 5 ou 6 membros. A "C6-10 arila" bicíclica inclui, por exemplo, os grupos a se- guir:

[0456] O "C6-10 arileno" significa grupo hidrocarboneto aromático di- valente tendo 6 a 10 átomos de carbono. O "C6-10 arileno" inclui, por exemplo, fenileno, 1-naftileno, 2-naftileno, e similares. Ele inclui preferi- velmente fenileno.

[0457] O "anel hidrocarboneto aromático” significa uma parte cíclica da referida "C6-10 arila" e o referido "C6-10 arileno".

[0458] A "heteroarila de 5 a 12 membros" significa grupo heterocí- clico aromático monocíclico de 5 a 7 membros ou grupo heterocíclico aromático bicíclico de 8 a 12 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados independentemente do grupo consistindo em átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Ela é preferivelmente "heteroa- cila monocíclica de 5 a 7 membros". Ela é mais preferivelmente piridila, pirimidinila, quinolila ou isoquinolila. Ela é ainda mais preferivelmente piridila. A "heteroarila monocíclia de 5 a 7 membros" inclui, por exemplo, piridila, piridazinila, isotiazolila, pirrolila, furila, tienila, tiazolila, imi- dazolila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazi- nila, triazinila, triazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, e similares. A "heteroarila de 5 a 12 membros" inclui indolila, indazolila, cromenila, qui- nolila, isoquinolila, benzofuranila, benzotienila, benzooxazolila, benzoti- azolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, benzotriazolila, benzoimi- dazolila, e similares, além dos exemplos listados na referida "heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros".

[0459] O "heteroarileno de 5 a 12 membros" significa grupo hetero- cíclico aromático monocíclico divalente de 5 a 7 membros ou grupo he- terocíclico aromático bicíclico divalente de 8 a 12 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados independentemente do grupo consistindo em átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Ele é pre- ferivelmente "heteroarileno monocíclico de 5 a 7 membros". Ele é mais preferivelmente piridileno, pirimidileno, quinolileno ou isoquinolileno. Ele é ainda mais preferivelmente piridileno. O "heteroarileno monocíclico de

5 a 7 membros" inclui, por exemplo, piridileno, piridazinileno, isotiazoli- leno, pirrolileno, furileno, tienileno, tiazolileno, imidazolileno, pirimidini- leno, tiadiazolileno, pirazolileno, oxazolileno, isooxazolileno, pirazini- leno, triazinileno, triazolileno, oxadiazolileno, triazolileno, tetrazolileno, e similares. O "heteroarileno de 5 a 12 membros" inclui indolileno, in- dazolileno, cromenileno, quinolileno, isoquinolileno, benzofuranileno, benzotienileno, benzooxazolileno, benzotiazolileno, benzoisooxazoli- leno, benzoisotiazolileno, benzotriazolileno, benzoimidazolileno, e simi- lares, além dos exemplos listados no referido "heteroarileno monocíclico de 5 a 7 membros".

[0460] O "grupo heterocíclico aromático" significa uma parte cíclica da referida "heteroarila de 5 a 12 membros" e o referido "heteroarileno de 5 a 12 membros".

[0461] No presente relatório descritivo, uma ligação ao longo de um grupo de anel conforme mostrado na fórmula (W) que segue significa que a ligação está ligada a uma posição substituível do "grupo". Por exemplo, no caso da fórmula (W) que segue:

N (W ) ,

[0462] Ela representa as seguintes fórmulas (W-1), (W-2) ou (W-3): .

[0463] No presente relatório descritivo, a estereoquímica de substi- tuintes no composto de fórmula (I) ou os compostos do exemplo podem ser ilustrados, por exemplo, como a seguir: .

[0464] Na estrutura acima, as ligações mostradas a linha em cunha representa substituintes na frente da página; a ligação mostrada como linha pontilhada representa um substituinte no verso da página; e a liga- ção mostrada como linha ondulada representa que o substituinte existe na frente e verso da página em uma certa razão, e quando uma ligação que se estende da parte externa do anel é mostrada como linha linear, ela representa que a ligação existe tanto na frente ou verso da página.

[0465] O "câncer" e "tumor" são usados de forma intercambiável, e ambos significam neoplasia maligna, que abrange câncer, sarcoma e malignidade hematológica. O "câncer" e "tumor" incluem, por exemplo, leucemia aguda (incluindo leucemia aguda MLL, leucemia aguda dupli- cada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM), leuce- mia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, a síndrome mielodis- plástica, policitemia vera, linfoma maligno (incluindo linfoma de células B), mieloma (incluindo mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da ca- beça e pescoço, câncer esofágico, câncer de tireoide, câncer pulmonar de células pequenas, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula e duto biliar, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer pancreático, câncer de cólon, cân- cer retal, câncer anal, corionepitelioma, câncer do endométrio, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer re- nal, câncer de células renais, câncer de próstata, tumor testicular, tumor das células germinativas testiculares, tumor de células germinativas ovarianas, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteos- sarcoma, sarcoma de Ewing, condrossarcoma, sarcoma de tecidos mo- les, câncer de pele, e similares. Os tumores acima podem estar acom- panhados pela expressão aumentada ou mutação de genes específi- cos. Os tumores acompanhados pela expressão aumentada de genes incluem, por exemplo, tumores acompanhados pela alta expressão de grupamento genético HOXa, tumores acompanhados pela alta expres- são do grupamento genético MEIS, e similares. Os tumores acompa- nhados pela mutação de genes incluem tumores acompanhados pela mutação de ganho de função p53 e similares.

[0466] No presente composto de fórmula (1), os preferidos p, X, Y, Z, M, Q, a, b, c, d, U, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, R7, R8, R9, R10, R11, R12A, R12B, R13A, R13B, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35A, R35B, R36A, R36B, R37A e R37B são como a seguir, porém o escopo técnico da presente invenção não está limitado ao escopo dos compostos listados abaixo.

[0467] Em uma modalidade, p inclui 1. Em uma outra modalidade, p inclui 2.

[0468] X é preferivelmente -C(O)-.

[0469] Y é preferivelmente -O-.

[0470] Z inclui preferivelmente (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8) e (Z-9). Ele é mais preferivelmente (Z-3).

[0471] M inclui preferivelmente C1-3 alquileno opcionalmente substi- tuído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -NR36AR37A, e ciano. Ele inclui mais preferivelmente C1-3 alquileno. Ele inclui ainda mais preferivelmente metileno.

[0472] Q inclui preferivelmente C3-6 cicloalquila opcionalmente subs- tituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, - NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; heterociclila saturada de 3 a 6 membros opcionalmente substituída com 1 a 3 mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; fenila opcio-

nalmente substituída com 1 a 3 mesmos ou diferentes substituintes se- lecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; e heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1- 3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano. Ele inclui mais prefe- rivelmente C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano. Ele inclui ainda mais preferivelmente C3-6 cicloalquila opcional- mente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor e C1-3 al- quila. C3-6 cicloalquila é especialmente preferível.

[0473] Os símbolos a e c incluem preferivelmente 1.

[0474] Em uma modalidade, ambos de b e d incluem 1. Em uma outra modalidade, ambos de b e d incluem 2.

[0475] U é preferivelmente átomo de nitrogênio.

[0476] R1 inclui preferivelmente átomo de hidrogênio ou -M-Q.

[0477] R2 inclui preferivelmente átomo de hidrogênio ou -M-Q.

[0478] R3 inclui preferivelmente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor.

[0479] R4 inclui preferivelmente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor.

[0480] Em uma outra modalidade, R1 e R2 são combinados em con- junto para formar =CR12AR13A. Ele é mais preferivelmente =CH2.

[0481] Em uma outra modalidade, R3 e R4 são combinados em con- junto para formar =CR12AR13A. Ele é mais preferivelmente =CH2.

[0482] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R1 é átomo de hidrogênio, R2 é -M-Q, R3 é átomo de hidrogênio, e R4 é átomo de hi- drogênio ou átomo de flúor.

[0483] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R1 é -M-Q, R2 é átomo de hidrogênio, R3 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor, e R4 é átomo de hidrogênio.

[0484] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R1 e R2 são ambos átomo de hidrogênio, e R3 e R4 são combinados em conjunto para formar =CH2.

[0485] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R3 e R4 são ambos átomo de hidrogênio, e R1 e R2 são combinados em conjunto para formar =CH2.

[0486] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R1 e R2 são ambos átomo de hidrogênio, R3 é átomo de hidrogênio, e R4 é átomo de flúor.

[0487] Em uma outra modalidade de R1, R2, R3, e R4, R1 e R2 são ambos átomo de hidrogênio, R3 é átomo de flúor, e R4 é átomo de hi- drogênio.

[0488] R5A e R5B são preferivelmente átomo de hidrogênio.

[0489] R6A, R6B, e R6D são preferivelmente átomo de hidrogênio.

[0490] R6C é preferivelmente átomo de flúor.

[0491] R7 inclui preferivelmente átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, ou C2-6 alquenila, em que a alquila ou a alquenila podem ser substituídas com uma fenila.

[0492] R8, R14, R18, R25, R31, R35A, e R35B são preferivelmente C1-3 alquila.

[0493] R9, R10, R11, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R30, R32, R33, R34, R36A, R36B, R37A, e R37B incluem preferivel- mente átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila.

[0494] R12A e R13A incluem preferivelmente C3-6 cicloalquila opcio- nalmente substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de hidrogênio ou átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano. Ele é mais preferivelmente átomo de hidrogênio.

[0495] R12B e R13B incluem preferivelmente C1-3 alquila.

[0496] R22 é preferivelmente-CF3 ou ciano.

[0497] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte (A).

[0498] (A)

[0499] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0500] A fórmula (1) é fórmula (1a);

[0501] p é 1 ou 2;

[0502] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0503] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno;

[0504] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0505] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, ou C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0506] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0507] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros;

[0508] a e c são 1; e

[0509] ambos b e d são tanto 1 ou 2.

[0510] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (B):

[0511] (B)

[0512] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0513] p é 1 ou 2;

[0514] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0515] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno;

[0516] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0517] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, ou C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0518] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0519] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros;

[0520] X é -C(O)-;

[0521] a e c são 1;

[0522] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0523] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio:

[0524] R6C é átomo de flúor;

[0525] U é átomo de nitrogênio;

[0526] Y é -O-; e

[0527] Z é (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8), ou (Z- 9).

[0528] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (C):

[0529] (C)

[0530] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0531] p é 1 ou 2;

[0532] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A;

[0533] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alquileno;

[0534] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 mesmos ou diferen- tes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0535] R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio, ou C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano;

[0536] R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquila;

[0537] R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitro- gênio de 3 a 6 membros;

[0538] X é -C(O)-;

[0539] a e c são 1;

[0540] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0541] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0542] R6C é átomo de flúor;

[0543] U é CR22;

[0544] R22 é -CF3 ou ciano;

[0545] Y é -O-; e

[0546] Z é (Z-3).

[0547] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (D):

[0548] (D)

[0549] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0550] A fórmula (1) é fórmula (1a);

[0551] p é 1 ou 2;

[0552] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados em conjunto para formar =CH2;

[0553] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0554] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0555] a e c são 1; e

[0556] ambos b e d são tanto 1 ou 2.

[0557] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (E):

[0558] (E)

[0559] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0560] p é 1 ou 2;

[0561] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2;

[0562] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0563] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0564] X é -C(O)-;

[0565] a e c são 1;

[0566] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0567] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0568] R6C é átomo de flúor;

[0569] U é átomo de nitrogênio;

[0570] Y é -O-; e

[0571] Z é (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8), ou (Z- 9).

[0572] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (F):

[0573] (F)

[0574] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0575] p é 1 ou 2;

[0576] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2;

[0577] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0578] Q é, cada independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0579] X é -C(O)-;

[0580] a e c são 1;

[0581] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0582] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0583] R6C é átomo de flúor;

[0584] U é CR22;

[0585] R22 é -CF3 ou ciano;

[0586] Y é -O-; e

[0587] Z é (Z-3).

[0588] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (G):

[0589] (G)

[0590] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0591] A fórmula (1) é fórmula (1a);

[0592] p é 1 ou 2;

[0593] R1 e R2 são átomo de hidrogênio;

[0594] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0595] a e c são 1; e

[0596] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0597] contanto que ambos R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

[0598] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (H):

[0599] (H)

[0600] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0601] p é 1 ou 2;

[0602] R1 e R2 são átomo de hidrogênio;

[0603] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0604] X é -C(O)-;

[0605] a e c são 1;

[0606] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0607] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0608] R6C é átomo de flúor;

[0609] U é átomo de nitrogênio;

[0610] Y é -O-; e

[0611] Z é (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8), ou (Z- 9);

[0612] contanto que ambos R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

[0613] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (I):

[0614] (I)

[0615] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0616] p é 1 ou 2;

[0617] R1 e R2 são átomo de hidrogênio;

[0618] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0619] X é -C(O)-;

[0620] a e c são 1;

[0621] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0622] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0623] R6C é átomo de flúor;

[0624] U é CR22;

[0625] R22 é -CF3 ou ciano;

[0626] Y é -O-; e

[0627] Z é (Z-3),

[0628] contanto que ambos R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

[0629] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (J):

[0630] (J)

[0631] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0632] A fórmula (1) é fórmula (1a);

[0633] p é 1 ou 2;

[0634] R1 e R2 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou -M-Q;

[0635] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0636] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0637] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0638] a e c são 1; e

[0639] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0640] contanto que ambos R1 e R2 não sejam átomo de hidrogênio.

[0641] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (K):

[0642] (K)

[0643] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0644] p é 1 ou 2;

[0645] R1 e R2 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou -M-Q;

[0646] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0647] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0648] Q é, cada independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila;

[0649] X é -C(O)-;

[0650] a e c são 1;

[0651] ambos b e d são tanto1 ou 2;

[0652] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D are átomo de hidrogênio;

[0653] R6C é átomo de flúor;

[0654] U é átomo de nitrogênio;

[0655] Y é -O-; e

[0656] Z é (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8), ou (Z- 9),

[0657] contanto que ambos R1 e R2 não sejam átomo de hidrogênio.

[0658] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (L):

[0659] (L)

[0660] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0661] p é 1 ou 2;

[0662] R1 e R2 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou -M-Q;

[0663] R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor;

[0664] M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno;

[0665] Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloalquila,

[0666] X é -C(O)-;

[0667] a e c são 1;

[0668] ambos b e c são tanto 1 ou 2;

[0669] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0670] R6C é átomo de flúor;

[0671] U é CR22;

[0672] R22 é -CF3 ou ciano;

[0673] Y é -O-; e

[0674] Z é (Z-3);

[0675] contanto que ambos R1 e R2 não sejam átomo de hidrogênio.

[0676] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (M):

[0677] (M)

[0678] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0679] A fórmula (1) é fórmula (1a);

[0680] p é 1 ou 2;

[0681] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2;

[0682] a e c são 1; e

[0683] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0684] contanto que todos R1, R2, R3, e R4 não sejam átomo de hi- drogênio.

[0685] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (N):

[0686] (N)

[0687] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0688] p é 1 ou 2;

[0689] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2;

[0690] X é -C(O)-;

[0691] a e c são 1;

[0692] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0693] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0694] R6C é átomo de flúor;

[0695] U é átomo de nitrogênio;

[0696] Y é -O-; e

[0697] Z é (Z-1), (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6), (Z-7), (Z-8), ou (Z- 9);

[0698] contanto que todos R1, R2, R3, e R4 não sejam átomo de hi- drogênio.

[0699] Uma modalidade do presente composto de fórmula (1) inclui o seguinte (O):

[0700] (O)

[0701] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0702] p é 1 ou 2;

[0703] R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hi- drogênio; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2;

[0704] X é -C(O)-;

[0705] a e c são 1;

[0706] ambos b e d são tanto 1 ou 2;

[0707] R5A, R5B, R6A, R6B, e R6D são átomo de hidrogênio;

[0708] R6C é átomo de flúor;

[0709] U é CR22;

[0710] R22 é -CF3 ou ciano;

[0711] Y é -O-; e

[0712] Z é (Z-3),

[0713] contanto que todos R1, R2, R3, e R4 não sejam átomo de hi- drogênio.

[0714] Aqui abaixo, os processos para preparar o composto da pre- sente invenção de fórmula (1) são exemplificados junto com os exem- plos, porém os processos para preparar o composto da presente inven- ção não devem ficar limitados aos exemplos. Os compostos usados no processo a seguir podem existir como seus sais a menos que eles afe- tem as reações.

[0715] O composto da presente invenção pode ser preparado a par- tir de compostos conhecidos como materiais de partida, por exemplo, pelo métodos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N e O a seguir, ou métodos similares a estes, ou opcionalmente em combinação com mé- todos sintéticos bem conhecidos a uma pessoa versada na técnica.

[0716] Processo de preparação A

[0717] O composto da presente invenção de fórmula (1) pode ser preparado, por exemplo, pelo processo a seguir:

[0718] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, X, Y e Z são como definidos no item 1; LG1 é um grupo de par- tida; e P1 é um grupo protetor amino, em que LG1 inclui, por exemplo, átomo de halogênio, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluoro- metanossulfonilóxi, fenóxi, trifluorofenóxi, tetrafluorofenóxi, pentafluoro- fenóxi, nitrofenóxi, e similares; P1 inclui, por exemplo, grupos protetores amino descritos em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e simi- lares; e a estereoquímica do carbono com * não é invertida durante as reações.

[0719] (Etapa 1)

[0720] O composto (a3) pode ser preparado ao se reagir o com- posto (a1) obtido no processo seguinte com o composto (a2) obtido no procedimento seguinte na presença ou ausência de uma base apropri- ada em um solvente apropriado.

[0721] O composto (a1) usado no presente documento pode ser ob- tido pelo seguinte processo de preparação B (como o composto (a1)), pelo seguinte processo de preparação D (o composto (D1)), ou pelo se- guinte processo de preparação E (o composto (E1)). O composto (a2)

usado no presente documento pode ser obtido pelo seguinte processo de preparação F (como o composto (F1)), ou pelo seguinte processo de preparação G (o composto (G1)).

[0722] A base usada no presente documento inclui, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, tributila- mina, 1.5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]un- dec-7-eno (DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina e N-metilmor- folina (NMM), e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, bi- carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hi- dróxido de sódio e hidróxido de potássio. A base inclui preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidróxido de só- dio e similares.

[0723] O solvente usado no presente documento inclui, por exem- plo, solventes álcool tais como metanol, etanol, 2-propanol (isopropil ál- cool) e terc-butanol; solventes éter tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofurano, metilciclopentil éter e 1,4-dioxano; solventes hidrocar- boneto aromático tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, anisol e xileno; solventes éster tais como acetato de etila, e acetato de metila; solventes apróticos tais como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, e dimetilsulfóxido; e misturas dos mesmos, mas não especificamente limitados a eles a menos que reajam sob a condição de reação nos pre- sentes processos. O solvente inclui preferivelmente 2-propanol, tetra- hidrofurano, tolueno, acetonitrila, N,N-dimetilformamida e similares.

[0724] A temperatura de reação é geralmente de -80°C até a temperatura de refluxo, preferivelmente de 25°C a 90°C.

[0725] O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 6 a 12 horas.

[0726] Alternativamente, o composto (a1) pode ser acoplado com o composto (a2) na presença de um catalisador metálico apropriado em um solvente apropriado. A condição de reação inclui, por exemplo, con- dição do tipo Ulmann (por exemplo, aquecimento sob refluxo com um catalisador metálico tal como acetato de cobre (II) em um solvente apró- tico tal como DMF), condição do tipo Buchwald (por exemplo, aqueci- mento sob refluxo com carbonato de metal alcalino tal como carbonato de césio; BINAP; um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 e Pd(OAc)2; e um ligante tal como dppf e Xantphos, em um solvente inerte sob as condições de reação tal como tolueno).

[0727] O solvente usado no presente documento inclui, por exem- plo, solventes álcool tais como metanol, etanol, 2-propanol (isopropil ál- cool), e terc-butanol; solventes éter tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofurano, metilciclopentil éter e 1,4-dioxano; solventes hidrocar- boneto aromático tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, anisol e xileno; solventes éster tais como acetato de etila e acetato de etila; sol- ventes apróticos tais como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-di- metilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e dimetilsulfóxido; água; e misturas dos mesmos, porém não devem ficar especificamente limitados a eles a menos que reajam sob a condição de reação nos presentes processos. O solvente inclui preferivelmente tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, e simila- res.

[0728] A temperatura de reação é geralmente de -80°C até a temperatura de refluxo, preferivelmente de 25°C a 90°C.

[0729] O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 6 a 12 horas.

[0730] (Etapa 2)

[0731] O composto (1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P1 do composto (a3). A presente etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido descrito, por exemplo, em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John

Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0732] Processo de preparação B

[0733] O composto de fórmula (a1) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo:

[0734] em que R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y e Z são como defi- nidos no item 1, LG1 é como definido no processo de preparação A, LG2 é um grupo de partida, e P2 é um grupo protetor hidróxi, em que LG2 inclui, por exemplo, átomo de halogênio, metanossulfonilóxi, p-toluenos- sulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, fenóxi, trifluorofenóxi, tetrafluoro- fenóxi, pentafluorofenóxi, nitrofenóxi, e similares; e P2 inclui, por exem- plo, grupos protetores hidróxi descritos em T. W. Greene, e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e similares.

[0735] O composto (b1) e o composto (b2) estão comercialmente disponíveis.

[0736] (Etapa 1)

[0737] O composto (b3) pode ser preparado a partir do composto

(b1) e o composto (b2) de acordo com o processo da etapa 1 no pro- cesso de preparação A ou um método similar.

[0738] (Etapa 2)

[0739] O composto (b4) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P2 do composto (b3). A presente etapa pode ser reali- zada de acordo com um método conhecido descrito, por exemplo, em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthe- sis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0740] (Etapa 3)

[0741] O composto (a1) pode ser preparado a partir do composto (b4) de acordo com um método conhecido descrito em J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011), European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), ou um método similar.

[0742] Processo de preparação C

[0743] O composto de fórmula (b3) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo:

[0744] em que R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y e Z são como defi- nidos no Item 1; e LG2 e P2 são como definidos no processo de prepa- ração B.

[0745] O composto (c1) está comercialmente disponível, e o com- posto (c2) pode ser preparado de acordo com um método conhecido descrito na publicação internacional WO 2017/214367 ou um método similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0746] (Etapa 1)

[0747] O composto (b3) pode ser preparado a partir do composto (c1) e o composto (c2) de acordo com o método descrito na etapa 1 do processo de preparação A ou um método similar.

[0748] Processo de preparação D

[0749] No composto de fórmula (a1), o composto de fórmula (D1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0750] em que R6A, R6B, R6C, R6D, U e Z são como definidos no Item 1; e LG1 é como definido in processo de preparação A.

[0751] O composto (d1) pode ser preparado por um método conhe- cido descrito na publicação internacional WO 2017/214367 ou um mé- todo similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0752] (Etapa 1)

[0753] O composto (d2) pode ser preparado por um método conhe- cido descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(24): 7456-7460 (2012), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(8): 1185-1187 (2002), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(1): 132-140 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(1): 211-220 (2011), ou um método similar.

[0754] (Etapa 2)

[0755] O composto (d3) pode ser preparado a partir do composto (d2) por um método conhecido descrito em European Journal of Medici- nal Chemistry, 23(1): 53-62 (1988), Tetrahedron, 62(23): 5469-5473 (2006), WO 2008/092049, WO 2015/175707, ou um método similar.

[0756] (Etapa 3)

[0757] O composto (d4) pode ser preparado a partir do composto (d3) por um método conhecido descrito em J. Med. Chem., 23(9): 1026- 1031 (1980), WO 2003/087067, WO 2000/061562, ou um método simi- lar.

[0758] (Etapa 4)

[0759] O composto (D1) pode ser preparado a partir do composto (d4) por um método conhecido descrito em European Journal of Medici- nal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), J. Org. Chem., 76(10): 4149- 4153 (2011), J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), ou um método similar.

[0760] Processo de preparação E

[0761] No composto de fórmula (a1), o composto de fórmula (E1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0762] em que R6A, R6B, R6C, R6D e Z são como definidos no Item 1; e LG1 é como definido no processo de preparação A.

[0763] O composto (d1) pode ser preparado por um método conhe-

cido descrito na publicação internacional WO 2017/214367 ou um mé- todo similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0764] (Etapa 1)

[0765] O composto (e1) pode ser preparado a partir do com- posto(d1) de acordo com o método descrito na etapa 1 do processo de preparação C, ou um método similar.

[0766] (Etapa 2)

[0767] O composto (e2) pode ser preparado a partir do composto (e1) por um método conhecido descrito em J. Org. Chem., 82(17): 8933- 8942 (2017), Tetrahedron, 68(29): 5845-5851 (2012), J. Am. Chem. Soc., 139(16): 5998-6007 (2017), Angewandte Chemie, International Edition, 45(46): 7781-7786 (2006), ou um método similar.

[0768] (Etapa 3)

[0769] O composto (E1) pode ser preparado a partir do composto (e2) por um método conhecido descrito nas publicações internacionais WO 2017/214367, WO 2009/137733 ou um método similar.

[0770] Processo de preparação F

[0771] No composto de fórmula (a2), o composto de fórmula (F1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0772] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, e R4 são como definidos no Item 1; P1 é como definido no processo de preparação A; LG3 é um grupo de partida; e P3 é um grupo protetor amino, em que LG3 inclui, por exemplo, átomo de halogênio, hidróxi, e similares; P3 inclui, por exem- plo, grupos protetores amino descritos em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e similares; e a estereoquímica do carbono com * não está invertida durante as reações.

[0773] O composto (f1) está comercialmente disponível.

[0774] O composto (f2) pode ser preparado por um método conhe- cido descrito em JP-A-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahe- dron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C., John Wiley & Sons, Inc., (1989)) ou um método similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0775] (Etapa 1)

[0776] O composto (f3) pode ser preparado através da reação do composto (f1) com o composto (f2) tal como composto de ácido carbo- xílico ou composto de cloreto ácido na presença de um agente conden- sador apropriado e/ou uma base apropriada em um solvente apropriado.

[0777] A base usada no presente documento inclui aminas tais como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina; carbonatos de metal al- calino tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio e bicarbo- nato de sódio.

[0778] O agente condensante usado no presente documento é op- cionalmente selecionado a partir de agentes condensantes comumente usados na química sintética orgânica e inclui preferivelmente cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e similares.

[0779] O solvente usado no presente documento inclui, por exem- plo, solventes éter tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofu-

rano, metilciclopentil éter e 1,4-dioxano; solventes hidrocarboneto aro- mático tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, anisol e xileno; sol- ventes éster tais como acetato de etila e acetato de metila; solventes apróticos tais como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilace- tamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e dime- tilsulfóxido; solventes hidrocarboneto halogenado tais como diclorome- tano (cloreto de metileno), clorofórmio e 1,2-dicloroetano; e misturas dos mesmos, porém não deve estar especificamente limitado a eles a me- nos que reajam sob a condição de reação da presente etapa. O solvente inclui preferivelmente tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrila, N,N-dime- tilformamida, diclorometano, e similares.

[0780] O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 72 horas, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

[0781] A temperatura de reação é geralmente de -78°C a 200°C, preferivelmente de -78°C a 80°C.

[0782] (Etapa 2)

[0783] O composto (F1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P3 do composto (f3). A presente etapa pode ser realizada, por exemplo, de acordo com um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0784] Processo de preparação G

[0785] No composto de fórmula (a2), o composto de fórmula (G1) pode ser preparado, por exemplo, pelo seguinte processo:

[0786] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, e R4 são como definidos no Item 1; P1 é como definido in processo de preparação A; P3 é como definido no processo de preparação F; e a estereoquímica do carbono com * não é invertida durante as reações.

[0787] O composto (f1) está comercialmente disponível.

[0788] O composto (g1) pode ser obtido por um método conhecido descrito em JP-A-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599- 1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062- 1068 (2016), R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition", John Wiley & Sons, Inc., (1989) ou um método similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0789] (Etapa 1)

[0790] O composto (g2) pode ser preparado a partir do composto (f1) e o composto (g1) por um método conhecido descrito em J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971), J. Org. Chem., 37(10): 1673- 1674 (1972), J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004), ou um método similar.

[0791] (Etapa 2)

[0792] O composto (G1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P3 do composto (g2). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley

& Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0793] Processo de preparação H

[0794] O composto de fórmula (H1) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo:

[0795] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y e Z são como definidos no Item 1; LG1 é como definido no processo de preparação A; LG3 é como definido no processo de prepa- ração F; P1 é como definido no processo de preparação A; e P4 é um grupo protetor amino, em que P4 inclui, por exemplo, grupos protetores amino descritos em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e simi- lares; e a estereoquímica do carbono com * não está invertida durante as reações.

[0796] O composto (h1) está comercialmente disponível.

[0797] (Etapa 1)

[0798] O composto (h2) pode ser preparado a partir do composto (a1) e o composto (h1) pelo método descrito na etapa 1 do processo de preparação A ou um método similar.

[0799] (Etapa 2)

[0800] O composto (h3) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P4 do composto (h2). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0801] (Etapa 3)

[0802] O composto (h4) pode ser preparado a partir do composto (h3) e o composto (f2) pelo método descrito na etapa 1 do processo de preparação F ou um método similar.

[0803] (Etapa 4)

[0804] O composto (H1) pode ser preparado através da remoção de P1 do composto (h4). A presente etapa pode ser realizada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0805] Processo de preparação I

[0806] O composto da presente invenção de fórmula (I1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0807] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y e Z são como definidos no Item 1; P1 é como definido no pro- cesso de preparação A; e a estereoquímica do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0808] (Etapa 1)

[0809] O composto (i1) pode ser preparado a partir do composto (h3) e o composto (g1) por um método conhecido descrito na etapa 1 do processo de preparação G ou um método similar.

[0810] (Etapa 2)

[0811] O composto (I1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P1 do composto (i1). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0812] Processo de preparação J

[0813] No composto de fórmula (f2), o composto de fórmula (J1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0814] em que p e Q são como definidos no Item 1; P1 é como defi- nido no processo de preparação A; P5 é um grupo protetor de ácido car- boxílico, em que P5 inclui, por exemplo, grupos protetores de ácido car- boxílico descritos em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e simi- lares; e a estereoquímica do carbono com * não está invertida durante as reações.

[0815] O composto (j1) pode ser preparado por um método conhe- cido descrito em JP-A-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahe- dron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transforma- tion 2nd Edition", John Wiley & Sons, Inc., (1989) ou um método similar, ou pode ser obtido como um produto comercializado.

[0816] (Etapa 1)

[0817] O composto (j2) pode ser preparado a partir do composto (j1) por um método conhecido descrito em Tetrahedron Letters, 27: 2567- 2570 (1986), Synthesis, 12: 1930-1935 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23: 4493-4500 (2013), European Journal of Organic Chemistry, 10: 2485-2490 (1999), ou um método similar.

[0818] (Etapa 2)

[0819] O composto (j3) pode ser preparado a partir do composto (j2) por um método conhecido descrito em Synthetic Communications, 28:

1743-1753 (1998), Chemistry Letters, 6: 875-878 (1983), Journal of Or- ganic Chemistry, 28: 6-16 (1963) ou um método similar.

[0820] (Etapa 3)

[0821] O composto (j4) pode ser preparado a partir do composto (j3) por um método conhecido descrito em Tetrahedron Letters, 23: 477-480 (1982), Synlett, 443-444 (1995), Synlett, 96-98 (1999), Tetrahedron, 56: 2779-2788 (2000) ou um método similar.

[0822] (Etapa 4)

[0823] O composto (J1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P5 do composto (j4). A presente etapa pode ser realizada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0824] Processo de preparação K

[0825] No composto de fórmula (f2), o composto de fórmula (K1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0826] em que p e Q são como definidos no Item 1; P1 é como defi- nido no processo de preparação A; P5 é como definido no processo de preparação J; e a estereoquímica do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0827] O composto (k1) está comercialmente disponível.

[0828] (Etapa 1)

[0829] O composto (j3) pode ser preparado a partir do composto (j1) e o composto (k1) por um método conhecido descrito em Journal of the American Chemical Society, 126: 14206-14216 (2004), Synthetic Communications, 20: 839-847 (1990), Synthesis, 23: 3821-3826 (2011),

Advanced Synthesis & Catalysis, 352: 153-162 (2010) ou um método similar.

[0830] (Etapa 2)

[0831] O composto (K1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P5 do composto (j3). A presente etapa pode ser realizada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0832] Processo de preparação L

[0833] No composto de fórmula (f2), o composto de fórmula (L1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0834] em que p, M e Q são como definidos no Item 1; LG4 é um grupo de partida; P1 é como definido no processo de preparação A; P5 é como definido no processo de preparação J, em que LG4 inclui, por exemplo, átomo de halogênio, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, fenóxi, trifluorofenóxi, tetrafluorofenóxi, pen- tafluorofenóxi, nitrofenóxi, e similares; e a estereoquímica do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0835] O composto (l1) está comercialmente disponível.

[0836] (Etapa 1)

[0837] O composto (l2) pode ser preparado a partir do composto (j1) e o composto (l1) por um método conhecido descrito em Journal of the American Chemical Society, 132: 1236-1237 (2010), Journal of Medici- nal Chemistry, 49: 4409-4424 (2006), Advanced Synthesis & Catalysis, 357: 2803-2808 (2015), Tetrahedron Letters, 47(19): 3233-3237 (2006), Angewandte Chemie, International Edition, 44(34): 5516-5519 (2005),

ou um método similar.

[0838] (Etapa 2)

[0839] O composto (L1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P5 do composto (12). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0840] Processo de preparação M

[0841] O composto da presente invenção de fórmula (1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir: R6C 6B R R 6D R 6A Z 5B p

R Y a b HN R1 N LG 1 + HN N X * R3 U c d R2 R 5A 4

R (a1) (m 1) R 6C 6B R R 6D R 6A Z 5B p

R Y a b 1

HN R N N N X * R3 U c d R2 R5A R4 (1)

[0842] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, X, Y e Z são como definidos no Item 1; LG1 é como definido no processo de preparação A; e a estereoquímica do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0843] O composto (1) pode ser preparado a partir do composto (a1) e o composto (m1) que é preparado pelo seguinte processo de prepa- ração, por um método conhecido descrito na etapa 1 do processo de preparação A ou um método similar.

[0844] O composto (m1) usado no presente documento pode ser obtido pelo seguinte processo de preparação N (como o composto (N1)), ou pelo seguinte processo de preparação O (o composto (O1)).

[0845] Processo de preparação N

[0846] No composto de fórmula (m1), o composto de fórmula (N1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0847] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, e R4 são como definidos no Item 1; LG3 é como definido no processo de preparação F; P1 é como definido no processo de preparação A; e a estereoquímica do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0848] O composto (n1) está comercialmente disponível.

[0849] (Etapa 1)

[0850] O composto (n2) pode ser preparado a partir do composto (n1) e o composto (f2) pelo método descrito na etapa 1 do processo de preparação F ou um método similar.

[0851] (Etapa 2)

[0852] O composto (N1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P1 do composto (n2). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0853] Processo de preparação O

[0854] No composto de fórmula (m1), o composto de fórmula (O1) pode ser preparado, por exemplo, pelo método a seguir:

[0855] em que a, b, c, d, p, R1, R2, R3, e R4 são como definidos no Item 1; P1 é como definido no processo de preparação A; e a estereo- química do carbono com* não está invertida durante as reações.

[0856] (Etapa 1)

[0857] O composto (o1) pode ser preparado a partir do composto (n1) e o composto (g1) por um método conhecido descrito na etapa 1 do processo de preparação G ou um método similar.

[0858] (Etapa 2)

[0859] O composto (O1) pode ser preparado através da remoção do grupo protetor P1 do composto (o1). A presente etapa pode ser reali- zada, por exemplo, por um método conhecido descrito em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), ou um método similar.

[0860] Nos processos de preparação acima, os materiais de partida ou intermediários que não são descritos para os processos de prepara- ção podem ser obtido como produtos comercializados, ou pode ser pre- parado a partir de produtos comercializados por um método bem conhe- cido daqueles versados na técnica.

[0861] Em cada reação descrita acima, os grupos protetores podem ser usados conforme necessário, mesmo se o uso de grupos protetores não for explicitamente declarado. Por exemplo, quando qualquer um ou mais grupos funcionais diferentes dos sítios de reação são convertidos em formas indesejadas sob a condição de reação, ou o processo des- crito acima não pode ser realizado adequadamente sem grupos prote- tores, os grupos protetores podem ser usados para proteger grupos di- ferentes dos sítios de reação conforme necessário, e podem ser des- protegidos depois que a reação é completada ou uma série de reações foi realizada para obter o composto desejado.

[0862] Como os referidos grupos protetores, por exemplo, os gru- pos descritos em T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., (1999), e similares po- dem ser usados. Exemplos de grupos amino protetores incluem, por exemplo, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, acetila, benzila, e si- milares. Exemplos de grupos hidróxi protetores incluem, por exemplo, trialquilsilila tais como trimetilsilila e terc-butildimetilsilila, acetila, benzila, e similares.

[0863] A introdução e eliminação de grupos protetores pode ser re- alizada por um método comumente usado na química orgânica sintética (por exemplo, vide "Protective Groups in Organic Synthesis" descrito acima), ou um método similar.

[0864] No presente relatório descritivo, os grupos protetores, agen- tes de condensação e similares podem ser descritos em uma forma abreviada de acordo com IUPAC-IUB (Biochemical nomenclature committee) comumente usado no presente documento. Deve-se enten- der que os nomes de compostos usados no presente relatório descritivo não seguem necessariamente a nomenclatura IUPAC.

[0865] Os intermediários ou os compostos desejados que são des- critos nos processos de preparação acima podem ser transformados em outros compostos que se enquadram na presente invenção ao opcio- nalmente converter os seus grupos funcionais em outros grupos (por exemplo, a conversão de amino, hidróxi, carbonila, átomo de halogênio,

e similares, enquanto protegem ou desprotegem outros grupos funcio- nais conforme necessário). A conversão de grupos funcionais pode ser realizada por um método geral que é comumente usado (vide, por exem- plo, R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons Inc. (1999)).

[0866] Os intermediários ou os compostos desejados descritos acima podem ser isolados e purificados por um método de purificação comumente usado na química sintética orgânica (por exemplo, neutrali- zação, filtração, extração, lavagem, secagem, enriquecimento, recrista- lização, várias cromatografias, e similares). Além disso, os intermediá- rios podem ser usados na próxima reação sem purificação adicional.

[0867] O "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e sais de adição de base. Por exemplo, o sal de adição de ácido inclui sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, iodidrato, nitrato fosfato; ou sais de ácido orgânico tais como citrato, oxalato, ftalato, fumarato, maleato, succinato, malato, acetato, formato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, metanossulfonato, benzenossul- fonato, p-toluenossulfonato e camforsulfonato. O sal de adição de base inclui sais de base inorgânica tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário e sais de alumínio; e sais de base orgânica tais como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometa- mina[tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, dici- clohexilamina e N,N-dibenziletilamina. O "sal farmaceuticamente acei- tável" também inclui sais de aminoácido de aminoácidos básicos ou ací- dicos tais como arginina, lisina, ornitina, aspartato e glutamato.

[0868] Os sais adequados dos materiais de partida e intermediários das substâncias de fármacos são sais não tóxicos convencionais. O sal adequado inclui, por exemplo, sais de adição de ácido tais como sais de ácido orgânico (incluindo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, ci- trato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, formato e p-tolu- enossulfonato) e sais de ácido inorgânico (incluindo cloridrato, bromi- drato, iodidrato, sulfato, nitrato e fosfato); sais com aminoácidos (inclu- indo arginina, aspartato e glutamato); sais de metal alcalino (incluindo sais de sódio e sais de potássio); sais de metal alcalino terroso (inclu- indo sais de cálcio e sais de magnésio); sais de amônio; sais de base orgânica (incluindo sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de pi- ridina, picolinato, sais de diciclohexilamina e sais de N,N'-dienziletileno- diamina); e outros sais que uma pessoa versada na técnica pode opci- onalmente selecionar.

[0869] Na presente invenção, o "átomo de hidrogênio" inclui 1H e 2H (D), e o composto de fórmula (1) abrange compostos deuterados nos quais qualquer de um ou mais 1H no composto de fórmula (1) são subs- tituídos com 2H (D).

[0870] A presente invenção abrange compostos de fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O composto da pre- sente invenção pode existir em uma forma de hidrato e/ou solvato de vários solventes, incluindo etanolato, e esse hidrato e/ou solvato são incluídos no composto da presente invenção.

[0871] O composto da presente invenção abrange isômeros ópticos baseados em um centro opticamente ativo, atropisômeros baseados em quiralidade axial ou planar causada por restrição de rotação intramole- cular, e todos os outros isômeros que podem existir como estereoisô- meros, tautômeros e isômeros geométricos, e formas cristalinas em vá- rios estados, e misturas dos mesmos.

[0872] Especialmente, cada isômero óptico e atropisômero pode ser obtido como um racemato, ou como uma substância opticamente ativa quando um material de partida ou intermediário opticamente ativo é usado. Os racematos dos materiais de partida, intermediários ou produ- tos finais correspondentes também podem ser fisicamente ou quimica- mente resolvidos em enantiômeros ópticos por um método de isola- mento conhecido tal como um método com uma coluna opticamente ativa e um método de cristalização fracional, em uma etapa apropriada nos processos de preparação acima, caso necessário. Esses métodos para resolver enantiômeros incluem um método diastereômero no qual, por exemplo, um racemato é reagido com um agente de resolução opti- camente ativo para sintetizar 2 tipos de diastereômeros, que são resol- vidos por cristalização fracional ou um método similar através de dife- rentes propriedades físicas.

[0873] Se o composto da presente invenção deve ser obtido como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando o composto de fórmula (1) é obtido como um sal farmaceuticamente aceitável, ele pode ser purificado sem reação adicional, e quando ele é obtido em uma forma livre, ele pode ser resolvido ou suspenso em um solvente orgâ- nico apropriado e um ácido ou base podem ser adicionados a ele para formar um sal por um método comum.

[0874] Na presente invenção, o "agente usado em combinação" é um medicamento antitumoral que pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção ou pode ser combinado com o com- posto da presente invenção em uma composição farmacêutica. O "fár- maco de combinação" inclui, por exemplo, um agente alquilante antitu- moral, um antimetabólito antitumoral, um antibiótico antitumoral, um me- dicamento antitumoral derivado de plantas, um composto complexo de platina antitumoral, um derivado de camptotecina antitumoral, um inibi- dor de tirosina quinase antitumoral, um inibidor de serina/treonina qui- nase antitumoral, um inibidor de fosfolipídio quinase antitumoral, um an- ticorpo monoclonal antitumoral, interferon, um modificador de resposta biológica, uma preparação hormonal, um inibidor de checkpoint imuno- lógico, um inibidor molecular associado à epigenética, um inibidor de modificação pós-translacional da proteína, e outros medicamentos anti- tumorais. Exemplos do "fármaco de combinação" incluem, por exemplo, azacitidina, vorinostat, decitabina, romidepsina, idarubicina, daunorubi- cina, doxorubicina, enocitabina, citarabina, mitoxantrona, tioguanina, etoposida, ifosfamida, ciclofosfamida, dacarbazina, temozolomida, ni- mustina, busulfan, procarbazina, melfalan, ranimustina, ácido all-trans retinoico, tamibaroteno, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, irinotecan, bleomicina, mitomicina C, metotrexato, paclitaxel, docetaxel, gemcita- bina, tamoxifeno, tiotepa, tegafur, fluorouracila, everolimus, temsiroli- mus, gefitinibe, erlotinibe, imatinibe, crizotinibe, osimertinibe, afatinibe, dasatinibe, bosutinibe, vandetanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, lenvatinibe, lapatinibe, nilotinibe, ibrutinibe, ceritinibe, alectinibe, tofaci- tinibe, baricitinibe, ruxolitinibe, olaparibe, sorafenibe, vemurafenibe, da- brafenibe, trametinibe, palbociclibe, bortezomibe, carfilzomibe, rituxi- mabe, cetuximabe, trastuzumabe, bevacizumabe, panitumumabe, nivo- lumabe, atezolizumabe, mogamulizumabe, alemtuzumabe, ofatumu- mabe, ipilimumabe, ramucirumabe, brentuximabe vedotina, gemtuzu- mabe ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, e similares.

[0875] A forma de administração do composto da presente invenção pode ser apresentação oral, parenteral, intrarretal ou oftálmica, e a dose diária depende do tipo de compostos, métodos de administração, a con- dição ou idade dos pacientes, e similares. Por exemplo, no caso de administração oral, cerca de 0,01 a 1000 mg, mais preferivelmente cerca de 0,1 a 500 mg por kg de peso corporal de um humano ou ma- mífero pode ser geralmente administrada em uma a várias porções. No caso da administração parenteral tal como injeção intravenosa, por exemplo, cerca de 0,01 mg a 300 mg, mais preferivelmente cerca de 1 mg a 100 mg de peso corporal de um humano ou mamífero pode ser geralmente administrada.

[0876] O composto da presente invenção pode ser administrado de forma oral ou parenteral diretamente ou como uma formulação de fár- maco adequada. A forma farmacêutica de dosagem inclui, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, um líquido, uma sus- pensão, uma injeção, um adesivo, um cataplasma, e similares, porém não se limita a eles. A formulação de fármaco é preparada por um mé- todo comum usando aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

[0877] Como o aditivo, um excipiente, um desintegrante, um agluti- nante, um fluidificante, um lubrificante, um agente de revestimento, um solubilizador, um adjuvante de solubilização, um espessante, um dis- persante, um agente estabilizador, um agente edulcorante, um flavori- zante, e similares podem ser usados, dependendo da finalidade. O adi- tivo usado no presente documento inclui, por exemplo, lactose, manitol, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose inferior substituída, amido de milho, amido parcialmente pré-gelatinizado, carmelose de cálcio, cros- carmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinil álcool, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, poli- etileno glicol, propileno glicol, óxido de titânio, talco, e similares.

[0878] EXEMPLOS

[0879] A presente invenção é explicada em maiores detalhes a se- guir ao se referir aos exemplos de referência, exemplos e testes; no en- tanto, o escopo técnico da presente invenção não deve estar limitado a ele.

[0880] No presente relatório descritivo, as abreviações mostradas abaixo podem ser usadas.

[0881] THF: tetra-hidrofurano

[0882] TFA: ácido trifluoroacético

[0883] DMF: N,N-dimetilformamida

[0884] DMSO: dimetilsulfóxido

[0885] MeCN: acetonitrila

[0886] Me: metila

[0887] Et: etila

[0888] Ph: fenila

[0889] Bn: benzila

[0890] Boc: terc-butoxicarbonila

[0891] n-: normal-

[0892] terc-: terciário-

[0893] p-: para-

[0894] BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila

[0895] Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)

[0896] Ac: acetila

[0897] dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

[0898] Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

[0899] Reagente Dess-Martin: periodinano de Dess-Martin (1,1,1- triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona)

[0900] Reagente Petasis: bis(ciclopentadienil)dimetiltitânio

[0901] Reagente Bredereck: terc-butóxi-bis(dimetilamino)metano

[0902] HATU: 3- óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)me- tileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio

[0903] WSCI·HCl: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodi-imida

[0904] HOBt: 1-hidroxibenzotriazol

[0905] Os dados de RMN (ressonância magnética nuclear) usados para identificação de compostos foram obtidos com um instrumento de ressonância magnética nuclear do tipo JNM-ECS400 (400 MHz) da JEOL Ltd.

[0906] Os símbolos usados em RMN são definidos como a seguir, s: singleto, d: dupleto, dd: dupleto de dupleto, t: tripleto, td: tripleto de dupleto, q: quarteto, m: multipleto, br: amplo, brs: singleto amplo, brm:

multipleto amplo e J: constante de acoplamento.

[0907] As condições analíticas de LC/MS (cromatografia líquida-es- pectrometria de massa) usadas para identificação de compostos são mostradas abaixo. Em valores de espectrometria de massa observados, a massa monoisotópica (massa exata consistindo apenas do isótopo principal) é mostrada em [M+H]+, [M-H]-, ou [M+2H]2+, etc., e o tempo de retenção é mostrado como Tr (minutos).

[0908] As condições analíticas de LC/MS:

[0909] Condição analítica A

[0910] Aparelho de detecção: detector ACQUITYTM SQ (Waters Corporation)

[0911] HPLC: sistema ACQUITYTM UPLC

[0912] Coluna: Waters ACQUITYTM UPLC BEH C18 (1,7 m; 2,1 mm x 30 mm)

[0913] Solvente: A: 0,06% de ácido fórmico/H2O, B: 0,06 % de ácido fórmico/MeCN

[0914] Condição de gradiente: 0,0 a 1,3 minutos gradiente linear de B 2% a B 96%

[0915] Taxa de vazão: 0,8 mL/min

[0916] UV: 220 nm e 254 nm

[0917] temperatura da coluna: 40°C

[0918] Condição analítica B

[0919] Aparelho de detecção: LCMS-2020 (Shimadzu Corporation)

[0920] HPLC: Nexera X2

[0921] Coluna: Phenomenex KinetexTM 1,7 m C18 (50 mm x 2,1 mm)

[0922] Solvente: A: 0,05% TFA/H2O, B: MeCN

[0923] Condição de gradiente: 0,0 a 1,7 minutos gradiente linear de B 10% a B 99%

[0924] Taxa de vazão: 0,5 mL/min

[0925] UV: 220 nm e 254 nm

[0926] temperatura da coluna: 40°C

[0927] As medições da difração de raios-X em pó nos exemplos fo- ram realizadas nas seguintes condições. Os padrões de difração obti- dos (espectro XRD) são mostrados na Fig. 1 a Fig. 5.

[0928] As formas cristalinas podem ser identificadas com base em picos de difração distintos de cada cristal mostrado nos diagramas de difração da Fig. 1 a Fig. 5.

[0929] Os principais picos de difração e picos de difração distintos que são identificados a partir dos padrões de difração da Fig. 1 a Fig. 5 são respectivamente mostrados abaixo. Os valores do pico de difração em ângulo de difração 2 () descritos nos seguintes exemplos incluem alguns erros de medição dependendo do aparelho de detecção ou con- dições de medição, etc. Especificamente, os erros de medição podem estar dentro de ±0,2, preferivelmente dentro de ±0,1.

[0930] Método de medição para difração de raios-X em pó:

[0931] Aparelho de detecção: Spectris Power X-ray diffraction sys- tem Empirian

[0932] Tubo de raios-X: CuKα (comprimento de onda: 1,54 angs- trom)

[0933] Voltagem do tubo: 45 kV

[0934] Corrente do tubo: 40 mA

[0935] Faixa de medição: 4 a 40 (2)

[0936] Largura da etapa: 0,013

[0937] Tempo integrado: 100 seg/etapa

[0938] Exemplo de referência 1:

[0939] 2-[(4-Cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida

[0940] a) Preparação de 5-fluoro-2-metóxi-N,N-di(propan-2- il)benzamida

[0941] Ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (100 g) foi dissolvido em diclorometano (1,0 L) e diisopropilamina (251 mL) e HATU (235 g) foram adicionados a ele em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por um dia. A mistura de reação foi temperada com 5 mol/L de ácido clorídrico aquoso. A solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com sal- moura, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render um produto bruto do com- posto do título (200 g).

[0942] LC-MS; [M+H]+ 254,0/Tr (minutos) 0,96 (Condição analítica A)

[0943] b) Preparação de 5-fluoro-2-hidróxi-N,N-di(propan-2- il)benzamida

[0944] 5-Fluoro-2-metóxi-N,N-di(propan-2-il)benzamida (70,0 g) foi dissolvida em diclorometano (400 mL) e tribrometo de boro (39,2 mL) foi adicionado a ela em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por um dia. A mistura foi temperada com 8 mol/L de amônia aquosa. A solução resul- tante foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título (56,0 g).

[0945] LC-MS; [M+H]+ 240,0/Tr (minutos) 0,85 (Condição analítica A)

[0946] c) Preparação de 5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)-2-[(pirimidin-5- il)óxi]benzamida

[0947] 5-Fluoro-2-hidróxi-N,N-di(propan-2-il)benzamida (118,0 g) foi suspensa em DMF (250 mL), e 5-bromopirimidina (35,9 g) e carbonato de césio (73,5 g) foram adicionados a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por um dia. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi temperado com a adição de bicarbonato de sódio saturado aquoso. A solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (20,0 g).

[0948] LC-MS; [M+H]+ 317,7/Tr (minutos) 0,86 (Condição analítica A)

[0949] d) Preparação de 5-fluoro-2-[(1-oxo-15-pirimidin-5-il)óxi]- N,N-di(propan-2-il)benzamida

[0950] 5-Fluoro-N,N-di(propan-2-il)-2-[(pirimidin-5-il)óxi]benzamida (72,1 g) é dissolvida em diclorometano (900 mL), e ácido meta- cloroperoxibenzoico (112 g) foi adicionado a ele em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por 2 dias. A reação foi temperada com tributilfosfina (56,7 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso. Depois do resfriamento, diclorometano foi removido sob pressão reduzida, e a solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) para render o composto do título (42,3 g).

[0951] LC-MS; [M+H]+ 334,0/Tr (minutos) 0,76 (Condição analítica A)

[0952] e) Preparação de 2-[(4-cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida (Exemplo de referência 1)

[0953] 5-Fluoro-2-[(1-oxo-15-pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2- il)benzamida (36,0 g) foi dissolvido em clorofórmio (300 mL) e N,N- diisopropiletilamina (37,6 mL) e cloreto de fosforila (40 mL) foram adicionados a ele em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por 6 horas. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e temperada com a adição de bicarbonato de sódio saturado aquoso. A solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (27,8 g). 1

[0954] H-RMN (DMSO-D6): 8,77 (1H; s); 8,24 (1H; s); 7,53-7,30 (3H; m); 3,68-3,61 (1H; m); 3,54-3,48 (1H; m); 1,37 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,19 (3H; d; J = 7,3 Hz); 1,08 (6H; d; J = 6,7 Hz).

[0955] LC-MS; [M+H]+ 351,9/Tr (minutos) 1,00 (Condição analítica A)

[0956] Exemplo de referência 2:

[0957] 2-{[4-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-2-il)pirimidin-5-il]oxi}-5- fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[0958] a) Preparação de terc-butil 2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]- 4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato

[0959] 2-[(4-Cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida (27,0 g) foi dissolvida em 2-propanol (500 mL), e N,N- diisopropiletilamina (40,1 mL) e cloridrato de terc-butil 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (30,3 g) foram adicionados a ele em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (33,0 g).

[0960] LC-MS; [M+H]+ 542,1/Tr (minutos) 1,23 (Condição analítica A)

[0961] b) Preparação de 2-{[4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il)pirimidin-5-il]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo de referência 2)

[0962] terc-Butil 2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (44,0 g) foi dissolvido em diclorometano (500 mL), e TFA (65 mL) foi adicionado a ele em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de amina-sílica- gel (clorofórmio/metanol) para render o composto do título (35,0 g).

[0963] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 8,26 (1H; s); 7,73 (1H; s); 7,24-7,19 (2H; m); 7,03-7,00 (1H; m); 3,87-3,78 (4H; m); 3,71-3,67 (1H; m); 3,54- 3,51 (1H; m); 2,58-2,55 (4H; m); 1,59-1,56 (4H; m); 1,44 (3H; d; J = 6,7

Hz); 1,35 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,09 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,00 (3H; d; J = 6,7 Hz).

[0964] LC-MS; [M+H]+ 442,3/Tr (minutos) 1,33 (Condição analítica B)

[0965] Exemplo de referência 3:

[0966] 2-{[4-(2,6-Diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-5-il]oxi}-5- fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[0967] a) Preparação de terc-butil 6-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]- 4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato

[0968] O composto do título (1,4 g) foi preparado de acordo com um procedimento similar à etapa a) do exemplo de referência 2 ao usar 2- [(4-cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (1,0 g) e hemioxalato de terc-butil éster de ácido 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2- carboxílico (1,0 g).

[0969] LC-MS; [M+H]+ 514,1/Tr (minutos) 0,96 (Condição analítica A)

[0970] b) Preparação de 2-{[4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)pirimidin-5-il]oxi}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo de referência 3)

[0971] O composto do título (1,0 g) foi preparado de acordo com um procedimento similar à etapa b) do exemplo de referência 2 ao usar terc- butil 6-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (1,4 g).

[0972] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 8,26 (1H; s); 7,74 (1H; s); 7,23-7,17 (2H; m); 6,99-6,96 (1H; m); 4,25-4,23 (2H; m); 4,15-4,12 (2H; m); 3,69-

3,66 (1H; m); 3,52-3,50 (5H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,07 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,99 (3H; d; J = 6,7 Hz).

[0973] LC-MS; [M+2H]2+ 207,5/Tr (minutos) 0,64 (Condição analítica A)

[0974] Exemplo de referência 4:

[0975] 2-{[4-(2,7-Diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il]oxi}-5- fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[0976] a) Preparação de terc-butil 7-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]- 4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato

[0977] 2-[(4-Cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida (150 mg) foi dissolvido em 2-propanol (10 mL) e trietilamina (0,2 mL) e terc-butil 2,7-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato (193 mg) foram adicionados a ele em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (169 mg).

[0978] LC-MS; [M+H]+ 542,1/Tr (minutos) 1,22 (Condição analítica A)

[0979] b) Preparação de 2-{[4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2- il)pirimidin-5-il]oxi}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (Exemplo de referência 4)

[0980] terc-Butil 7-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-

fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato (169 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado a ele em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de amina-sílica-gel (clorofórmio/metanol) para render o composto do título (122 mg).

[0981] LC-MS; [M+H]+ 442,3/Tr (minutos) 1,12 (Condição analítica A)

[0982] Exemplo de referência 5:

[0983] Ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidróxi-2-aza- biciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[0984] Exemplo de referência 6:

[0985] Ácido (1S,3S,4R,6S)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidróxi-2-aza- biciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[0986] a) Preparação de etil (2E)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato

[0987] À (R)-1-feniletilamina (63 mL) foi adicionado oxoacetato de etila (100 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, e concentrada sob pressão reduzida para render um produto bruto do composto título. O composto resultante foi usado sem purificação na próxima reação.

[0988] b) Preparação de etil (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabi- ciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxilato

[0989] A uma solução de etil (2E)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato bruto na etapa a) acima em diclorometano (475 mL) foram adicionadas peneiras moleculares 4A (pó, 10 g), e a mistura de reação foi resfriada até -70°C. Ácido trifluoroacético (32 mL) e complexo de trifluoreto de boro-dietil éter (53 mL) foram adicionados em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 15 minutos, e 1,3-ciclohexadieno (42 mL) foi adicionado em gotas a ela. A mistura de reação foi aquecida até a tem- peratura ambiente e agitada de um dia para o outro. À mistura de rea- ção foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso. À camada orgânica foi adicio- nado sulfato de sódio e a mistura foi seca e filtrada. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o com- posto do título (59,4 g).

[0990] LC-MS; [M+H]+ 286,2/Tr (minutos) 0,53 (Condição analítica A)

[0991] c) Preparação de uma mistura de etil (1S,3S,4S,5R)-5-hi- dróxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilato e etil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxilato

[0992] A uma solução de etil (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabi- ciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxilato (85,5 g) em THF (500 mL) foi adicio- nado em gotas 1,0 mol/L de complexo de borano-THF (300 mL) em 0 até 5°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foram adicionados 3 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (62 mL) e 30 % de peróxido de hidrogênio aquoso (62 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 30 minutos. O tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado a ele, e a mistura foi agitada por uma hora. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila/clo- rofórmio, e a mistura foi separada com um funil separador. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render um produto bruto do composto do título (51,7 g) como uma mistura de regioisômeros.

[0993] LC-MS; [M+H]+ 304,2/Tr (minutos) 0,53 (Condição analítica A)

[0994] d) Preparação de etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxilato e etil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxilato

[0995] A uma solução do produto misto (51,7 g) obtida na etapa c) acima em etanol (500 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 10% (10,2 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma at- mosfera de gás hidrogênio pressurizada (0,3 a 0,4 MPa) por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (clorofórmio/metanol) para render os compostos título, etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilato (19,0 g) e etil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilato (5,05 g).

[0996] Etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-car- boxilato

[0997] LC-MS; [M+H]+ 200,2/Tr (minutos) 0,27 (Condição analítica A)

[0998] Etil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxilato

[0999] LC-MS; [M+H]+ 200,1/Tr (minutos) 0,36 (Condição analítica

A)

[1000] e) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exemplo de refe- rência 5)

[1001] A uma solução de etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxilato (10,48 g) em 1,4-dioxano (153 mL) foi adi- cionado 1 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (238 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, resfriada até 0°C. Di- terc-butil dicarbonato (11,48 g) foi adicionado a ela. Depois de agitação por uma hora, 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado a ela para aci- dificar a mistura de reação. A salmoura foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída com um solvente misto de 10% etanol/clorofórmio. A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Depois da filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter, e a mistura foi filtrada e seca para render o composto do título (8,40 g).

[1002] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 12,55 (1H; br s); 4,86 (1H; br s); 3,96- 3,81 (3H; m); 2,09-1,69 (4H; m); 1,59-1,49 (1H; m); 1,36 (3H; s); 1,31 (6H; s); 1,29-1,17 (2H; m).

[1003] f) Preparação de ácido (1S,3S,4R,6S)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-6-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exemplo de refe- rência 6)

[1004] O composto do título (1,60 g) foi preparado de acordo com um procedimento similar à etapa e) ao usar etil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilato (5,05 g).

[1005] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 4,09-4,05 (3H; m); 2,28-2,20 (1H; m); 2,18-2,05 (2H; m); 1,91-1,80 (1H; m); 1,63-1,50 (3H; m); 1,45 (3H; s); 1,40 (6H; s).

[1006] Exemplo de referência 7:

[1007] Ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidróxi-2-aza- biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico

[1008] a) Preparação de etil (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabi- ciclo[2.2.1]hept-5-eno-3-carboxilato

[1009] O composto do título (10.8 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do exemplo de referência 5 ao usar etil (2E)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato (12,0 g) e ciclopentadieno (4,92 mL).

[1010] LC-MS; [M+H]+ 272,2/Tr (minutos) 0,54 (Condição analítica A)

[1011] b) Preparação de etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-[(1R)-1-feni- letil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato

[1012] O composto do título (7,49 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa c) do exemplo de referência 5 ao usar etil (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-3-carboxi- lato (10,8 g).

[1013] LC-MS; [M+H]+ 290,2/ Tr (minutos) 0,46 (Condição analítica A)

[1014] c) Preparação de etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-3-carboxilato

[1015] O composto do título (2,89 g) foi obtido por um método similar à etapa d) do exemplo de referência 5 ao usar etil (1S,3S,4S,5R)-5-hi- dróxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato (7,49 g).

[1016] LC-MS; [M+H]+ 186,1/Tr (minutos) 0,27 (Condição analítica

A)

[1017] d) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (Exemplo de refe- rência 7)

[1018] O composto do título (980 mg) foi preparado de acordo com um método similar à etapa e) do exemplo de referência 5 ao usar etil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato (2,88 g).

[1019] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 4,99 (1H; br s); 4,11-3,95 (1H; m); 3,95-3,82 (1H; m); 3,48-3,40 (1H; m); 2,41-2,31 (1H; m); 1,90-1,75 (1H; m); 1,69-1,49 (2H; m); 1,45-1,19 (10H; m).

[1020] Exemplo de referência 8:

[1021] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]oc- tano-2,3-dicarboxilato

[1022] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-5-hi- dróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1023] A uma solução de ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (28,0 g) e carbo- nato de potássio (28,5 g) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado bro- meto de benzila em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (33,1 g).

[1024] LC-MS; [M+H]+ 362,3/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica A)

[1025] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (Exemplo de referência 8)

[1026] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-5-hi- dróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (33,0 g) em diclorome- tano (400 mL) foi adicionado reagente Dess-Martin (46,5 g) em tempe- ratura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foram adicionados tiossulfato de sódio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render um produto bruto (33,8 g) do composto do título.

[1027] LC-MS; [M+H]+ 360,2/Tr (minutos) 1,02 (Condição analítica A)

[1028] 1 H-RMN (CDCl3) : 7,38-7,28 (5H; m); 5,33-5,05 (2H; m); 4,66-4,42 (2H; m); 2,80-2,69 (1H; m); 2,59-2,45 (1H; m); 2,36-2,16 (2H; m); 1,82-1,62 (3H; m); 1,45 (2,5H; s); 1,31 (6,5H; s).

[1029] Exemplo de referência 9:

[1030] Ácido (1S,3S,4S)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-oxo-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1031] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (1,0 g) em metanol (30 mL) foi adicionado 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (2,7 mL) e a mistura foi agitada sob calor em 50°C por 5 horas. Depois que a mistura de re- ação foi resfriada até a temperatura ambiente, ela foi neutralizada com 1 mol/L de ácido clorídrico e extraída com clorofórmio. A camada orgâ- nica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) para render o composto do título (0,42 g).

[1032] LC-MS; [M+H]+ 270,0/Tr (minutos) 0,59 (Condição analítica A)

[1033] Exemplo de referência 10:

[1034] Ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-metilideno-2-aza- biciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1035] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-5-metili- deno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1036] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (3,0 g) em THF (30 mL) foi adi- cionado reagente Petasis (solução 5% de THF/tolueno, 35 g) em tem- peratura ambiente, e a mistura foi agitada em 95°C por 5 horas. A tem- peratura foi retornada para a temperatura ambiente, e o reagente Peta- sis (solução 5% de THF/tolueno, 10 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo em 130°C. Depois do resfriamento, dietil éter foi adicionado a ela, um sólido laranja precipitado foi filtrado, e o eluente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (1,9 g).

[1037] LC-MS; [M+H]+ 358,0/Tr (minutos) 1,21 (Condição analítica

A)

[1038] b) Preparação de ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5- metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exemplo de referên- cia 10)

[1039] O composto do título (0,99 g) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo de referência 9 ao usar 3-benzil 2-terc- butil (1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxi- lato (1,9 g).

[1040] LC-MS; [M+H]+ 268,0/Tr (minutos) 0,83 (Condição analítica A)

[1041] Exemplo de referência 11:

[1042] Ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-metilideno-2-aza- biciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1043] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6S)-6-hi- dróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1044] O composto do título (65,5 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa a) do Exemplo de referência 8 ao usar ácido (1S,3S,4R,6S)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]oc- tano-3-carboxílico (80,0 g).

[1045] LC-MS; [M+H]+ 362,1/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica A)

[1046] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-6-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1047] O composto do título (6,0 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 8 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6S)-6-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicar- boxilato (10,0 g).

[1048] LC-MS; [M+H]+ 360,1/Tr (minutos) 1,02 (Condição analítica A)

[1049] c) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-6-metili- deno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1050] O composto do título (2,12 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa a) do Exemplo de referência 10 ao usar 3- benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicar- boxilato (4,0 g).

[1051] LC-MS; [M+H]+ 358,0/Tr (minutos) 1,29 (Condição analítica A)

[1052] d) Preparação de ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6- metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exemplo de referên- cia 11)

[1053] O composto do título (1,4 g) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo de referência 9 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-6-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (2,1 g).

[1054] LC-MS; [M+H]+ 268,0/Tr (minutos) 0,82 (Condição analítica A)

[1055] Exemplo de referência 12:

[1056] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato

[1057] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-5-hi- dróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato

[1058] O composto do título (1,73 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa a) do Exemplo de referência 8 ao usar ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-3-carboxílico (1,5 g).

[1059] LC-MS; [M+H]+ 348,2/Tr (minutos) 0,92 (Condição analítica A)

[1060] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato (Exemplo de referência 12)

[1061] O composto do título (1,40 g) foi obtido de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 8 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-di- carboxilato (1,73 g).

[1062] LC-MS; [M+H]+ 346,2/Tr (minutos) 1,01 (Condição analítica A)

[1063] Exemplo de referência 13:

[1064] Ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-metilideno-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico

[1065] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-5-metili- deno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato

[1066] O composto do título (1,10 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa a) do Exemplo de referência 10 ao usar 3- benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-di- carboxilato (1,40 g).

[1067] LC-MS; [M+H]+ 344,2/Tr (minutos) 1,18 (Condição analítica A)

[1068] b) Preparação de ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5- metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (Exemplo de refe- rência 13)

[1069] O composto do título (0,69 g) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo de referência 9 ao usar 3-benzil 2-terc- butil (1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxi- lato (1,10 g).

[1070] LC-MS; [M+H]+ 254,3/Tr (minutos) 0,82 (Condição analítica A)

[1071] Exemplo de referência 14:

[1072] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,6E)-6-(ciclopropilmetilideno)- 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1073] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,6E)-6-[(di- metilamino)metilideno]-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxi- lato

[1074] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (33,8 g) em N,N-dimetilforma- mida (180 mL) foi adicionado reagente Bredereck (32,8 g) e a mistura foi agitada com aquecimento a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render um produto bruto do composto do título (39,0 g).

[1075] LC-MS; [M+H]+ 415,4/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica

A)

[1076] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,6E)-6-(ci- clopropilmetilideno)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (Exemplo de referência 14)

[1077] Uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,6E)-6-[(dime- tilamino)metilideno]-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (39,0 g) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi resfriada até 0°C, e brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 mol/L de tetra-hidrofurano aquoso, 245 mL) foi adicionado em gotas a ela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (32,3 g).

[1078] LC-MS; [M+H]+ 412,4/Tr (minutos) 1,16 (Condição analítica A)

[1079] 1 H-RMN (CDCl3) : 7,39-7,27 (5H; m); 5,91 (1H; t; J = 11,0 Hz); 5,38-5,04 (3H; m); 4,50-4,36 (1H; m); 2,90-2,76 (1H; m); 2,37-2,22 (1H; m); 1,82-1,59 (4H; m); 1,44 (3H; s); 1,31 (6H; s); 1,09-0,95 (2H; m); 0,73-0,58 (2H; m).

[1080] Exemplo de referência 15:

[1081] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-6-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1082] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1083] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,6E)-6-(ci- clopropilmetilideno)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (32,3 g) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi adicionado hexâmero de tri- fenilfosfina hidreto de cobre (I) (38,5 g) e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (23,2 g) como uma mistura de estereoisômeros.

[1084] LC-MS; [M+H]+ 414,1/Tr (minutos) 1,22 (Condição analítica A)

[1085] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (Exemplo de referência 15)

[1086] Uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (23,2 g) em metanol (200 mL) foi resfriada até 0°C, boroidreto de sódio (2,12 g) foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título como uma mistura estereoisômera em baixa polaridade (9,3 g) e uma estereoisômera em alta polaridade (10,2 g).

[1087] A mistura estereoisômera em baixa polaridade: 3-benzil 2- terc-butil (1S,3S,4S,5S)-6-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-2-azabici- clo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1088] LC-MS; [M+H]+ 416,1/Tr (minutos) 1,13 (Condição analítica A)

[1089] A mistura estereoisômera em alta polaridade: 3-benzil 2-terc- butil (1S,3S,4S,5R)-6-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1090] LC-MS; [M+H]+ 416,1/Tr (minutos) 1,01 (Condição analítica A)

[1091] Exemplo de referência 16:

[1092] Ácido (1S,3S,4S,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1093] Exemplo de referência 17:

[1094] Ácido (1S,3S,4S,5R,6S)-2-(terc-butoxicarbonil)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1095] Exemplo de referência 18:

[1096] Ácido (1S,3S,4S,5S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1097] Exemplo de referência 19:

[1098] Ácido (1S,3S,4S,5S,6S)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1099] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato e 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1100] Uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S)-6- (ciclopropilmetil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (9,3 g) que é a mistura estereoisômera em alta polaridade no Exemplo de referência 15, em diclorometano (80 mL) foi resfriada até 0°C, e trifluoreto de dietilaminoenxofre (5,91 mL) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano/acetato de etila) para render 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-

azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (3,6 g) e 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (3,7 g).

[1101] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1102] LC-MS; [M+H]+ 418,4/Tr (minutos) 1,29 (Condição analítica A)

[1103] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1104] LC-MS; [M+H]+ 418,4/Tr (minutos) 1,35 (Condição analítica A)

[1105] b) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5R,6R)-2-(terc-butoxicar- bonil)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxí- lico (Exemplo de referência 16)

[1106] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (3,6 g) e formiato de amônio (5,4 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado hidróxido de paládio/carbono (1,2 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para render o composto do título (2,8 g).

[1107] LC-MS; [M-H]- 326,4/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica A)

[1108] c) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5R,6S)-2-(terc-butoxicar- bonil)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxí- lico (Exemplo de referência 17)

[1109] Um produto bruto (108 mg) do composto do título foi prepa- rado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de refe- rência 16 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropil- metil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (108 mg).

[1110] LC-MS; [M-H]- 326,4/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica A)

[1111] d) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato e 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1112] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (86 mg) e 3-benzil 2- terc-butil (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (152 mg) foram preparados de acordo com um método similar à etapa a) do Exemplo de referência 16 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-6-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (363 mg), que é a mistura estereoisômera em alta polaridade no Exemplo de referência 15.

[1113] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1114] LC-MS; [M+H]+ 418,4/Tr (minutos) 1,27 (Condição analítica A)

[1115] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1116] LC-MS; [M+H]+ 418,4/Tr (minutos) 1,29 (Condição analítica A)

[1117] e) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5S,6R)-2-(terc- butoxicarbonil)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxílico (Exemplo de referência 18)

[1118] Um produto bruto (73 mg) do composto do título foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 16 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (82 mg).

[1119] LC-MS; [M-H]- 326,4/Tr (minutos) 0,94 (Condição analítica A)

[1120] f) Preparação de ácido (1S,3S,4S,5S,6S)-2-(terc-

butoxicarbonil)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxílico (Exemplo de referência 19)

[1121] Um produto bruto (140 mg) do composto do título foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 16 ao usar 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopro- pilmetil)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (147 mg).

[1122] LC-MS; [M-H]- 326,3/Tr (minutos) 0,95 (Condição analítica A)

[1123] Exemplo de referência 20:

[1124] Ácido (1S,3S,4R,6S)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopropil- metil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1125] Exemplo de referência 21:

[1126] Ácido (1S,3S,4R,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopropil- metil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1127] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-[(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano- 2,3-dicarboxilato e 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6- (ciclopropilmetil)-5-[(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano- 2,3-dicarboxilato

[1128] Uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R)-6- (ciclopropilmetil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (7,3 g) que é a mistura estereoisômera em alta polaridade no Exemplo de referência 15, em acetonitrila (50 mL) foi resfriada até 0°C, e 4- (dimetilamino)piridina (8,6 g) e clorotionoformiato de fenila (4,74 mL) foram adicionados a ela. A mistura foi agitada em 50°C por 12 horas.

A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, salmoura foi adicionado a ela, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render um produto bruto (1,80 g) de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5-[(fenoxicarbonotioil)óxi]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato, e um produto bruto (7,90 g) de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5- [(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato.

[1129] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5- [(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1130] LC-MS; [M+H]+ 552,2/Tr (minutos) 1,42 (Condição analítica A)

[1131] 3-Benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5- [(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1132] LC-MS; [M+H]+ 552,2/Tr (minutos) 1,45 (Condição analítica A)

[1133] b) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6S)-6-(ci- clopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1134] Uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6R)-6- (ciclopropilmetil)-5-[(fenoxicarbonotioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano- 2,3-dicarboxilato (1,80 g) em tolueno (50 mL) foi resfriada até 0°C, e tris(trimetilsilil)silano (5,03 mL) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (0,11 g) foram adicionados a ela. A mistura foi agitada com aquecimento em 50°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, salmoura foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (0,80 g).

[1135] LC-MS; [M+H]+ 400,2/Tr (minutos) 1,38 (Condição analítica A)

[1136] c) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6R)-6-(ci- clopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1137] O composto do título (5,50 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 20 ao usar 3- benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-[(fenoxicarbo- notioil)óxi]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (7,90 g).

[1138] LC-MS; [M+H]+ 400,2/Tr (minutos) 1,40 (Condição analítica A)

[1139] d) Preparação de ácido (1S,3S,4R,6S)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exemplo de referência 20)

[1140] O composto do título (3,90 g) foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 16 ao usar 3- benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (5,50 g).

[1141] LC-MS; [M+H]+ 310,2/Tr (minutos) 1,02 (Condição analítica A)

[1142] e) Preparação de ácido (1S,3S,4R,6R)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (Exem- plo de referência 21)

[1143] O composto do título (980 mg) foi preparado de acordo com um método similar à etapa b) do Exemplo de referência 16 ao usar 3- benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabici- clo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (1,20 g).

[1144] LC-MS; [M+H]+ 310,2/Tr (minutos) 1,04 (Condição analítica A)

[1145] Exemplo de referência 22:

[1146] terc-Butil (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]-5-oxo- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato

[1147] A uma solução de 2-{[4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il)pirimidin-5-il]oxi}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida (164 mg) ob- tida no Exemplo de referência 2 em clorofórmio (2 mL) foram adiciona- dos ácido (1S,3S,4S)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-oxo-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxílico (100 mg) obtido no Exemplo de referência 9, WSCI·HCl (85 mg), HOBt (68 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,13 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com clo- rofórmio. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (245 mg).

[1148] LC-MS; [M+H]+ 693,2/Tr (minutos) 0,97 (Condição analítica A)

[1149] Exemplo de referência 23:

[1150] terc-Butil (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]-5- (metoxiimino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato

[1151] A uma solução de terc-butil (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(propan- 2-il)carbamoil]-4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano- 7-carbonil]-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (100 mg) obtida no Exemplo de referência 22 em etanol (1 mL) e água (2 mL) foram adicionados cloridrato de O-metilidroxilamina (24 mg) e acetato de sódio (35 mg), e a mistura foi agitada em 75°C por 3 horas. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título (89 mg).

[1152] LC-MS; [M+H]+ 722,6/Tr (minutos) 0,98 (Condição analítica A)

[1153] Exemplo de referência 24:

[1154] terc-Butil (1R,3S,4R)-3-[7-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-carbonil]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato

[1155] O composto do título (100 mg) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo de referência 22 ao usar 2-{[4-(2,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pirimidin-5-il]oxi}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-

il)benzamida (122 mg) obtida no Exemplo de referência 4 e ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxílico (85 mg) que está comercialmente disponível.

[1156] LC-MS; [M+H]+ 679,0/Tr (minutos) 1,89 (Condição analítica B)

[1157] Exemplo de referência 25 a 40

[1158] Os seguintes exemplos de referência 25 a 40 foram preparados de acordo com métodos similares ao Exemplo de referência 22 ao usar cada composto de partida correspondente.

Exemplo LC-MS; [M+H]+/Tr(min) b d E ref. (Condição analítica ) 733,4/2,07 25 2 2 (Condição analítica B) 705,3/1,11 26 1 1 (Condição analítica A) 733,2/1,19 27 2 2 (Condição analítica A) 705,2/1,11 28 1 1 (Condição analítica A)

691,2/1,18 29 2 2 (Condição analítica A)

663,2/1,03 30 1 1 (Condição analítica A)

691,3/1,02 31 2 2 (Condição analítica A)

663,3/1,04 32 1 1 (Condição analítica A)

669,4/1,09 33 1 1 (Condição analítica A)

651,3/1,00 34 1 1 (Condição analítica A)

751,3/1,45 35 2 2 (Condição analítica A)

637,2/1,15 36 1 1 (Condição analítica A)

665,3/1,15 37 2 2 (Condição analítica A)

695,3/0,92 38 2 2 (Condição analítica A)

677,2/1,63 39 2 2 (Condição analítica B) 751,4/2,06 40 2 2 (Condição analítica B)

[1159] Exemplo de referência 41:

[1160] terc-Butil (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]-5- (2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato

[1161] a) Preparação de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-5-(2H2)me- tilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato

[1162] A uma suspensão de iodeto de (2H3)metil(trifenil)fosfônio (2,83 g) em THF (14 mL) foi adicionado em gotas n-butillítio (1,57 mol/L de solução de hexano; 3,54 mL) e a mistura foi agitada em 0°C por 1,5 horas. A reação foi resfriada novamente até -78°C, e 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato (1,0 g) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada por 5 horas. A reação foi retornada até a temperatura ambiente, temperada com a adição de clo- reto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (0,46 g).

[1163] LC-MS; [M+H]+ 360,4/Tr (minutos) 1,22 (Condição analítica A)

[1164] b) Preparação de ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5- (2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico

[1165] A uma solução de 3-benzil 2-terc-butil (1S,3S,4R)-5-(2H2)me- tilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato em metanol (10 mL) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso (5 mol/L; 1,8 mL) e água (2 mL), e a mistura foi agitada em 50°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução resultante foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com 1 mol/L de ácido clorídrico, e extra- ída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título (0,31 g). O composto resultante foi usado na próxima reação sem purificação.

[1166] LC-MS; [M+H]+ 270,2/Tr (minutos) 0,89 (Condição analítica A) 1H-RMN (DMSO-D6) : 12,60 (1H; br s); 4,17-3,95, (total 2H; m); 2,74- 2,60 (total 1H; m); 2,60-2,43 (total 1H; m); 2,34-2,23 (total 1H; m); 1,94- 1,54 (total 3H; m); 1,54-1,41 (total 1H; m); 1,41-1,19 (total 9H; m).

[1167] c) Preparação de terc-butil (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[di(propan- 2-il)carbamoil]-4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano- 7-carbonil]-5-(2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (Exemplo de referência 41)

[1168] O composto do título (80 mg) foi obtido de acordo com um método similar ao Exemplo de referência 22 ao usar ácido (1S,3S,4R)- 2-(terc-butoxicarbonil)-5-(2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxílico (36 mg).

[1169] LC-MS; [M+H]+ 693,6/Tr (minutos) 0,99 (Condição analítica

A)

[1170] Exemplo de referência 42:

[1171] terc-Butil 7-[(1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-metilideno- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-car- boxilato

[1172] a) Preparação de terc-butil 7-[(1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxi- carbonil)-5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazas- piro[3.5]nonano-2-carboxilato

[1173] A uma solução do composto (20,0 g) obtido no Exemplo de referência 5 no diclorometano (200 mL) foram adicionados terc-butil 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato (18,4 g), WSCI·HCl (18,4 g), HOBt (13,0 g) e N,N-diisopropiletilamina (16,7 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A uma mistura de reação foi adicionado clorofórmio, e a mistura foi la- vada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado, água, e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi cristalizado com diisopropil éter/hexano (1/1) para render o composto do título (33,9 g).

[1174] LC-MS; [M+H]+ 480,1/Tr (mistura) 0,83 (Condição analítica A)

[1175] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 4,48 e 4,39 (total 1H; cada m); 4,27- 4,302 (total 2H; m); 3,73-3,25 (total 9H; m); 2,41 e 2,32 (total 1H; cada m); 2,15 (1H; br m); 1,98-1,51 (total 10H; m); 1,46-1,42 (total 13H; m);

1,39-1,36 (5H; m).

[1176] b) Preparação de terc-butil 7-[(1S,3S,4S)-2-(terc- butoxicarbonil)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato

[1177] A uma solução de cloreto de oxalila (8,94 mL) em diclorometano (300 mL) foi adicionado em gotas dimetilsulfóxido (11,1 mL) sob uma atmosfera de átomo de nitrogênio em -78°C, e a mistura foi agitada em -78°C por 30 minutos. Uma solução de terc-butil 7- [(1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidróxi-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato (25,0 g) em diclorometano (100 mL) foi adicionada em gotas a ela em -65°C ou abaixo, e a mistura foi agitada em -78°C por mais uma hora. Trietilamina (36,3 mL) foi adicionada em gotas a ela em - 78°C, e a mistura foi retornada à temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca sobre sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com hexano para render o composto do título (22,5 g).

[1178] LC-MS; [M+H]+ 478,1/Tr (minutos) 0,90 (Condição analítica A)

[1179] 1 H-RMN (CDCl3) : 4,79 e 4,73 (total 1H; cada m); 4,70 e 4,55 (total 1H; cada m); 3,74-3,25 (total 8H; m); 2,67-2,29 (total 4H; m); 2,01-1,50 (total 7H; m); 1,50-1,41 (total 12H; m); 1,39 (6H; s).

[1180] c) Preparação de terc-butil 7-[(1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicar- bonil)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazas- piro[3.5]nonano-2-carboxilato (Exemplo de referência 42)

[1181] A uma suspensão de brometo de metil(trifenil)fosfônio (25,2 g) em THF (300 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,9 g) com resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por uma hora. À mistura de reação foi adicionado terc-butil 7-[(1S,3S,4S)-2-(terc-butoxicarbonil)- 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano- 2-carboxilato (22,5 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Brometo de metil(trifenil)fosfônio (8,4 g) e terc-butóxido de potássio (2,6 g) também foram adicionados a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com água e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para render o composto do título (24,2 g).

[1182] LC-MS; [M+H]+ 476,1/Tr (minutos) 1,09 (Condição analítica A)

[1183] 1 H-RMN (CDCl3) : 4,94 (1H; br s); 4,78 (1H; m); 4,57 e 4,50 (total 1H; cada m); 4,38 e 4,23 (total 1H; cada br s); 3,77-3,26 (total 8H; m); 2,67-2,49 (total 1H; m); 2,47 e 2,41 (total 1H; cada m); 2,38-2,27 (total 1H; m); 2,26-2,13 (total 1H; m); 1,98-1,47 (total 7H; m); 1,47-1,39 (total 12H; m); 1,37 (6H; s).

[1184] Exemplo 1:

[1185] 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Ciclopropilmetil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1186] A uma solução de terc-butil (1S,3S,4R,6S)-6- (ciclopropilmetil)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4- fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]-2-

azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (62 mg) obtida no Exemplo de referência 25 em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de amina-sílica-gel (acetato de etila/metanol) para render o composto do título (28 mg).

[1187] LC-MS; [M+H]+ 633,4/Tr (minutos) 1,64 (Condição analítica B)

[1188] 1 H-RMN (CDCl3) : 8,39 (1H; s); 7,80 (1H; d; J = 3,1 Hz); 7,02-6,95 (2H; m); 6,74 (1H; m); 4,03 (2H; m); 3,96-3,86 (3H; m); 3,79 (1H; m); 3,67-3,46 (3H; m); 3,30 (2H; brs); 2,85 (1H; brs); 2,16 (1H; m); 2,03 (1H; m); 1,80-1,59 (6H; m); 1,53 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,48 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,39-1,23 (4H; m); 1,16-1,08 (7H; m); 0,88 (1H; m); 0,68 (1H; m); 0,45-0,37 (2H; m); 0,08-0,03 (2H; m).

[1189] Exemplo 2:

[1190] 2-[(4-{7-[(1R,3S,4R)-2-Azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]- 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-il)benzamida

[1191] O composto do título (89 mg) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo 1 ao usar terc-butil (1R,3S,4R)-3-[7-(5- {2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7- diazaspiro[4.4]nonano-2-carbonil]-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2- carboxilato (100 mg) obtido no exemplo de referência 24.

[1192] LC-MS; [M+H]+ 579,0/Tr (minutos) 1,50 (Condição analítica B)

[1193] 1 H-RMN (CDCl3) : 8,34-8,30 (1H; m); 7,85-7,79 (1H; m); 7,22-7,18 (2H; m); 6,89-6,80 (2H; m); 3,72-3,23 (11H; m); 2,87-2,69 (1H; m); 1,87-1,54 (8H; m); 1,44-1,43 (4H; m); 1,35-1,24 (6H; m); 1,08-1,02 (8H; m); 0,88-0,85 (1H; m).

[1194] Exemplo 3 a 19:

[1195] Os compostos seguintes dos exemplos 3 a 19 foram preparados de acordo com um método similar ao Exemplo 1 ao usar cada composto de partida correspondente.

LC-MS; [M+H]+ ou Exem B d E [M+2H]2+/Tr (min) (condição analítica) plo 1H-NMR: deslocamento químico 605,3/1,60(Condição analítica B) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,75 (1H; s); 7,23- 7,19 (2H; m); 7,03-6,99 (1H; m); 4,36-4,24 (5H; m); 4,04-4,01 (2H; m); 3,67-3,50 (3H; m); 3,31 (4H; brs); 3 1 1 2,62 (1H; brs); 1,93-1,90 (2H; m); 1,67 (1H; brs); 1,44-1,23 (4H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,03 (3H; d; J = 6,0 Hz); 0,99 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,67- 0,61 (1H; m); 0,38-0,36 (2H; m); 0,01-0,00 (2H; m), 633,4/1,62(Condição analítica B) 1 H-NMR (CDCl3): 8,39 (1H; d; J = 1,2 Hz); 7,80 (1H; d; J = 3,7 Hz); 7,01-6,96 (2H; m); 6,74 (1H; m); 4,03 (2H; m); 3,93-3,88 (2H; m); 3,82-3,75 (2H; m); 4 2 2 3,67-3,45 (3H; m); 3,30 (2H; brs); 2,88 (1H; brs); 1,95-1,83 (2H; m); 1,78-1,26 (16H; m); 1,14-1,08 (6H; m); 0,90-0,85 (2H; m); 0,70 (1H; m); 0,43-0,37 (2H; m); 0,08-0,03 (2H; m), 605,4/1,60(Condição analítica B) 1 H-NMR (CDCl3): 8,40 (1H; d; J = 1,8 Hz); 7,82 (1H; d; J = 3,7 Hz); 7,00-6,96 (2H; m); 6,69 (1H; m); 5 1 1 4,47-4,06 (8H; m); 3,77 (1H; m); 3,51-3,45 (2H; m); 2,80 (1H; m); 1,96-1,26 (16H; m); 1,14-1,08 (6H; m); 0,89-0,85 (2H; m); 0,68 (1H; m); 0,43-0,37 (2H; m); 0,04 (2H; m), 591,2/0,73(Condição analítica A) 1H-NMR (DMSO-D6) : 8,25 (1H; s); 7,71 (1H; d; J = 4,3 Hz); 7,22-7,17 (2H; m); 7,01 (1H; m); 4,89 (1H; s); 4,69 (1H; s); 3,93 (2H; brs) 3,85 (1H; brs); 3,83 (2H; brs); 3,66 (1H; m); 3,57-3,46 (2H; m); 6 2 2 3,37 (1H; m); 3,26 (2H; brs); 2,97 (1H; d; J = 3,0 Hz); 2,43 (1H; brm); 2,33 (1H; brm); 2,27 (1H; brs); 2,22 (1H; dd; J = 2,1; 16,8 Hz); 1,70 (2H; brm); 1,63 (3H; brm); 1,57-1,49 (1H; m); 1,41-1,37 (5H; m); 1,31 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,06 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,97 (3H; d; J = 6,7 Hz),

282,6/0,87(Condição analítica A) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,29 (1H; d; J = 2,4 Hz); 7,76 (1H; d; J = 7,3 Hz); 7,24-7,20 (2H; m); 7,05-7,02 (1H; m); 4,89 (1H; s); 4,69 (1H; s); 4,37-4,26 (5H; m); 4,10-4,05 (2H; m); 3,70-3,66 (1H; m); 3,55-3,51 7 1 1 (2H; m); 3,32 (4H; brs); 2,96 (1H; s); 2,42-2,22 (2H; m); 1,68-1,61 (2H; m); 1,44 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,40-1,25 (2H; m); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,09 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,99 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,88-0,84 (1H; m), 591,2/0,73(Condição analítica A) 1H-NMR (DMSO-D6) : 8,26 (1H; s); 7,72 (1H; s); 7,26- 7,17 (2H; m); 7,07-6,99 (1H; m); 4,80 (1H; d; J = 1,8 Hz); 4,64 (1H; d; J = 1,8 Hz); 4,04-3,90 (2H; m); 3,90-3,81 (2H; m); 3,79 (1H; s); 3,72-3,60 (1H; 8 2 2 m); 3,55-3,27 (5H; m); 3,19 (1H; d; J = 1,8 Hz); 2,55-2,42 (3H; m); 2,36-2,24 (1H; m); 1,87 (1H; s); 1,81-1,55 (5H; m); 1,53-1,37 (5H; m); 1,32 (3H; d; J = 6,1 Hz); 1,07 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,7 Hz), 563,6/1,51(Condição analítica B) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,29 (1H; s); 7,76 (1H; s); 7,24- 7,19 (2H; m); 7,04-7,00 (1H; m); 4,77 (1H; s); 4,62 (1H; s); 4,43-4,23 (5H; m); 4,06-4,02 (2H; m); 3,70- 9 1 1 3,49 (3H; m); 3,32 (4H; brs); 3,13 (1H; s); 2,38- 2,28 (2H; m); 1,96 (1H; s); 1,80-1,72 (1H; m); 1,54- 1,34 (3H; m); 1,44 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,09 (3H; d; J = 6,0 Hz); 1,03 (1H; d; J = 8,5 Hz); 1,00 (3H; d; J = 6,7 Hz), 285,2/0,70(Condição analítica A) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,27 (1H; s); 7,74 (1H; s); 7,23- 7,19 (2H; m); 7,04-7,00 (1H; m); 5,00-4,96 (0,5H; m); 4,85-4,80 (0,5H; m); 4,34-4,24 (5H; m); 4,09- 4,03 (2H; m); 3,75 (1H; s); 3,69-3,50 (2H; m); 3,31 10 1 1 (2H; brs); 2,88 (1H; s); 2,06-1,98 (2H; m); 1,77- 1,64 (1H; m); 1,52-1,24 (4H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,03 (1H; d; J = 6,1 Hz); 0,99 (3H; d; J = 4,9 Hz), 276,7/ 0,66(Condição analítica A) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,76 (1H; s); 7,24- 7,20 (2H; m); 7,04-7,00 (1H; m); 4,39-4,23 (6H; m); 4,08-4,02 (2H; m); 3,70-3,66 (1H; m); 3,54-3,51 (2H; 11 1 1 m); 3,41-3,32 (2H; m); 2,74 (1H; s); 1,70-1,33 (9H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,11-1,08 (1H; m); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,99 (3H; d; J = 6,7 Hz)

297,1/0,46(Condição analítica A) 1H-NMR (CDCl3) : 8,33 (1H; s); 7,75 (1H; s); 6,95- 6,90 (2H; m); 6,72-6,65 (1H; m); 4,40-4,26 (1H; m); 12 2 2 4,11-3,53 (7H; m); 3,50-3,37 (2H; m); 3,29-3,12 (2H; m); 3,05-2,84 (1H; m); 2,50-2,21 (3H; m); 2,11-1,97 (1H; m); 1,90-1,54 (7H; m); 1,47 (3H; d; J = 6,1 Hz); 1,42 (3H; d; J = 6,1 Hz); 1,16-0,99 (6H; m),

622,4/0,53(Condição analítica A) 1H-NMR (CDCl3) : 8,37 (1H; s); 7,78 (1H; s); 7,02- 6,92 (2H; m); 6,76-6,68 (1H; m); 4,21 (1H; s); 4,13- 13 2 2 3,65 (9H; m); 3,56-3,41 (3H; m); 3,39-3,22 (2H; m); 2,93-2,82 (1H; m); 2,58-2,41 (2H; m); 2,02-1,89 (1H; m); 1,89-1,59 (7H; m); 1,59-1,40 (7H; m); 1,20-1,04 (6H; m),

651,5/0,57(Condição analítica A) 1H-NMR (DMSO-D6) : 8,31 (1H; s); 7,77 (1H; s); 7,31- 7,23 (2H; m); 7,12-7,05 (1H; m); 5,09-4,89 (1H; m); 4,11-3,85 (5H; m); 3,77-3,65 (1H; m); 3,61-3,44 (3H; 14 2 2 m); 3,41-3,23 (3H; m); 2,92 (1H; s); 2,10-1,95 (2H; m); 1,86-1,26 (15H; m); 1,12 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,03 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,82-0,71 (1H; m); 0,51- 0,36 (2H; m); 0,18-0,01 (2H; m), 537,4/1,48(Condição analítica B) 1 H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,75 (1H; s); 7,23- 7,19 (2H; m); 7,03-7,00 (1H; m); 4,39-4,22 (5H; m); 15 1 1 4,01-3,98 (2H; m); 3,69-3,51 (2H; m); 3,35-3,31 (4H; m); 3,06 (1H; s); 2,42 (1H; s); 1,47-0,99 (8H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,03 (3H; d; J = 6,7 Hz) 565,7/1,58(Condição analítica B) 1H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,75 (1H; s); 7,26- 7,21 (2H; m); 7,05-7,02 (1H; m); 3,98-3,38 (12H; m); 16 2 2 2,53 (1H; s); 1,78-1,58 (8H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,35-1,33 (2H; s); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,7 Hz) 595,2/1,47(Condição analítica B) 1H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,74 (1H; s); 7,25- 7,22 (2H; m); 7,06-7,04 (1H; m); 4,67 (s; 1H); 4,01- 3,86 (5H; m); 3,74 (1H; s); 3,73-3,62 (1H; m); 3,32- 17 2 2 3,30 (4H; m); 2,78 (1H; s); 2,10-2,04 (1H; m); 1,80- 1,48 (6H; m); 1,44-1,40 (1H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,26-1,18 (2H; s); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,7 Hz) 577,0/1,56(Condição analítica B) 1H-NMR (DMSO-D6): 8,28 (1H; s); 7,74 (1H; s); 7,25- 7,21 (2H; m); 7,05-7,04 (1H; m); 5,01 (s; 1H); 4,67 (s; 1H); 3,87-3,85 (2H; m); 3,71-3,64 (1H; m); 3,55- 18 2 2 3,48 (3H; m); 3,39-3,31 (5H; m); 2,86 (1H; s); 2,14- 1,98 (2H; m); 1,77-1,65 (4H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,35-1,32 (3H; m); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,86-0,85 (1H; m), 651,4/1,67(Condição analítica B) 1H-NMR (DMSO-D6): 8,27 (1H; s); 7,73 (1H; s); 7,25- 7,21 (2H; m); 7,07-7,03 (1H; m); 4,55 (s; 1H); 4,42 (s; 1H); 4,03-3,85 (5H; m); 3,70-3,65 (1H; m); 3,53- 3,49 (1H; m); 3,26-3,24 (2H; m); 2,81 (1H; s); 2,04- 19 2 2 1,94 (2H; m); 1,71-1,65 (2H; m); 1,43 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,42-1,32 (2H; m); 1,34 (3H; d; J = 6,7 Hz); 1,19-1,17 (1H; m); 1,08 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,86-0,85 (1H; m); 0,44- 0,42 (2H; m); 0,08-0,04 (2H; m),

[1196] Exemplo 20:

[1197] 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1198] O composto do título (23 mg) foi preparado de acordo com um método similar ao Exemplo 1 ao usar terc-butil (1S,3S,4R)-3-[2-(5- {2-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-fluorofenoxi}pirimidin-4-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (80 mg) obtido no Exemplo de re- ferência 41.

[1199] LC-MS; [M+H]+ 593,6/Tr (minutos) 0,70 (Condição analítica A)

[1200] 1 H-RMN (DMSO-D6) : 8,27 (1H; s); 7,73 (1H; d; J = 4,1 Hz); 7,26-7,16 (2H; m); 7,03 (1H; m); 4,05-3,90 (total 3H; brs); 3,87 (2H; m); 3,67 (1H; m); 3,57-3,45 (2H; m); 3,45-3,19 (total 3H; m); 3,07 (1H; s); 2,52 (1H; brs); 2,33 (1H; brs); 2,27 (1H; dd; J = 2,5; 17,1 Hz); 1,79-1,60 (total 5H; brm); 1,55 (1H; m); 1,48-1,37 (5H; m); 1,33 (3H; d; J = 6,9 Hz); 1,07 (3H; d; J = 6,4 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,4 Hz).

[1201] Exemplo 21:

[1202] mono-L(+)-tartarato de 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6- (ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida

[1203] A uma solução do composto (0,50 g) do Exemplo 4 em ace- tato de etila/etanol (10/1, 11 mL) foi adicionado ácido L(+)-tartárico (0,11 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila, e seco sob pressão reduzida para render o composto do título (0,54 g) como um cristal (forma cristalina I).

[1204] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,27 (1H; s); 7,74 (1H; s); 7,26-7,18 (2H; m); 7,04 (1H; m); 4,27 (1H; br s); 3,96 (2H; br s); 3,91- 3,80 (total 4H; m); 3,67 (1H; m); 3,57-3,43 (3H; m); 3,38 (2H; br s); 3,29 (1H; br s); 1,94 (1H; br s); 1,91-1,78 (3H; m); 1,70 (4H; br m); 1,62-1,20 (total 12H; m); 1,07 (3H; d; J = 6,1 Hz); 0,97 (3H; d; J = 6,1 Hz); 0,68 (1H; m); 0,40 (2H; m); 0,07 (2H; m).

[1205] (Forma cristalina I) Um padrão de difração de raios-X foi mostrado na Fig.1.

[1206] Pico de difração principal: 2 () = 5,3; 8,0; 11,2; 13,0; 13,5; 15,9; 16,4; 17,5; 17,9; 18,2; 20,0

[1207] Pico de difração distintivo: 2 () = 5,3; 11,2; 13,0; 15,9; 17,9; 18,2

[1208] Exemplo 22:

[1209] Monocloridrato de 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6- (Ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida

[1210] A uma solução do composto (50 mg) do Exemplo 4 em acetato de etila (1 mL) foram adicionados 4 mol/L de ácido clorídrico/acetato de etila (19 L), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila, e seco sob pressão reduzida para render o composto do título (30 mg) como um cristal (forma cristalina II).

[1211] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,27 (1H; s); 7,75 (1H; d; J = 1,8 Hz); 7,26-7,19 (2H; m); 7,04 (1H; m); 4,36 (1H; br s); 4,07-3,92 (2H; br s); 3,92-3,81 (2H; m); 3,67 (1H; m); 3,61-3,46 (3H; m); 3,45-3,36 (3H; m); 2,00 (1H; br s); 1,96-1,80 (3H; m); 1,79 -1,21 (total 16H; m); 1,08 (3H; d; J = 6,9 Hz); 0,97 (3H; d; J = 6,4 Hz); 0,68 (1H; m); 0,41 (2H; m); 0,09 (2H; m).

[1212] (Forma cristalina II) Um padrão de difração de raios-X é mos- trado na Fig.2.

[1213] Pico de difração principal: 2 () = 5,3; 9,9; 10,6; 11,9; 13,1; 13,6; 15,9; 16,3; 17,9; 18,9; 21,2

[1214] Pico de difração distintivo: 2 () = 5,3; 9,9; 10,6; 15,9; 16,3; 17,9

[1215] Exemplo 23:

[1216] Dicloridrato de 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Ciclopropilmetil)- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}piri- midin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1217] A uma solução do composto (0,50 g) do Exemplo 4 em ace- tato de etila/etanol (10/1, 11 mL) foram adicionados 4 mol/L de ácido clorídrico/acetato de etila (0,38 mL), e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 3 dias. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila, e seco sob pressão reduzida para render dicloridrato do composto de Exemplo 4 (0,49 g) como um cristal (forma cristalina III).

[1218] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9,22 (1H; br s); 8,53 (1H; s); 8,03 (1H; br d; J = 12,8 Hz); 7,85 (1H; br s); 7,36-7,25 (3H; m); 4,40 (1H; br s); 4,34-3,97 (total 4H; br m); 3,67 (1H; m); 3,59-3,47 (3H; m); 3,46-3,37 (3H; m); 2,01 (1H; br s); 1,96-1,82 (3H; m); 1,75 (4H; br s); 1,66-1,27 (total 12H; m); 1,09 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,93 (3H; d; J = 6,7 Hz); 0,67 (1H; m); 0,40 (2H; m); 0,10 (2H; m).

[1219] (Forma cristalina III) Um padrão de difração de raios-X é mostrado na Fig.3.

[1220] Pico de difração principal: 2 () = 4,3; 7,0; 9,9; 10,6; 11,8; 15,2; 15,5; 15,9; 16,5; 16,8; 17,9

[1221] Pico de difração distintivo: 2 () = 4,3; 7,0; 10,6; 15,9; 16,5; 16,8

[1222] Exemplo 6:

[1223] 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1224] O exemplo 6 também pode ser preparado pelo seguinte pro- cedure. A uma solução de terc-butil 7-[(1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbo- nil)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazas- piro[3.5]nonane-2-carboxilato (7,0 g) obtida no Exemplo de referência 42 em clorofórmio (11 mL) foi adicionado em gotas TFA (11 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida, diluída com acetonitrila (70 mL), e 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (28 mL) foram adicionados em gotas a ela com resfria- mento com gelo. 2-[(4-Cloropirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida (4,9 g) obtida no exemplo de referência 1 foi adicionada a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. À reação foi adicionada água (200 mL), e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco sob pressão reduzida para render o composto do título (7,3 g).

[1225] Exemplo 24:

[1226] mono-L(+)-tartarato de 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metili- deno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1227] A uma solução do composto (2,0 g) do Exemplo 6 em THF (5 mL) foi adicionado ácido L(+)-tartárico (0,48 g) e a mistura foi agitada em 60C por uma hora. Depois do resfriamento, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila, e seco sob pressão reduzida para render o composto do título (2,0 g) como um cristal (forma cristalina IV).

[1228] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,28 (1H; s); 7,73 (1H; d; J = 5,5 Hz); 7,26-7,17 (2H; m); 7,02 (1H; m); 5,08 (1H; s); 4,85 (1H; s); 4,32 (1H; s); 4,06-3,83 (total 6H; m); 3,68 (1H; m); 3,63-3,39 (total 4H; m); 3,32 (2H; br s); 2,66 (1H; m); 2,54 (1H; br s); 2,39 (1H; m); 1,91-1,64 (total 5H; m); 1,60-1,47 (3H; m); 1,42 (3H; d; J = 6,9 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,4 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,9 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,4 Hz).

[1229] (Forma cristalina IV) Um padrão de difração de raios-X é mostrado na Fig.4.

[1230] Pico de difração principal: 2 () = 5,1; 6,3; 9,0; 10,5; 12,3; 12,6; 13,3; 15,3; 17,1; 17,2; 18,0

[1231] Pico de difração distintivo: 2 () = 5,1; 6,3; 9,0; 15,3; 17,2; 18,0

[1232] Exemplo 25:

[1233] Dissuccinato de 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno- 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida

[1234] A uma solução do composto de Exemplo 6 (2,0 g) em acetato de etila (8 mL) foi adicionado ácido succínico (0,78 g) e a mistura foi agitada em 60C por uma hora. Depois do resfriamento, o sólido preci- pitado foi filtrado, lavado com acetato de etila, e seco sob pressão redu- zida para render o composto do título (1,9 g) como um cristal (forma cristalina V).

[1235] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,27 (1H; s); 7,75 (1H; d; J = 4,6 Hz); 7,25-7,18 (2H; m); 7,06 (1H; m); 5,03 (1H; s); 4,81 (1H; s); 4,81 (1H; s); 3,96 (2H; br s); 3,87 (2H; br d; J = 9,1 Hz); 3,68 (1H; m); 3,60-3,37 (total 3H; m); 3,31 (3H; br s); 2,59 (1H; br d; J = 17,4 Hz); 2,47 (1H; br s); 2,40-2,27 (total 9H; m); 1,85-1,62 (total 5H; m); 1,57-1,45 (to- tal 3H; m); 1,42 (3H; d; J = 6,9 Hz); 1,33 (3H; d; J = 6,4 Hz); 1,08 (3H; d; J = 6,4 Hz); 0,98 (3H; d; J = 6,9 Hz).

[1236] (Forma cristalina V) Um padrão de difração de raios-X é mos- trado na Fig.5.

[1237] Pico de difração principal: 2 () = 4,9; 8,1; 8,6; 9,8; 13,9; 14,5; 17,2; 17,8; 18,4; 19,0; 20,5

[1238] Pico de difração distintivo: 2 () = 8,1; 8,6; 9,8; 14,5; 17,2; 17,8; 18,4

[1239] Testes

[1240] Teste 1: Teste para avaloar a inibição da ligação de menin-

MLL

[1241] Menin1-615 em que 6 x His tag e HA tag são inseridos no N- terminal, e myc tag é inserido no C-terminal (aqui abaixo, referido como

His-Menin1-615), é diluído com o tampão do ensaio (25 mmol/L de HEPES, 150 mmol/L de NaCl, 1 mmol/L de ditiotreitol, 0,5 % (p/v) Tween 80, 0,3% (p/v) BSA, 0,3% (p/v) de leite desnatado) para ajustar a con- centração final até 30 nmol/L. Os compostos de teste também são dilu- ídos com o tampão do ensaio para ajustar cada concentração dos com- postos de teste para 0,005 até 5 mol/L. O His-Menin1-615 preparado e os compostos de teste foram adicionados a uma placa de baixo volume com 384 poços com blindagem de luz (Corning, #4514) em 2 L/poço e 6 L/poço, respectivamente, e a placa foi coberta com uma tampa para blindagem da luz (Corning, ＃3935) e incubada em temperatura ambi- ente por 3 horas. Depois da incubação, MLL1-172 em que FLAG tag é inserido no C-terminal (MLL1-172-FLAG), foi separadamente diluído com o tampão do ensaio para ajustar a concentração final até 50 nmol/L. O MLL1-172-FLAG preparado foi adicionado à placa acima em 2 L/poço, e a placa foi coberta com uma tampa para blindagem da luz e incubada em temperatura ambiente por uma hora.

[1242] Depois, o anticorpo anti-6HIS-d2 (cisbio, 61HISDLA) e anti- corpo anti-FLAGM2-K (cisbio, 61FG2KLA) foram diluídos com um tam- pão de diluição de anticorpo (50 mmol/L de Tris, 150 mmol/L de NaCl, 800 mmol/L de KF, pH 7.4) para ajustar a concentração final até 1,4 g/mL para preparar uma mistura de anticorpos. A mistura preparada de anticorpos foi adicionada à placa acima em 10 L/poço, e a placa foi coberta com uma tampa e incubada em 4C por 17 a 24 horas. Depois da incubação, o sinal foi detectado com RUBYstar (BMG LABTECH). A taxa de inibição da ligação (%) em cada concentração dos compostos de teste foi calculada a partir da seguinte fórmula, e o valor IC50 foi ob- tido, o qual corresponde à concentração do composto de teste no qual a taxa de inibição da ligação é de 50 %.

[1243] Taxa de inibição da ligação (%) = {1-(A-C)/(B-C)} x 100

[1244] A: Sinal na presença do composto de teste

[1245] B: Sinal de controle negativo (na ausência de composto de teste)

[1246] C: Sinal de controle positivo (na presença de composto co- nhecido em uma concentração que mostra 100 % de taxa de inibição)

[1247] Os resultados da avaliação no Teste 1 são mostrados na ta- bela a seguir.

Exemplo HTRF IC50 (nM) Exemplo HTRF IC50 (nM) 1 5,3 11 7,0 2 - 12 - 3 <3,0 13 - 4 7,1 14 - 5 4,1 15 - 6 <3,0 16 - 7 <3,0 17 - 8 7,9 18 - 9 6,2 19 - 10 <3,0 20 -

[1248] Os compostos dos Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11 mostraram potente atividade de inibição da ligação de menin-MLL con- forme mostrado na tabela acima. Dentre eles, os compostos dos Exem- plos 3, 6, 7 e 10 mostraram atividade de inibição da ligação de menin- MLL particularmente potente.

[1249] Teste 2: Teste para avaliar a inibição da proliferação celular

[1250] As células RS4; 11 foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC). As células foram cultivadas em 37C na presença de 5% CO2 em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino e 1 % de penicilina/estreptomicina. As células MOLM-13 foram obtidas sepa- radamente da DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH). As células foram cultivadas em 37C na presença de 5 % CO2 em meio RPMI 1640 contendo 20 % de soro fetal bovino e

1 % de penicilina/estreptomicina.

[1251] As células foram colocadas em placas de 96 poços em 2000 células/poço, cada composto de teste foi adicionado a ela para ajustar a concentração final de DMSO para 0,1 % de DMSO, e as células foram cultivadas por 7 dias. Depois do cultivo, a viabilidade celular foi calcu- lada com reagente de viabilidade celular PrestoBlueTM (Invitrogen, A13261). O valor IC50 foi calculado a partir de uma curva de sobrevivên- cia que corresponde à concentração do composto de teste no qual a taxa de inibição da proliferação celular é de 50 %.

[1252] Os resultados da avaliação no teste 2 são mostrados na ta- bela a seguir. IC50 (M) IC50 (M) Exemplo Exemplo RS4; 11 MOLM-13 RS4; 11 MOLM-13 1 <0,01 0,02 11 0,02 0,03 2 0,87 0,81 12 0,25 0,25 3 0,03 0,01 13 2,40 >3,00 4 0,04 0,07 14 0,02 0,04 5 0,02 0,03 15 0,02 0,02 6 0,02 0,03 16 0,03 0,04 7 0,01 0,03 17 >3,00 1,60 8 0,09 0,11 18 0,02 0,04 9 0,08 0,08 19 <0,01 <0,01 10 0,02 0,03 20 - <0,03

[1253] Os compostos dos Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 18, 19 e 20 mostraram a potente atividade de inibição da proli- feração celular conforme mostrado na tabela a seguir.

[1254] Teste 3: Teste para a inibição da transcrição de mRNA com compostos de teste

[1255] As células MV4; 11 foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC). As células foram cultivadas em 37C na presença de 5% CO2 em meio RPMI 1640 contendo 10 % de soro fetal bovino e 1%

de penicilina/estreptomicina. Nas células MV4, 11, foi adicionado cada composto de teste para ajustar a concentração final para 1 mol/L, e as células foram cultivadas em 37C na presença de 5 % CO2 por 20 a 24 horas. Depois da incubação, o RNA total foi extraído das células com o RNeasyTM Mini Kit (QIAGEN, 74106), e o cDNA foi sintetizado com o kit de síntese de cDNA SuperscriptTM VILOTM (Invitrogen, ＃11754250). Ao usar TaqManTM Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems, 4369016) e a sonda TaqManTM (Applied Biosystems), o nível de expressão do mRNA foi quantificado a partir do cDNA obtido com 7900HT (Applied Biosystems). O nível de expressão de cada gene obtido (MEIS1 e HOXA9) foi ajustado com o nível de expressão do mRNA de GAPDH.

[1256] Os resultados da avaliação no teste 3 são mostrados na ta- bela a seguir.

mRNA em 1M (% controle) Exemplo MEIS1 HOXA9 1 11,8 40,2 2 - - 3 11,9 39,6 4 18,0 43,7 5 15,5 42,6 6 15,1 39,3 7 12,7 37,9 8 17,1 40,1 9 17,0 41,2 10 13,3 37,4 11 13,1 36,5 12 - - 13 - - 14 - -

15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - -

[1257] Os compostos dos Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11 mostraram a atividade de inibição da transcrição de mRNA que é cau- sada pela inibição da ligação de menin e uma proteína de fusão de MLL. Especialmente, o composto do Exemplo 5 mostrou uma excelente ativi- dade inibidora da proliferação celular.

[1258] Teste 4: Teste para a inibição de hERG

[1259] A uma cepa da célula CHO cultivada que expressa estavel- mente hERG (gene relacionado humano Ether-a-go-go) foi adicionado cada composto de teste para ajustar a concentração final para 0,0135 a 0,5% de DMSO. A corrente de hERG foi medida com QPatch HT (So- phion Inc.) e a concentração na qual 50 % da corrente de hERG foi ini- bida por cada composto de teste (valor IC50; M) foi calculada.

[1260] Os compostos dos exemplos foram testados de acordo com o exemplo de teste 4. E, o hERG/RS4; 11 foi calculado através da divi- são da concentração do composto obtida no exemplo de teste 4, na qual 50 % da corrente de hERG é inibida, pela concentração do composto obtida no exemplo de teste 2, na qual 50 % da proliferação das células RS4; 11 é inibida. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

Inibição hERG Inibição hERG IC50 Exemplo hERG/RS4; 11 Exemplo hERG/RS4; 11 IC50 (M) (M) 1 4,0 >400 11 >10 >500 2 11,8 13,6 12 >100 >400 3 6,2 620 13 - - 4 5,8 145 14 11,7 557 5 7,9 395 15 >100 >6250 6 51,9 2595 16 >100 >3571

7 >100 >10000 17 >100 - 8 12,3 137 18 46,1 >2095 9 >10 >125 19 6,9 >690 10 >10 >500 20 74,8 -

[1261] Como mostrado na tabela acima, tem mais de uma lacuna de 100 vezes entre a concentração na qual 50 % da proliferação das células RS4; 11 foi inibida e a concentração na qual 50 % da corrente de hERG foi inibida nos compostos dos Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 e 19. Especialmente, está provado que existe uma excelente lacuna de mais de 1000 vezes entre a concentração na qual 50 % das proliferação das células RS4; 11 foi inibida e a concen- tração na qual 50 % da corrente de hERG foi inibida nos compostos dos Exemplos 6, 7, 15, 16 e 18.

[1262] APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[1263] Os compostos da presente invenção podem inibir a ligação de uma proteína de fusão de MLL e menin para prover o efeito antitu- moral.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que compreende a fórmula (1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1 ou 2; R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, -OR7, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados para formar cada independentemente =O ou =CR12AR13A; M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alquileno (que pode ser substituído com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, - CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, C3-10 cicloal- quileno, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arileno, ou he- teroarileno de 5 a 12 membros, em que o alquenileno, o alquinileno, o cicloalquileno, a heterociclila saturada, o arileno, e o heteroarileno po- dem ser cada independentemente substituídos com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hi- drogênio, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada indepen- dentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, - SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituídos com 1 a 5 dos mes- mos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consis- tindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, C2-4 alquinila, C3-7 cicloalquila, heteroci- clila saturada de 3 a 7 membros, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a alquenila, a alquinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, C1-6 alquila (que pode ser substituídos com 1 a 5 dos mes- mos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consis- tindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6- 10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a alquenila, a al-

quinila, a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila po- dem ser cada independentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros; R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 al- quila; R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 6 membros; e a, b, c e d são cada independentemente 1 ou 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alqui- leno, que pode ser substituído com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-10 cicloal-

quila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou hetero- arila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila pode ser cada independentemente substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, - NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila (que podem ser substituídos com 1 a 5 dos mes- mos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consis- tindo em átomo de flúor, fenila, C3-7 cicloalquila e heterociclila saturada de 3 a 7 membros), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rociclila saturada de 3 a 10 membros (em que a cicloalquila e a hetero- ciclila saturada podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor e C1-3 alquila), C6-10 arila, ou hete- roarila de 5 a 12 membros (em que a arila e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e C1-3 alquila).

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser substituídas com uma fenila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, C1-6 al- quila (que pode ser substituída com 1 a 5 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A, e ciano), C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 5 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2- 4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que p é 1 ou 2; R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, -OR7, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A; M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 alqui- leno, que pode ser substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, - NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-10 cicloal- quila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou hetero- arila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, - NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; R7 é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser substituídas com uma fenila; R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, C1-6 al- quila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, - SO2NR36AR37A, e ciano), C3-10 cicloalquila, heterociclila saturada de 3 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 12 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a arila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 3 dos mesmos ou dife- rentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, hidróxi, C1-3 alquila, C2- 4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR37A, - NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR37AR37A, e ciano, e se existirem múlti- plos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A são os mesmos ou diferentes, ou quando R12A e R13A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 8 membros; R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 al- quila; R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 6 membros; e a, b, c e d são cada independentemente 1 ou 2.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alqui- leno, que pode ser substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -NR36AR37A, e ciano.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alqui- leno.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila, heterociclila saturada de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a fenila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, C1-3 al- quila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, -CONR36AR37A, -NR36AR37A, -NR36ACOR35A, -NR36ASO2R35A, -SO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila, heterociclila saturada de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que a cicloalquila, a heterociclila saturada, a fenila, e a heteroarila podem ser cada independentemente substituídas com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, - SO2NR36AR37A, e ciano.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, C1-6 al- quila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), C3-10 cicloalquila (que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 al- quila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano), e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R12A e R13A são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar carbo- ciclo saturado de 3 a 6 membros.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, ou C3-6 cicloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferen- tes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se exis- tirem múltiplos R12A e R13A, cada R12A e R13A pode ser o mesmo ou dife- rente.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que a e c são 1; e ambos b e d são tanto 1 ou 2.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que p é 1 ou 2; R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =O ou =CR12AR13A; M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-3 alqui- leno; Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano; R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio, C3-6 ci- cloalquila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor, C1-3 alquila, -NR36ASO2R35A, -SO2NR36AR37A, e ciano, e se existirem múltiplos R12A ou R13A, cada R12A ou R13A pode ser o mesmo ou diferente; R35A é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C1-6 al- quila; R36A e R37A são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, e se existirem múltiplos R36A ou R37A, cada R36A ou R37A pode ser o mesmo ou diferente, ou quando R36A e R37A são ambos C1-6 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 6 membros; a e c são 1; e ambos b e d são tanto 1 ou 2.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar cada um independentemente =CR12AR13A.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que M é metileno.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila que pode ser substituída com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de flúor e C1-3 alquila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R12A e R13A são cada independentemente átomo de hidrogênio ou C3-6 cicloalquila.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R12A e R13A são átomo de hidrogênio.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que p é 1 ou 2;

R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou -M-Q; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2; M é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, metileno; Q é, cada um, independentemente, se existirem múltiplos, C3-6 cicloal- quila; a e c são 1; e ambos b e d são tanto 1 ou 2.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são átomo de hidrogênio; e R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor; contanto que ambos R3 e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou -M-Q; e R3 e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou átomo de flúor; contanto que ambos R1 e R2 não sejam átomo de hidrogênio.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é átomo de hidrogênio; R2 é -M-Q; R3 é átomo de hidrogênio; e R4 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é -M-Q; R2 é átomo de hidrogênio; R3 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor; e R4 é átomo de hidrogênio.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente átomo de hidrogênio; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 podem ser combinados juntos para formar =CH2; contanto que todos R1, R2, R3, e R4 não sejam átomo de hidrogênio.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são combinados em conjunto para formar =CH2; e R3 e R4 são átomo de hidrogênio.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são átomo de hidrogênio; e R3 e R4 são combinados em conjunto para formar =CH2.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que a, b, c e d são 1.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que a e c são 1; e b e d são 2.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que p é 1.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que p é 2.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-

carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(pro- pan-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-6-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-6-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(pro- pan-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-fluoro-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(pro- pan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1R,3S,4R)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,6-diazas- piro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benza- mida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbo- nil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2- il)benzamida, 2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5S,6S)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,6-diazas- piro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benza- mida, 2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7-diazas- piro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benza- mida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida,

2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-2-azabici- clo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5- il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-il)benzamida; e 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida; e 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida.

38. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um clori- drato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida,

2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida; e 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida.

39. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N- di(propan-2-il)benzamida, 2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida, 2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-di(propan-2- il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida; e 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2-il)benzamida.

40. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um clori- drato, L(+)-tartarato, ou succinato, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:

5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(pro- pan-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida; e 5-fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]oc- tano-3-carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N- di(propan-2-il)benzamida.

41. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[(4-{7- [(1S,3S,4R,6S)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

42. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[(4-{6- [(1S,3S,4R,6S)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

43. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[(4-{7- [(1S,3S,4R,6R)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N- di(propan-2-il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

44. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[(4-{6- [(1S,3S,4R,6R)-6-(Ciclopropilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-5-fluoro-N,N-

di(propan-2-il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

45. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-Fluoro-2- [(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2- il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

46. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-Fluoro-2- [(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonil]- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2- il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

47. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-Fluoro-2- [(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-metilideno-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carbonil]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan-2- il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato, ou succinato do mesmo.

48. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-Fluoro-2- [(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2H2)metilideno-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)óxi]-N,N-di(propan- 2-il)benzamida, ou um cloridrato, L(+)-tartarato ou succinato do mesmo.

49. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreen- de o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingredi- ente ativo.

50. Medicamento antitumoral, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

51. Medicamento antitumoral de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda (incluindo leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM), leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, síndrome mielodisplástica, policitemia vera, linfoma maligno (incluindo linfoma de células B), mieloma (incluindo mi- eloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer de tireoide, câncer pulmonar de células pequenas, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula e duto biliar, câncer de fígado, câncer he- patocelular, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, corionepitelioma, câncer do endométrio, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer renal, câncer de cé- lulas renais, câncer de próstata, tumor testicular, tumor de células germi- nativas testiculares, tumor de células germinativas ovarianas, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, condrossarcoma, sarcoma de tecidos moles ou câncer de pele.

52. Medicamento antitumoral de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda (in- cluindo Leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leu- cemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM), leucemia mieloide crô- nica, linfoma maligno (incluindo linfoma de células B), mieloma (inclu- indo mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer de próstata, câncer de mama, neuroblastoma, sarcoma de Ewing ou câncer de fígado.

53. Medicamento antitumoral de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM, leucemia mieloide crônica, linfoma de cé- lulas B, mieloma múltiplo, neuroblastoma ou câncer de próstata.

54. Medicamento antitumoral de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda MLL, leucemia aguda duplicada em tandem parcial MLL, leucemia aguda mutada NPM, leucemia aguda MOZ, leucemia aguda NUP98 e leucemia aguda CALM, leucemia mieloide crônica, lin- foma de células B ou mieloma múltiplo.

55. Medicamento antitumoral de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 54, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda MLL ou leucemia aguda mutada NPM.

56. Medicamento antitumoral de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizado pelo fato de que o tumor está acompanhado pela alta expressão do agrupamento genético HOXa ou agrupamento genético MEIS.

57. Medicamento antitumoral de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 56, caracterizado pelo fato de que o tumor está acompanhado pela mutação de ganho de função p53.

58. Método para tratar um tumor, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita do mesmo.

59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o tumor está envolvido em Menin-MLL.

60. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento antitumoral.

61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um tumor.

62. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com pelo menos um agente diferente ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente diferente é pelo menos um agente selecionado a partir do grupo consistindo em agente alquilante antitumoral, um antimetabólito antitumoral, um antibiótico an- titumoral, um medicamento antitumoral derivado de plantas, um com- posto complexo de platina antitumoral, um derivado de camptotecina anti- tumoral, um inibidor de tirosina quinase antitumoral, um inibidor de se- rina/treonina quinase antitumoral, um inibidor de fosfolipídio quinase anti- tumoral, um anticorpo monoclonal antitumoral, interferon, um modificador de resposta biológica, uma preparação hormonal, um inibidor angiogênico, um inibidor de checkpoint imunológico, um inibidor molecular associado à epigenética, um inibidor de modificação pós-translacional da proteína, um inibidor de proteassoma, e outros medicamentos antitumorais.

63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tra- tar um tumor, caracterizado pelo fato de que é usado em combinação com pelo menos um agente diferente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente diferente é pelo menos um agente selecionado a partir de um agente alquilante antitumoral, um antimeta- bólito antitumoral, um antibiótico antitumoral, um medicamento antitu- moral derivado de plantas, um composto complexo de platina antitumo- ral, um derivado de camptotecina antitumoral, um inibidor de tirosina quinase antitumoral, um inibidor de serina/treonina quinase antitumoral, um inibidor de fosfolipídio quinase antitumoral, um anticorpo monoclonal antitumoral, interferon, um modificador de resposta biológica, uma pre- paração hormonal, um inibidor angiogênico, um inibidor de checkpoint imunológico, um inibidor molecular associado à epigenética, um inibidor de modificação pós-translacional da proteína, um inibidor de proteas- soma, e outros medicamentos antitumorais.