CN108779116A - 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多发性内分泌瘤蛋白(menin)与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂，含有其的药物组合物，和它们在治疗癌症和由多发性内分泌瘤蛋白‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

Description

多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂
技术领域
本发明涉及多发性内分泌瘤蛋白(menin)与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂，含有其的药物组合物，和它们在治疗癌症和由多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。
背景技术
混合性白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。重排型混合性白血病(MLL-r)牵涉11q23染色体基因座的反复易位，导致攻击性形式的急性白血病，其治疗选项有限。这些易位靶向MLL基因，产生包含MLL氨基末端的致瘤性融合蛋白，在框架中与超过60种不同融合蛋白伴侣融合。多发性内分泌瘤蛋白是由多发性内分泌腺瘤类型1(MEN1)肿瘤抑制基因编码的普遍存在表达的核蛋白质，具有与MLL融合蛋白的高亲和力的结合相互作用并且是致瘤性MLL-r融合蛋白的必需辅因子(Yokoyama等人.，2005，Cell，123:207-18；Cierpicki&Grembecka，2014，FutureMed.Chem.，6:447-462)。该相互作用的破坏导致MLL-r白血病细胞的选择性生长抑制和细胞凋亡，其发生在体外(Grembecka等人，2012，Nat.Chem.Biol.，8:277-284)和在体内(Yokoyama等人，2005，op.cit.；Borkin等人，2015，Cancer Cell，27:589-602)。
多发性内分泌瘤蛋白-MLL复合物在耐阉割/晚期前列腺癌中发挥作用，并且多发性内分泌瘤蛋白-MLL抑制剂已显示减少在体内肿瘤生长(Malik等人，2015，Nat.Med.，21:344-352)。额外地，多发性内分泌瘤蛋白-MLL抑制剂已显示增强人类β细胞增殖(Chamberlain等人，2014，J.Clin.Invest.，124:4093-4101)，支持多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂在治疗糖尿病中的作用(Yang等人，2010，Proc Natl Acad Sci U SA.，107:20358-20363)。在多发性内分泌瘤蛋白与MLL或MLL融合蛋白之间的相互作用是治疗干预的有吸引力的靶标，并且需要新试剂，其抑制多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用，用于治疗各种疾病和病况，包括白血病、其它癌症和糖尿病。
发明概要
本发明提供多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂，比如式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成变量在本文中定义。
本发明还提供药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供抑制多发性内分泌瘤蛋白与MLL之间的相互作用的方法，包括将多发性内分泌瘤蛋白和MLL与任一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供治疗患者中的癌症的方法，包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗患者中的胰岛素抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病风险或高血糖症的方法，包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明提供多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂，比如式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A、B、C和D各自独立地选自-C(RA1)(RA2)-，-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-，-C(＝O)-和-C(RA1)(RA2)-C(＝O)-，其中A、B、C和D中不超过一种是-C(RA1)(RA2)-C(＝O)-或-C(＝O)-；
L选自-C1-6亚烷基-和-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-，其中所述C1-6亚烷基和所述-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-基团的任意C1-4亚烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基；
Y独立地选自-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-C(＝O)NRy-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)NRy-，-NRy-，-NRyC(＝O)O-，-NRyC(＝O)NRy-，-S(＝O)2NRy-，-C(＝NRz)-，和-C(＝NRz)-NRy-，其中各Ry独立地选自H或C1-6烷基，和其中各Rz独立地选自H，C1-6烷基和CN；
Cy是C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，或4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy；
各RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1；
R1是H，Cy1，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2，和S(O)2NRc2Rd2；
Z是式(Z-1)或(Z-2)的基团：
X1选自CR7和N；
X2选自S，CR8，和N；
X3选自CH，S，O，和NRN；
X4选自CR9和N；
代表单键或双键，其中式(Z-1)的基团中的一个是双键而另一个是单键；
各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9独立地选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；
RN是H或C1-6烷基，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；
A1选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4；
A2选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5；
各RA1独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；
各RA2独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；
各Cy1独立地选自C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，和4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy1；
各RCy1独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6；
各Ra1，Rb1，Rc1，Rd1，Ra2，Rb2，Rc2，Rd2，Ra3，Rb3，Rc3，Rd3，Ra4，Rb4，Rc4，Rd4，Ra5，Rb5，Rc5，Rd5，Ra6，Rb6，Rc6和Rd6独立地选自H，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自Rg；
各Re1，Re2，Re3，Re4，Re5和Re6独立地选自H，C1-4烷基，和CN；
各Rg独立地选自OH，NO2，CN，卤代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氰基-C1-3烷基，HO-C1-3烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，硫醇，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C1-6烷基羰基，和C1-6烷氧羰基；
n是0或1；
m是0或1；
a是0或1；和
b是0或1,
其中任意环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代；和
其中所述化合物不是：
在某些实施方式中，A、B、C和D各自独立地选自-C(RA1)(RA2)-，-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-，和-C(＝O)-，其中A、B、C和D中不超过一种是-C(＝O)-。
在某些实施方式中，A、B、C和D各自独立地选自-C(RA1)(RA2)-和-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-。
在某些实施方式中，A、B、C、D，A和B附着的氮原子，C和D附着的氮原子，和螺环碳原子形成的部分选自下述具有式(i)至(x)的螺环：
其中"x"指出与L的附着点和"y"指出与Z的附着点.
在某些实施方式中，L是-C1-6亚烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
在某些实施方式中，L选自-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-，其中-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-基团的任意C1-4亚烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
在某些实施方式中，L选自亚甲基，亚乙基，和-Y-(C1-4亚烷基)b-，其中所述亚甲基，亚乙基和C1-4亚烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
在某些实施方式中，L选自亚甲基，亚乙基，和-(C＝O)-(C1-4亚烷基)b-，其中所述亚甲基，亚乙基和C1-4亚烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
在某些实施方式中，n是0。
在某些实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，Cy是苯基，C3-7环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy并且其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代。
在某些实施方式中，Cy选自苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，4,5-二氢噻唑-2-基，吲哚基，二氢苯并[d]噁唑基，1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，氧杂环丁烷基，和四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物-4-基。
在某些实施方式中，Cy选自苯基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-2-基，四氢-2H-吡喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，4,5-二氢噻唑-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，二氢苯并[d]噁唑-6-基，1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-5-基，哌啶-3-基，哌啶-2-基，吡咯烷-2-基，氧杂环丁烷-3-基，和四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物-4-基。
在某些实施方式中，RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，Rc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1并且其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代。
在某些实施方式中，RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，CN，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1。
在某些实施方式中，m是0。
在某些实施方式中，m是1。
在某些实施方式中，R1独立地选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2S(O)2Rb2，S(O)2Rb2，和S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方式中，R1是H。
在某些实施方式中，Z是式(Z-1)的基团：
在某些实施方式中，Z是式(Z-1a)的基团：
在某些实施方式中，Z是式(Z-1b)的基团：
在某些实施方式中，X1是N。
在某些实施方式中，X2选自CR8和N。
在某些实施方式中，X2选自CR8。
在某些实施方式中，X2选自CH。
在某些实施方式中，X2选自N。
在某些实施方式中，X3选自CH，S和NRN；
在某些实施方式中，X3选自S和NRN。
在某些实施方式中，X3选自S，O和NRN。
在某些实施方式中，X3是NRN。
在某些实施方式中，X3是S。
在某些实施方式中，R2是H。
在某些实施方式中，A1选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4。
在某些实施方式中，A1选自H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方式中，A1是C1-4卤代烷基。
在某些实施方式中，A1是2,2,2-三氟乙基。
在某些实施方式中，A1是2,2-二氟乙基。
在某些实施方式中，Z是式(Z-2)的基团：
在某些实施方式中，X4是CR9。
在某些实施方式中，X4是CH。
在某些实施方式中，X4是N。
在某些实施方式中，A2选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4。
在某些实施方式中，A2选自H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方式中，A2是C1-4卤代烷基。
在某些实施方式中，A2是2,2,2-三氟乙基。
在某些实施方式中，A2是2,2-二氟乙基。
在某些实施方式中，R3，R4，R5和R6各自独立地选自H，C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
在某些实施方式中，R3，R4，R5和R6各自是H。
在某些实施方式中，本发明化合物具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(IIf)，(IIg)，(IIg)，(IIi)或(IIj)：
在某些实施方式中，本发明化合物具有式(IIIa)，(IIIb)或(IIIc)：
应认识到，本发明的某些特征为了清楚而描述在不同实施方式的上下文中，但是也能够在单个实施方式中组合提供。相反地，本发明的各种特征为了简要而描述在单个实施方式的上下文中，但是也能够分开地提供或以任意适宜的子组合提供。
如本文所用，短语"任选经取代的"意指未经取代的或取代的。如本文所用，术语"取代的"意指氢原子被除去并用取代基替换。术语"取代的"还可以意指两个氢原子被除去并用二价取代基比如氧代或硫醚基团替换。应理解，在给定原子的取代受化合价所限。
在说明书的各部分，本发明化合物的取代基按类别或按范围公开。特别期望的是，本发明包括所述类别和范围成员的全部每个单独的子组合。例如，术语"C1-6烷基"特别期望单独地公开甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基，和C6烷基。
术语"z-元"(其中z是整数)一般描述部分当中的成环原子数，其中成环原子数是z。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的实例，吡唑基是5-元杂芳基环的实例，吡啶基是6-元杂芳基环的实例，和1、2、3、4-四氢-萘是10-元环烷基的实例。
在说明书的各部分，描述联接取代基。特别期望的是，各联接取代基包括所述联接取代基的向前和向后两种形式。例如，-NR(CR’R”)n-包括-NR(CR’R”)n-和-(CR’R”)nNR-。在结构清楚地需要联接基团的情况下，为基团所列的马库什变量理解为联接基团。例如，如果结构需要联接基团和该变量的马库什基团定义列出"烷基"或"芳基"，则理解为所述"烷基"或"芳基"分别代表联接亚烷基或亚芳基。
在说明书的各部分描述各种芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基环。除非另有指定，这些环能够在任意环成员连接至分子其余部分，只要化合价允许。例如，术语"吡啶环"或"吡啶基"可以是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
对于变量出现多于一次的本发明化合物，各变量能够是不同部分，其独立选自定义变量的基团。例如，其中结构描述为具有同时存在于相同化合物上的两个R基团，所述两个R基团能够代表不同部分，其独立选自定义R的基团。
如本文所用，术语"Ci-j烷基"单独或与其它术语组合使用是指饱和烃基团，其可以是直链或支化的，具有i至j个碳。在某些实施方式中，烷基含有1至6个碳原子，或1至4个碳原子，或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团比如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，和叔丁基。在烷基是联接基团的某些实施方式中，其可以称为"Ci-j亚烷基。"
如本文所用，术语"Ci-j烷氧基"单独或与其它术语组合使用是指式-O-烷基基团，其中所述烷基具有i至j个碳。实例烷氧基包括甲氧基，乙氧基，和丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。在某些实施方式中，烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，"Ci-j烯基"单独或与其它术语组合使用是指不饱和烃基团，其具有一个或多个双重碳-碳键和具有i至j个碳。在某些实施方式中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。实例烯基包括但不限于乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，正丁烯基，仲丁烯基等。
如本文所用，"Ci-j炔基"单独或与其它术语组合使用是指不饱和烃基团，其具有一个或多个三重碳-碳键和具有i至j个碳。实例炔基包括但不限于乙炔基，丙炔-1-基，丙炔-2-基等。在某些实施方式中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。
如本文所用，术语"Ci-j烷基氨基"单独或与其它术语组合使用是指式-NH(烷基)基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在某些实施方式中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所用，术语"二-Ci-j-烷基氨基"单独或与其它术语组合使用是指式-N(烷基)2基团，其中两个烷基各自独立地具有i至j个碳原子。在某些实施方式中，各烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。在某些实施方式中，二烷基氨基是-N(C1-4烷基)2比如例如二甲基氨基或二乙基氨基。
如本文所用，术语"Ci-j烷硫基"单独或与其它术语组合使用是指式-S-烷基基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在某些实施方式中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在某些实施方式中，烷硫基是C1-4烷硫基比如例如甲硫基或乙硫基。
如本文所用，术语"硫醇"单独或与其它术语组合使用是指-SH。
如本文所用，术语"氨基"单独或与其它术语组合使用是指式-NH2基团。
如本文所用，"Ci-j卤代烷氧基"单独或与其它术语组合使用是指式-O-卤代烷基基团，具有i至j个碳原子。实例卤代烷氧基是OCF3。额外的实例卤代烷氧基是OCHF2。在某些实施方式中，卤代烷氧基是仅氟化的。在某些实施方式中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在某些实施方式中，卤代烷氧基是C1-4卤代烷氧基。
如本文所用，术语"卤代"单独或与其它术语组合使用是指选自F，Cl，I或Br的卤素原子。在某些实施方式中，"卤代"是指选自F，Cl，或Br的卤素原子。在某些实施方式中，卤代取代基是F。
如本文所用，术语"Ci-j卤代烷基"单独或与其它术语组合使用是指烷基，具有1个卤素原子至2s+1个可以相同或不同的卤素原子，其中"s"是烷基中的碳原子数，其中烷基具有i至j个碳原子。在某些实施方式中，卤代烷基是仅氟化的。在某些实施方式中，卤代烷基是氟甲基，二氟甲基，或三氟甲基。在某些实施方式中，卤代烷基是三氟甲基。在某些实施方式中，卤代烷基是2,2,2-三氟乙基。在某些实施方式中，卤代烷基是2,2-二氟乙基。在某些实施方式中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所用，"Ci-j氰基烷基"单独或与其它术语组合使用是指式CN-(Ci-j烷基)-基团。
如本文所用，术语"芳基"单独或与其它术语组合使用是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳烃，比如但不限于苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基，菲基等。在某些实施方式中，芳基是C6-10芳基。在某些实施方式中，芳基是C6-14芳基。在某些实施方式中，芳基是萘环或苯基环。在某些实施方式中，芳基是苯基。
如本文所用，术语"Ci-j环烷基"单独或与其它术语组合使用是指非芳族环状烃部分，具有i至j个成环碳原子，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构部分。环烷基能够包括单环或多环环系。多环环系能够包括稠合环系和螺环。环烷基的定义中也包括部分，其具有一个或多个稠合(也即具有共享键)至环烷基环的芳族环，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或吡啶并衍生物。包括稠合芳族(例如芳基或杂芳基)部分的杂环烷基能够通过芳族或非芳族部分的原子连接至分子。一种或多种环烷基的成环碳原子能够氧化以形成羰基连接部分。在某些实施方式中，环烷基是C3-10环烷基，C3-7环烷基，或C5-6环烷基。示范性环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚三烯并三烯基，降莰烷基，norpinyl，norcarnyl，等。其它示范性环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。其中环烷基具有稠合芳基或杂芳基部分的额外实例环烷基包括四氢萘-2-基，2,3-二氢-1H-茚-2-基；2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-7-基；2,6,7,8-四氢苯并[cd]吲唑-4-基；和5,6,7,8,9,10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-3-基。
如本文所用，术语"杂芳基"单独或与其它术语组合使用是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳族杂环部分，具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在某些实施方式中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂芳基具有1个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂芳基是5-至10-元或5-至6-元。在某些实施方式中，杂芳基是5-元。在某些实施方式中，杂芳基是6-元。在某些实施方式中，杂芳基是9-或10-元双环。在某些实施方式中，杂芳基是9-元双环。在杂芳基含有多于一个杂原子环成员的情况下，所述杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的一个或多个环中的氮原子能够被氧化以形成N-氧化物。实例杂芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，氮杂茂基(azolyl)，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，三唑基，四唑基，噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-b]噻唑基，嘌呤基，三嗪基等。在某些实施方式中，杂芳基是9H-咔唑-2-基；1H-苯并[d]咪唑-6-基；1H-吲哚-6-基；1H-吲唑-6-基；2H-吲唑-4-基；1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基；苯并[d]噁唑-2-基；喹啉-6-基；或苯并[d]噻唑-2-基。
如本文所用，术语"杂环烷基"单独或与其它术语组合使用是指非芳族杂环系统，其可以任选地含有一个或多个不饱和作为环结构部分，并且其具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在某些实施方式中，杂环烷基具有1，2，3或4个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂环烷基具有1，2或3个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂环烷基具有1或2个杂原子环成员。在某些实施方式中，杂环烷基具有1个杂原子环成员。在杂环烷基含有多于一个环中杂原子的情况下，所述杂原子可以是相同或不同的。实例成环成员包括CH，CH2，C(O)，N，NH，O，S，S(O)，和S(O)2。杂环烷基能够包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)环系。多环环能够包括稠合系统和螺环。杂环烷基的定义中也包括部分，其具有一个或多个稠合(也即具有共享键)至非芳族环的芳族环，例如1,2,3,4-四氢-喹啉，二氢苯并呋喃等。包括稠合芳族部分的杂环烷基能够通过芳族或非芳族部分的原子连接至分子。杂环烷基的一个或多个环中的碳原子或杂原子能够被氧化以形成羰基，亚磺酰基或磺酰基(或其它氧化连接部分)或者氮原子能够被季铵化的。在某些实施方式中，杂环烷基是5-至10-元，4-至10-元，4-至7-元，5-元，或6-元。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉基，二氢苯并呋喃基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，和吡喃基。包括一个或多个稠合芳族基团(例如芳基或杂芳基)的杂环烷基的实例包括N-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基；1,3-二氢螺[茚-2,3'-吲哚啉]-6'-基；2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基；1,2-二氢喹啉-7-基；吲哚啉-6-基；螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；色满-6-基；3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基；和苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基。
如本文所用，术语"芳基烷基"单独或与其它术语组合使用是指被芳基取代的烷基。
如本文所用，术语"环烷基烷基"单独或与其它术语组合使用是指被环烷基取代的烷基。
如本文所用，术语"杂芳基烷基"单独或与其它术语组合使用是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语"杂环烷基烷基"单独或与其它术语组合使用是指被杂环烷基取代的烷基。
如本文所用，术语"Ci-j烷基亚磺酰基"单独或与其它术语组合使用是指式-S(＝O)-(Ci-j烷基)的基团。
如本文所用，术语"Ci-j烷基亚磺酰基"单独或与其它术语组合使用是指式-S(＝O)2-(Ci-j烷基)的基团。
如本文所用，术语"羧基"单独或与其它术语组合使用是指-C(＝O)OH基团。
如本文所用，术语"Ci-j烷基羰基"单独或与其它术语组合使用是指式-C(＝O)-(Ci-j烷基)基团。
如本文所用，术语"Ci-j烷氧羰基"单独或与其它术语组合使用是指式-C(＝O)O-(Ci-j烷基)基团。
本文描述的化合物能够是不对称的(例如具有一个或多个立构中心)。期望的是全部立体异构体比如对映体和非对映异构体，除非另有指定。在化合物名称或结构并未提及立构中心的立体化学，则期望的是该立构中心的全部可能构型。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够被分离为光学活性的或外消旋的形式。如何从光学上无活性的原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，比如拆分外消旋混合物或立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的几何异构体还能够存在于本文描述的化合物中，并且全部这种稳定异构体是本发明中预期的。本发明化合物的顺式和反式几何异构体有描述并且可以分离为异构体的混合物或分开的异构形式。
在本发明化合物含有手性中心的情况下，所述化合物能够是可能立体异构体中的任意种。在具有单个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学能够是(R)或(S)。在具有两个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学能够各自独立地是(R)或(S)从而手性中心的构型能够是(R)和(R)，(R)和(S)；(S)和(R)，或者(S)和(S)。在具有三个手性中心的化合物中，三个手性中心各自的立体化学能够各自独立地是(R)或(S)从而手性中心的构型能够是(R)，(R)和(R)；(R)，(R)和(S)；(R)，(S)和(R)；(R)，(S)和(S)；(S)，(R)和(R)；(S)，(R)和(S)；(S)，(S)和(R)；或者(S)，(S)和(S)。
拆分化合物的外消旋混合物能够通过本领域已知的许多方法中的任一种进行。实例方法包括用手性拆分酸分级重结晶，所述酸是光学活性的成盐有机酸。分级重结晶方法的适宜拆分剂例如光学活性的酸，比如D和L形式的酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸比如β-樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其它拆分剂包括立体异构体纯形式的α-甲基苄胺(例如S和R形式，或非对映异构体纯形式)，2-苯基甘氨醇，去甲麻黄碱，麻黄碱，N-甲麻黄碱，环己基乙胺，1,2-二氨基环己烷等。
拆分外消旋混合物还能够通过在填充光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱进行。适宜的洗脱溶剂组成能够由本领域技术人员决定。
在所公开化合物的命名或描述未指出一个或多个立构中心的立体化学的情况下，期望涵盖的是在未经定义的一个或多个立构中心的可能立体化学导致的各立体异构体。例如，如果立构中心未指定为R或S，则期望的是两者之一或者两者。
本发明化合物也包括互变异构体形式。互变异构体形式源自单键与相邻双键的交换以及所伴随的质子迁移。互变异构体形式包括质子移变的互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构的质子化状态。实例质子移变的互变异构体包括酮-烯醇对，酰胺-亚胺酸对，内酰胺-内酰亚胺对，酰胺-亚胺酸对，烯胺-亚胺对，和其中质子能够占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-,2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，和1H-和2H-吡唑。互变异构体形式能够处于平衡或通过适当取代立体上锁定为一个形式。
本发明化合物还能够包括中间体或最终化合物中存在的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。本发明化合物组分原子的同位素能够以天然或非天然丰度存在。氢同位素的实例包括氘和氚。在某些实施方式中，本发明化合物是氘化的，意味着至少一个氘原子替代氢原子存在。在某些实施方式中，本发明化合物中的1，2，3，4，5，6，7或8个氢被氘替换。在分子中用氘替换氢的方法是本领域已知的。
术语"化合物"如本文所用意在包括所描述的结构的全部立体异构体，几何异构体，互变异构体和同位素。本文通过名称或结构鉴定为一种特别互变异构体形式的化合物期望包括其它互变异构体形式，除非另有指定(例如在嘌呤环的情况，除非另有指定，在化合物名称或结构具有9H互变异构体的情况下，应理解也涵盖7H互变异构体)。
全部化合物及其药学上可接受的盐能够与其它物质比如水和溶剂一起存在(例如水合物和溶剂化物)或能够是分离的。
在某些实施方式中，本发明化合物或其盐是实质上分离的。"实质上分离的"意指化合物至少部分或实质上与形成或检测其的环境分开。部分分离能够包括例如富集本发明化合物的组合物。实质的分离能够包括组合物，其含有至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约97％，或至少约99％重量的本发明化合物或其盐。分离化合物和其盐的方法是本领域惯例。
短语"药学上可接受的"在本文中用来指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于接触人类和动物组织而无过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
措辞"环境温度"和"室温"如本文所用在本领域中理解并且一般是指温度例如反应温度，其大约是进行反应的空间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明也包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，"药学上可接受的盐"是指公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过转化现有的酸或碱部分修饰为其盐形式。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基比如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基比如羧酸的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规的非毒性盐，其是例如从非毒性无机或有机酸形成的。本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法合成自含有碱性或酸性部分的母体化合物。一般地，所述盐能够制备如下：将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；一般地，非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。适宜盐的列表可参见Remington's PharmaceuticalSciences，17th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，1985)，p.1418，Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66(1)，1-19，和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use，(Wiley，2002)。
如本文所用术语"受试者"和"患者"可以互换使用，和意指需要治疗的哺乳动物例如伴侣动物(例如犬、猫等)，农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。一般地，受试者或患者是需要治疗的人类。
合成
本发明化合物包括其盐能够用已知的有机合成技术制备和能够根据许多可能合成路线的任意种合成。
制备本发明化合物的反应能够在有机合成领域技术人员能够容易选择的适宜溶剂中进行。适宜溶剂能够在反应进行的温度实质上与原料(反应物)、中间体或产品无反应性，例如温度范围可以是溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度。给定反应能够在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特别的反应步骤，特别反应步骤的适宜溶剂能够由技术人员选择。
制备本发明化合物能够牵涉各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要和适当保护基团("Pg")的选择能够容易地由本领域技术人员确定。保护基团("Pg")的化学能够参见例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006)，通过援引将其全部并入本文。
本发明化合物能够用常规方法制备，其运用可容易获得的试剂和原料。本发明中间体制备中所用的试剂能够从商业上获得或能够通过描述于文献中的标准程序制备。各种技术比如固相化学、微波化学或流化学等还能够运用来合成中间体或最终化合物。另外，在参考下述反应和方案和实例的情况下，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员来说是很明显的。除非另有指定，全部变量定义如下。合成的适宜方法描述于下述参考文献：March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley&Sons,1985；Greeneand Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd edition,John Wiley&Sons1991；和Larock,Comprehensive Organic Transformations,4th edition,VCH publishersInc.,1989。另外，在任一合成中，一种或多种试剂、中间体或化学品可以过量使用以确保反应完成。适宜的反应温度一般是约0℃至约溶剂沸点。更一般地，温度足够高从而允许回流，例如对四氢呋喃为约68℃。在某些情况比如微波条件下，反应温度可以超过溶剂沸点。
本发明化合物能够通过描述于下述方案1-3的方法合成。许多合成步骤充分描述于F.A.Carey，R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry,2nd ed.,Plenumpublication，1983。合成各种羟基取代的杂环(1)充分记载于文献中和能够通过已知文献方法合成。有用杂环的一般合成参见The Handbook of Heterocyclic Chemistry,AlanR.Katritzky；Pergamon Press,NY,USA,1st ed.1986。所描述的中间体还可以作为商业试剂从许多经销商获得。
方案1
方案1步骤1：对于亲核反应或对于金属-催化偶联，杂环醇(或酰胺)(1)的OH能够转化为适宜的离去基团。参见例如Comprehensive Organic Transformation,R.Larock,1stedition,1989,VCH publications,NY,USA的各种转化方法。例如，(1)的羟基部分能够转化为离去基团(Lg)或偶联伴侣比如硫酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)，其能够通过下述反应实现：将(1)与氯化磷或磺酰氯试剂在各种非质子或卤化溶剂中反应。例如，(1)能够用纯的或在卤化溶剂比如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的三氯化磷或亚硫酰氯处理。
方案1步骤2：中间体(2)与各种螺环二-胺的反应能够通过许多方法实现，其描述于Advanced Organic Chemistry,Jerry March,3rd edition,John Wiley&sons,1985。实例方法牵涉将保护的螺环二-胺(3)与杂环(2)在碱存在下反应。最佳地，螺-二胺(3)的一个氮被氮保护基团(Pg)比如Boc保护。其它适宜的保护基团描述于Greene and WutsProtective groups in Organic chemistry 2nd edition,John Wiley&sons1991。反应能够在非质子溶剂比如卤化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷等)或氧化溶剂(例如乙醚、二甲基甲酰胺等)中进行。碱能够是例如无机碱或碳酸盐的碱性盐或三取代的胺类似物比如三乙基胺或吡啶等。
方案1步骤3。(4)的氮保护基团(Pg)能够用例如各种强酸在极性非质子溶剂比如乙醚或卤化溶剂如二氯甲烷存在下除去。例如，除去叔丁氧基羰基(Boc)能够通过使用强酸比如在二氯甲烷中的三氟乙酸或使用在非质子醚溶剂比如1,4-二噁烷或四氢呋喃中的HCl气体等来进行。在脱保护(除去Pg)之后，本发明化合物能够制备如下：将未保护的胺与亲电试剂Lv-(L)n-(Cy)m-R1反应，其中Lv是离去基团比如卤代，或Lv和L的组合形成亲电部分比如醛或酮。适宜实例反应描述于March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,JohnWiley&Sons,1985。类似地，螺环二-胺能够与芳基卤反应，提供芳基化的胺。螺环胺还能够与各种其它亲电试剂比如异氰酸酯、磺酰氯等反应以形成本发明化合物(5)。
方案2
方案2：双环中间体(1)能够制备如下：将(6)与甲酰胺或其衍生物在适当的质子或非质子溶剂中反应，如Journal of Chemical Research,Synopses,(7),214-15；1985，JohnM.Barker等人或Bioorganic&Medicinal Chemistry,22(21),6146-6155；2014，Wei Yang等人所述。
方案3
方案3步骤1：(7)的卤代基团能够通过与适当炔反应直接转化为取代的炔。所述方法充分描述于Comprehensive Organic Transformation,by R.Larock,1st edition,1989,VCH publications,NY,USA以及Organometallics as Catalysts in the Fine ChemicalIndustry by M.Beller,1st edition,2005,Springer Publications。
方案3步骤2：炔中间体(8)能够通过用例如质子溶剂中的碱比如氢氧化钠处理而转化为双环中间体(9)。
使用方法
本发明化合物是多发性内分泌瘤蛋白与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂。在某些实施方式中，本发明涉及通过将多发性内分泌瘤蛋白和MLL或MLL融合蛋白与本发明化合物接触而抑制在多发性内分泌瘤蛋白与MLL或MLL融合蛋白之间相互作用的方法。所述接触能够在体外或在体内进行。在某些实施方式中，本发明化合物能够结合至多发性内分泌瘤蛋白，由此干扰MLL与多发性内分泌瘤蛋白的结合。在某些实施方式中，本发明通过在MLL或MLL融合蛋白存在下将多发性内分泌瘤蛋白与本发明化合物接触而提供抑制多发性内分泌瘤蛋白活性的方法。在其它实施方式中，本发明提供抑制MLL或MLL融合蛋白与多发性内分泌瘤蛋白结合的方法，包括在MLL或MLL融合蛋白存在下将多发性内分泌瘤蛋白与本发明化合物接触。
本发明化合物也用于治疗与多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用或多发性内分泌瘤蛋白-MLL融合蛋白相互作用有关的疾病。例如，可以根据本发明方法治疗的疾病和病况包括癌症比如白血病，和由多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用或多发性内分泌瘤蛋白-MLL融合蛋白相互作用介导的其它疾病或障碍比如糖尿病。
相应地，本发明化合物据信对宽范围癌症有效，包括但不限于血液学癌(例如白血病和淋巴瘤)，膀胱癌，脑癌(例如神经胶质瘤)，扩散型内脑桥神经胶质瘤(DIPG))，乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)，结直肠癌，宫颈癌，胃肠道癌(例如结直肠癌、胃癌)，泌尿生殖系统癌，头颈癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，卵巢癌，胰癌，前列腺癌，肾癌(例如肾细胞癌)，皮肤癌，甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)，睾丸癌，肉瘤(例如尤因肉瘤)，和AIDS-相关的癌。
在某些实施方式中，可以用本文描述的化合物、组合物和方法治疗的特定癌症包括心脏癌，比如例如肉瘤(例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌，包括例如支气管原癌(例如鳞状细胞，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌)，肺泡和细支气管癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，支气管腺瘤/类癌和胸膜肺母细胞瘤；胃肠道癌，包括例如食管癌(例如鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤)，胃癌(例如癌，淋巴瘤和平滑肌肉瘤)，胰癌(例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和血管活性肠肽瘤)，小肠癌(例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤)，大肠或结肠癌(例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤)，和消化道的其它癌(例如肛门癌，肛门直肠癌，阑尾癌，肛管癌，舌癌，胆囊癌，胃肠道间质瘤(GIST)，结肠癌，结直肠癌，肝外胆道癌，肝内胆道癌，直肠癌和小肠癌)；泌尿生殖道癌，包括例如肾癌(例如腺癌，维尔姆斯肿瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤和白血病)，膀胱和尿道癌(例如鳞状细胞癌，移行细胞癌和腺癌)，前列腺癌(例如腺癌和肉瘤)，睾丸癌(例如精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤和脂肪瘤)，以及移行细胞癌，肾骨盆和输尿管和其它泌尿器官的移行细胞癌，尿道癌，和膀胱癌；肝癌，包括例如肝瘤(例如肝细胞癌)，胆管上皮癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤和血管瘤；骨癌，包括例如骨原肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌，包括例如颅骨癌(例如骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤和畸形性骨炎)；脑膜癌(例如脑膜瘤，脑膜肉瘤和神经胶质瘤病)；脑癌(例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤，少突神经胶质瘤，许旺细胞瘤，成视网膜细胞瘤和先天肿瘤)；脊髓癌(例如神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤)，和其它神经系统癌(例如脑干神经胶质瘤，扩散型内脑桥神经胶质瘤(DIPG)，脑肿瘤，中枢神经系统癌，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童期小脑星形细胞瘤，儿童期大脑星形细胞瘤，原发中枢神经系统淋巴瘤，视觉通道和下丘脑神经胶质瘤，神经系统淋巴瘤，幕上初级神经外胚层肿瘤，成松果体细胞瘤和幕上初级神经外胚层肿瘤)；妇科学癌，包括例如子宫癌(例如子宫内膜癌)，宫颈癌(例如子宫颈癌和肿瘤前子宫颈发育不良)，卵巢癌(例如卵巢癌，包括浆液囊腺癌，粘液囊腺癌，未经分类的癌，粒膜膜细胞肿瘤，塞莱二氏细胞瘤，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤)，外阴癌(例如鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑色素瘤)，阴道癌(例如透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎横纹肌肉瘤)，和输卵管癌(例如癌)；其它生殖道癌，包括例如子宫内膜癌，子宫内膜子宫癌，胚细胞瘤，妊娠滋养细胞疾病肿瘤，妊娠滋养细胞疾病肿瘤神经胶质瘤，卵巢上皮癌，卵巢胚细胞瘤，卵巢低恶性潜在肿瘤，阴茎癌，阴道癌，外阴癌，颅外胚细胞瘤，性腺外胚细胞瘤，子宫癌，子宫子宫体癌，子宫肉瘤；淋巴和血液学癌，包括例如血液癌(例如急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性成淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增殖性疾病，多发性骨髓瘤，和骨髓增生异常综合征，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和Waldenstrom巨球蛋白血症)，和其它淋巴或血液学癌，包括例如儿童期白血病，骨髓增生病(例如原发性骨髓纤维化)，血浆细胞瘤/多发性骨髓瘤，脊髓发育不良，骨髓增生异常综合征，皮肤T细胞淋巴瘤，淋巴样瘤，AIDS-相关的淋巴瘤，胸腺瘤，胸腺瘤和胸腺癌，蕈样肉芽肿病，和Sézary综合征；皮肤癌，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，发育异常痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣，梅克尔细胞癌，默克尔细胞皮肤癌，黑色素瘤和类癌瘤；肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤；与内分泌系统有关的其它癌，包括例如肾上腺皮质癌，多发性内分泌腺瘤(例如多发性内分泌腺瘤类型I)，多发性内分泌腺瘤综合征，副甲状腺癌，垂体肿瘤，嗜铬细胞瘤，胰岛细胞胰癌和胰岛细胞肿瘤)；结缔组织癌(例如骨癌，骨和关节癌，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)；与头、颈和口有关的癌(例如头颈癌，鼻旁窦和鼻腔癌，转移的鳞状颈癌，口癌，咽喉癌，食管癌，喉癌，咽癌，咽下癌，唇和口腔癌，鼻咽癌，口腔癌，口咽癌和唾腺癌)；和与眼有关的癌(例如眼癌，眼内黑色素瘤)。在某些实施方式中，癌症是尤因肉瘤。
在某些实施方式中，癌症是血液学癌比如白血病或淋巴瘤。通过本发明化合物可治疗的实例白血病和淋巴瘤包括混合性白血病(MLL)，MLL-相关性白血病，MLL-关联性白血病，MLL-阳性白血病，MLL-诱导性白血病，重排型混合性白血病(MLL-r)，与MLL重排或MLL基因重排有关的白血病，急性白血病，慢性白血病，无痛性白血病，成淋巴细胞白血病，淋巴细胞性白血病，髓细胞性白血病，髓性白血病，儿童期白血病，急性淋巴细胞性白血病(ALL)(也称为急性成淋巴细胞白血病或急性淋巴样白血病)，急性髓性白血病(AML)(也称为急性髓性白血病或急性成髓细胞白血病)，急性粒细胞性白血病，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)(也称为慢性成淋巴细胞白血病)，慢性髓性白血病(CML)(也称为慢性髓性白血病)，与治疗有关的白血病，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增殖性疾病(MPD)(比如原发性骨髓纤维化(PMF))，骨髓增殖性瘤形成(MPN)，血浆细胞瘤，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良，皮肤T细胞淋巴瘤，淋巴样瘤，AIDS-相关性淋巴瘤，胸腺瘤，胸腺癌，蕈样肉芽肿病，Alibert-Bazin综合征，蕈样肉芽肿，Sézary综合征，多毛细胞白血病，T-细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)，大颗粒淋巴细胞性白血病，脑膜白血病，白血病性柔脑膜炎，白血病性脑膜炎，多发性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)，和Waldenstrom巨球蛋白血症。
在特别的实施方式中，本发明化合物用来治疗与MLL重排有关的白血病，与MLL重排有关的急性淋巴细胞性白血病，与MLL重排有关的急性成淋巴细胞白血病，与MLL重排有关的急性淋巴样白血病，与MLL重排有关的急性髓性白血病，与MLL重排有关的急性髓性白血病，或与MLL重排有关的急性成髓细胞的白血病。如本文所用，"MLL重排"意指MLL基因的重排。
在某些实施方式中，用本发明化合物可治疗的疾病和病况包括胰岛素抗性，前糖尿病，糖尿病(例如II型糖尿病或I型糖尿病)，和糖尿病风险。在某些实施方式中，用本发明化合物可治疗的疾病和病况包括高血糖症。在某些实施方式中，高血糖症与糖尿病比如II型糖尿病有关。在某些实施方式中，本发明化合物用来在患者或受试者中治疗对其它抗糖尿病性药的应答损失和/或降低的β细胞功能。在某些实施方式中，本发明化合物用来在患者或受试者中恢复对其它抗糖尿病性药的应答和/或恢复β细胞功能和/或减少对胰岛素的需要。在某些实施方式中，本发明化合物用来降低胰岛素抗性，降低糖尿病风险，或降低在服用抑制素的受试者中由抑制素引起的血糖增加。在某些实施方式中，本发明化合物用来在服用抑制素的受试者中治疗糖尿病或在服用抑制素的受试者中预防糖尿病。本发明方法包括减少、降低、抑制、遏止、限制或控制患者中升高的血糖水平。在又一方面，本发明方法包括增加、刺激、增强、促进、诱导或活化受试者中的胰岛素敏感性。抑制素包括但不限于阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，rousuvastatin和辛伐他汀。
在某些实施方式中，患者用本发明化合物治疗(例如给药)，其量足以治疗或改善上述疾病和病况中的一种或多种(例如治疗有效量)。本发明化合物还可以用于预防本文所述的疾病中的一种或多种。
联合疗法
本发明还涉及用于治疗本文描述的疾病或障碍的联合疗法。在某些实施方式中，联合疗法包括给予至少一种本发明化合物和与之组合的一种或多种其它药学活性剂用于治疗癌症或由多发性内分泌瘤蛋白/MLL介导的其它障碍。在某些实施方式中，联合疗法包括给予至少一种本发明化合物和与之组合的一种或多种其它药学活性剂，比如用于治疗癌症。药学活性剂能够与发明化合物组合于单一剂型中，或治疗剂能够作为分开剂型同时给予或依次给予。
根据本发明的化合物还可以与免疫治疗包括但不限于基于细胞的治疗、抗体治疗和细胞因子治疗组合使用，用于治疗本文公开的疾病或障碍。
在某些实施方式中，根据本发明的化合物与一种或多种被动免疫治疗包括但不限于裸单克隆抗体药物和缀合的单克隆抗体药物组合使用。能够使用的裸单克隆抗体药物的实例包括但不限于利妥昔单抗对CD20抗原的抗体；曲妥珠单抗对HER2蛋白质的抗体；阿仑珠单抗对CD52抗原的抗体；西妥昔单抗对EGFR蛋白质的抗体；和贝伐珠单抗其是VEGF蛋白质的抗血管生成抑制剂。
能够使用的缀合的单克隆抗体的实例包括但不限于放射性标记的抗体ibritumomab tiuxetan放射性标记的抗体托西莫单抗和免疫毒素吉姆单抗奥佐米星其含有卡奇霉素；BL22，抗-CD22单克隆抗体-免疫毒素缀合物；放射性标记的抗体比如和brentuximabvedotinado-曲妥珠单抗emtansine(也称为TDM-1)。
能够使用的治疗抗体的其它实例包括但不限于(阿昔单抗)，对血小板上糖蛋白IIb/IIIa受体的抗体；(达克珠单抗)免疫抑制的、人源化抗-CD25单克隆抗体；PANOREXTM，鼠抗-17-IA细胞表面抗原IgG2a抗体；BEC2，鼠抗-个体基因型(GD3表位)IgG抗体；IMC-C225，嵌合的抗-EGFR IgG抗体；VITAXINTM人源化抗-αVβ3整联蛋白抗体；Campath 1H/LDP-03，人源化抗CD52IgG1抗体；Smart M195，人源化抗-CD33IgG抗体；LYMPHOCIDETM，人源化抗-CD22IgG抗体；LYMPHOCIDETMY-90；Lymphoscan；(对抗CD3；CM3，人源化抗-ICAM3抗体；IDEC-114灵长目源化抗-CD80抗体；IDEC-131人源化抗-CD40L抗体；IDEC-151灵长目源化抗-CD4抗体；IDEC-152灵长目源化抗-CD23抗体；SMART抗-CD3，人源化抗-CD3IgG；5G1.1，人源化抗-补充因子5(C5)抗体；D2E7，人源化抗-TNF-α抗体；CDP870，人源化抗-TNF-αFab片段；IDEC-151，灵长目源化抗-CD4IgG1抗体；MDX-CD4，人类抗-CD4IgG抗体；CD20-抗生蛋白链菌素(+生物素-钇90)；CDP571，人源化抗-TNF-αIgG4抗体；LDP-02，人源化抗-α4β7抗体；OrthoClone OKT4A，人源化抗-CD4IgG抗体；ANTOVATM，人源化抗-CD40L IgG抗体；ANTEGRENTM，人源化抗-VLA-4IgG抗体；和CAT-152，人类抗-TGF-β2抗体。
在某些实施方式中，根据本发明的化合物与一种或多种含毒素但不含抗体的靶向免疫治疗包括但不限于地尼白介素连接至白喉毒素的IL-2组合使用。
根据本发明的化合物还可以与佐剂免疫治疗组合使用，用于治疗本文公开的疾病或障碍。所述佐剂免疫治疗包括但不限于细胞因子比如粒细胞-巨噬细胞群落-刺激因子(GM-CSF)，粒细胞-群落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞炎性蛋白质(MIP)-1-α，白细胞介素(包括IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-7，IL-12，IL-15，IL-18，IL-21和IL-27)，肿瘤坏死因素(包括TNF-α)，和干扰素类(包括IFN-α，IFN-β和IFN-γ)；氢氧化铝(明矾)；卡介苗(BCG)；镇眼帽贝血蓝蛋白(KLH)；不完全Freund佐剂(IFA)；QS-21；DETOX；左旋咪唑；和二硝基苯基(DNP)，及其组合，比如例如白细胞介素例如IL-2与其它细胞因子比如IFN-α的组合。
在某些实施方式中，根据本发明的化合物与疫苗治疗组合使用，包括但不限于自体和同种异体肿瘤细胞疫苗，抗原疫苗(包括多价抗原疫苗)，树突状细胞疫苗和病毒疫苗。
在又一实施方式中，本公开包括向患癌受试者给予有效量的本发明化合物和一种或多种额外的抗癌治疗，选自：手术，抗癌试剂/药物，生物学治疗，放疗，抗血管生成治疗，免疫治疗，效应细胞的过继转移，基因治疗或激素治疗。抗癌试剂/药物的实例描述如下。
在某些实施方式中，抗癌试剂/药物是例如阿霉素，放线菌素，博来霉素，长春碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地扎呱宁甲磺酸盐；地吖醌；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮丙立德乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美坦生；氮芥盐酸盐；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼盐酸盐；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；佐柔比星盐酸盐；palbociclib；(伊匹木单抗)；MekinistTM(trametinib)；聚乙二醇化干扰素alfa-2b，重组干扰素alfa-2b；SylatronTM(聚乙二醇化干扰素alfa-2b)；(dabrafenib)；(威罗菲尼)；或nivolumab。
根据本发明的化合物能够与治疗癌症的现有方法例如化疗、辐疗或手术组合给予。从而还提供治疗癌症的方法，包括向需要治疗的受试者给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐形式，其中向受试者给予有效量的至少一种额外的癌症化疗药剂。适宜的癌症化疗药剂的实例包括任意下述：阿巴瑞克，ado-曲妥珠单抗emtansine，阿地白介素，阿仑珠单抗，阿利维A酸，别嘌醇，六甲蜜胺，阿那曲唑，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿扎胞苷，贝伐珠单抗，贝沙罗汀，博来霉素，硼替佐米，硼替佐米，静脉内白消安，口服白消安，卡普睾酮，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，西妥昔单抗，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，达肝素钠，达沙替尼，柔红霉素，地西他滨，地尼白介素，地尼白介素，右雷佐生，多西他赛，多柔比星，屈他雄酮丙酸盐，依库珠单抗，emtansine，表柔比星，eribulin，厄洛替尼，雌莫司汀，依托泊苷磷酸盐，依托泊苷，依维莫司，依西美坦，芬太尼柠檬酸盐，非格司亭，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，fruquintinib，氟维司群，吉非替尼，吉西他滨，吉姆单抗奥佐米星，戈舍瑞林乙酸盐，组氨瑞林乙酸盐，ibritumomab tiuxetan，伊达比星，异环磷酰胺，伊马替尼甲磺酸盐，干扰素alfa 2a，伊立替康，伊沙匹隆，拉帕替尼二甲苯磺酸盐，来那度胺，来曲唑，亚叶酸，亮丙立德乙酸盐，左旋咪唑，洛莫司汀，氮芥，甲地孕酮乙酸盐，美法仑，巯嘌呤，甲氨蝶呤，甲氧沙林，丝裂霉素C，米托坦，米托蒽醌，诺龙苯丙酸盐，奈拉滨，诺非单抗，奥沙利铂，紫杉醇，紫杉醇白蛋白-稳定化的纳米粒子配制剂，帕玛二磷酸，帕尼单抗，培门冬酶，聚乙二醇化非格司亭，培美曲塞二钠，喷司他丁，培妥珠单抗，哌泊溴烷，普卡霉素，丙卡巴肼，米帕林，拉布立酶，利妥昔单抗，索拉非尼，链佐星，sulfatinib，舒尼替尼，舒尼替尼马来酸盐，他莫昔芬，替莫唑胺，替尼泊苷，睾内酯，沙利度胺，硫鸟嘌呤，塞替派，托泊替康，托瑞米芬，托西莫单抗，曲妥珠单抗，维A酸，乌拉莫司汀，戊柔比星，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，volitinib，伏林司他，和唑来膦酸。
在特别的实施方式中，根据本发明的化合物与一种或多种抗癌试剂组合使用，所述抗癌试剂选自甲氨蝶呤，紫杉醇白蛋白-稳定化的纳米粒子配制剂，ado-曲妥珠单抗emtansine，eribulin，多柔比星，氟尿嘧啶，依维莫司，阿那曲唑，帕米膦酸二钠，依西美坦，卡培他滨，环磷酰胺，多西他赛，表柔比星，托瑞米芬，氟维司群，来曲唑，吉西他滨，吉西他滨盐酸盐，戈舍瑞林乙酸盐，曲妥珠单抗，伊沙匹隆，拉帕替尼二甲苯磺酸盐，甲地孕酮乙酸盐，他莫昔芬柠檬酸盐/酯，帕米膦酸二钠，palbociclib和培妥珠单抗，用于治疗乳腺癌。
其它抗癌试剂/药物包括但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；5-氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生的蛋白质-1；抗雄激素药；抗雌激素药；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨形态抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂；栗精胺；天蚕素B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；隐藻素8；隐藻素A衍生物；库拉素A；细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂；环戊二烯并蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡多；氟斯汀；fluasterone；氟达拉滨；氟柔红霉素盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆德克萨卟啉；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯；神经生长因子；六甲撑双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激性肽；胰岛素状生长因子-1受体抑制剂；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；异高软海绵素B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；磨茹多糖硫酸盐；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；亮丙立德+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多元胺类似物；亲油二糖肽；亲油铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥德克萨卟啉；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-肥皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人类绒促性素；一磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤遏抑剂1的治疗剂；芥菜抗癌试剂；mycaperoxideB；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯基乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂；毛果芸香碱盐酸盐；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原活化剂抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡啶氧基化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化的瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生性抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原-结合蛋白质；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白质；索纳明；磷乙天冬氨酸；穗霉素D；螺莫司汀；splenopentin；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解因子抑制剂；sulfinosine；强效血管作用性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；碲杂吡喃鎓；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；锡乙基etiopurpurin；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖器的窦衍生性生长抑制性因素；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；媒介系统，红细胞基因治疗剂；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；扎诺特隆；亚苄维C；净司他丁斯酯；5-氟尿嘧啶；和亚叶酸。
在某些实施方式中，抗癌试剂/药物是稳定化微管的试剂。如本文所用，"微管蛋白稳定剂"意指通过使细胞由于微管稳定化而静息于G2-M相起作用的抗癌试剂/药物。微管蛋白稳定剂的实例包括和类似物。微管蛋白稳定剂的额外实例包括但不限于下述上市药物和开发中的药物：Discodermolide(也称为NVP-XX-A-296)；爱波喜龙(比如埃坡霉素A，埃坡霉素B，埃坡霉素C(也称为脱氧埃坡霉素A或dEpoA)；埃坡霉素D(也称为KOS-862，dEpoB，和脱氧埃坡霉素B)；埃坡霉素E；埃坡霉素F；埃坡霉素B N-氧化物；埃坡霉素A N-氧化物；16-氮杂-埃坡霉素B；21-氨基埃坡霉素B(也称为BMS-310705)；21-羟基埃坡霉素D(也称为脱氧埃坡霉素F和dEpoF)，26-氟埃坡霉素)；FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)，BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)；AC-7739(味之素，也称为AVE-8063A和CS-39。HCl)；AC-7700(味之素，也称为AVE-8062，AVE-8062A，CS-39-L-Ser.HCl，和RPR-258062A)；Fijianolide B；Laulimalide；Caribaeoside；Caribaeolin；Taccalonolide；Eleutherobin；Sarcodictyin；Laulimalide；Dictyostatin-1；Jatrophane酯；和类似物及其衍生物。
在又一实施方式中，抗癌试剂/药物是抑制微管的试剂。如本文所用，"微管蛋白抑制剂"意指通过抑制微管蛋白聚合或微管组装而起作用的抗癌试剂。微管蛋白抑制剂的实例包括但不限于下述上市的药物和开发中的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)；Dolastatin10(也称为DLS-10和NSC-376128)；米伏布林羟乙基磺酸盐(也称为CI-980)；长春新碱；NSC-639829；ABT-751(Abbott，也称为E-7010)；Altorhyrtins(比如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)；海绵抑制素(比如海绵抑制素1，海绵抑制素2，海绵抑制素3，海绵抑制素4，海绵抑制素5，海绵抑制素6，海绵抑制素7，海绵抑制素8，和海绵抑制素9)；西马多丁盐酸盐(也称为LU-103793和NSC-D-669356)；阿里他汀(auristatin)PE(也称为NSC-654663)；Soblidotin(也称为TZT-1027)，LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)；LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)；LS-4477(Pharmacia)，LS-4559(Pharmacia)；RPR-112378(Aventis)；长春新碱硫酸盐；DZ-3358(Daiichi)；GS-164(Takeda)；GS-198(Takeda)；KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)；SAH-49960(Lilly/Novartis)；SDZ-268970(Lilly/Novartis)；AM-97(Armad/Kyowa Hakko)；AM-132(Armad)；AM-138(Armad/Kyowa Hakko)；IDN-5005(Indena)；隐藻素52(也称为LY-355703)；Vitilevuamide；Tubulysin A；Canadensol；Centaureidin(也称为NSC-106969)；T-138067(Tularik，也称为T-67，TL-138067和TI-138067)；COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)；H10(Kansas State University)；H16(Kansas State University)；Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)；DDE-313(Parker Hughes Institute)；SPA-2(Parker HughesInstitute)；SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)；3-IAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)；Narcosine(也称为NSC-5366)；Nascapine，D-24851(Asta Medica)，A-105972(Abbott)；Hemiasterlin；3-BAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-191)；TMPN(Arizona State University)；环戊二烯钒乙酰丙酮化物；T-138026(Tularik)；Monsatrol；Inanocine(也称为NSC-698666)；3-IAABE(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine)；A-204197(Abbott)；T-607(Tularik，也称为T-900607)；RPR-115781(Aventis)；Eleutherobins(比如Desmethyleleutherobin，Desaetyleleutherobin，Isoeleutherobin A，和Z-Eleutherobin)；Halichondrin B；D-64131(Asta Medica)；D-68144(Asta Medica)；Diazonamide A；A-293620(Abbott)；NPI-2350(Nereus)；TUB-245(Aventis)；A-259754(Abbott)；Diozostatin；(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)；D-68838(AstaMedica)；D-68836(Asta Medica)；Myoseverin B；D-43411(Zentaris，也称为D-81862)；A-289099(Abbott)；A-318315(Abbott)；HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)；D-82317(Zentaris)；D-82318(Zentaris)；SC-12983(NCI)；Resverastatin磷酸钠；BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)；SSR-250411(Sanofi)；考布他汀A4；eribulin和类似物及其衍生物。
在其它实施方式中，根据本发明的化合物与一种或多种烷基化剂、抗代谢药、天然产品或激素类组合使用。
用于本发明方法的烷基化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑等)，氮丙啶和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺，塞替派)，磺酸烷基酯(例如白消安)，亚硝基脲类(例如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，链佐星等)，或三氮烯(氨烯咪胺等)。
用于本发明方法的抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷)，和嘌呤类似物(例如巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)。用于本发明方法的天然产品的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如长春碱，长春新碱)，表鬼臼毒素(例如依托泊苷，替尼泊苷)，抗生素(例如放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，博来霉素，普卡霉素，丝裂霉素)或酶(例如L-天冬酰胺酶)。
用于治疗癌症的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松)，孕激素(例如己酸羟孕酮，乙酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮)，雌激素(例如己烯雌酚，乙炔雌二醇)，抗雌激素药(例如他莫昔芬)，雄激素(例如丙酸睾酮，氟甲睾酮)，抗雄激素药(例如氟他胺)，和促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙立德)。
能够本发明化合物组合用于治疗癌症的其它试剂包括铂配位复合物(例如顺铂，卡铂)，蒽二酮(例如米托蒽醌)，取代的脲(例如羟基脲)，甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)，和肾上腺皮质的抑制剂(例如米托坦，氨鲁米特)。能够与本发明化合物组合使用的其它抗癌试剂/药物包括但不限于肝X受体(LXR)调节剂，包括LXR激动剂和LXRβ-选择性激动剂；芳基烃受体(AhR)抑制剂；聚ADP核糖聚合酶的抑制剂(PARP)，包括奥拉帕尼，iniparib，rucaparib，veliparib；血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶类的抑制剂，包括西地尼布；程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)抑制剂，包括nivolumab(Bristol-Myers Squibb Co.)和pembrolizumab(Merck&Co.，Inc.；MK-3475)；MEK抑制剂，包括cobimetinib；B-Raf酶抑制剂，包括威罗菲尼；细胞毒素T淋巴细胞抗原(CTLA-4)抑制剂，包括tremelimumab；程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂，包括MEDI4736(AstraZeneca)；Wnt途径的抑制剂；表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂包括AZD9291(AstraZeneca)，厄洛替尼，吉非替尼，帕尼单抗，和西妥昔单抗；腺苷A2A受体抑制剂；腺苷A2B受体抑制剂；群落-刺激因子-1受体(CSF1R)抑制剂，包括PLX3397(Plexxikon)，和CD73的抑制剂。
本发明化合物能够与一种或多种治疗策略组合使用，包括免疫关卡抑制剂，包括PD-1、PD-L1和CTLA-4的抑制剂。
本发明化合物能够与一种或多种抗癌试剂组合使用，选自MCL-1抑制剂，例如后莫哈林通碱(HHT)和omacetaxine；BCL-2抑制剂，例如venetoclax(ABT-199)，navitoclax(ABT-263)，ABT-737，棉酚(AT-101)，阿朴棉子酚酮(ApoG2)和奥巴克拉；核输出的选择性抑制剂(SINEs)，例如selinexor(KPT-330)。
在特别的实施方式中，本发明化合物与一种或多种抗癌试剂组合使用，选自甲氨蝶呤(Folex )；奈拉滨blinatumomab红比霉素盐酸盐或柔红霉素盐酸盐环磷酰胺 氯法拉滨阿糖胞苷(Tarabine)；达沙替尼多柔比星盐酸盐；天冬酰胺酶菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)(Erwinaze)；伊马替尼甲磺酸盐普纳替尼盐酸盐巯嘌呤(Purinethol；Purixan)；培门冬酶泼尼松；长春新碱硫酸盐(Vincasar )；长春新碱硫酸盐脂质体hyper-CVAD(分级的环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松)；三氧化二砷伊达比星盐酸盐米托蒽醌盐酸盐；硫鸟嘌呤ADE(阿糖胞苷，柔红霉素和依托泊苷)；阿仑珠单抗苯丁酸氮芥 奥法木单抗苯达莫司汀盐酸盐氟达拉滨磷酸盐obinutuzumab依罗替尼idelalisib氮芥盐酸盐利妥昔单抗苯丁酸氮芥-泼尼松；CVP(环磷酰胺，长春新碱和泼尼松)；波舒替尼白消安omacetaxine mepesuccinate尼洛替尼 (重组干扰素Alfa-2b)；DOT1L抑制剂，包括EPZ-5676(Epizyme，Inc.)；和溴域和额外末端基序(BET)蛋白质的抑制剂(BET抑制剂)，包括MS417，JQ1，I-BET 762和I-BET 151，用于治疗白血病。
本发明化合物能够与一种或多种其它试剂或疗法组合使用，用于治疗胰岛素抗性、前糖尿病、糖尿病(例如II型糖尿病或I型糖尿病)和糖尿病风险，包括但不限于胰岛素和胰岛素类似物，比如(EIi Lilly)，(Sanofi Aventis)，(Novo Nordisk)，和(Pfizer)；(二甲双胍HCI和罗格列酮马来酸盐，GSK)；(格列美脲和罗格列酮马来酸盐，GSK)；(格列吡嗪和二甲双胍HCI，Bristol Myers Squibb)；(格列本脲和二甲双胍HCI，Bristol Myers Squibb)；PPARγ激动剂，比如(罗格列酮马来酸盐，GSK)和(吡格列酮盐酸盐，Takeda/Eli Lilly)；磺脲类，比如(格列美脲，Sanofi Aventis)，(格列本脲，Sanofi Aventis)，(格列本脲，Pfizer)，和/Glucotrol(格列吡嗪，Pfizer)；氯茴苯酸类，比如(瑞格列奈，Novo Nordisk)，(那格列奈，Novartis)，和(米格列奈，Takeda)；双胍，比如/Glucophase(二甲双胍HCI，Bristol Myers Squibb)和(二甲双胍HCI，Depomed)；噻唑烷二酮；糊精类似物；GLP-1类似物；DPP-IV抑制剂比如(西格列汀，Merck)和(维格列汀(vildagliptin)，Novartis)；PTB-1B抑制剂；蛋白质激酶抑制剂(包括AMP-活化的蛋白质激酶抑制剂)；高血糖素拮抗剂，糖原合成酶激酶-3β抑制剂；葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；糖原磷酸化酶抑制剂；钠葡萄糖共运载体抑制剂；和α-葡糖苷酶抑制剂，比如(米格列醇，Pfizer)；抑制素，贝特类，和(依泽替米贝)；α-阻断剂；β-阻断剂；钙通道阻断剂；利尿药；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；双重ACE和中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管紧张素-受体阻断剂(ARBs)；醛甾酮合成酶抑制剂；醛甾酮-受体拮抗剂；内皮素受体拮抗剂；奥利司他；芬特明；西布曲明；(利莫那班)；噻唑烷二酮(例如罗格列酮，吡格列酮)；SGLT 2抑制剂(例如达格列净，瑞格列净依碳酸盐，舍格列净，卡格列净，和1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(('S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)；PPAR-γ-激动剂(例如Gl 262570)和拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂(例如KRP 297)；α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)；DPPIV抑制剂(例如(西格列汀)，(维格列汀)，(沙格列汀)，(阿洛列汀)，和(利格列汀))；alpha2-拮抗剂；高血糖素状蛋白质-1(GLP-1)受体激动剂和类似物(例如艾塞那肽-4)；糊精；蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂；影响肝中去调节的葡萄糖产生的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶、或果糖-1,6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制剂；高血糖素受体拮抗剂；磷烯醇丙酮酸酯羧激酶的抑制剂；糖原合成酶激酶和葡糖激酶活化剂；脂质降低试剂比如HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀，阿托伐他汀)；贝特类(例如苯扎贝特，非诺贝特)，烟酸及其衍生物，PPAR-α激动剂，PPAR-δ激动剂；ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)；胆固醇吸收抑制剂比如依泽替米贝；胆汁酸-结合物质比如考来烯胺；回肠胆汁酸运输的抑制剂；HDL-提高化合物比如CETP抑制剂和ABC1调节剂；用于治疗肥胖的活性物质比如西布曲明和tetrahydrolipostatin；SDRIs；axokine；莱普亭；莱普亭模拟物；大麻素l受体的拮抗剂；和MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5和NPY2拮抗剂；beta3肾上腺素能药物激动剂比如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体的激动剂；GABA-受体拮抗剂；Na通道阻断剂；托吡酯；蛋白质-激酶C抑制剂；高级的糖基化终产物抑制剂；和醛糖还原酶抑制剂。
药物配制、给药和剂型
在用作药物的情况下，本发明化合物能够以药物组合物形式给予，药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物能够以药物领域熟知的方式制备，和能够通过各种途径给予，取决于是否希望局部或全身性治疗和待治疗的区域。给药可以是局部的(包括眼和向粘膜包括鼻内、阴道和直肠递送)，肺的(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内，鼻内，表皮和透皮)，眼的，口服的或肠胃外的。眼递送的方法能够包括局部给药(滴眼剂)，结膜下，眼周或玻璃体内注射或通过气球导管引入或手术置于结膜囊的眼植入物。肠胃外给药包括静脉内，动脉内，皮下，腹腔内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。肠胃外给药能够呈单一药丸给药形式，或可以例如通过连续灌注泵。用于局部给药的药物组合物和配制剂可以包括透皮贴剂，软膏剂，洗剂，霜剂，凝胶，滴剂，栓剂，喷雾剂，液体和粉末。常规的药物载体，水基、粉末基或油基，增稠剂等可以是必需的或希望的。
本发明也包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种本发明上述化合物和与之组合的一种或多种药学上可接受的载体。在制备本发明组合物时，活性成分一般与赋形剂混合，被赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其它容器的形式封闭在上述载体中。在赋形剂充当稀释剂的情况下，其能够是固体、半固体或液体物质，其充当媒介物、载体或活性成分的介质。从而，组合物能够呈下述形式：片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气雾剂(固体或在液体介质中)，软膏剂，含有例如多至10％重量的活性化合物，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌可注射溶液，和无菌包装粉末。
本文描述的化合物或组合物可以用任意量和任意给药途径给予患者，其有效用于治疗本文描述的一种或多种疾病和病况或降低本文描述的一种或多种疾病和病况的严重性。需要的精确量随受试者变化，取决于受试者的种类、年龄和一般条件，感染、疾病或障碍的严重性，特别的试剂，其给药模式等。所提供的化合物优选配制为特别的单元剂型，以便于剂量的给药和均匀性。措辞"单元剂型"如本文所用是指物理离散的试剂单元，其适用于待治疗的患者。
本发明化合物的治疗剂量能够根据例如下述变化：治疗的特别用途，化合物的给药方式，患者的健康和病况，和处方医师的判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度能够取决于许多因素变化，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径。例如，本发明化合物能够在生理学缓冲剂水溶液中提供，含有约0.1至约10％w/v的化合物，用于肠胃外给药。一些典型剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重每天。在某些实施方式中，剂量范围是约0.01mg/kg至约100mg/kg体重每天。剂量可能取决于变量，比如疾病或障碍进展的类型和程度，特定患者的总体健康状态，所选化合物的相对生物学效力，赋形剂的配制和其给药途径。有效剂量能够从衍生自体外或动物模型试验系统的剂量-应答曲线外推。
实施例
如下文实施例描述，根据下述一般程序制备化合物。应认识到，尽管一般方法描述某些本发明化合物的合成，下述一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法能够应用于全部化合物和这些化合物各自的子类和种类，如所本文描述。
微波反应在CEM反应器中进行用发现SP系统。在展示NMR数据的情况下，在Varian-400(400MHz)中获得谱图。谱图报告为参照四甲基硅烷的ppm低场，质子数，多重性，和在某些情况下将偶合常数和氘化溶剂用括号一起指出。化合物也通过ISCO快速色谱法系统纯化，运用描述于手册的标准方法。
化合物通过酸性或碱性制备型HPLC方法纯化，描述如下。
制备型RP-HPLC方法A：
RP-HPLC(C-18，Boston Green ODS 150*30mm*5μm；洗脱液-梯度：水+0.1％TFA/乙腈＝81:19至51:49)
流动相A：水+0.1％TFA；流动相B：CH3CN；流速：30mL/min；检测：UV 220nm/254nm；柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；柱温：30℃。
制备型RP-HPLC方法B：
RP-HPLC(C-18，Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm；洗脱液-梯度：水+0.1％TFA/乙腈＝75：25至45:55)。
流动相A：水+0.1％TFA；流动相B：CH3CN；流速：25mL/min；检测：UV 220nm/254nm；柱：Phenomenex Synergi C18250*21.2mm*4μm；柱温：30℃。
制备型RP-HPLC方法C：
RP-HPLC(C-18，Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm；洗脱液-梯度：水+0.05％HCl/乙腈＝82:18至52:48)。
流动相A：水+0.05％HCl；流动相B：CH3CN；流速：30mL/min；检测：UV 220nm/254nm；柱：Phenomenex Gemini 150*30mm*4μm；柱温：30℃。
制备型RP-HPLC方法D：
RP-HPLC(C-18，Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；洗脱液-梯度：水+0.05％氢氧化氨/乙腈＝30:70至0:100)。
流动相A：水+0.05％氢氧化氨；流动相B：CH3CN；流速：25mL/min；检测：UV 220nm/254nm；柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；柱温：30℃。
制备型RP-HPLC方法E：
流动相A：水+0.1％TFA；流动相B：乙腈+0.1％TFA；流速：25mL/min；检测：UV220nm/254nm；柱：C-18Synergi Max-RP 150*30mm*4μm；柱温：30℃。
LCMS数据用下述色谱条件获得：
LCMS方法A：
HPLC系统：Waters ACQUITY；柱：Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM。保护柱：Waters Assy.Frit，0.2μM，2.1mm；柱温：40℃。
流动相：A：TFA：水(1：1000，v：v)；流动相B：TFA：ACN(1：1000，v：v)；流速：0.65mL/min；注射体积：2μL；采集时间：大约1.5分钟。
梯度程序：
质谱：Waters SQD；离子化：正相电喷雾离子化(ESI)；模式扫描(100-1400m/z每0.2秒)；ES毛细管电压：3.5kV；ES锥电压：25v。
来源温度：120℃；去溶剂化温度：500℃；去溶剂化气体流：氮设定650(L/h)；锥气体流：氮设定50(L/h)。
LCMS方法B：
HPLC系统：Waters ACQUITY；柱：Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM。保护柱：Waters Assy.Frit，0.2μM，2.1mm；柱温：40℃。
流动相：A：TFA：水(1：1000，v：v)；流动相B：TFA：ACN(1：1000，v：v)；流速：0.65mL/min；注射体积：2μL；采集时间：大约1.5分钟。
梯度程序：
质谱：Waters SQD；离子化：正相电喷雾离子化(ESI)；模式扫描(100-1400m/z每0.2秒)；ES毛细管电压：3.5kV；ES锥电压：25v。
来源温度：120℃；去溶剂化温度：500℃；去溶剂化气体流：氮设定650(L/h)；锥气体流：氮设定50(L/h)。
LCMS方法C：
LCMS方法D：
LCMS方法E：
LCMS方法F：
下述是用于外消旋化合物的超临界流体色谱(SFC)分离方法。
方法A：
设备：Thar SFC 80；柱：AD 250mm*30mm，5μm；流动相：A：超临界CO2，B：IPA(0.05％DEA)，A：B＝80:20于60mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发仪温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm。
方法B：
设备：SFC MG2；柱：OJ 250mm*30mm，5μm；流动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.05％DEA)，A：B＝90:10于70mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴喷嘴温度：60℃；蒸发仪温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm。
本发明通过下述实施例说明，其中可以使用下述缩写：
实施例1
4-(2-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-3-甲酸乙酯
向在N2下用冰-水浴冷却至3～5℃的2-氰基乙酸乙酯(35.9g，317.4mmol)的无水DMF(400mL)溶液，于3～5℃在搅拌下经由注射器缓慢加入4,4,4-三氟丁醛(40.0g，317.3mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF，20mL)溶液(无色透明溶液在加入期间缓慢变为橙色透明溶液)。加入在5分钟内完成。然后，所得橙色混合物于15～21℃搅拌10分钟，此后一批加入元素硫(10.2g，318.1mmol)(混合物快速地变为深褐色混合物)，和最终混合物于15～21℃在N2下搅拌24小时。LCMS和TLC(石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝3：1)指出产生希望产品。反应混合物通过加入H2O(1L)和盐水(1L)猝灭，然后用EtOAc(400mL×4)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(400mL×2)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100：0至9：1)洗脱，提供2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-3-甲酸乙酯，是淡黄色固体。LCMS方法E：Rt＝1.081分钟；(M+H)+＝254.2。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.30(s，2H)，6.82(s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(q，J＝11.2Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2：6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-3-甲酸乙酯(35.0g，138.2mmol)和甲酸铵(8.7g，138.2mmol)在甲酰胺(150mL)中的混合物在135-140℃在N2下加热18小时。冷却之后，混合物用EtOAc(600mL)搅拌稀释，和未溶解沉淀借助过滤通过C盐垫并用EtOAc(100mL×2)洗涤除去。经合并的滤液和洗涤液用饱和NaHCO3水溶液(300mL)、盐水(300mL×3)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供有机级分A。全部经合并的水层用EtOAc(300mL×4)反萃取，然后经合并的有机层用盐水洗涤(200mL×2)，在Na2SO4上干燥，和过滤，提供有机级分B。将有机级分A和有机级分B合并，和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE：EtOAc(2：1至1：2)洗脱，提供6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(18.3g)。LCMS方法E：Rt＝0.90分钟；(M+H)+＝235.1。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ12.53(s，1H)，8.11(s，1H)，7.38(s，1H)，4.06(q，J＝10.8Hz，2H)。
步骤3：4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(18.2g，77.7mmol)在亚硫酰氯(150mL)中的混合物加入无水DMF(0.2mL)。所得混合物在回流温度(75～80℃油浴)下加热约7小时(直至全部固体溶解形成褐色透明溶液)。冷却之后，减压浓缩混合物，和残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE：EtOAc(100：1至10：1)洗脱，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，是黄绿色油状物(18.1g)；LCMS方法E：Rt＝0.780；(M+H)+＝253.0。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ8.87(s，1H)，7.39(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)。
步骤4：7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.885mmol)的CH3CN(5mL)溶液加入K2CO3(366mg，2.655mmol)和4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(245mg，0.973mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。过滤混合物，通过旋蒸浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝1：1)，提供化合物(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯)(180mg)。LCMS方法C：Rt＝0.811分钟；(M+H)+＝443.1。
步骤5：4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(180mg，0.41mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入HCl-二噁烷(4N，1mL)。在10-12℃搅拌反应混合物16小时。旋蒸浓缩反应混合物，提供4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(HCl盐)，是白色固体，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化(145mg)。LCMS方法E：Rt＝：0.516分钟；(M+H)+＝343.2。
步骤6：4-(2-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在N2下向4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(20mg，0.058mmol，HCl盐)和苯甲醛(12mg，0.117mmol)在无水MeOH(2mL)中的混合物加入NaBH3CN(14mg，0.232mmol)。混合物在60℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。残余物通过制备型RP-HPLC方法C纯化，提供标题化合物，是TFA盐(7.4mg)。LCMS方法D：Rt＝：2.22分钟；(M+H)+＝433.1。1H NMR(MeOH-d4)：δ8.66(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.60(m，5H)，4.48(s，2H)，3.95-4.20(m，9H)，3.60-3.70(m，1H)，2.10-2.25(m，4H)。19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.608。
实施例2
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用异丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法C：Rt＝：0.630分钟；(M+H)+＝399.2。1HNMR(CD3OD)：δ8.44(s，1H)，7.58(s，1H)，4.23(d，J＝11.6Hz，2H)，3.85-4.02(m，8H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93-2.12(m，5H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)。19F NMR：(CD3OD)：δ-67.676，-77.243。
实施例3
4-(2-异丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用丙酮而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法C：Rt＝：0.622分钟；(M+H)+＝385.2。1HNMR(CD3OD)：δ8.43(s，1H)，7.56(s，1H)，4.12(d，J＝11.2Hz，2H)，3.90-4.05(m，8H)，3.45-3.55(m，1H)，1.97-2.12(m，4H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.684，-77.000。
实施例4
4-(2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用四氢呋喃-2-甲醛(CAS登记号7681-84-7)而不是苯甲醛。LCMS方法D：Rt＝1.93分钟；(M+H)+＝427.1。1H NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.53(s，1H)，3.73-3.95(m，9H)，3.29(s，4H)，2.64-2.60(m，2H)，1.84-2.03(m，7H)，1.52-1.58(m，1H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.691。
实施例5
4-(2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用四氢呋喃-3-甲醛(CAS登记号79710-86-4)而不是苯甲醛。LCMS方法D：Rt＝1.80分钟；(M+H)+＝427.1。1H NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.53(s，1H)，3.70-3.93(m，9H)，3.40-3.50(m，1H)，3.22(s，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.00-2.10(m.1H)，1.90-1.95(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.668。
实施例6
4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-2-甲醛(CAS登记号19611-45-1)而不是苯甲醛。LCMS方法D：Rt＝2.06分钟；(M+H)+＝440.9。1H NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.53(s，1H)，3.84-3.96(m，7H)，3.39-3.44(m，2H)，3.26(s，4H)，2.55-2.69(m，2H)，1.84-1.93(m，5H)，1.53-1.60(m，4H)，1.23-1.29(m，1H)。19FNMR(CD3OD)：δ-67.676。
实施例7
4-(2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-3-甲醛(CAS登记号77342-93-9)而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法C：Rt＝0.60分钟；(M+H)+＝440.9。1H NMR(CD3OD)：δ8.43(s，1H)，7.57(s，1H)，4.15-4.25(m，2H)，3.85-4.00(m，8H)，3.60-3.80(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.10-3.20(m，3H)，1.85-2.10(m，6H)，1.50-1.65(m，2H)，1.30-1.40(m，1H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.641，77.202。
实施例8
4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-4-酮(CAS登记号143562-54-3)而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法C：Rt＝0.59分钟；(M+H)+＝426.9。1H NMR(CD3OD)：δ8.40(s，1H)，7.55(s，1H)，3.95-4.15(m，8H)，3.85-3.95(m，4H)，3.30-3.50(m，3H)，1.90-2.10(m，6H)，1.40-1.50(m，2H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.677，-77.082。
实施例9
4-(2-环己基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用环己酮而不是苯甲醛。LCMS方法C：Rt＝0.66分钟；(M+H)+＝424.9。1H NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.53(s，1H)，3.85-3.98(m，6H)，3.20(s，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.65-1.95(m，9H)，1.10-1.35(m。3H)，0.95-1.05(m，2H)。19F NMR(CD3OD)：δ-67.678。
实施例10
4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：N-(2-甲基烯丙基)-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代羧酰胺
向4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.146mmol)的无水DCM(3mL)溶液加入TEA(147mg，0.2mL，1.46mmol)和3-异硫氰酸基-2-甲基丙-1-烯(20mg，0.175mmol)。于15～18℃搅拌反应混合物2小时。旋蒸浓缩反应混合物，和残余物通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1：1)纯化，提供N-(2-甲基烯丙基)-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代羧酰胺(30mg)。LCMS方法E：Rt＝1.16分钟；(M+H)+＝456.2。
步骤2：(4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶)
将N-(2-甲基烯丙基)-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代羧酰胺(30mg，0.066mmol)的AcOH(3mL)溶液在90℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。残余物通过制备型RP-HPLC方法B纯化，提供(4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶)，是白色固体(21.0mg)。LCMS方法C：Rt＝0.69分钟；(M+H)+＝456.1；1H NMR：(MeOH-d4400MHz)：δ8.44(s，1H)，7.58(s，1H)，4.16(d，J＝13.2Hz，4H)，3.85-4.18(m，8H)，2.04-2.07(m，4H)，1.70(s，3H)；19F NMR：(MeOH-d4 400MHz)：δ-67.676，-77.137。
实施例11
4-(2-((3,3-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：3,3-二氟环己烷甲醛
将(3,3-二氟环己基)甲醇(100mg，0.67mmol)和PCC(289mg，1.34mmol)在无水DCM(5mL)中的混合物在15-23℃搅拌18小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应完成。过滤混合物和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱用石油醚：乙酸乙酯＝3：1至2：1)，提供3,3-二氟环己烷甲醛(60mg，61％)，是无色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ9.61(s，1H)，2.54-2.56(m，1H)，2.25-2.27(m，8H)。
Step2：4-(2-((3,3-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.088mmol)，3,3-二氟环己烷甲醛(39mg，0.26mmol)，NaBH3CN(28mg，0.44mmol)和HOAc(3滴)在MeOH(3mL)中的混合物在15-24℃搅拌18小时。减压浓缩混合物，残余物通过制备型RP-HPLC方法B纯化，然后冻干干燥，提供标题化合物(TFA盐)，是黄色固体(14mg)。LCMS方法C：Rt＝0.91分钟；(M+H)+＝475.2；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.48(s，1H)，7.61(s，1H)，4.25-4.31(m，2H)，3.93-4.08(m，8H)，3.26-3.31(m，2H)，1.53-2.15(m，12H)，1.13-1.20(m，1H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.66，-77.21，-90.73-,-90.09。
实施例12
4-(2-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。在步骤2中，使用3,3-二氟环己烷甲醛。标题化合物分离为HCl盐(通过制备型RP-HPLC方法C纯化)。LCMS方法C：Rt＝0.77分钟；(M+H)+＝475.1。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.67(s，1H)，7.85(s，1H)，4.31(d，J＝10.8Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.10(m，6H)，3.28(d，J＝6.5Hz，2H)，2.28(m，2H)，2.11(m，4H)，1.84(m，5H)，1.38(m，2H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.558～67.613，-93.201～93.827，-103.398～104.204。
实施例13
4-(2-((3-甲氧基环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：(3-甲氧基环丁基)(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(300mg，0.88mmol)，3-甲氧基环丁烷羧酸(CAS登记号480450-03-1；126mg，0.97mmol)，HATU(502mg，1.32mmol)和Et3N(445mg，0.61mL，4.4mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在20-23℃搅拌3小时。将混合物加入H2O(20mL)和用EtOAc萃取(3×30mL)。经合并的有机层用H2O(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱用CH2Cl2：MeOH＝8：1至7：1)，提供(3-甲氧基环丁基)(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮(100mg)；LCMS方法C：Rt＝0.67分钟；(M+H)+＝454.9。1H NMR(MeOH-d4)：δ8.49(s，1H)，7.65(s，1H)，3.80-4.06(m，11H)，3.25(s，3H)，2.71-2.74(m，1H)，2.43-2.49(m，2H)，2.09-2.13(m，2H)，1.96-1.99(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.67，-77.38。
步骤2：4-(2-((3-甲氧基环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在冰-水下向(3-甲氧基环丁基)(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮(45mg，0.1mmol)在无水THF(2mL)中的混合物逐滴加入BH3/Me2S(0.2mL，2mmol，10M，在Me2S中)。混合物在21-24℃搅拌18小时。滴加MeOH(3mL)猝灭混合物，减压浓缩混合物。将残余物溶于MeOH(5mL)和在回流下搅拌2小时。减压浓缩混合物和残余物通过酸性制备型RP-HPLC方法A纯化，提供标题化合物(2.2mg)。LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝441.2；
1H NMR(MeOH-d4)：δ8.40(s，1H)，7.53(s，1H)，4.15-4.19(m，2H)，3.85-3.99(m，10H)，3.30-3.35(m，2H)，3.26(s，3H)，2.48-2.53(m，1H)，2.00-2.16(m，6H)，1.68-1.75(m，2H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.67，-76.96。
实施例14
4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：(3,3-二氟环丁基)甲基-4-甲基苯磺酸酯
向(3,3-二氟环丁基)甲醇(CAS登记号681128-39-2；200mg，1.64mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液加入TsCl(312mg，1.64mmol)和Et3N(828mg，8.2mmol)。反应在19-28℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。残余物通过色谱法(PE：EtOAc＝5：1)在硅胶上纯化，提供(3,3-二氟环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(320mg)。1H NMR：(CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，2H)，2.63(m，2H)，5.50(m，1H)，2.46(s，3H)，2.29(m，2H)。
步骤2：4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.146mol)在无水DMF(5mL)中的混合物加入(3,3-二氟环丁基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(81mg，0.292mmol)和Et3N(74mg，0.73mmol)。反应在100℃在N2气氛下搅拌16小时。混合物用水稀释(10mL)和用EtOAc萃取(3×10mL)。经合并的有机层用水洗涤(3×20mL)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过酸性制备型RP-HPLC方法C纯化，冻干溶液，提供标题化合物。LCMS方法C：Rt＝0.63分钟；(M+H)+＝447.0；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.63(s，1H)，7.79(s，1H)，4.17-4.25(m，4H)，4.02-4.10(m，6H)，3.47-3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.76-2.83(m，2H)，2.44-2.55(m，3H)，2.21-2.24(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.67，-84.59，-97.91。
实施例15
2-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-醇
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(50mg，0.13mmol)，2,2-二甲基环氧乙烷(48mg，0.65mmol)和TEA(60mg，0.65mmol)的EtOH(3mL)溶液在60℃在N2下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物和通过制备型TLC在硅胶上纯化(MeOH：CH2Cl2＝1：20)，提供标题化合物(30mg)。LCMS方法C：Rt＝0.60分钟；(M+H)+＝415.2；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.36(s，1H)，7.52(s，1H)，3.68-4.05(m，10H)，2.81-3.24(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，1.25(s，6H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.684。
实施例16
4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在-78℃在N2下，向2-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-醇(30mg，0.07mmol)的CH2Cl2(5mL，无水)溶液逐滴加入二乙基氨基硫三氟化物(DAST)(112mg，0.07mmol)。所得混合物在-78℃在N2下搅拌2小时。反应混合物用水淬灭(5mL)，和用CH2Cl2萃取(3×5mL)。有机层用盐水洗涤(5mL)，在Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩，通过酸性制备型RP-HPLC方法A纯化，冻干干燥，提供标题化合物(7.0mg)。LCMS方法C：Rt＝0.65分钟；(M+H)+＝417.1；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.40(s，1H)，7.53(s，1H)，4.32(s，2H)，4.15(s，2H)，3.85-4.00(m，6H)，3.62(d，J＝19.6Hz，2H)，1.98-2.16(m，4H)，1.51(s，3H)，1.46(s，3H)；19F NMR(MetOH-d4)：δ-67.656，-77.049，-144.911。
实施例17
3-氨基-3-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-1-酮
步骤1：(2-甲基-4-氧代-4-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(CAS登记号129765-95-3；29mg，0.13mmol)，HATU(50mg，0.13mmol)和DIEA(70mg，0.52mmol)在DMF(5mL，无水)中的溶液在21-27℃搅拌20分钟，向其加入4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(50mg，0.13mmol)。所得混合物在21-27℃在N2下搅拌约3小时。所得混合物用水淬灭(30mL)和用EtOAc萃取(2×20mL)。有机层用盐水洗涤(20mL)，过滤和浓缩，提供(2-甲基-4-氧代-4-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，粗制)，是黄色油状物，其直接用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤2：3-氨基-3-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-1-酮
将(2-甲基-4-氧代-4-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.13mmol，粗制)在TFA：CH2Cl2(4mL，V：V＝1：3)混合物中的溶液在21-24℃搅拌约2小时。真空浓缩所得混合物，通过酸性制备型RP-HPLC方法B纯化，冻干干燥，提供标题化合物(11mg)。LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝442.2；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.44(s，1H)，7.60(s，1H)，4.06(s，2H)，3.89-4.02(m，6H)，3.85(s，2H)，2.51(s，2H)，1.90-2.04(m，4H)，1.41(s，6H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.653。
实施例18
4-(2-新戊基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用3,3-二甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.93分钟；(M+H)+＝413.4；1H NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.44(s，1H)，7.60(s，1H)，4.35(d，J＝16Hz，2H)，4.06(d，J＝16Hz，2H)，4.00(m，2H)，3.92(m，4H)，3.22(s，2H)，2.16(m，2H)，2.04(m，2H)，1.04(s，9H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.687。
实施例19
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用4-四氢吡喃甲醛(CAS登记号50675-18-8)而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.84分钟；(M+H)+＝441.4。
实施例20
3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-6-腈
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用3-甲酰基-1H-吲哚-6-腈而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝497.4；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.44(s，1H)，7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.82(2单峰，2H)，7.60(s，1H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.92-4.12(m，10H)，2.04(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.669。
实施例21
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈通过描述于Borkin等人，Cancer Cell，27，1-14，2015的方法合成。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.04分钟；(M+H)+＝511.5。
实施例22
4-(2-(2-甲基丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例1中所描述的那些类似的程序制备。在步骤6中，使用2-甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.95分钟；(M+H)+＝413.4；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.44(s，1H)，7.60(s，1H)，4.24(m，2H)，3.98(m，8H)，3.24(m，1H)，3.12(m，1H)，2.02-2.12(m，4H)，1.78(m，1H)，1.46(m，1H)，1.24(m，1H)，0.96(m，6H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.673。
实施例23
4-(2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1.8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(120mg，0.476mmol)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(CAS登记号336191-17-4；171mg，0.714mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液加入K2CO3(197mg，1.428mmol)。混合物在70℃搅拌2小时。LCMS显示4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶完全消耗。过滤混合物和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)在硅胶上纯化，提供8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯，是浅黄色油状物(200mg，69％)；LCMS方法C：Rt＝0.84分钟；(M+H)+＝457.2。
步骤2.4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在10-12℃向8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.438mmol)的无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加入HCl-二噁烷(4N，2mL)。混合物在10-12℃搅拌16小时。LCMS显示8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯完全消耗。减压浓缩混合物，提供粗制4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(HCl盐)，是灰白色固体(156mg,100％)，其用于后续步骤而不加进一步纯化。LCMS方法D：Rt＝0.91分钟；(M+H)+＝357.2。
步骤3.(4-(2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶)
向4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(30mg，0.084mmol)在无水CH3OH(5mL)中的混合物加入苯甲醛(36mg，0.336mmol)。混合物在15-22℃搅拌5分钟。然后将NaBH3CN(21mg，0.336mmol)加至混合物。反应在60℃在N2气氛下搅拌16小时。混合物用3N HCl(5mL)淬灭，减压浓缩。残余物通过碱性制备型RP-HPLC方法D纯化，冻干溶液，提供标题化合物，是黄色油状物(22mg，58％)；LCMS方法C：Rt＝0.63分钟；(M+H)+＝446.9；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.31(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，5H)，3.88(m，6H)，3.63(s，2H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.52(s，2H)，1.78(t，J＝6.8Hz，2H)，1.72(t，J＝5.6Hz，4H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.668，-73.000～-77.600。
实施例24
4-(2-异丁基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例23中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用异丁醛而不是苯甲醛。LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝412.9；1H NMR：(MeOH-d4)：δ8.46(s，1H)，7.61(s，1H)，4.10-4.15(m，2H)，3.90-4.00(m，4H)，3.75-3.85(m，1H)，3.71(d，J＝12.0Hz，1H)，3.05-3.15(m，3H)，2.15-2.25(m，1H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.661，-77.167。
实施例25
4-(2-异丙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例23中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用丙酮而不是苯甲醛。LCMS方法C：Rt＝0.60分钟；(M+H)+＝398.8。1H NMR：(MeOH-d4)：δ8.45(s，1H)，7.60(s，1H)，4.13(m，2H)，3.94(m，4H)，3.75(m，1H)，3.63(d，J＝12Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.35(s，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，1H)，2.2(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，4H)，1.42(d，J＝6.4Hz，6H)。19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.696，-77.190。
实施例26
4-甲基-5-((8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物用与实施例23中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.06分钟；(M+H)+＝525.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.45(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.60(s，2H)，4.14(m，2H)，3.93(m，4H)，3.61(m，2H)，3.46(m，1H)，3.23(m，1H)，2.68(s，3H)，2.26(m，1H)，2.08-1.80(m，5H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.666(t，J＝10.5Hz)。
实施例27
4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物从4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯合成，使用类似于实施例10中所描述的那些的程序。LCMS方法C：Rt＝0.78分钟；(M+H)+＝470.0；1H NMR：(MeOH-d4)：δ8.48(s，1H)，7.63(s，1H)，3.90-4.20(m，6H)，3.85(s，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.58(d，J＝12.0Hz，2H)，2.16(m，2H)，1.86(m，4H)，1.68(s，6H)；19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.638，-77.091。
实施例28
4-(7-((1H-吲哚-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1.7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(450mg，1.77mmol)，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(401mg，1.77mmol)和Na2CO3(564mg，5.32mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物在90℃加热3小时。将反应冷却至20-24℃和过滤。浓缩滤液，提供7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，是黄色固体(500mg，63％)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.73分钟；(M+H)+＝187.1。
步骤2.4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.57mmol)和HCl/MeOH(3mL)的混合物在20-25℃搅拌0.5小时。浓缩混合物，溶于DCM：MeOH(10:1，50mL)，用饱和NaHCO3(水溶液30mL)中和。分开的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，是无色油状物(120mg，63％粗制收率)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.33分钟；(M+H)+＝343.0。
步骤3.4-(7-((1H-吲哚-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(30mg，0.088mmol)的MeOH(3mL)溶液加入1H-吲哚-5-甲醛(14mg，0.096mmol)，HOAc(1滴)，和NaBH3CN(11mg，0.175mmol)。在50℃搅拌反应混合物3小时。浓缩混合物和通过酸性制备型RP-HPLC方法A纯化，提供标题化合物(TFA盐)，是白色固体(15mg，36％)；LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝471.9；1H NMR(甲醇-d4 400MHz)：δ8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69-7.70(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.91-4.03(m，6H)，3.39-3.64(m，4H)，2.13-2.29(m，4H)；19FNMR(甲醇-d4 400MHz)：δ-67.691，-77.175。
实施例29
4-(7-((1H-吲哚-6-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物与实施例28步骤3的程序类似地制备自4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(30mg，0.088mmol)和1H-吲哚-6-甲醛(14mg，0.096mmol)，和通过碱性制备型RP-HPLC方法D纯化，提供标题化合物，是白色固体(6.1mg,15％)。LCMS方法D：Rt＝1.70分钟；(M+H)+＝472.1；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.27(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.41(d，J＝3.2Hz，1H),4.60(m，1H)，3.76-3.87(m，7H)，2.64-2.87(m，4H)，2.04-2.08(m，2H)，1.90-1.94(m，2H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.739。
实施例30
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(R和S对映体)
标题化合物根据实施例28的程序合成。在步骤3中，运用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。外消旋混合物通过SFC纯化(柱：手性IC-3 150×4.6mm I.D.，3μm流动相：40％的异丙醇(0.05％DEA)/CO2，流速：2.5mL/min柱温：40℃)，提供各对映体，是白色固体。
异构体1(实施例30a)：LCMS方法C：Rt＝0.65分钟；(M+H)+＝511.1；1H NMR(MeOH-d4,)：δ8.28(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77-3.92(m，8H)，2.62-2.75(m，4H)，2.60(s，3H)，2.09(s，2H)，1.91-1.95(m，2H)；19FNMR(MeOH-d4,)：δ-67.752；SFC EE>99.9％，tR＝5.54分钟。
异构体2(实施例30b)：LCMS方法C：Rt＝0.65分钟；(M+H)+＝511.1；1H NMR(MeOH-d4,)δ8.28(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77-3.92(m，8H)，2.62-2.75(m，4H)，2.60(s，3H)，2.09(s，2H)，1.91-1.95(m，2H)；19FNMR(MeOH-d4)：δ-67.752；SFC EE＝99.16％，tR＝6.70分钟。
实施例31
4-(7-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物制备为TFA盐，使用类似于实施例28中描述的那些的程序。在步骤3中，使用3-四氢呋喃甲醛(CAS登记号79710-86-4)。LCMS方法B：Rt＝0.80分钟；(M+H)+＝427.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.44(s，1H)，7.71(s，1H)，3.62-4.10(m，12H)，3.51(m，1H)，3.34(m，3H)，2.64(m，1H)，2.24(m，5H)，1.72(m，1H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.722。
实施例32
4-(7-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物制备为TFA盐，使用类似于实施例28中描述的那些的程序。在步骤3中，使用4,4-二氟环己烷甲醛(CAS登记号265108-36-9)。LCMS方法B：Rt＝0.95分钟；(M+H)+＝475.6。
实施例33
4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苄腈
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用4-氰基苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝458.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.42(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，4.55(s，2H)，4.02(m，4H)，3.92(q，J＝10.4Hz，2H)，3.60(m，4H)，2.26(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.715(t，J＝10.4Hz)。
实施例34
N-(4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用4-乙酰氨基苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.94分钟；(M+H)+＝490.6；1H NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.61(s，1H)，8.03(br，1H)，7.88(s，1H)，7.67(m，2H)，7.57(m，2H)，4.44(m，2H)，4.28(m，2H)，3.92-4.14(m，4H)，3.34-3.78(m，4H)，2.16-2.46(m，4H)，2.13(s，3H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.648。
实施例35
3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苄腈
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，运用3-氰基苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝458.5。
实施例36
4-(7-(2-氯-4-(甲磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用2-氯-4-甲磺酰基苯甲醛(CAS登记号101349-95-5)。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.03分钟；(M+H)+＝545.5。
实施例37
6-(2,2,2-三氟乙基)-4-(7-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用反式-4-三氟甲基环己基甲醛(CAS登记号133261-34-4；Journal of the American ChemicalSociety，123(23)，5414-5417；2001)。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.18分钟；(M+H)+＝507.6。
实施例38
N-(4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，运用N-(4-甲酰基苯基)甲烷磺酰胺。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.96分钟；(M+H)+＝526.6；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.40(s，1H)，7.66(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.02(m，2H)，3.92(m，2H)，3.91(q，J＝10.4Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.45(m，2H)，3.00(s，3H)，2.38-2.04(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.722(t，J＝10.4Hz)。
实施例39
5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(CAS登记号106429-59-8)。LCMS方法C：Rt＝0.61分钟；(M+H)+＝489.1；1H NMR(MeOD-d4)：δ8.44(s，1H)，7.70(S，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，4.47(s，2H)，3.87-4.13(m，6H)，3.38-3.75(m，4H)，2.05-2.42(m，4H)；19FNMR(MeOD-d4)：δ-67.69，-77.18。
实施例40
6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-甲醛(CAS登记号54903-15-0)。LCMS方法B：Rt＝1.04分钟；(M+H)+＝490.5。
实施例41
1-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
标题化合物制备为混合物，使用类似于实施例28步骤3中描述的那些的程序，起始自1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛和3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛的混合物。LCMS方法C：Rt＝0.63分钟；(M+H)+＝503.1；1H NMR(MeOD-d4)：δ8.28(s，1H)，7.61(s，1H)，7.00-7.16(m，3H)，3.68-3.94(m，8H)，3.39(s，3H)，2.57-2.85(m，4H)，2.04-2.15(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)；19F NMR(MeOD-d4)：δ-67.71。
实施例42
N-(3-甲基-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用4-乙酰氨基-2-甲基苯甲醛(CAS登记号84257-50-1)。LCMS方法D：Rt＝1.99分钟；(M+H)+＝464.1。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.27(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(s，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75-3.91(m，6H)，3.62(s，2H)，2.74-2.77(s，1H)，2.66-2.68(s，2H)，2.54-2.57(m，1H)，2.36(s，3H)，2.01-2.12(m，5H)，1.88-1.93(m，2H)。19F NMR(MeOD-d4)：δ-67.74。
实施例43
4-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备，在步骤3中用苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.95分钟；(M+H)+＝433.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.46(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44-7.60(m，5H)，4.46(s，2H)，3.86-4.18(m，6H)，3.36-3.76(m，4H)，2.27(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.690(t，J＝10.4Hz)。
实施例44
N-(3-氯-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
标题化合物用与实施例28中所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，使用4-乙酰氨基-3-氯苯甲醛(CAS登记号69828-55-3；ChemMedChem，4(3)，339-351；2009)。LCMS方法C：Rt＝0.65分钟；(M+H)+＝524.1；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.38(s，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.52-7.71(m，3H)，4.60(s，2H)，3.84-4.13(m，6H)，3.43-3.81(m，4H)，2.28(m，4H)，2.14(s，3H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.694，-77.126。
实施例45
N-(3-氟-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：4-氨基-2-氟苯甲醛
向2-氟-4-硝基苯甲醛(CAS登记号157701-72-9)(50mg，0.3mmol)的EtOH(3mL)和H2O(3mL)溶液加入Fe粉(101mg，1.8mmol)和NH4Cl(95mg，1.8mmol)。然后反应在60℃在N2下加热1小时。TLC确认原料被消耗和形成新产品。混合物用H2O稀释(30mL)和用EtOAc萃取(30mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供4-氨基-2-氟苯甲醛，是黄色固体(35mg，85％)，其用于后续步骤而不纯化。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ10.08(s，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.40(s，1H)。
步骤2：N-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙酰胺
向4-氨基-2-氟苯甲醛(35mg，0.22mmol)的DCM(3mL)溶液加入Ac2O(22mg，0.22mmol)和TEA(43mg，0.44mmol)。反应在24-30℃搅拌16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)确认原料被消耗和形成新产品。混合物用H2O稀释(5mL)和用EtOAc萃取(10mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供粗制品，其通过制备型TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，提供N-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙酰胺，是黄色固体(25mg，56％)；(MH)+＝182.0。
步骤3：(N-(3-氟-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺)
向3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-甲基)苯胺(30mg，0.09mmol)的MeOH(5mL)溶液加入N-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙酰胺(16mg，0.09mmol)和HOAc(2滴)。然后加入NaBH3CN(12mg，0.18mmol)。反应在50℃搅拌1小时。LCMS显示检测到约82％的标题化合物。浓缩混合物和通过制备型RP-HPLC方法A纯化，提供标题化合物(N-(3-氟-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺，TFA盐)，是黄色固体(27.0mg，61％)。LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝508.1；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.24(s，1H)，7.68-7.77(s，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，4.49(d，2H)，3.88-4.03(m，6H)，3.52-3.69(s，4H)，2.27(s，4H)，2.14(s，3H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-115.309，-77.179，-67.701。
实施例46
((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯
步骤1.((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯
向((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)溶液加入Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(264mg，0.63mmol)。所得混合物在80℃在CEM微波中加热10分钟。冷却之后，将1N NaOH(5mL)加入溶液，和用DCM萃取(5mLx2)，经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和仔细地减压浓缩，所得的无色液体用于后续步骤而不纯化。LCMS方法B：Rt＝1.48分钟。
步骤2.((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(75mg，0.20mmol)(如实施例28步骤2制备，不加中和)的MeOH(1.5mL)溶液加入NaOAc(16mg，0.20mmol)，随后((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.30mmol)。所得溶液在RT搅拌15分钟，随后将NaCNBH3(19mg，0.3mmol)加入溶液。LC-MS显示反应在一小时内完成。减压除去甲醇，将饱和NaHCO3溶液(10mL)加入残余物，和混合物通过EtOAc萃取(10mLx3)。经合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过ISCO柱(二氧化硅)纯化，用0至10％MeOH/DCM洗脱，提供((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(67mg，两步61％)。LCMS方法B：Rt＝1.23分钟。[M+H]+＝554.5。
步骤3.(1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己烷-1-胺
向((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.12mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入三氟乙酸(0.5mL)。所得溶液在RT搅拌1小时，和LC-MS指出反应至完成。除去溶剂，提供(1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己烷-1-胺，是树胶状油状物，其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法B：Rt＝1.04分钟；[M+H]+＝454.5。
步骤4.((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯
向(1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己烷-1-胺(0.05mmol)的DCM(1mL)溶液加入Et3N(100μL，过量)。所得溶液冷却至0℃和仔细地将氯甲酸甲酯(0.06mmol)加入溶液。将反应温热至RT，和搅拌过夜。除去溶剂，和残余物通过Gilson RP-HPLC方法B纯化，提供标题化合物，是TFA盐；LC-MS方法B：Rt＝1.09分钟；(M+H)+＝512.6。
实施例47
N-((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)乙酰胺
标题化合物用与实施例46中所描述的那些类似的程序制备。在步骤4中，使用乙酰氯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝496.5。
实施例48
N-((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺
标题化合物用与实施例46中所描述的那些类似的程序制备。在步骤4中，使用甲烷磺酰氯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.04分钟；(M+H)+＝532.7；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.38(s，1H)，7.66(s，1H)，3.76-4.08(m，7H)，3.14-3.30(m，4H)，2.94(s，3H)，2.28(m，4H)，2.08(m，2H)，1.92(m，2H)，1.76(m，1H)，1.35(m，2H)，1.19(m，2H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.722(t，J＝10.4Hz)。
实施例49
N-((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(参见实施例28步骤2)和((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号223131-01-9)，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用甲磺酸酐而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.04分钟；(M+H)+＝532.6。
实施例50
N-((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)乙酰胺
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐和((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用乙酰氯而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.99分钟；(M+H)+＝496.6。
实施例51
((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐和((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.08分钟；(M+H)+＝512.6。
实施例52
N-(3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
步骤1.4-(7-(3-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(参见实施例28步骤2)(100mg，0.29mmol)的MeOH(10mL)溶液加入3-硝基苯甲醛(44mg，0.29mmol)，NaCNBH3(1当量)和HOAc(1滴)。然后反应在50℃加热1小时。混合物用H2O稀释(50mL)和用EtOAc萃取(30mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供粗制产品，将其通过色谱柱纯化(硅胶，洗脱用PE：EtOAc＝2：1to DCM：MeOH＝10：1)，提供4-(7-(3-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，是无色油状物(120mg)；LCMS方法C：Rt＝0.67分钟；(M+H)+＝478.1。
步骤2.3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯胺
将4-(7-(3-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]-嘧啶(50mg，0.1mmol)和Pd/C(5mg，10％)在EtOAc(5mL)中的混合物在15psiH2下在24-29℃搅拌3小时。TLC(PE：EtOAc＝1：1)确认原料被消耗和形成新点。混合物过滤通过C盐，浓缩滤液，提供3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯胺，是无色油状物(40mg)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝1.90分钟；(M+H)+＝448.1。
步骤3.N-(3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
向3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-甲基)苯胺(40mg，0.089mmol)的DCM(5mL)溶液加入乙酰氯(8mg，0.098mmol)和吡啶(15mg，0.08mmol)。然后反应在25-30℃搅拌2小时。LCMS显示检测到约93％的标题化合物。浓缩混合物和通过制备型RP-HPLC方法A纯化，提供标题化合物(11.1mg)；LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝490.1；1H NMR(MeOD-d4)：δ8.46(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.27-7.41(m，1H)4.44(s，2H)，3.93-4.04(m，6H)，3.60-3.66(m，4H)，2.78(s，4H)，2.14(s，3H)；19F NMR(MeOD-d4)：δ-67.657，-77.089。
实施例53
(3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯
标题化合物用与实施例52中所描述的那些类似的程序制备。LCMS方法C：Rt＝0.66分钟；(M+H)+＝506.1；1H NMR(MeOD-d4)：δ8.50(s，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.39-7.40(m，2H)，7.20-7.21(m，1H)，4.43(s，2H)3.92-4.06(m，6H)，3.75(s，3H)，3.56-3.69(m，4H)，3.49(s，3H)，2.29(s，4H)；19F NMR(MeOD-d4)：δ-67.648，-77.163。
实施例54
N-(3-甲基-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物用与实施例52中所描述的那些类似的程序制备。LCMS方法C：Rt＝0.656分钟；(M+H)+＝540.2；1H NMR(MeOD-d4)：δ8.40(s，1H)，7.67(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.27(m，2H)，4.49(s，2H)，3.84-4.10(m，6H)，3.37-3.80(m，4H)，3.00(s，3H)，2.47(s，3H)，2.03-2.39(m，4H)；19F NMR(MeOD-d4)：δ-67.69，-77.12。
实施例55
哌啶-3-基(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲酮
步骤1.3-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(34mg，0.15mmol)，HATU(16mg，0.15mmol)和DIEA(77mg，0.60mmol)的DMF(3mL)溶液加入4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(参见实施例28步骤2)(50mg，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液。混合物在26-30℃搅拌16小时。向反应混合物加水(50mL)和所得混合物用EtOAc萃取(2×50mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，提供粗制3-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg)，将其直接用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.78分钟；(M+H)+＝554.1。
步骤2.哌啶-3-基(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲酮
向3-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.20mmol，粗制)的CH2Cl2(4mL)溶液加入三氟乙酸(2mL)。混合物在23-28℃搅拌16小时。LCMS显示原料完全消耗。减压浓缩反应混合物。残余物用NH3-H2O中和(pH＝8)和通过制备型RP-HPLC方法A纯化，提供标题化合物，是透明固体(50.7mg)。LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝454.1；1H NMR(MeOD-d4)δ8.48(s，1H)，7.80(s，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.96(m，4H)，3.46-3.84(m，4H)，3.18-3.30(m，3H)，2.99-3.17(m，2H)，2.12-2.32(m，3H)，1.89-2.12(m，3H)，1.70-1.89(m，2H)；19F NMR(MeOD-d4)δ-67.646，-77.068。
实施例56
哌啶-2-基(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲酮
标题化合物用与实施例55中所描述的那些类似的程序制备。在步骤1中，运用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(CAS登记号)。LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝454.1；1HNMR(CD3OD)：δ8.48(d，1H)，7.73-7.84(d，1H)，4.05-4.26(m，3H)，3.96(m，4H)，3.35-3.86(m，5H)，2.95-3.14(m，1H)，2.01-2.30(m，5H)，1.82-2.01(m，2H)，1.57-1.81(m，3H)；19F NMR(CD3OD)：δ-67.668，-77.106。
实施例57
4-(7-脯氨酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例55中所描述的那些类似的程序制备。在步骤1中，运用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(CAS登记号59433-50-0)。LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝440.5；1H NMR(CD3OD)：δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，4.47-4.61(m，1H)，3.86-4.32(m，6H)，3.60-3.85(m，3H)，3.49-3.60(m，1H)，3.32-3.48(m，2H)，2.42-2.62(m，1H)，1.90-2.30(m，7H)；19F NMR(CD3OD)：δ-67.668，-77.175。
实施例58
2-氨基-2-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)丙-1-酮
标题化合物用与实施例55中所描述的那些类似的程序制备。在步骤1中，运用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(CAS登记号30992-29-1)。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.90分钟；(M+H)+＝428.6；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，4.09(m，2H)，3.92(q，J＝10.4Hz，2H)，3.88(m，3H)，3.71(m，3H)，2.17(m，4H)，1.66(s，6H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.739(t，J＝10.4Hz)。
实施例59
2-苄基-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮
步骤1：7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.11g，0.44mmol)的THF(1.5mL)溶液加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮盐酸盐(85mg，0.48mmol)和Et3N(0.2mL)。所得混合物在CEM微波反应器中在110℃加热80分钟。LCMS显示反应完成，过滤反应混合物，固体用EtOAc洗涤，减压蒸发合并的滤液，提供粗制7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(201mg)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法B：Rt＝1.18分钟；(M+H)+＝357.5。
步骤2：2-苄基-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮
在0℃向7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(33mg，0.07mmol)的DMF溶液加入NaH(5mg，过量)/DMF(0.2mL)。在混合物搅拌5分钟之后加入苄基溴(13.2mg，0.08mmol)。LCMS指出反应在15分钟内完成。反应用冰水淬灭和用DCM萃取。浓缩合并的有机层，通过HPLC纯化，提供标题化合物，是TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.45分钟；(M+H)+＝427.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.54，8.50(两个s，1H)，7.84，7.72(两个s，1H)，7.24-7.38(m，5H)，4.48(dd，2H)，3.90-4.38(m，4H)，3.96(t，J＝10.4Hz，2H)，3.38(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.694(t，J＝10.4Hz)。
实施例60
((1s,4s)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮和
((1r,4r)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮
步骤1：6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.0g，3.96mmol)的CH3CN(30mL)溶液加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(929mg，3.96mmol)和Na2CO3(1.0g，9.90mmol)。所得混合物在90℃搅拌约4小时。过滤反应混合物。真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(石油醚：EtOAc＝5：1至EtOAc)在硅胶上纯化，提供6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g)。LCMS方法C：Rt＝0.77分钟；(M+H)+＝415.1
步骤2：4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.58g，3.81mmol)的CH2Cl2(10mL，无水)溶液加入TFA(3mL)。所得混合物在23-34℃搅拌约4小时。反应混合物用NH3·H2O中和至pH＝6.0-7.0。水层用CH2Cl2萃取(2×30mL)。真空浓缩有机层，提供4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.1g)。LCMS方法C：Rt＝0.53分钟；(M+H)+＝315.1
步骤3：((1s,4s)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮)和((1r,4r)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮
向4-甲氧基环己烷羧酸(101mg，0.64mmol)的DMF(10mL，无水)溶液加入DIEA(486mg，2.56mmol)和HATU(243mg，0.64mmol)。在搅拌10分钟之后，将4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(200mg，0.64mmol)的DMF(5mL，无水)溶液经由注射器加入。所得混合物在23-29℃搅拌4小时。反应混合物用水稀释(30mL)和用EtOAc萃取(2×30mL)。真空浓缩有机层。残余物通过制备型-TLC纯化(CH2Cl2：MeOH＝15：1)，提供产品(160mg，55％，两种异构体的混合物)，是黄色油状物。
60mg量的该油状物通过酸性制备型RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供异构体1和异构体2(是TFA盐)，均是无色油状物。
异构体1(实施例60a)：LCMS方法C：Rt＝0.69分钟；(M+H)+＝455.1；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.43(s，1H)，7.49(s，1H)，4.72(s，4H)，4.53(s，2H)，4.24(s，2H)，3.96(q，J＝21.2，10.8Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.16-3.22(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.12-2.16(m，2H)，1.80-1.85(m，2H)，1.44-1.57(m，2H)，1.16-1.28(m，2H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.691，-77.311。
异构体2(实施例60b)：LCMS方法C：Rt＝0.71分钟；(M+H)+＝455.1；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.46(s，1H)，7.52(s，1H)，4.75(s，4H)，4.53(s，2H)，4.24(s，2H)，3.98(q，J＝20.8，10.0Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.45-1.57(m，4H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.668，-77.319。
实施例61
2-(4-((甲磺酰基)甲基)苯基)-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮
标题化合物用与实施例60所描述的那些类似的程序制备。标题化合物分离为TFA盐。在步骤3中，运用2-(4-((甲磺酰基)甲基)苯基)乙酸(CAS登记号1598899-63-8)。LCMS方法B：Rt＝1.08分钟；(M+H)+＝525.4。
实施例62
2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮
标题化合物用与实施例60所描述的那些类似的程序制备。在步骤3中，运用2-(4-((甲磺酰基))苯基)乙酸。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.20分钟；(M+H)+＝511.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.42(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.74(m，4H)，4.56(s，2H)，4.26(s，2H)，3.92(q，J＝10.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.08(s，3H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.718(t，J＝10.4Hz)。
实施例63
4-(6-((3,3-二氟环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(参见实施例60步骤2)和3,3-二氟环己烷-1-甲醛，产生标题化合物。LCMS方法C：Rt＝0.65分钟；(M+H)+＝447.1；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.43(s，1H)，7.43(s，1H)，4.40-4.75(m，8H)，3.95(q，J＝10.4Hz，2H)，3.25(m，2H)，1.50-2.20(m，8H)，1.13-1.20(m，1H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.90～-67.23，-77.14，-90.79～-90.15，-101.75～-101.11。
实施例64
4-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和4,4-二甲基环己烷-1-甲醛(CAS登记号394734-96-4)，产生标题化合物。LCMS方法C：Rt＝0.72分钟；(M+H)+＝439.1；1H NMR：(MeOH-d4)：δ8.37(s，1H)，7.38(s，1H)，4.47-4.83(m，6H)，4.29-4.46(m，2H)，3.92(q，J＝10.4Hz，2H)，3.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.70(m，3H)，1.43-1.46(m，2H)，1.15-1.33(m，4H)，0.92(d，J＝5.6Hz，6H)；19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.668，-76.977。
实施例65
4-(6-((3,3-二甲基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和3,3-二甲基环己烷-1-甲醛(CAS登记号99017-89-7)，产生标题化合物。LCMS方法C：Rt＝0.72分钟；(M+H)+＝439.1；1H NMR：(甲醇-d4)：δ8.36(s，1H)，7.38(s，1H)，4.45-4.82(m，6H)，4.23-4.44(m，2H)，3.77-4.00(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，1.69-1.92(m，2H)，1.31-1.68(m，4H)，1.08-1.20(m，1H)，0.79-1.02(m，8H)。19F NMR：(甲醇-d4)：δ-67.668，-76.954。
实施例66
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(CAS登记号50675-18-8)，提供标题化合物。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.92分钟；(M+H)+＝397.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.42(s，1H)，7.42(s，1H)，4.80(m，2H)，4.68(m，2H)，4.60(m，2H)，4.42(m，2H)，3.96(m，4H)，3.42(t，J＝10Hz，2H)，3.18(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.64(m，2H)，1.38(m，2H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.711(t，J＝10.4Hz)。
实施例67
4-甲基-5-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈，产生标题化合物。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.96分钟；(M+H)+＝483.5。
实施例68
4-(6-(环戊基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和环戊烷甲醛(CAS登记号872-53-7)，产生标题化合物。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.92分钟；(M+H)+＝397.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.38(s，1H)，7.39(s，1H)，4.74(m，2H)，4.64(m，2H)，4.53(m，2H)，4.38(m，2H)，3.92(q，J＝10.4Hz，2H)，3.22(d，J＝8Hz，2H)，2.09(m，1H)，1.87(m，2H)，1.58-1.78(m，4H)，1.26(m，2H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.708(t，J＝10.4Hz)。
实施例69
4-(6-(环己基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和环己烷甲醛(CAS登记号2043-61-0)，产生标题化合物。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝411.5；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.39(s，1H)，7.39(s，1H)，4.74(m，2H)，4.63(m，2H)，4.54(m，2H)，4.36(m，2H)，3.93(q，J＝10.6Hz，2H)，3.11(d，J＝8Hz，2H)，1.60-1.82(m，6H)，1.18-1.38(m，3H)，0.98-1.10(m，2H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.718(t，J＝10.6Hz)。
实施例70
4-(6-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例11中所描述的那些类似的程序制备。运用化合物4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和4,4-二氟环己烷-1-甲醛，产生标题化合物。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.96分钟；(M+H)+＝447.6。
实施例71
N-((1r,4r)-4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)乙烷磺酰胺
标题化合物合成自4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用乙烷磺酰氯而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.02分钟；(M+H)+＝518.6。
实施例72
N-((1r,4r)-4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)环丙烷磺酰胺
标题化合物合成自4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用环丙烷磺酰氯而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.00分钟；(M+H)+＝530.6。
实施例73
4-(6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步骤1：氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯
向氧杂环丁烷-3-基甲醇(CAS登记号6246-06-6；100mg，1.14mmol)的DCM(5mL)溶液加入TsCl(260mg，1.36mmol)和吡啶(180mg，2.27mmol)。然后反应在23-29℃搅拌16小时。TLC(PE：EA＝1：1)确认原料被消耗和形成新产品。浓缩混合物和通过色谱法柱在硅胶上纯化，洗脱用PE：EA＝5：1，提供氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(100mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.73-4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32-4.35(t，J＝5.6Hz，2H)，4.26(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.33(m，1H)，2.47(s，3H)。
步骤2：4-(6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(40mg，0.14mmol)的DMF(3mL)溶液加入氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(47mg，0.19mmol)和TEA(40mg，0.39mmol)。然后反应在100℃加热16小时。浓缩混合物和通过制备型RP-LCMS方法D纯化，提供标题化合物(8mg)；LCMS方法C：Rt＝1.1分钟；(M+H)+＝385.0；1HNMR(甲醇-d4)δ8.27(s，1H)，7.36(s，1H)，4.76-4.80(m，2H)，4.43-4.49(m，4H)，4.41(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84-3.92(q，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，4H)，3.03-.3.10(m，2H)，2.81(d，J＝7.2Hz，1H)；19F NMR(甲醇-d4)δ-67.174。
实施例74
4-(6-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在氮气氛下向4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.16mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(88mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入Et3N(80.50mg，0.80mmol)。在100℃搅拌反应混合物16小时。加水(80mL)和所得混合物用EtOAc萃取(3×80mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型RP-HPLC方法D纯化和冻干干燥，提供标题化合物(19mg)。LCMS方法C：Rt＝0.63分钟；(M+H)+＝419.1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.42(s，1H)，4.30-4.45(m，4H)，4.03(q，J＝11.2Hz，2H)，3.35-3.47(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，2.43(d，J＝7.2Hz，2H)，2.11-2.27(m，2H)，1.95-2.05(m，1H)；19F NMR(MeOH-d4)δ-67.732，-83.707～-84.216，-96.620～-97.129。
实施例75
4-(6-((4-甲氧基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物用与实施例74中所描述的那些类似的程序制备，通过将4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶与(4-甲氧基环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯反应，提供标题化合物的TFA盐(21.0mg，23％)。LCMS方法E：Rt＝0.84分钟；(M+H)+＝441.2；1H NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.39(s，1H)，7.40(s，1H)，4.33-4.80(m，8H)，3.94(q，J＝10.8Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.32(s，3H)，3.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.46-1.57(m，4H)，1.29-1.46(m，2H).；19F NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ-67.70，-77.08。
实施例76
4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己烷-1-醇
在0-5℃向4-(6-((4-甲氧基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(参见实施例75)(10mg，0.023mmol)的DCE(3mL，无水)溶液一批加入TMSI(23mg，15μL，0.113mmol)。所得混合物在27-35℃在N2下搅拌3小时。反应混合物用MeOH淬灭(1mL)和真空浓缩。残余物通过制备型RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供标题化合物(TFA盐)，是无色油状物(5.7mg，47％)。LCMS方法E：Rt＝0.76；(M+H)+＝472.1；1H NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.36(s，1H)，7.38(s，1H)，4.48-4.77(m，6H)，4.34-4.46(m，2H)，3.85-4.00(m，3H)，3.18(d，J＝7.2Hz，2H)，1.68-1.84(m，3H)，1.44-1.66(m，6H)；19FNMR(MeOH-d4，400MHz)：δ-67.69，-76.95。
实施例77
3-氨基-3-甲基-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁烷-1-酮
步骤1.(2-甲基-4-氧代-4-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(CAS登记号129765-95-3；35mg，0.16mmol)的DMF(5mL，无水)溶液加入DIEA(83mg，0.64mmol)，HATU(61mg，0.16mmol)和4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.16mmol)。所得混合物在21-27℃搅拌20小时。反应混合物用水稀释(20mL)和用EtOAc萃取(2×20mL)。有机层用盐水洗涤(3×30mL)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，提供所希望的产品(65mg，粗制)，是黄色油状物，将其直接用于后续步骤。LCMS方法C：Rt＝0.76分钟；(M+H)+＝514.2。
步骤2.3-氨基-3-甲基-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁烷-1-酮
向(2-甲基-4-氧代-4-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)的CH2Cl2(2mL，无水)溶液加入TFA(1mL)。所得混合物在21-25℃搅拌1小时。LCMS指出反应完成。反应混合物用NH3.H2O中和至pH＝6-7。过滤混合物和真空浓缩。残余物通过RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供标题化合物(80mg)。LCMS方法C：Rt＝0.59分钟；(M+H)+＝414.1；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.49(s，1H)，7.53(s，1H)，4.79(s，4H)，4.54(s，2H)，4.32(s，2H)，3.99(q，J＝10.4Hz，2H)，2.51(s，2H)，1.44(s，6H)；19FNMR(甲醇-d4)：δ-67.63，-77.11。
实施例78
哌啶-3-基(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮
标题化合物用与实施例77中所描述的那些类似的程序制备。化合物1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(CAS登记号84358-12-3)用在步骤1中。LCMS方法C：Rt＝0.59分钟；(M+H)+＝426.1；1H NMR：(甲醇-d4)：δ8.47(s，1H)，7.51(s，1H)，4.76(s，4H)，4.52-4.60(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，3.98(q，J＝10.4Hz，2H)，3.17-3.32(m，3H)，3.07-3.17(m，1H)，2.80-2.91(m，1H)，1.91-2.05(m，2H)，1.73-1.89(m，2H)；19F NMR：(甲醇-d4)：δ-67.67，-77.18。
实施例79
哌啶-2-基(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮
标题化合物用与实施例77中所描述的那些类似的程序制备。化合物1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(CAS登记号98303-20-9)用在步骤1中。收率：24.3mg。LCMS方法C：Rt＝0.60分钟；(M+H)+＝426.0；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.42(s，1H)，7.46(s，1H)，4.72(m，4H)，4.48-4.59(m，2H)，4.22-4.35(m，2H)，3.93(m，3H)，3.37(d，J＝12.8Hz，1H)，2.96-3.07(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，1.81-1.95(m，2H)，1.54-1.75(m，3H)；19F NMR(MeOH-d4)：δ-67.684，-77.258。
实施例80
7-(2-异丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
步骤1.N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酰胺
向4,6-二氯嘧啶-5-胺(1g，6.1mmol)的CH2ClCH2Cl(50mL)溶液加入3,3,3-三氟丙酰氯(1.7g，12.2mmol)和PPh3(3.2g，12.2mmol)。黄色溶液在60℃搅拌4小时。浓缩混合物和通过ISCO柱纯化(PE：EA＝10：1至4：1)，提供N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酰胺(1.2g)。LCMS方法E：Rt＝0.70分钟；(M+H)+＝273.9。
步骤2.7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酰胺(500mg，1.82mmol)的CH3CN(20mL)溶液加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(413mg，1.82mmol)和Na2CO3(386mg，3.64mmol)。所得混合物在90℃搅拌约3小时。过滤反应混合物。真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：EtOAc＝10：1至1：2)，提供7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(540mg)。LCMS方法C：Rt＝0.78分钟；(M+H)+＝464.1；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.28(s，1H)，3.70(s，8H)，3.47(q，J＝10.4Hz，2H)，1.81-1.84(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤3.7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(450mg，0.97mmol)的甲苯(15mL，无水)溶液加入Lawesson试剂(392mg，0.97mmol)。所得混合物在100℃在N2下搅拌约4小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：EtOAc＝10:1至1:1)，提供7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(155mg)。LCMS方法C：Rt＝0.87分钟；(M+H)+＝444.1。
步骤4.7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2(4mL，无水)溶液加入HCl-二噁烷(4N，1mL)。所得混合物在24-36℃搅拌约4小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过制备型RP-HPLC方法D纯化和冻干干燥，提供7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(30mg)。LCMS方法C：Rt＝0.61分钟；(M+H)+＝344.1。
步骤5.(7-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(20mg，0.06mmol)的无水MeOH(2mL)溶液加入丙酮(11mg，0.18mmol)和混合物在17-24℃搅拌30分钟。然后加入NaBH3CN(12mg，0.18mmol)和混合物在17-24℃搅拌3小时。过滤混合物和浓缩滤液和通过制备型RP-HPLC方法B纯化，提供标题化合物(12mg)。LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝386.1；1H NMR(甲醇-d4)：8.39(s，1H)，4.33-4.43(m，4H)，4.06-4.20(m，4H)，3.94-4.04(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，1.93-2.06(m，4H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)；19FNMR(甲醇-d4)：-66.12(s)，-77.17(s)。
实施例81
7-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
标题化合物用与实施例80步骤5中所描述的那些类似的程序通过7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(200mg，0.83mmol)与异丁醛之间的还原胺化制备。LCMS方法E：Rt＝0.87分钟；(M+H)+＝400.2；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.40(s，1H)，4.27-4.56(m，4H)，4.20-4.25(m，2H)，4.16(q，J＝10.4Hz，2H)，3.90-4.10(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，1.96-2.10(m，5H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-66.11，-77.01。
实施例82
7-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
步骤1.7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酰胺(参见实施例80步骤1；500mg，1.82mmol)的CH3CN(20mL)溶液加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(413mg，1.82mmol)和Na2CO3(386mg，3.64mmol)。所得混合物在90℃(油温)搅拌约3小时。过滤反应混合物和真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：EtOAc＝5：1至1：1)，提供7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg)。LCMS方法C：Rt＝0.77分钟；(M+H)+＝464.1。
步骤2.7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(6-氯-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg，1.19mmol)的甲苯(20mL，无水)溶液加入Lawesson试剂(480mg，1.19mmol)。所得混合物在100℃在N2下搅拌约4小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：EtOAc＝10：1至5：1)，提供7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(350mg)。LCMS方法C：Rt＝0.85分钟；(M+H)+＝444.1。
步骤3.7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，0.79mmol)的CH2Cl2(10mL，无水)溶液加入TFA(4mL)。所得混合物在RT搅拌约2小时。减压浓缩反应混合物，提供7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(460mg)。LCMS方法C：Rt＝0.56分钟；(M+Na)+＝343.9。
步骤4.7-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，0.23mmol)的MeOH(3mL，无水)溶液加入苯甲醛(29mg，0.27mmol)和HOAc(0.1mL)。在22-29℃搅拌10分钟之后，一批加入NaCNBH3(29mg，0.46mmol)。所得混合物在60℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过制备型RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供标题化合物(32.0mg)，是TFA盐。LCMS方法E：Rt＝0.87分钟；(M+H)+＝434.1；1H NMR(MeOH-d4)：δ8.41(s，1H)，7.47-7.61(m，5H)，4.48(s，2H)，4.31(s，2H)，4.16(q，J＝10.4Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.35-3.75(m，4H)，2.06-2.42(m，4H)。19F NMR(MeOH-d4)：δ-66.10，-77.21。
实施例83
4-甲基-5-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物用与实施例82中所描述的那些类似的程序制备。在步骤4中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。LCMS方法D：Rt＝1.97分钟；(M+H)+＝512.2；1HNMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.27-8.35(m，1H)，7.18-7.38(m，3H)，4.02-4.32(m，4H)，3.73-3.88(m，4H)，2.65-2.87(m，4H)，2.59(s，3H)，1.90-2.14(m，4H)；19F NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ-66.15～-66.09，-76.81～-76.73。
实施例84
N-(4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1.7-(7-(4-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向7-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(参见实施例28步骤2)(50mg，0.15mmol)的MeOH(2mL，无水)溶液加入4-硝基苯甲醛(27mg，0.17mmol)和HOAc(9mg，0.15mmol)。在23-28℃搅拌30分钟之后，一批加入NaCNBH3(19mg，0.30mmol)。所得混合物在50℃(油温)在N2下搅拌20小时。LCMS确定原料完全消耗。减压浓缩反应混合物。残余物通过碱性制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1：1)纯化，提供7-(7-(4-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶，是黄色油状物(50mg，70％)。LCMS方法C：Rt＝0.68分钟；(M+H)+＝479.1。
步骤2.4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯胺
向7-(7-(4-硝基苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(50mg，0.10mmol)的EtOAc(5mL)溶液加入Pd/C(10mg，无水，10％)。所得混合物在23-26℃在H2(15psi)下搅拌20小时。LCMS确定原料完全消耗。过滤反应混合物。真空浓缩滤液，提供4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯胺，是黄色油状物(40mg，89％)。LCMS方法C：Rt＝0.61分钟；(M+H)+＝449.1。
步骤3.N-(4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺
向4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯胺(40mg，0.089mmol)的CH2Cl2(2mL，无水)溶液加入MsCl(11mg，0.089mmol)和Et3N(18mg，0.178mmol)。所得混合物在24-28℃在N2下搅拌20小时。LCMS确定余留40％的初始物质。加入MsCl(11mg，0.089mmol)。所得混合物在24-28℃在N2下搅拌20小时。LCMS确定原料消耗。减压浓缩反应混合物。残余物通过制备型RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供标题化合物(TFA盐)，是无色油状物(3.6mg，6％)。LCMS方法C：Rt＝0.66；(M+H)+＝527.1；1H NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.40(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，4.23-4.47(m，4H)，4.10-4.19(m，2H)，3.37-4.08(m，6H)，3.03(s，3H)，2.12-2.34(m，4H)；19F NMR(MeOD，400MHz)：δ-66.11，-77.12。
实施例85
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉
步骤1.4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉
在N2下向6-溴-4-氯喹啉(CAS登记号65340-70-7；2g，8.4mmol)的无水二噁烷(80mL)溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.36g，9.28mmol)，KOAc(1.6g，16.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(307mg，0.42mmol)。混合物在90-100℃搅拌16小时。浓缩混合物和残余物通过柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)在硅胶上纯化，提供4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(2.1g)。LCMS方法C：Rt＝0.67分钟；(M+H)+＝436.0。
步骤2.4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉
在N2下向4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(2.3g，7.95mmol)的无水二噁烷(80mL)溶液加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(8.35g，39.8mmol)，X-phos(0.75mg，1.58mmol)，Cs2CO3(112mg，1.164mmol)和Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)。混合物在80-85℃搅拌16小时。将H2O(300mL)倾至混合物中和混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。经合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过制备型RP-HPLC方法B纯化和冻干干燥，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉(1.4g)。LCMS方法C：Rt＝0.76分钟；(M+H)+＝246.0；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，3.81(q，J＝10.8Hz，2H)。
步骤3.7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉(100mg，0.41mmol)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(111mg，0.49mmol)，KI(136mg，0.82mmol)和Et3N(415mg，0.57mL，4.1mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在130℃加热48小时。向混合物加入H2O(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。经合并的有机层用H2O(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱用石油醚：乙酸乙酯＝1：2至1：5)，提供7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg)。LCMS方法C：Rt＝0.69分钟；(M+H)+＝436.0。
步骤4.4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉
在冰-冷水下，向7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的无水CH2Cl2(3mL)混合物加入HCl/二噁烷(4N，1mL)。混合物在21-25℃搅拌1小时。减压浓缩混合物和用10％NaOH溶液残余物碱化至pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉(35mg，90％粗制收率)，是无色油状物，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化。LCMS方法C：Rt＝0.50；(M+H)+＝335.9。
步骤5.4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉(35mg，0.1mmol，粗制)，异丁醛(22mg，0.3mmol)，NaBH3CN(31mg，0.5mmol)和HOAc(1滴)在MeOH(3mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。减压浓缩混合物和残余物通过制备型RP-HPLC方法D纯化和冻干干燥，提供标题化合物(21mg，51％)。LCMS方法C：Rt＝0.59分钟；(M+H)+＝392.2；1H NMR：(甲醇-d4)δ8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，3.74(q，J＝11.2Hz，2H)，3.34(s，4H)，3.20-3.25(m，4H)，2.45(d，J＝7.2Hz，2H)，2.06-2.18(m，4H)，1.70-1.79(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.28。
实施例86
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(R和S对映体)
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例85中描述的那些的程序，运用步骤3-5。在步骤5中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是异丁醛。最终化合物中的两种异构体通过制备型SFC分离(方法A)分开，提供两种分离的异构体。
异构体1(实施例86a)：LCMS方法C：Rt＝0.60分钟；(M+H)+＝504.1；1H NMR(CD3OD)：δ8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝5.6Hz，1H)，3.64-3.79(m，8H)，2.62-2.77(m，3H)，2.59-2.61(m，1H)，2.56(s，3H)，2.05-2.09(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)；19F NMR(CD3OD)：δ-67.35；SFC：Rt＝0.60分钟，EE＝92.09％。
异构体2(实施例86b)：LCMS方法C：Rt＝0.59分钟；(M+H)+＝504.1；1H NMR(CD3OD)：δ8.28-8.33(m，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.39(m，3H)，6.59-6.61(m，1H)，3.67-3.84(m，9H)，2.60-2.77(m，3H)，2.57(s，3H)，2.07-2.12(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)；19F NMR(CD3OD)：δ-67.35；SFC：Rt＝6.56分钟，EE＝100％。
实施例87
4-(2-(环丙基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉(35mg，0.1mmol)，(溴甲基)环丙烷(CAS登记号7051-34-5；14mg，0.1mmol)，KI(33mg，0.2mmol)和Et3N(101mg，1mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在120℃(油浴)搅拌18小时。LCMS显示形成约30％产品。向混合物加入H2O(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。经合并的有机层用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过制备型RP-HPLC方法A纯化和冻干干燥，提供标题化合物(10mg)。LCMS方法C：Rt＝0.54分钟；(M+H)+＝389.9；1H NMR：(甲醇-d4)δ8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，2H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，4.25-4.30(m，2H)，4.06-4.11(m，2H)，3.79-3.91(m，6H)，3.20(d，J＝7.6Hz，2H)，2.18-2.32(m，4H)，1.06-1.11(m，1H)，0.69-0.76(m，2H)，0.43-0.49(m，2H)；19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.25，-76.99。
实施例88
5,5-二甲基-2-(6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4,5-二氢噻唑
步骤1.6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(80mg，0.32mmol)，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(63mg，0.32mmol)和Na2CO3(102mg，0.96mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在100℃搅拌18小时。向混合物加入H2O(30mL)，用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。经合并的有机层用H2O(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱用乙酸乙酯)，提供6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg)。LCMS方法C：Rt＝0.67分钟；(M+H)+＝410.9。
步骤2.4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉
在冰-冷水下向6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物加入HCl-二噁烷(4N，1mL)。混合物在14-15℃搅拌2小时。减压浓缩混合物，提供4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉，是白色固体，是HCl盐，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化(101mg)。LCMS方法D：Rt＝1.85分钟；(M+H)+＝311.0。
步骤3.N-(2-甲基烯丙基)-6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代羧酰胺
在冰-冷水下向4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(101mg粗制，0.29mmol)在无水CH2Cl2(6mL)中的混合物加入Et3N(147mg，0.2mL，1.45mmol)和3-异硫氰酸基-2-甲基丙-1-烯(50mg，0.44mmol)。混合物在14-15℃搅拌2小时。减压浓缩混合物。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱用乙酸乙酯)，提供N-(2-甲基烯丙基)-6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代羧酰胺(60mg)。LCMS方法C：Rt＝0.64分钟；(M+H)+＝423.9；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.59(s，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.53-7.55(m，2H)，5.10-5.11(m，1H)，4.80-4.84(m，2H)，4.65(s，4H)，4.32(s，4H)，4.14-4.16(m，2H)，1.94(s，3H)。
步骤4.5,5-二甲基-2-(6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4,5-二氢噻唑
将N-(2-甲基烯丙基)-6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代羧酰胺(50mg，0.12mmol)和浓HCl(1mL)的混合物在35℃搅拌1小时。混合物用10％NaOH溶液碱化至pH＝8-9和用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。经合并的有机层用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过制备型RP-HPLC方法D纯化，提供标题化合物(3.4mg)。LCMS方法C：Rt＝0.57分钟；(M+H)+＝423.9.；1H NMR(CD3OD)：δ8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.84-7.86(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，4.78(s，4H)，4.24(s，4H)，3.63(s，2H)，1.54(s，6H)；19F NMR(CD3OD)：δ-59.591。
实施例89
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
步骤1.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(1g，3.1mmol)(参见ChemBioChem，13(12)，1813-1817，S1813/1-S1813/75；2012)的二噁烷(20mL)溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(920mg，3.7mmol)，KOAc(600mg，6.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(225mg，0.31mmol)，将混合物在N2下加热至90℃4小时。将混合物冷却至20-25℃和过滤通过硅胶，提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.16g)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。LCMS方法C：Rt＝0.97分钟；(M+H)+＝277.9。
步骤2.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.15g，2.6mmol)，1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.18g，10.4mmol)，Pd2(dba)3(950mg，1.04mmol)，Xantphos(1.0g，2.08mmol)和Cs2CO3(2.54g，7.8mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在N2下在90℃加热16小时。混合物用H2O稀释(50mL)和用EtOAc萃取(50mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供粗制产品，将其通过色谱柱纯化(DCM：PE＝1:10-1:5)，提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(820mg)。LCMS方法CF：Rt＝0.88分钟；(M+H)+＝233.7。
步骤3.2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(820mg，2.04mmol)在HCl/MeOH(5mL，4N)中的混合物在21-25℃搅拌16小时。浓缩混合物，用H2O稀释(50mL)，用饱和NaHCO3中和(aq.20mL)和用EtOAc萃取(30mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(450mg)。LCMS方法C：Rt＝0.72分钟；(M+H)+＝233.8。
步骤4.6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-醇
将2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(450mg，1.93mmol)，甲酸铵(158mg，2.51mmol)在甲酰胺(10mL)中的混合物在140℃加热16小时。反应冷却至RT，用H2O稀释(100mL)和用EtOAc萃取(50mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-醇(300mg)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.62分钟；(M+H)+＝228.9。
步骤5.4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
将6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-醇(150mg，0.66mmol)在SOCl2(3mL)中的混合物在80℃加热1小时。浓缩混合物，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(160mg)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.72分钟；(M+H)+＝246.7。
步骤6.7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(80mg，0.3mmol)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(66mg，0.3mmol)和Na2CO3(95mg，0.9mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在90℃加热3小时。混合物用H2O稀释(50mL)和用EtOAc萃取(30mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供粗制产品，其通过制备型TLC纯化(PE：EA＝1：1)，提供7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(40mg)。LCMS方法C：Rt＝0.67分钟；(M+H)+＝437.1。
步骤7.4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
向7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(40mg，0.092mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(0.5mL)。反应在24-33℃搅拌4小时。浓缩混合物，用DCM：MeOH＝10：1(20mL)稀释和用饱和NaHCO3(aq.20mL)中和。分开的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷--7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(30mg)，将其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：Rt＝0.30分钟；(M+H)+＝336.9。
步骤8.4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
向4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(30mg，0.076mmol)的MeOH(3mL)溶液加入异丁醛(6.5mg，0.091mmol)，NaBH3CN(9.6mg，0.152mmol)和HOAc(1滴)。然后反应在N2下在50℃加热2小时。浓缩混合物和通过制备型RP-LCMS方法D纯化，提供标题化合物(13.5mg)。LCMS方法D：Rt＝1.77分钟；(M+H)+＝393.2；1H NMR(CD3OD)：δ8.54(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，2H)，3.76-3.78(m，4H)，3.71-3.75(m，2H)，3.24(s，4H)，2.42-2.44(m，2H)，1.96-1.99(m，4H)，1.68-1.75(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)；19F NMR(CD3OD)：δ-67.410。
实施例90
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例89步骤6-8中描述的那些的程序。在步骤8中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是异丁醛。LCMS方法D：Rt＝1.77分钟；(M+H)+＝505.2；1H NMR(CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82-4.02(m，4H)，3.66-3.78(m，4H)，2.73-2.82(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，2.55(s，3H)，2.04-2.12(m，2H)，1.90(t，J＝6.8Hz，2H)；19FNMR(CD3OD)：δ-67.364。
实施例91
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例89步骤6-8中描述的那些的程序。在步骤8中，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛而不是异丁醛。LCMS方法D：Rt＝1.61分钟；(M+H)+＝407.1；1H NMR(MeOD)：δ8.69(s，1H)，7.97-8.07(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.24-4.79(m，7H)，3.96(q，J＝11.2Hz，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，3.19(d，J＝6.8Hz，2H)，1.86-2.03(m，1H)，1.66(d，J＝10.8Hz，2H)，1.27-1.42(m，2H)；19F NMR(MeOD)：δ-67.21，-76.95。
实施例92
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(CAS登记号885270-84-8)，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。LCMS方法B：Rt＝1.01分钟；(M+H)+＝497.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.38(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(m，3H)，4.61(s，2H)，4.38-4.64(m，4H)，3.94(m，1H)，3.91(q，J＝10.4Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.48(m，1H)，2.69(s，3H)，2.64(m，1H)，2.49(m，1H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.704 9t，J＝10.4Hz)。
实施例93
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.80分钟；(M+H)+＝427.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.45(s，1H)，7.43(s，1H)，4.64(m，4H)，4.11(m，1H)，3.95(m，4H)，3.83(m，1H)，3.52(m，1H)，3.45(m，2H)，3.18(d，J＝6.8Hz，2H)，2.42-2.64(m，2H)，2.08(m，1H)，1.74(m，2H)，1.38(m，2H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.701(t，J＝10.4Hz)。
实施例94
4-(6-(2-甲基丁基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用2-甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.93分钟；(M+H)+＝399.5。
实施例95
4-(6-苄基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.95分钟；(M+H)+＝419.5。
实施例96
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAS登记号896464-16-7)，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。标题化合物分离为HCl盐。LCMS方法B：Rt＝1.06分钟；(M+H)+＝511.6；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.52(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.10-4.70(m，4H)，4.53(s，2H)，3.98(q，J＝10.4Hz，2H)，3.56(m，2H)，3.26(m，2H)，2.70(s，3H)，2.35(m，2H)，2.12(m，2H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.659(t，J＝10.4Hz)。
实施例97
N-(4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用N-(4-甲酰基苯基)甲烷磺酰胺而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.01分钟；(M+H)+＝526.6。
实施例98
4-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.95分钟；(M+H)+＝433.5。
实施例99
4-(7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.83分钟；(M+H)+＝411.5。
实施例100
4-(7-(2-甲基丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用2-甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.94分钟；(M+H)+＝413.5。
实施例101
4-(7-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用异丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.87分钟；(M+H)+＝399.5。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.42(s，1H)，7.46(s，1H)，4.38(m，4H)，3.94(q，J＝10.4Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.06(m，2H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.18(m，2H)，1.96(m，1H)，1.04(m，6H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.669(t，J＝10.4Hz)。
实施例102
6-(2,2,2-三氟乙基)-4-(7-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.15分钟；(M+H)+＝507.6。
实施例103
N-(4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)乙酰胺
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.06分钟；(M+H)+＝490.7。
实施例104
4-(2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用四氢-4H-噻喃-4-酮1,1-二氧化物(CAS登记号17396-35-9)而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.85分钟；(M+H)+＝475.6。
实施例105
N-((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)乙酰胺
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用乙酰氯而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.91分钟；(M+H)+＝496.7。
实施例106
N-((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。在步骤4中，使用甲磺酸酐而不是氯甲酸甲酯。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.93分钟；(M+H)+＝532.6；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.84(br，1H)，8.36(s，1H)，7.38(s，1H)，7.02(d，1H)，4.20(m，4H)，4.04(q，J＝10.4Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.04(m，1H)，2.94(m，3H)，2.92(s，3H)，2.18(m，2H)，1.94(m，4H)，1.78(m，3H)，1.24(m，2H)，1.02(m，2H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-64.628(t，J＝10.4Hz)。
实施例107
((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯
标题化合物合成自4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用类似于实施例46步骤1-4中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.96分钟；(M+H)+＝512.6。
实施例108
4-(2-异丁基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自44-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(CAS登记号885270-84-8)，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用异丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.88分钟；(M+H)+＝385.5；1H NMR(甲醇-d4)：δ8.42(s，1H)，7.68(s，1H)，4.06-4.42(m，6H)，4.00(m，2H)，3.94(q，J＝10.4Hz，2H)，3.16(d，J＝6。8Hz，2H)，2.48(m，2H)，1.98(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。19F NMR(甲醇-d4)：δ-67.722(t，J＝10.4Hz)。
实施例109
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.81分钟；(M+H)+＝427.6。
实施例110
4-(2-(2-甲基丁基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用2-甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.94分钟；(M+H)+＝399.6。
实施例111
4-(2-苄基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.94分钟；(M+H)+＝419.5。
实施例112
4-甲基-5-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.03分钟；(M+H)+＝497.5。
实施例113
4-(8-异丁基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(CAS登记号236406-39-6)，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用异丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.89分钟；(M+H)+＝413.5。
实施例114
4-(8-(2-甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用2-甲基丁醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.98分钟；(M+H)+＝427.5。
实施例115
4-(8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.87分钟；(M+H)+＝455.5。
实施例116
4-(8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝0.97分钟；(M+H)+＝447.5。
实施例117
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
标题化合物合成自4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用类似于实施例1步骤4-6中描述的那些的程序。在步骤6中，使用5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈而不是苯甲醛。标题化合物分离为TFA盐。LCMS方法B：Rt＝1.05分钟；(M+H)+＝525.6。
实施例118
7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮
步骤1.8-氧代-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(130mg，0.51mmol)的二噁烷(4mL)溶液加入8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(122mg，0.51mmol)和Cs2CO3(336mg，1.03mmol)。然后在N2下加入Pd2dba3(24mg，0.026mmol)和Xantphos(30mg，0.052mmol)。反应在微波中在100℃加热1小时。LCMS显示检测到约65％的希望化合物。浓缩混合物，用H2O稀释(50mL)和用EtOAc萃取(30mL×2)，经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供粗制产品，其通过制备型TLC在二氧化硅上纯化(PE：EA＝2：1)，提供8-氧代-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(140mg，60％)，是黄色固体。LCMS方法C：tR＝0.85分钟；[M-56+H]+＝401。
步骤2.2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮
向8-氧代-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的DCM(5mL)溶液加入HCl-二噁烷(4N，在二噁烷中，1mL)。反应在20-26℃搅拌2小时。LCMS显示约80％的希望化合物。混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(30mL)和用DCM萃取(30mL×2)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，提供2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮(40mg，85％)，是黄色油状物，其用于后续步骤而不纯化。LCMS方法C：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝357。
步骤3.7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮
向2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮(40mg，0.09mmol，80％纯度)的MeOH(5mL)溶液加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(18mg，0.09mmol)和NaBH3CN(14mg，0.22mmol)。所得溶液在50℃搅拌16小时。LCMS检测到约93％的希望化合物。浓缩混合物和通过碱性制备型RP-HPLC方法D纯化，提供标题化合物(7.9mg，收率18％)，是白色固体。LCMS方法E：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝503.1；1HNMR(MeOH_d4)：δ8.83(s，1H)，7.53(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.61(s，3H)，4.08-4.14(m，2H)，3.97-3.40(m，2H)，3.87-3.94(m，2H)，2.97-3.04(m，1H)，2.31-2.39(m，3H)，2.04-2.07(m，1H)；19F NMR：(MeOH-d4)：δ-67.334。
实施例119
1-(2-羟基乙基)-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1.1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙酮
在-70℃在N2下，经由注射器向6-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(4.0g，16.03mmol)的THF(80mL，无水)溶液逐滴加入正-丁基锂(正-BuLi，7.1mL，17.63mmol，2.5M，在己烷中)。在-70℃搅拌30分钟之后，经由注射器一批加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.8g，17.63mmol)。所得混合物温热至18-23℃和搅拌2小时。反应混合物用1N HCl稀释(15mL)和用EtOAc萃取(3×20mL)。经合并的有机层减压浓缩和通过快速柱在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，提供粗制1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙酮，是橙色油状物，其用于后续步骤而不加进一步纯化。收率：4.2g(98％粗制收率)；LCMS方法C：Rt＝0.694分钟；(M+18)+＝284.8，286.8(氯同位素),
步骤2.1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙醇
在0-5℃向1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙酮(4.2g，15.75mmol，粗制)的MeOH(40mL，无水)溶液分批加入NaBH4(359mg，9.45mmol)。所得混合物在18-21℃搅拌40分钟。反应混合物用盐水稀释(40mL)和用EtOAc萃取(2×40mL)。经合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，和通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)，提供1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙醇(Rf＝0.2-0.3，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，是黄色固体。收率：600mg(14％)；LCMS方法C：Rt＝0.727分钟。(M+18)+＝268.8，270.8(氯同位素)；1H NMR(CD3CN)：δppm 8.97(s，1H)，7.68(s，1H)，5.65-5.70(m，1H)。19F NMR(CD3CN)：δppm-78.88。
步骤3.O-(1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)O-苯基硫代碳酸酯
向1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙醇(600mg，2.23mmol)的CH3CN(15mL)溶液加入Et3N(271mg，2.68mmol)和DMAP(27mg，0.22mmol)。所得混合物冷却至0-5℃，然后经由注射器滴加O-苯基氯代硫代碳酸酯(463mg，2.68mmol)。所得混合物在19-22℃在N2下搅拌1小时。浓缩反应混合物，残余物用CH2Cl2稀释(15mL)然后过滤通过硅胶。浓缩滤液，提供粗制O-(1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)O-苯基硫代碳酸酯，是黄色油状物。收率：460mg(51％)；LCMS方法C：Rt＝0.959分钟。(M+H)+＝404.8，406.8(氯同位素)。
步骤4.4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
向O-(1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)O-苯基硫代碳酸酯(460mg，1.14mmol)的甲苯(15mL，无水)溶液加入Bu3SnH(664mg，2.28mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN，94mg，0.57mmol)。所得混合物脱气和再充N2共3次，然后在115℃(油温)在N2下搅拌20小时。浓缩混合物，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，是黄色固体。收率：150mg(52％)；LCMS方法C：Rt＝0.675分钟。(M+H)+＝252.8)；1H NMR(CDCl3)：δppm 8.98(s，1H)，7.53(s，1H)，3.79(q，J＝10.0Hz，2H)。19F NMR(CD3CN)：δppm-66.27。
步骤5.7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.4mmol)和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(119mg，0.44mmol)的MeCN(5mL)溶液加入K2CO3(218mg，1.6mmol)。所得混合物在90℃(油浴)搅拌16小时。过滤混合物，浓缩滤液，然后残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/100)，提供7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，是黄色油状物。收率：50mg(28％)；LCMS方法C：Rt＝0.730分钟。(M+H)+＝443.0；1H NMR(CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7.34(s，1H)，3.95-4.20(m，2H)，3.65-3.90(m，4H)，3.25-3.60(m，4H)，1.90-2.20(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤6.4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
将7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)在HCl溶液(4M，在二噁烷中，2mL)中的溶液在10-15℃搅拌约2小时。浓缩所得混合物，提供粗制4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(HCl盐)，是黄色固体，其用于后续步骤而不加进一步纯化。收率：50mg(100％粗制，HCl盐)；LCMS方法C：Rt＝0.313分钟。(M+H)+＝343.1)；
步骤7.1-(2-羟基乙基)-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(50mg，0.11mmol，HCl盐，粗制)和三乙胺(13mg，0.12mmol)的MeOH(2mL，无水)溶液在10-15℃搅拌30分钟。然后加入1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(24mg，0.11mmol)和NaBH3CN(29mg，0.47mmol)。所得混合物在10-15℃搅拌约16小时。浓缩所得混合物，通过碱性制备型RP-HPLC方法D纯化，提供1-(2-羟基乙基)-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，是白色固体。收率：20mg(34％)；LCMS方法C：Rt＝0.857分钟。(M+H)+＝533.3；1H NMR(CD3OD)：δppm 8.31(s，1H)，7.30(s，1H)，7.00-7.15(m，3H)，3.70-4.05(m，10H)，3.66(s，2H)，2.75-2.80(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，2.00-2.15(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)。19F NMR(CD3OD)：δppm-67.37。
实施例120
1-(2-羟基乙基)-6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1.4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在N2下向6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5g，21.35mmol)的SOCl2(85mL)溶液加入DMF(3.5mL，无水)。反应混合物在80℃回流3小时。减压浓缩混合物。所得残余物与EtOAc混合(500mL)，用饱和NaHCO3(aq)碱化至pH～8-9。分离混合物，有机层用盐水洗涤(2×200mL)，在无水Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，提供粗制产品，是黄色油状物，其用于后续步骤而不加进一步纯化。收率：5.2g(96.4％粗制)；LCMS方法D：Rt＝1.023分钟。(M+H)+＝253.1，255.1(氯同位素)。
步骤2.7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(70mg，0.277mmol)和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(75mg，0.277mmol)的异丙醇(iPrOH，5mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，107mg，0.831mmol)。反应混合物在95℃在油浴中加热18小时。然后减压浓缩反应混合物，提供粗制产品，是红色固体，其用于后续步骤而不加进一步纯化。收率：122.6mg(100％粗制)；LCMS方法D：Rt＝1.023分钟；(M+H)+＝443.2。
步骤3.4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在0℃在N2下向7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(122.6mg，0.277mmol)的DCM(3mL，无水)溶液缓慢加入TFA(1mL)。反应在6-22℃搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，提供粗制产品，是红色固体(TFA盐)，其用于后续步骤而不加进一步纯化。收率：粗制品(100％粗制)；LCMS方法D：Rt＝0.612分钟。(M+H)+＝343.1。
步骤4.1-(2-羟基乙基)-6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.146mmol，TFA盐)和1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(30mg，0.146mmol)的混合物加入无水MeOH(5mL)。在N2下在65℃搅拌反应混合物1小时。然后加入NaBH3CN(45.8mg，0.73mmol)，随后在65℃搅拌18小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物用MeOH(5mL)稀释，混合物通过中性制备型HPLC方法F纯化，提供1-(2-羟基乙基)-6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，是白色固体。收率：43.40mg(55.8％粗制)；LCMS方法D：Rt＝0.921分钟。(M+H)+＝533.3。1H NMR(CD3OD)：δppm 8.28(s，1H)，7.61(s，1H)，7.04-7.19(m，3H)，3.95-4.02(m，2H)，3.67-3.93(m，10H)，2.59-2.85(m，4H)，1.89-2.13(m，4H)。19F NMR(CD3OD)：δppm-67.71。
生物学测试
测试1
抑制剂化合物对多发性内分泌瘤蛋白/MLL结合的效能通过AlphaLISA测试用生物素化的(1)野生型多发性内分泌瘤蛋白或(2)突变型多发性内分泌瘤蛋白(描述于Nature(2012)Vol.482，pp.542-548)和在其C-末端携带FLAG表位的MLL-AF9融合蛋白质来评价。多发性内分泌瘤蛋白在大肠杆菌(E.coli)中表达和用共价修饰生物素，采用EZ-LinkTM磺基-NHS-生物素(ThermoFisher Cat.No.21217)根据生产商方案进行。融合至AF91-92的MLL1-1,396和C-末端FLAG肽在HEK293细胞中表达和用作裂解液，于21,000x g清洁10分钟。
将化合物(2μL DMSO溶液)分配在白色96-孔半区域板(Corning Cat.No.3693)中并在RT与5nM生物素化的多发性内分泌瘤蛋白和适量MLL-AF9-FLAG裂解液温育30分钟，在40μL的50mM Tris-HCl缓冲剂中进行，其pH 7.4、含有5％(v/v)DMSO、50mM NaCl、0.01％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)和1mM DTT。向该温育混合物加入40μl的AlphaLISA抗-FLAG受体(PerkinElmer Cat.No.AL112C)和链霉抗生物素供体(PerkinElmer Cat.No.6760002)珠(各10μg/mL)，在RT继续温育60分钟。在温育终点于Envision多标记读板器上测量Alpha(放大的发光邻近均质测试)信号。全部步骤在暗荧光下进行。
百分比抑制值基于未抑制的(DMSO)和完全抑制的(10μM MI-2-2，EMD MilliporeCat.No.444825)对照来计算。用四参数对数非线性曲线拟合(XLFit，IDBS)将这些百分比抑制值对测试中的化合物浓度回归。IC50值衍生自曲线拟合，其是剂量-应答曲线的拐点并且示于下表1。
测试2：(细胞测试)
抑制剂化合物对多发性内分泌瘤蛋白/MLL的效能在哺乳动物细胞二-杂交体测试系统中测试。HEK293细胞(American Type Culture Collection(ATCC)；Manassas，VA)与三种质粒共转染：一种编码Gal4-多发性内分泌瘤蛋白(200ng每106细胞)，又一种编码MLL1-46-VP16(100ng每106细胞)，而报告子质粒pNL3.3-4xUAS(500ng每106细胞)编码分泌的萤光素酶(Promega)，具有对Gal4结合的上游4xUAS重复。转染在培养基中根据生产商方案进行，使用LTX和PlusTM试剂(ThermoFisher Scientific)。细胞与转染剂在37℃5％CO2温育5-6小时，通过胰蛋白酶化收获，于300xg离心5分钟和再悬浮于DMEM培养基中(不含酚磺酞，无抗生素)，其含有10％脱脂胎牛血清(FBS)(ThermoFisher Scientific)。
细胞在培养基中的浓度调节至3.5x105细胞/ml，将100μl细胞悬浮液分配入96-孔CostarTM黑色透明底细胞培养板(Fisher Scientific)的各孔中。加入测试化合物，是100μL的2x培养基溶液。DMSO最终浓度在全部孔中是0.1％。细胞与测试化合物在37℃5％CO2温育16-18小时。
在温育终点，将来自各孔的40μL调理培养基转移入96-孔CostarTM黑色半区域板(Fisher Scientific)的各孔中，向其加入40μl的2x重构萤光素酶测试试剂(Promega)，在微摇动器上彻底混合2-3分钟。培养板中剩余的培养基通过排空孔而除去并在滤纸上印迹各板。细胞用1x发光细胞存活测试试剂(Promega)裂解，评价测试化合物的毒性。在多标签读板器(PerkinElmer)上测量和发光强度。百分比抑制值基于观察到的萤光素酶活性计算，观察的是于5μM与细胞温育的测试化合物vs.DMSO对照和可商购的多发性内分泌瘤蛋白抑制剂MI-2-2(4-(4-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶)(EMD Millipore，Cat.No.444825)。用非线性4-参数对数曲线拟合(XLFit，IDBS)将这些百分比抑制值对测试中的化合物浓度回归。在拟合参数对应半对数剂量-应答曲线上的拐点的情况下计算半数最大抑制性浓度(IC50)。
测试1和2的数据提供于下表1中("n/a"是指数据未获得；"+++"意指<100nM；"++"意指≥100nM和<1000nM；和"+"意指≥1000nM)。
表1
虽然我们描述了本发明的许多实施方式，但明显的是可以改变基础实施例以提供运用本发明化合物和方法的其它实施方式。因此，将认识到本发明范围由所附权利要求而不是用于举例的特定实施方式定义。
本申请通篇引用的全部参考文献(包括文献，颁布的专利，公开的专利申请和同时未决的专利申请)的内容在此通过援引明确全部并入本文。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语符合本领域普通技术人员一般已知的含义。

Claims (49)

1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A、B、C和D各自独立地选自-C(RA1)(RA2)-，-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-，-C(＝O)-和-C(RA1)(RA2)-C(＝O)-，其中A、B、C和D中不超过一种是-C(RA1)(RA2)-C(＝O)-或-C(＝O)-；
L选自-C1-6亚烷基-和-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-，其中所述C1-6亚烷基和所述-(C1-4亚烷基)a-Y-(C1-4亚烷基)b-基团中的任意C1-4亚烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基；
Y独立地选自-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-C(＝O)NRy-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)NRy-，-NRy-，-NRyC(＝O)O-，-NRyC(＝O)NRy-，-S(＝O)2NRy-，-C(＝NRz)-，和-C(＝NRz)-NRy-，其中各Ry独立地选自H或C1-6烷基，和其中各Rz独立地选自H，C1-6烷基，和CN；
Cy是C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，或4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy；
各RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1；
R1是H，Cy1，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2，和S(O)2NRc2Rd2；
Z是式(Z-1)或(Z-2)的基团：
X1选自CR7和N；
X2选自S，CR8，和N；
X3选自CH，S，O，和NRN；
X4选自CR9和N；
代表单键或双键，其中式(Z-1)基团中的一个是双键而另一个是单键；
各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9独立地选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；
RN是H或C1-6烷基，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；
A1选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4；
A2选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5；
各RA1独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；
各RA2独立地选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；
各Cy1独立地选自C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基和4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy1；
各RCy1独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6；
各Ra1，Rb1，Rc1，Rd1，Ra2，Rb2，Rc2，Rd2，Ra3，Rb3，Rc3，Rd3，Ra4，Rb4，Rc4，Rd4，Ra5，Rb5，Rc5，Rd5，Ra6，Rb6，Rc6和Rd6独立地选自H，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自Rg；
各Re1，Re2，Re3，Re4，Re5和Re6独立地选自H，C1-4烷基，和CN；
各Rg独立地选自OH，NO2，CN，卤代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氰基-C1-3烷基，HO-C1-3烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，硫醇，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C1-6烷基羰基，和C1-6烷氧羰基；
n是0或1；
m是0或1；
a是0或1；和
b是0或1,
其中任意环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代；和
其中所述化合物不是：
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D，A和B附着的氮原子，C和D附着的氮原子，和螺环碳原子形成的部分选自下述式(i)至(x)的螺环：
其中"x"指出与L的附着点和"y"指出与Z的附着点。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自亚甲基，亚乙基，和-Y-(C1-4亚烷基)b-，其中所述亚甲基，亚乙基，和C1-4亚烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自亚甲基，亚乙基，和-(C＝O)-(C1-4亚烷基)b-，其中所述亚甲基，亚乙基，和C1-4亚烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，和二(C1-3烷基)氨基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是苯基，C3-7环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy和其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，4,5-二氢噻唑-2-基，吲哚基，二氢苯并[d]噁唑基，1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，氧杂环丁烷基，和四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物-4-基。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-2-基，四氢-2H-吡喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，4,5-二氢噻唑-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，二氢苯并[d]噁唑-6-基，1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-5-基，哌啶-3-基，哌啶-2-基，吡咯烷-2-基，氧杂环丁烷-3-基，和四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物-4-基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，Rc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，并且其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RCy独立地选自卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，CN，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，ORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H，卤代，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，CN，NO2，ORa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2S(O)2Rb2，S(O)2Rb2，和S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
15.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
16.权利要求1-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是式(Z-1)的基团：
17.权利要求1-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是N。
18.权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2选自CR8。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2选自CH。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2选自N。
21.权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X3选自S和NRN。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X3是S。
23.权利要求1-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
24.权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1选自H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
26.权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1是C1-4卤代烷基。
27.权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1是2,2,2-三氟乙基。
28.权利要求1-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是式(Z-2)的基团：
29.权利要求1-16和29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X4是CR9。
30.权利要求1-16和29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X4是CH。
31.权利要求1-16和29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X4是N。
32.权利要求1-16和29-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A2选自H，卤代，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
33.权利要求1-16和29-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A2选自H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
34.权利要求1-16和29-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A2是C1-4卤代烷基。
35.权利要求1-16和29-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A2是2,2,2-三氟乙基。
36.权利要求1-16和29-36中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3，R4，R5和R6各自独立地选自H，C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
37.权利要求1-16和29-36中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3，R4，R5和R6各自是H。
38.权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(IIf)，(IIg)，(IIg)，(IIi)或(IIj)：
39.权利要求1-16和29-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIIa)，(IIIb)或(IIIc)：
40.权利要求1的化合物选自：
4-(2-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-异丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-环己基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((3,3-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((3-甲氧基环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
2-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-醇；
4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
3-氨基-3-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丁烷-1-酮；
4-(2-新戊基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-6-腈；
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(2-(2-甲基丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-异丁基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-异丙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((8-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-((1H-吲哚-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-((1H-吲哚-6-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
(R)-4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
(S)-4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(7-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苄腈；
N-(4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；
3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苄腈；
4-(7-(2-氯-4-(甲磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
6-(2,2,2-三氟乙基)-4-(7-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N-(4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
1-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
N-(3-甲基-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；
4-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-氯-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-氟-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；
((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯；
N-((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)乙酰胺；
N-((1r,4r)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺；
N-((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺；
N-((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)乙酰胺；
((1s,4s)-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；
(3-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-甲基-4-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
哌啶-3-基(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲酮；
哌啶-2-基(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲酮；
4-(7-脯氨酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
2-氨基-2-甲基-1-(7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)丙-1-酮；
2-苄基-7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮；
((1s,4s)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
((1r,4r)-4-甲氧基环己基)(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
2-(4-((甲磺酰基)甲基)苯基)-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
4-(6-((3,3-二氟环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((3,3-二甲基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(6-(环戊基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-(环己基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N-((1r,4r)-4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)乙烷磺酰胺；
N-((1r,4r)-4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)环丙烷磺酰胺；
4-(6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-((4-甲氧基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己烷-1-醇；
3-氨基-3-甲基-1-(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁烷-1-酮；
哌啶-3-基(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
哌啶-2-基(6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
7-(2-异丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶；
7-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶；
7-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶；
4-甲基-5-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
N-(4-((7-(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉；
(S)-4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
(R)-4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(2-(环丙基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹啉；
5,5-二甲基-2-(6-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4,5-二氢噻唑；
4-(2-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉；
4-甲基-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉；
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-(2-甲基丁基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(6-苄基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
N-(4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
4-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-(2-甲基丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(7-异丁基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
6-(2,2,2-三氟乙基)-4-(7-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N-(4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)乙酰胺；
4-(2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)乙酰胺；
N-((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)甲烷磺酰胺；
((1r,4r)-4-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯；
4-(2-异丁基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-(2-甲基丁基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-苄基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((6-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
4-(8-异丁基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(8-(2-甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-(8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；
4-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈；
7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；
1-(2-羟基乙基)-5-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-6-((7-(6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
41.药物组合物，包含权利要求1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
42.抑制多发性内分泌瘤蛋白与MLL之间的相互作用的方法，包括将多发性内分泌瘤蛋白和MLL与权利要求1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
43.治疗患者中的癌症的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
44.权利要求44的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
45.权利要求45的方法，其中所述癌症是白血病。
46.权利要求45的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
47.权利要求45的方法，其中所述癌症是混合性白血病(MLL)，MLL-相关性白血病，MLL-关联性白血病，MLL-阳性白血病，MLL-诱导性白血病，重排型混合性白血病(MLL-r)，与MLL重排或MLL基因重排有关的白血病，急性白血病，慢性白血病，无痛性白血病，成淋巴细胞白血病，淋巴细胞性白血病，髓细胞性白血病，髓性白血病，儿童期白血病，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性细胞性白血病(AML)，急性粒细胞性白血病，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，与治疗有关的白血病，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增殖性疾病(MPD)，骨髓增殖性瘤形成(MPN)，血浆细胞瘤，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良，皮肤T细胞淋巴瘤，淋巴样瘤，AIDS-相关性淋巴瘤，胸腺瘤，胸腺癌，蕈样肉芽肿病，Alibert-Bazin综合征，蕈样肉芽肿，Sézary综合征，多毛细胞白血病，T-细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)，大颗粒淋巴细胞性白血病，脑膜白血病，白血病性柔脑膜炎，白血病性脑膜炎，多发性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)，或Waldenstrom巨球蛋白血症。
48.治疗患者中的胰岛素抗性、前糖尿病、糖尿病或糖尿病风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
49.治疗患者中的高血糖症的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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