CN114470216A - 多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法 - Google Patents

多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化疗剂和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法。具体而言，本发明涉及化疗剂和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，以及其在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途及其使用方法。

Description

多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法
技术领域
本发明涉及包含化疗剂与多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂的药物组合产品，其用于预防或治疗癌症。本发明还涉及使用所述组合产品来预防或治疗癌症的用途和方法。
背景技术
肿瘤具有异质性和复杂性，造成了临床上应用单药治疗，抑制单一的信号通路往往无法获得持久的抗肿瘤疗效和克服耐药的出现，因此联合用药已经成为目前抗肿瘤研究的趋势。
多受体酪氨酸激酶抑制剂是一种抑制或降低至少两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性的试剂。作为多受体酪氨酸激酶抑制剂的一个代表，小分子化合物索凡替尼是一个选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族VEGFR1，2，3和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)，此外，索凡替尼还可抑制集落刺激因子1受体(CSF1R)激酶活性。
本发明研究了应用小分子化合物索凡替尼(通过抑制肿瘤的血管生成、抑制FGFR1和CSF1R信号通路多种途径调节肿瘤的微环境、抑制肿瘤的生长)与化疗药联合用药的抗肿瘤活性。对提高临床获益及安全性具有重要的意义。
发明内容
概述
本发明提供了包含多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂和化疗剂的药物组合及其用于预防或治疗癌症的用途和方法。
具体而言，本发明提供了以下实施方案：
本发明提供药物组合，其包含(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与(ii)化疗剂。
一方面，本发明提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一个、两个或三个，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个、两个、三个或四个；和(3)CSF1R。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶活性。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂为索凡替尼或其药学上可接受的盐。
在一方面，本发明提供如上所述的药物组合，其中所述的化疗剂选自烷化剂、铂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨)。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛)。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康)。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合，其中所述的化疗剂包含选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或伊立替康中的一种或多种。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合，其中(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(ii)化疗剂分开、同时或依次施用。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合产品，其中所述药物组合产品的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。
一方面，本发明提供药物组合产品，其用于在有需要的个体中预防或治疗癌症，其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
一方面，本发明提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
一方面，本发明提供如前述实施方案中任一项所定义的药物组合用于在患有癌症或有罹患癌症风险的个体中预防或治疗癌症的用途，或在制备用于在患有癌症或有罹患癌症风险的个体中预防或治疗癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
一方面，本发明提供一种药盒，其包含如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，优选地所述药盒包含一个或多个单次药物剂量单元。在一些实施方案中，本发明提供的药盒，其还包含用于指示所述药物组合产品的使用方法的说明书。
在上述的各项实施方案中，所述个体是哺乳动物，例如人。在一些优选的实施方案中，所述个体是患有癌症或有罹患癌症风险的个体，例如癌症患者。
在一些更优选的实施方案中，所述个体包括了对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的个体，例如对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的癌症患者。
所述癌症对于使用化疗剂的单一治疗而言为难治性的癌症是指对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的癌症。
在另一些更优选的实施方案中，所述个体包括了单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的个体，例如对单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的癌症患者。
所述癌症对于使用多受体酪氨酸激酶抑制剂的单一治疗而言为难治性的癌症是指对单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的癌症。
令人惊奇的是，本发明的药物组合产品或治疗方法与单独施用化疗剂或者单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂相比，具有显著更好的抗癌功效、类似的临床安全性和/或副作用。
附图说明
图1.索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT-1080肿瘤生长的抑制作用。
图2.索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT-1080荷瘤小鼠相对体重的影响。
图3.索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A-673肿瘤生长的抑制作用。
图4.索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A-673荷瘤小鼠相对体重的影响。
图5.索凡替尼与紫杉醇联合用药对非小细胞肺癌NCI-H460肿瘤生长的抑制作用。
图6.索凡替尼与紫杉醇联合用药对非小细胞肺癌NCI-H460荷瘤小鼠相对体重的影响。
图7.索凡替尼与伊立替康联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用。
图8.索凡替尼与伊立替康联合用药对结肠癌HT-29荷瘤小鼠相对体重的影响。
图9.索凡替尼与氟尿嘧啶联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用。
图10.索凡替尼与氟尿嘧啶联合用药对结肠癌HT-29荷瘤小鼠相对体重的影响。
发明详述
在详细描述本发明之前，应了解，本发明不受限于本说明书中的特定方法及实验条件，因为所述方法以及条件是可以改变的。另外，本文所用术语仅供说明特定实施方案之用，而不意味着以任何方式限制本发明的范围。
定义
为了可以更容易地理解本发明，某些科技术语具体定义如下。除非本文其它部分另有明确定义，否则本文所用的科技术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义。
术语“约”是指如本领域普通技术人员所确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。比如，“约”可以是指根据本领域中的实践在1个或大于1个标准偏差内。或者，“约”可以是指多达10％或20％的范围(即，±10％或±20％)。在本文中，提供特定值或组成时，除非另有明确说明，“约”的含义应假定设为该特定值或组成的可接受误差范围内。
本文所有的数值范围应当被理解为公开了在该范围内的每个数值和数值子集，而不论其是否被具体另外公开。例如，提及任何一个数值范围时，应当视为提及了该数值范围内的每一个数值，例如该数值范围内的每一个整数。本发明涉及落入这些范围的所有值、所有更小的范围以及数值的范围的上限或下限。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。
“多受体酪氨酸激酶抑制剂”，“酪氨酸激酶抑制剂”或“multi-RTK”是指抑制或降低至少两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性的试剂。酪氨酸激酶的活性包括直接的和间接的活性。示例性的直接活性包括但不限于与靶分子的缔合或靶底物的磷酸化(即，激酶活性)。示例性的间接活性包括但不限于下游生物事件的激活或抑制，例如NF-KB介导的基因转录的激活。
术语“化疗剂”或“化疗药”指诱导细胞凋亡或坏死性细胞死亡的物质，化疗剂的例子包括但不限于：
a.烷化剂(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链佐星、卡莫司汀、罗莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派或六甲蜜胺)；
b.铂药物(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)；
c.抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨或培美曲塞)；
d.抗肿瘤抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、放线菌素-D、博来霉素、丝裂霉素-C或米托蒽醌)；和
e.有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛或雌氮芥)；和
f.拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、二氟替康或依洛替康)。
术语“癌”及“癌症”是指或描述哺乳动物中的特征通常为细胞生长不受调控的生理或病理疾患。此定义中包括良性和恶性癌症以及休眠肿瘤或微转移。癌症包括但不限于实体瘤和血液癌。各种癌症的实例包括但不限于肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
术语“肿瘤”在应用于经诊断患有或怀疑患有癌症的个体时是指任何大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，且包括原发性肿瘤及继发性赘生物。实体瘤是通常不含囊肿或液体区域的组织的异常生长或块。不同类型的实体瘤针对形成其的细胞类型来命名。白血病(血液癌)通常不会形成实体瘤(National Cancer Institute dictionary ofCancer Terms)。
术语“肉瘤”是指源自间充质组织的癌症，肉瘤包括但不限于骨肉瘤,软骨肉瘤，脊索瘤，结缔组织肉瘤,肉瘤间皮瘤，尤文氏肉瘤，纤维肉瘤，滑膜肉瘤，软组织肉瘤，血管肉瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，淋巴管肉瘤，横纹肌肉瘤。
术语“患者”、“受试者”或“病人”是指需要治疗或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单个个体，包括人及哺乳动物，诸如牛、马、狗及猫。
药物或治疗剂的“治疗有效量”系指有效“治疗”患者或哺乳动物的疾病或疾患的活性剂(例如有机分子或其他药物)的量。以癌而言，治疗有效量的活性剂可减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制或停止癌细胞浸润至周边器官包括例如癌扩散至软组织及骨骼；抑制及停止肿瘤转移；抑制及停止肿瘤生长；缓解与癌有关的一种或多种症状至某种程度；减少发病率及死亡率；改善生活质量；降低肿瘤的肿瘤发生性、肿瘤发生频率或肿瘤发生能力；减少肿瘤中的癌干细胞的数量或频率；使肿瘤发生细胞分化成非肿瘤发生状态；或这些效应的组合。以该活性剂预防现存癌细胞生长和/或杀死现存癌细胞的程度，其可被称为细胞静止性和/或细胞毒性。
术语“剂量”是引发治疗效果的药物的量。除非另有说明，否则剂量与游离形式的药物的量有关。如果药物是可药用盐形式，药物的量与游离形式的药物的量相比成比例地增加。例如，剂量将在产品包装、产品信息单中或者药盒所附的说明书中声明。
术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”，指无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗或预防疾病的盐。包括但不限于酸加成盐或碱加成盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。
术语“载体”或“药学上可接受的载体”包括溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。进一步的详细内容可以参见例如，Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学],第18版,Mack PrintingCompany,1990,第1289-1329页。
术语“药物组合物”在本文中定义为是指含有待施用于个体(例如，哺乳动物例如人)的至少一种治疗剂(即，多受体酪氨酸激酶抑制剂和化疗剂)的混合物或溶液。本发明的药物组合可以配制成适用于各种施用途径例如肠内或肠胃外施用的药物组合物，例如呈单位剂型的那些，例如胶囊剂、片剂、注射剂(包括输液或注射液)、糖浆、喷雾剂、锭剂、脂质体或栓剂。如果未另外指明，则这些剂型以本身已知的方式进行制备，例如借助各种常规的混合、粉碎、直接压片、制粒、包糖衣、溶解、冻干方法或对本领域技术人员来说显而易见的制造技术进行制备。药物组合物可以含有从约0.1％至约99.9％，优选地从约1％至约60％的一种或多种治疗剂。本领域普通技术人员可以通过常规实验来选择前述载体中的一种或多种。
术语“抑制”是指给定分子(例如多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐)使得某些参数(例如VEGFR、FGFR1、CSF1R活性)的降低。例如，该术语包括抑制至少5％、10％、20％、30％、40％或更多的活性。因此，抑制不必是100％。
术语“治疗”是指1)治疗性措施，该措施治愈、减缓、减轻经诊断的病理状况或疾患的症状和/或停止该经诊断的病理状况或疾患的进展，以及2)预防性或防范性措施，该措施预防和/或减缓个体病理状况或疾患的发展。因此需要治疗者包括已罹患该疾患者、易于罹患该疾患者，以及想要预防该疾患者。在某些实施方案中，个体经本发明的方法成功"治疗"癌，其中该个体显示下列一或多项：癌细胞的数量减少或完全消失；肿瘤大小减少；抑制或缺乏癌细胞浸润至外围器官包括例如癌扩散至软组织及骨；抑制或缺乏肿瘤转移；抑制或缺乏肿瘤生长；缓解一或多种与该特定癌相关的症状；减少发病率及死亡率；改善生活质量；减少肿瘤的肿瘤发生性、肿瘤发生频率或肿瘤发生能力；减少肿瘤中的癌干细胞的数量或频率；使肿瘤发生细胞分化成非肿瘤发生状态；或上述效应的组合。
术语“预防”包括对疾病或病症或其症状的发生或发生频率的抑制或推迟，其通常是指在病征或症状发生前，特别是在具有风险的个体的病征或症状发生前的药物施用。
术语“抑制肿瘤生长”是指肿瘤细胞生长可藉以被抑制的任何机制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过延缓肿瘤细胞增生而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过停止肿瘤细胞增生而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过杀死肿瘤细胞而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过诱导肿瘤细胞细胞凋亡而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过诱导肿瘤细胞分化而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过剥夺肿瘤细胞养分而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过预防肿瘤细胞移动而被抑制。在某些实施方案中，肿瘤细胞生长是通过预防肿瘤细胞入侵而被抑制。
术语“施用”指用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将本发明的药物组合中的各活性成分物理导入至个体。本发明的药物组合中的各活性成分的施用途径包括口服、静脉内(例如输注(又称滴注)或注射)、肌内、皮下、腹膜内、脊髓、局部或其他胃肠外施用途径。本文所用的短语“胃肠外施用”指胃肠和局部施用之外的施用方式，通常通过静脉内，且非限制性地包括肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。相应地，本发明的药物组合中的各活性成分可以被配制成胶囊剂、片剂、注射剂(包括输液或注射液)、糖浆、喷雾剂、锭剂、脂质体或栓剂等。
术语“连续施用”指每日施用。在连续施用的情况下，每日可以施用一次或多次药物，例如，以每日一次、每日两次、每日三次的频率施用药物，优选地以每日一次的频率施用药物。
术语“药物组合”与“药物组合产品”在本文中可互换地使用，是指非固定组合产品或固定组合产品，包括但不限于药盒、药物组合物。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，化疗剂、多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂)以分开的实体被同时、无特定时间限制或以相同或不同的时间间隔、依次地施用于患者，其中这类施用在患者体内提供预防或治疗有效水平的所述两种活性剂。在一些实施方案中，药物组合中使用的化疗剂、多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂以不超过它们单独使用时的水平施用。术语“固定组合”意指两种活性剂以单个实体的形式被同时施用于患者。优选对两种活性剂的剂量和/或时间间隔进行选择，从而使各部分的联合使用能够在治疗疾病或病症时产生大于单独使用任何一种成分所能达到的效果。各成分可以各自呈单独的制剂形式，其制剂形式可以相同也可以不同。
术语“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，牛、马、羊、猪、兔、狗和猫等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，个体是人。
术语“单次药物剂量单元”是指用于单次施用于患者的包含本发明的化疗剂的单次药物剂型和/或包含本发明的多受体酪氨酸激酶抑制剂的单次药物剂型。所述单次药物剂型可以是经胃肠外施用的剂型，例如注射用的小瓶、安瓿、预充针或预充式注射器，其中含有药物的溶液或冻干粉，或者是经胃肠内施用的剂型，例如口服施用的片剂、胶囊、锭剂、散剂、混悬剂等。
本文所有的数值范围应当被理解为公开了在该范围内的每个数值和数值子集，而不论其是否被具体另外公开。例如，提及任何一个数值范围时，应当视为提及了该数值范围内的每一个数值，例如该数值范围内的每一个整数。本发明涉及落入这些范围的所有值、所有更小的范围以及数值的范围的上限或下限。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
药物组合
在一些实施方案中，本发明的药物组合中的多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一个、两个或三个；(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个、两个、三个或四个；和(3)CSF1R。
在一些实施方案中，本发明的药物组合中的多受体酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶活性。
在一些实施方案中，本发明的药物组合中的多受体酪氨酸激酶抑制剂描述于WO2018090324A1中及其它同族专利申请/专利中，所述专利或专利申请的全部内容(包括术语定义)被引入本文，用于所有目的。
在一些实施方案中，本发明的药物组合中的多受体酪氨酸激酶抑制剂是“索凡替尼”，本文中又称“Surufatinib”，其对受体VEGFR1、VEGFR2(KDR)、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶有很强抑制作用，半数抑制浓度分别为2、24、1、15和4nM，对其余受体的激酶的抑制都比较弱，大多数半数抑制浓度都大于100nM，显示了较好的选择性。“索凡替尼”是具有式(I)结构的化合物。
Figure BDA0003317329080000121
式(I)
本文中的索凡替尼及其药学上可接受的盐，描述于专利CN102070618、WO2011060746A1及其它同族专利申请/专利中。在一些实施方案中，索凡替尼是一种晶体，例如CN102070618、WO2011060746A1及其它同族专利申请/专利中描述的晶型I或晶型II。上述专利申请/专利以引用的方式并入本文中，用于所有目的。
在一些实施方案中，索凡替尼以组合物的形式存在，所述组合物包含微粉化的式(I)结构的化合物，和/或微粉化的至少一种式(I)结构的化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，该组合物描述于专利WO2016188399A1中及其它同族专利申请/专利中，所述专利申请/专利以引用的方式并入本文中，用于所有目的。
在一些实施方案中，本发明的药物组合中的化疗剂选自以下化疗剂中至少一种：
a.抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨)；
b.有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛)；
c.拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)吉西他滨。
在一些实施方案中，本发明的药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)紫杉醇。
在一些实施方案中，本发明的药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)5-氟尿嘧啶。
在一些实施方案中，本发明的药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)伊立替康。
本发明的药物组合亦可包含一种或多种额外治疗剂。额外治疗剂可为(例如)生物治疗剂、免疫原性剂(例如，减毒癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞(诸如经肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞)、免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IFN-α、GM-CSF)及经编码免疫刺激细胞因子(诸如但不限于GM-CSF)的基因转染的细胞)。
剂量和给药方案
对于本发明的药物组合的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素，包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或器官的可接近程度。优选地，给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化，符合可接受的副作用水平。因此，药物组合中的每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子和小分子的剂量的指导。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行，例如参考本领域中已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素，且其将取决于，例如，患者的临床历史(例如，先前的治疗)，受治疗的癌症的类型和阶段，和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
本发明的药物组合的每一治疗剂可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并行施用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(例如一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表时，依序施用尤其有用。
在一些实施方案中，至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的药物组合中的化疗剂和/或多受体酪氨酸激酶抑制剂的给药周期可以相同或不同，为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以各自独立地经口服或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明药物组合中的多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明药物组合中的多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂是索凡替尼，其单次施用剂量选自约50mg至约350mg的任一固定剂量。在一些实施方案中，索凡替尼单次施用剂量选自约50mg、75mg、100mg、110mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg或350mg任一固定剂量。代表性的给药方案可能为每天两次，每天一次，每两天一次，或每三天一次施用。在一些实施方案中，索凡替尼以每天一次向个体施用。在一些实施方案中，索凡替尼以选自约125mg、约150mg剂量每日两次(BID)施用。在另一些实施方案中，索凡替尼以约250mg剂量每日一次施用。
本发明药物组合中的化疗剂以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。
本发明药物组合中的化疗剂至少包含吉西他滨，吉西他滨的单次施用剂量范围为约100mg/m2至约1500mg/m2，例如为约100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2或1500mg/m2。在一些实施方案中，吉西他滨的单次施用剂量是约1000mg/m2，每周给药1次，治疗3周后休息1周，重复上述的4周治疗周期。在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂至少包含吉西他滨与其它化疗剂组合，如顺铂，此时吉西他滨的单次施用剂量可为约1250mg/m2，每28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂包含吉西他滨与与其它化疗剂组合，如紫杉醇，在每21天治疗周期的第1天给予紫杉醇约175mg/m2，随后在第1天和第8天给予吉西他滨约1250mg/m2。
在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂至少包含5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶的单次施用剂量为约5～40mg/kg(例如10～20mg/kg)或200～800mg/m2(例如300～500mg/m2或500～600mg/m2)。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶通过静脉注射，单次施用剂量约10～20mg/kg每日，连用5～10日，每疗程5～7克(甚至10克)。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶通过静脉滴注，单次施用施用剂量可为约300～500mg/m2每日，连用3～5天。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶通过腹腔内注射，单次施用剂量为约500～600mg/m2，每周1次，2～4次为1疗程。
在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂至少包含紫杉醇，紫杉醇单次施用剂量范围为约100mg/m2至300mg/m2，优选约135mg/m2或约175mg/m2，每三周一次。在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂包含紫杉醇与至少另一种化疗剂组合，另一种化疗剂可选自顺铂和吉西他滨。
在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂至少包含伊立替康，伊立替康单次施用剂量范围为约100mg/m2至约300mg/m2，优选约180mg/m2。在一些实施方案中，本发明药物组合中的化疗剂是伊立替康与其它化疗剂组合，其它化疗剂选自5-氟尿嘧啶或亚叶酸钙或其组合。
治疗方法或用途
本发明提供了前述本发明的药物组合用于预防和/或治疗个体中癌症的至少一种症状或指征的严重性或抑制癌细胞生长的用途。
本发明提供了预防或治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的前述本发明的药物组合。所述有效量包括预防有效量和治疗有效量。
本发明提供了前述本发明的药物组合在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。本发明的药物组合可以在移除肿瘤的手术前或随后使用，且可以在放射治疗之前、期间或之后使用。其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗肉瘤，特别是尤文氏肉瘤和纤维肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量如前述实施方案中任一项所定义的药物组合。在一些实施方案中，其中所述的方法中药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)吉西他滨。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗尤文氏肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量如前述实施方案中任一项所定义的药物组合。在一些实施方案中，该药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)吉西他滨。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗纤维肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量如前述实施方案中任一项所定义的药物组合。在一些实施方案中，该药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)吉西他滨。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量如前述实施方案中任一项所定义的药物组合。在一些实施方案中，该药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)紫杉醇。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防或治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量如前述实施方案中任一项所定义的药物组合。在一些实施方案中，该药物组合包含(i)索凡替尼或其药学上可接受的盐，与(ii)伊立替康或5-氟尿嘧啶。
本发明所述的药物组合可用于治疗通过触诊或通过现有技术中已知的成像技术发现的肿瘤中，比如MRI、超声或CAT扫描。
药盒
本文所述的化疗剂和其中所述的多受体酪氨酸激酶(multi-RTK)抑制剂或其药学上可接受的盐可以作为包含第一容器和第二容器和包装插页的药盒提供。第一容器含有至少一个剂量的包含化疗剂的制剂，第二容器含有至少一个剂量的包含其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的制剂，且包装插页或标签包含关于使用制剂治疗患者癌症的说明书。第一和第二容器可包含相同或不同形状(例如小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如塑料或玻璃)。该药盒可进一步包含可用于施用制剂的其他材料，诸如稀释剂、过滤器、IV袋和管路、针和注射器。
在上述实施方案中，所述单次药物剂量单元是指用于单次施用于患者的包含本发明的化疗剂的单次药物剂型和/或包含本发明的多受体酪氨酸激酶抑制剂的单次药物剂型。所述单次药物剂型可以是经胃肠外施用的剂型，例如注射用的小瓶、安瓿、预充针或预充式注射器，其中含有药物的溶液或冻干粉，或者是经胃肠内施用的剂型，例如口服施用的片剂、胶囊、锭剂、散剂、混悬剂等。
本发明的这些和其他方面，包括下文所列举的示例性具体实施方案将根据本文含有的教导而显而易见。
具体实施方式
实施例1索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT-1080肿瘤生长的抑制作用
HT-1080(
Figure BDA0003317329080000171
CCL-121TM)细胞以ATCC推荐的培养基和培养条件培养。皮下肿瘤模型构建：将HT-1080肿瘤细胞悬浮于无血清的MEM培养基中，按2×106细胞/只的接种剂量植入雄性BALB/c裸小鼠(上海灵畅生物科技有限公司)右胁皮下。
药效学研究：1)HT-1080模型，当肿瘤平均体积生长到约为130mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分成4组，分组当天给药(记为Day1)，给药20天。吉西他滨用0.9％注射用生理盐水稀释，以10mg/kg的剂量静脉注射给药，每周给药一次；索凡替尼加入到0.5％羧甲基纤维素钠中，用超声的方法配制成混悬液，以80mg/kg的剂量口服灌胃给药，每天给药两次。
定期用游标卡尺测量移植瘤直径，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5×长径×短径2)，称量小鼠体重。应用肿瘤生长抑制率计算公式计算末次测量后各治疗组的肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI)。
肿瘤生长抑制率计算公式为：TGI(％)＝[1-(TVDt(治疗组)-TVD1(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD1(对照组))]×100％。其中，TVD1表示分组首次测量所得的肿瘤体积，TVDt表示后续某次测量时的肿瘤体积。应用Student t test方法对肿瘤体积变化进行统计学分析。
小鼠相对体重(RBW％)计算公式为:RBW＝BWDt/BWD1×100％。BWD1表示分组首次称重时所得的动物体重，BWDt表示后续每一次称重时的动物体重。
实验结果：
HT-1080模型实验结果如表1和图1-2所示。在本次实验中，本发明小分子化合物索凡替尼和化疗药吉西他滨单药对肿瘤生长的抑制率(TGI)分别为64.0％和61.9％，联合用药组的TGI为90.2％，联合用药组的肿瘤体积变化与两个单药组比较均具有显著的统计学差异(P<0.01)。本次实验数据提示索凡替尼和化疗药吉西他滨联合用药可以显著增强对纤维肉瘤HT-1080模型肿瘤生长的抑制作用。
此外，可能由于HT-1080肿瘤恶病质，溶媒处理组动物在实验结束时体重降低约10％，即相对体重约为90％，吉西他滨单药组与溶媒处理组相比可轻度延缓荷瘤鼠体重的降低，而索凡替尼单药组和联合用药组均可明显改善HT-1080恶病质对动物相对体重的影响。
表1.索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT-1080肿瘤生长的抑制作用和对小鼠相对体重的影响
Figure BDA0003317329080000191
实施例2索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A-673肿瘤生长的抑制作用
A-673(
Figure BDA0003317329080000192
CRL-1598TM)细胞以ATCC推荐的培养基和培养条件培养。皮下肿瘤模型构建：将A-673肿瘤细胞悬浮于无血清的DMEM培养基中，按2×106细胞/只的接种剂量植入雌性BALB/c裸小鼠(上海灵畅生物科技有限公司)右胁皮下。
药效学研究：当肿瘤平均体积生长到约为180mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分成4组，分组后第二天给药(分组日记为Day0)，给药18天。吉西他滨用0.9％注射用生理盐水稀释，以50mg/kg的剂量腹腔注射给药，每周给药两次；索凡替尼加入到0.5％羧甲基纤维素钠中，用超声的方法配制成混悬液，以40mg/kg的剂量口服灌胃给药，每天给药两次。
定期用游标卡尺测量移植瘤直径，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5×长径×短径2)，称量小鼠体重。应用肿瘤生长抑制率计算公式计算末次测量后各治疗组的肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI)。
肿瘤生长抑制率计算公式为：TGI(％)＝[1-(TVDt(治疗组)-TVD0(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD0(对照组))]×100％。其中，TVD0表示分组首次测量所得的肿瘤体积，TVDt表示后续某次测量时的肿瘤体积。应用Student t test方法对肿瘤体积变化进行统计学分析。
小鼠相对体重(RBW％)计算公式为:RBW＝BWDt/BWD0×100％。BWD0表示分组首次称重时所得的动物体重，BWDt表示后续每一次称重时的动物体重。
实验结果：
A-673模型实验结果如表2和图3-4所示。在本次实验中，本发明小分子化合物索凡替尼和化疗药吉西他滨单药对肿瘤生长的抑制率分别为39.9％和36.1％，联合用药组的抑制率为66.4％，联合用药组的肿瘤体积与两个单药组比较均具有显著的统计学差异(P<0.05或P<0.01)。本次实验数据提示索凡替尼和化疗药吉西他滨联合用药可以显著增强对尤文氏肉瘤A-673模型肿瘤生长的抑制作用。
此外，观察期间各组小鼠体重增长迅速，行为正常，提示动物耐受性良好。
表2.索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A-673肿瘤生长的抑制作用和对小鼠相对体重的影响
Figure BDA0003317329080000201
实施例3索凡替尼与紫杉醇联合用药对非小细胞肺癌NCI-H460肿瘤生长的抑制作用
NCI-H460(
Figure BDA0003317329080000211
HTB-177TM)细胞以ATCC推荐的培养基和培养条件培养。皮下肿瘤模型构建：将NCI-H460肿瘤细胞悬浮于无血清的RPMI1640培养基中，按3×106细胞/只的接种剂量植入雄性BALB/c裸小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)右胁皮下。
药效学研究：当肿瘤平均体积生长到约为210mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分成4组，分组后第二天给药(分组日记为Day0)，给药19天。紫杉醇用0.9％注射用生理盐水稀释，以10mg/kg的剂量腹腔注射给药，每周给药两次；索凡替尼加入到0.5％羧甲基纤维素钠中，用超声的方法配制成混悬液，以40mg/kg的剂量口服灌胃给药，每天给药两次。
定期用游标卡尺测量移植瘤直径，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5×长径×短径2)，称量小鼠体重。应用肿瘤生长抑制率计算公式计算末次测量后各治疗组的肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI)。
肿瘤生长抑制率计算公式为：TGI(％)＝[1-(TVDt(治疗组)-TVD0(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD0(对照组))]×100％。其中，TVD0表示分组首次测量所得的肿瘤体积，TVDt表示后续某次测量时的肿瘤体积。应用Student t test方法对肿瘤体积变化进行统计学分析。
小鼠相对体重(RBW％)计算公式为:RBW＝BWDt/BWD0×100％。BWD0表示分组首次称重时所得的动物体重，BWDt表示后续每一次称重时的动物体重。
实验结果：
NCI-H460模型实验结果如表3和图5-6所示。在本次实验中，本发明小分子化合物索凡替尼和化疗药紫杉醇单药对肿瘤生长的抑制率分别为26.9％和4.3％，联合用药组的抑制率为55.2％，联合用药组的肿瘤体积与两个单药组比较均具有显著的统计学差异(P<0.01)。本次实验数据提示索凡替尼和化疗药紫杉醇联合用药可以增强对非小细胞肺癌NCI-H460模型肿瘤生长的抑制作用。
此外，观察期间各单药组小鼠体重增长迅速，行为正常，提示动物对索凡替尼和化疗药紫杉醇单药耐受性良好，但索凡替尼和紫杉醇联合用药对动物的相对体重有一定的影响(与起始体重比体重降低了约7％)，无动物死亡。
表3.索凡替尼与紫杉醇联合用药对非小细胞肺癌NCI-H460肿瘤生长的抑制作用和对小鼠相对体重的影响
Figure BDA0003317329080000221
实施例4索凡替尼与伊立替康联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用
HT-29(
Figure BDA0003317329080000222
HTB-38TM)细胞以ATCC推荐的培养基和培养条件培养。皮下肿瘤模型构建：将HT-29肿瘤细胞悬浮于无血清的McCoy's 5a培养基中，按3×106细胞/只的接种剂量植入雄性BALB/c裸小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)右胁皮下。
药效学研究：当肿瘤平均体积生长到约为170mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分成4组，分组后第二天给药(分组日记为Day0)，给药21天。伊立替康(CPT-11)用0.9％注射用生理盐水稀释，以10mg/kg的剂量腹腔注射给药，每周给药两次；索凡替尼加入到0.5％羧甲基纤维素钠中，用超声的方法配制成混悬液，以40mg/kg的剂量口服灌胃给药，每天给药两次。
定期用游标卡尺测量移植瘤直径，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5×长径×短径2)，称量小鼠体重。应用肿瘤生长抑制率计算公式计算末次测量后各治疗组的肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI)。
肿瘤生长抑制率计算公式为：TGI(％)＝[1-(TVDt(治疗组)-TVD0(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD0(对照组))]×100％。其中，TVD0表示分组首次测量所得的肿瘤体积，TVDt表示后续某次测量时的肿瘤体积。应用Student t test方法对肿瘤体积变化进行统计学分析。
小鼠相对体重(RBW％)计算公式为:RBW＝BWDt/BWD0×100％。BWD0表示分组首次称重时所得的动物体重，BWDt表示后续每一次称重时的动物体重。
实验结果：
HT-29模型实验一结果如表4和图7-8所示。在本次实验中，本发明小分子化合物索凡替尼和化疗药伊立替康单药对肿瘤生长的抑制率分别为37.0％和42.4％，联合用药组的抑制率为62.7％，联合用药组的肿瘤体积与两个单药组比较均具有显著的统计学差异(P<0.01)。本次实验数据提示索凡替尼和化疗药伊立替康联合用药可以增强对结肠癌HT-29模型肿瘤生长的抑制作用。
此外，观察期间索凡替尼和伊立替康联合用药组与伊立替康单药组小鼠相对体重相比略有增加，动物行为正常，提示索凡替尼和化疗药伊立替康联合用药耐受性良好。
表4.索凡替尼与伊立替康联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用和对小鼠相对体重的影响
Figure BDA0003317329080000241
实施例5索凡替尼与5-氟尿嘧啶联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用
HT-29(
Figure BDA0003317329080000242
HTB-38TM)细胞以ATCC推荐的培养基和培养条件培养。皮下肿瘤模型构建：将HT-29肿瘤细胞悬浮于无血清的McCoy's 5a培养基中，按3×106细胞/只的接种剂量植入雄性BALB/c裸小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)右胁皮下。
药效学研究：当肿瘤平均体积生长到约为170mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分成4组，分组后第二天给药(分组日记为Day0)，给药21天。5-氟尿嘧啶用0.9％注射用生理盐水稀释，以50mg/kg的剂量静脉注射给药，每周给药一次；索凡替尼加入到0.5％羧甲基纤维素钠中，用超声的方法配制成混悬液，以30mg/kg的剂量口服灌胃给药，每天给药两次。
定期用游标卡尺测量移植瘤直径，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5×长径×短径2)，称量小鼠体重。应用肿瘤生长抑制率计算公式计算末次测量后各治疗组的肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI)。
肿瘤生长抑制率计算公式为：TGI(％)＝[1-(TVDt(治疗组)-TVD0(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD0(对照组))]×100％。其中，TVD0表示分组首次测量所得的肿瘤体积，TVDt表示后续某次测量时的肿瘤体积。应用Student t test方法对肿瘤体积变化进行统计学分析。
小鼠相对体重(RBW％)计算公式为:RBW＝BWDt/BWD0×100％。BWD0表示分组首次称重时所得的动物体重，BWDt表示后续每一次称重时的动物体重。
实验结果：
HT-29模型实验二结果如表5和图9-10所示。在本次实验中，本发明小分子化合物索凡替尼和化疗药5-氟尿嘧啶单药对肿瘤生长的抑制率分别为35.0％和22.7％，联合用药组的抑制率为54.7％，联合用药组的肿瘤体积与两个单药组比较均具有显著的统计学差异(P<0.05或P<0.01)。本次实验数据提示索凡替尼和化疗药5-氟尿嘧啶联合用药可以增强对结肠癌HT-29模型肿瘤生长的抑制作用。
此外，观察期间索凡替尼和5-氟尿嘧啶联合用药组与5-氟尿嘧啶单药组小鼠相对体重相比，在实验后期略有增加，动物行为正常，提示索凡替尼和化疗药5-氟尿嘧啶联合用药耐受性良好。
表5.索凡替尼与5-氟尿嘧啶联合用药对结肠癌HT-29肿瘤生长的抑制作用和对小鼠相对体重的影响
Figure BDA0003317329080000251

Claims (17)

1.一种药物组合产品，其包含(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与(ii)化疗剂。
2.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一个、两个或三个，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个、两个、三个或四个；和(3)CSF1R。
3.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶活性。
4.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂为式(I)的索凡替尼或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003317329070000011
5.权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂选自烷化剂、铂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或多种。
6.权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种抗代谢药物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨。
7.权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇、多西他赛。
8.权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康。
9.权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或伊立替康中的一种或多种。
10.权利要求1-9任意一项所述的药物组合产品，其中(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(ii)化疗剂分开、同时或依次施用。
11.药物组合物，其包含权利要求1-9任意一项的药物组合产品以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.权利要求1-10任意一项的药物组合产品以及权利要求11的药物组合物在制备用于在患有癌症或有罹患癌症风险的个体中预防或治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求1-10任意一项的药物组合产品或权利要求11的药物组合物，其用于在有需要的个体中预防或治疗癌症。
14.预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-10任意一项的药物组合产品或权利要求11的药物组合物。
15.权利要求12所述的用途、权利要求13所述的药物组合产品或药物组合物、权利要求14所述的方法，其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌和结肠癌。
16.如权利要求15所述的用途、药物组合产品、药物组合物或方法，其中所述癌症是对于使用化疗剂的单一治疗而言为难治性的癌症和/或对于使用多受体酪氨酸激酶抑制剂的单一治疗而言为难治性的癌症。
17.一种药盒，其包含如权利要求1-9任意一项的药物组合产品以及任选的用于指示所述药物组合产品的使用方法的说明书。
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