KR20050037572A - 이알비 비 키나아제 억제제와 항종양 요법의 치료적 조합 - Google Patents

이알비 비 키나아제 억제제와 항종양 요법의 치료적 조합 Download PDF

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KR20050037572A KR1020057002281A KR20057002281A KR20050037572A KR 20050037572 A KR20050037572 A KR 20050037572A KR 1020057002281 A KR1020057002281 A KR 1020057002281A KR 20057002281 A KR20057002281 A KR 20057002281A KR 20050037572 A KR20050037572 A KR 20050037572A
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윌리엄 레온 엘리엇
데이빗 윌리엄 프라이
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

하나 이상의 다른 항종양제(들) 투여 또는 이온화 방사선 조사와 함께 CI-1033과 같은 비가역성 티로신 키나아제 억제제의 투여는 암을 치료하는데 있어서 상승작용을 한다.

Description

이알비 비 키나아제 억제제와 항종양 요법의 치료적 조합{THERAPEUTIC COMBINATIONS OF ERB B KINASE INHIBITORS AND ANTINEOPLASTIC THERAPIES}
본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나아제 억제제를 종래의 항종양제 및 항종양요법과 병용(竝用)하여 세포증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료적 프로토콜에 있어서 상기와 같은 제제들의 병용은 그러한 제제들을 단독으로 사용하는 경우보다 예기치 않은 커다란 효능을 제공한다.
부적절한 세포증식을 야기하는 병리상태는 인간 질병의 공통적인 병인이다. 양성의 포유류 질병은 기본적으로 신체의 한 부분에서 다른 부분으로 확산되지 못하게 하는 능력 및 일반적으로 보다 느린 성장속도에 의해서 악성 질병(암)과는 다르다. 이들은 둘 다 죽음에 이르게 하거나 그렇지 않으면 불구자로 만들 수 있다. 복부수술 후의 체내유착 및 흉터형성은 창자꼬임 및 사망을 유발할 수 있다. 당뇨병에 의한 실명은 안구내부에서의 새로운 혈관의 부적절한 성장에 기인한다. 양성 신경섬유종은 기형을 유발한다. 건선, 피부질환은 다른 정상세포의 부적절한 과성장에 기인한다. 암에 대한 화학요법은 최근 수년간 급격하게 발전되어 왔다. 천연산 제품 또는 합성 제제인 화합물을 이용하여 여러 가지 종양이 효과적으로 치료될 수 있다. 또한, 이온화 방사선 조사와 같은 다른 암 치료요법은 흔히 일반적으로는 보다 탁월한 치료효과를 제공하고 개별 제제들을 단독으로 사용하는 경우 자주 직면하게 되는 독성효과를 경감시키기 위한 수단으로서 제제들의 조합사용을 필요로 한다.
화학요법이 또한 암치료의 주된 방법이며 그러한 화학요법은 통상 다수 유형의 암 및 기타 과증식성 세포질환에 대해 성공적으로 사용되고 있다. 그럼에도 불구하고, 특정 유형의 암의 경우 현재 사용중인 화학요법 프로토콜에 따를 수가 없다. 일부 유형의 종양은 표준적인 방법의 화학요법에 단순히 반응하지 않으며, 일정시간 및 그 이상의 시간동안 반응이 민감하지 못하여 암을 유발하게 된다. 종래 화학요법 프로토콜을 강화시키는 신규한 방법이 매우 바람직하다.
다수의 항종양제를 치료적으로 사용하여 암을 치료하여 왔다. 가장 광법위하게 사용된 것중에는 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 토포테칸, CPT-11, 에토포사이드, 독소루비신 및 카페시타빈이 있다. 이들 제제들은 대부분 심각한 부작용을 수반하는 고용량으로 사용되어야만 한다. 위에서 열거한 화학적 제제 이외에 방사선 요법이 질병의 진행을 중단시키기나 종양의 진전을 억제시키기 위해 성공적으로 사용되어 왔다.
겜시타빈은 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-사이타이딘의 속명이다. 그것은 모노하이드로클로라이드 염 및 β-이성체로서 상업적으로 시판되고 있다. 또한 화학적으로는 1-(4-아미노-2-옥소-1H-파이리미딘-1-일)-2-데옥시-2,2-다이플루오로리보스로서 알려져 있다. 겜시타빈은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제4,808,614호 및 제5,464,826호에서 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며, 겜시타빈이 감염되기 쉬운 종양 치료를 위해 어떻게 사용되는지에 관해 개시되어 있다. 단독 제제로서 겜시타빈 하이드로클로라이드의 상업적인 배합물은 췌장 또는 폐세포 암종의 국부적으로 진전되거나 (절제불가능한 단계 II 또는 단계 III) 또는 전이적 (단계 IV) 샘암종을 앓는 환자에 대한 첫 번째 치료법으로 나타나 있으며 사전에 5-플루오로우라실을 사용하여 치료한 환자에게 통상적으로 사용된다. 또한 통상적으로는 기타 공지의 항종양제, 가장 현저하게는 이온화 방사선과 함께 사용된다. 그러나 현재까지는 상승적 조합은 보고되지 않았다.
파클리탁셀은 천연 생성물 핵분열억제제이다. 그것은 튜불린 이량체로부터 미세관의 조립을 촉진시키고 해중합을 방지함으로써 미세관을 안정화시키는 항미세관 제제이다. 이러한 안정성은 생체 간기 및 분열기세포 기능에 필수적인 미세관망의 정상적인 동적 재조직을 억제시킨다. 또한 파클리탁셀은 세포순환 전반에 걸친 미세관의 비정상적 배열 또는 다발 및 유사분열도중 미세관의 다중 성상체를 유도한다. 파클리탁셀은 다른 암을 치료하는데에도 유용하기는 하지만 기본적으로는 난소암종에 사용된다. 파클리탁셀은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제5,496,804호, 제5,641,803호, 제5,670,537호 및 제6,510,398호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 파클리탁셀이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 일반적으로 파클리탁셀을 사용하는 경우 과민반응, 저혈압, 서맥, 고혈압, 욕지기, 및 구토를 포함하는 바람직스럽지 않은 부작용, 및 주사부위반응을 수반한다. 파클리탁셀은 탁솔(Taxol(등록상표))(제조원: Bristol-Myers Squibb)로서 상업적으로 구입할 수 있다.
도세탁셀은 탁소이드 족에 속하는 반합성 화합물이다. 그것은 튜불린 이량체로부터 미세관의 조립을 촉진시키고 해중합을 방지함으로써 미세관을 안정화시키는 항미세관 제제이다. 이러한 안정성은 생체 간기 및 및 분열기세포 기능에 필수적인 미세관망의 정상적인 동적 재조직을 억제시킨다. 또한 파클리탁셀은 세포순환 전반에 걸친 미세관의 비정상적 배열 또는 다발 및 유사분열도중 미세관의 다중 성상체를 유도한다. 도세탁셀은 다른 암을 치료하는데에도 유용하기는 하지만 기본적으로는 유방암 및 세포폐암에 사용된다. 도세탁셀은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제4,814,470호, 제5,438,072호, 제5,698,582호 및 제5,714,512호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 도세탁셀이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 일반적으로 도세탁셀을 사용하는 경우 과민반응, 저혈압, 서맥, 고혈압, 욕지기, 및 구토를 포함하는 바람직스럽지 않은 부작용, 및 주사부위반응을 수반한다. 도세탁셀 트라이하이드레이트는 탁소테레(Taxotere(등록상표))(제조원: Aventis Phamaceutical)로서 상업적으로 구입할 수 있다.
카보플라틴 및 시스플라틴은 각각 다이아민[1,1-사이클로부테인-다이카복실레이토(2-)-0,0']-, (SP-4-2) 백금 및 시스-다이아미노다이클로로백금(II)의 속명이다. 이들은 둘 다 정맥내(IV) 주사용 제제로서 상업적으로 구입할 수 있다. 카보플라틴은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제4,657,927호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 카보플라틴이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 유사하게는, 시스플라틴은 본원에서 참조로 인용되는 독일특허 제DE2,318,020호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 시스플라틴이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 카보플라틴 및 시스플라틴은 DNA를 알킬화시키고 따라서 DNA 복제 및 전사를 방해한다. 카보플라틴 및 시스플라틴은 고환암, 난소암, 자궁내막암, 자궁목암, 방광암, 머리 및 목암, 위장관육종, 허파육종, 연질조직육종, 골육종, 및 비호지킨 림프종의 치료에 사용된다. 일반적으로는 백금 화합물을 사용하는 경우에는 척수억제, 욕지기 및 구토, 콩팥뇨세관 비정상, 내이독성, 및 과민반응을 포함하는 부작용을 수반한다.
토포테칸 및 CPT-11은 하이캄프틴(Hycamptin(등록상표)) 및 캄프토사르(Camptosar(등록상표))의 속명이다. 이들 화합물은 캄프토테신의 유도체들이다. 토포테칸 하이드로클로라이드에 대한 화학명은 (S)-10-[(다이메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-파이라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-다이온 모노하이드로클로라이드이다. CPT-11에 대한 화학명은 (4S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노)카복실옥시]-1H-파이라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(12H) 다이온 하이드로클로라이드이다. 이들은 둘 다 IV 주사용 제제로서 상업적으로 구입할 수 있다. 토포테칸은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제5,004,758호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 토포테칸이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 유사하게는, CPT-11은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제4,604,463호, 제5,438,072호, 제5,698,582호 및 제5,714,512호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 CPT-11이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 토포테칸 및 CPT-11은 DNA 토포이성질화제 I과 상호작용하여 단일 스트랜드이며 궁극적으로는 이중 스트랜드된 DNA 손상을 초래한다. 토포테칸 및 CPT-11은 세포폐암 및 난소, 직장결장, 및 식도 암의 치료에 사용된다. 일반적으로는 캄프토테신 유사체를 사용하는 경우 척수억제, 욕지기 및 구토, 및 과민반응을 포함하는 몇몇 부작용을 수반한다.
에토포사이드 또는 VP-16은 에피도포필로톡신의 속명이다. 에토포사이드의 화학명은 4'-데메틸에피포도필로톡식 9-[4,6-0-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드]이다. 에토포사이드는 경구투여용 캡슐 또는 IV 주사용 용액으로서 상업적으로 구입할 수 있다. 에토포사이드는 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제3,524,844호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 에토포사이드가 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 에토포사이드는 DNA 토포이성질화제 II와 상호작용하여 단일 스트랜드이며 궁극적으로는 이중 스트랜드된 DNA 손상을 초래한다. 에토포사이드는 소세포폐암, 배아세포암 및 림프종의 치료에 사용된다. 일반적으로는 에토포사이드를 사용하는 경우에는 척수억제, 욕지기 및 구토, 과민반응 및 점막피부 부작용을 수반한다.
독소루비신은 아드리아마이신(Adriamycin(등록상표))의 속명이다. 독소루비신의 화학명은 5,12-나프타센다이온, 10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-(알파)-L-라이쏘-헥소파이라노실)-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-8-(하이드록실아세틸)-1-메톡시-, 하이드로클로라이드(8S-시스)이다. 독소루비신은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제3,590,028호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 독소루비신이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 독소루비신은 추정하건대 DNA 이중나선구조를 갖는 평평한 안트라사이클린 핵의 특이적 삽입에 의해 핵산과 결합하여 비정상 세포복제를 초래한다. 독소루비신은 유방암, 방광암, 간암, 폐암, 전립선암, 위암 및 갑상선암; 골육종, 연질조직 육종; 림프종 및 백혈병; 및 어린이 종양의 치료에 사용된다. 일반적으로는 독소루비신을 사용하는 경우에는 척수억제, 욕지기 및 구토, 점막피부 및 심장병 부작용을 수반한다.
카페시타빈은 크셀로다(Xeloda(등록상표))의 속명이다. 카페시타빈의 화학명은 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-사이티딘이다. 카페시타빈은 경구투여용 정제로서 상업적으로 구입할 수 있다. 카페시타빈은 본원에서 참조로 인용되는 미국특허 제4,966,891호 및 제5,472,949호에 그것이 어떻게 합성되고, 배합되며 카페시타빈이 감염되기 쉬운 종양을 치료하는데 어떻게 사용되는지에 대해 개시되어 있다. 이러한 약물은 생체내에서 5-플루오로우라실(5-FU)로 효소적으로 전환된다. 정상 및 종양 세포는 둘 다 5-FU를 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 모노포스페이트(FdUMP) 및 5-플루오로우리딘 트라이포스페이트(FUTP)로 대사(metabolize)시킨다. 이들 대사물질은 2개의 상이한 기작에 의해 세포 손상을 유발시킨다. 첫째로, FdUMP 및 엽산 보조인자, N5,10-메틸렌테트라드로폴레이트를 티미딜레이트 신타제(TS)에 결합시켜 공유결합된 3원 복합체를 형성시킨다. 이러한 결합은 2'-데옥시우리딜레이트로부터의 티미딜레이트의 형성을 억제시킨다. 티미딜레이트는 티미딘 트라이포스페이트의 필요한 전구체이며, 이것은 DNA의 합성에 필수적이며, 따라서 이러한 화합물의 결핍은 세포분열을 억제시킬 수 있다. 둘째로, 핵 전사효소는 잘못하면 RNA의 합성도중 우리딘 트라이포스페이트(UTP) 대신에 FUTP을 도입시킬 수 있다. 이러한 대사 오류는 RNA 가공 및 단백질 합성을 방해한다. 일반적으로는 카페시타빈을 사용하는 경우에는 설사, 욕지기, 구토, 척수억제, 구내염 및 손발 증후군을 포함하는 몇몇 부작용을 수반한다.
방사선 요법은 많은 경우에 식도, 유방, 머리 및 목, 뇌, 전립선 등의 암 및 특정 백혈병의 치료를 위해 선택되는 요법이다. 그러나, 종양세포를 불완전하게 죽이는 경우 격렬한 방사선 치료시술이 완결된 후에도 암을 재발시킬 수 있다. 실제로, 일부 세포 팝퓰레이션(cell population)을 자극하여 방사선 노출의 결과로서 증식시키고, 따라서 치료목적을 전혀 달성하지 못했다는 제안이 있다. 명백하게는, 종양세포를 죽이기 위한 보다 효과적인 방법 및 방사선요법에 대응하여 세포증식의 발생을 없애는 방법에 대한 필요성이 매우 요망되고 있다.
또한, 섬유증, 점액염, 백혈구 감소증 및 욕지기를 비롯한 심각한 부작용이 자주 방사선 요법과 관련된다. 방사선을 소량 노출시키거나 노출시마다 용량을 감소시키거나 이들 둘 다를 병행하는 것을 이용하고 여전히 동일하거나 증강된 수준의 항종양 활성을 달성하는 방사선 요법을 개발하면 매우 유리하게 된다.
종양 세포를 죽이거나, 생존하게 하거나 자극하여 이온화 방사선에 노출시킨 후 증식시키는 분자적 기작(들)은 충분히 이해되지 못했다. 몇몇 보고서에는 방사선이 용량 및 배양 조건에 따라 증가된 세포 죽음 또는 증가된 증식을 유발할 수 있는 생체내 세포내부에서 다중 신호화 경로를 활성화시키는 것으로 입증되었다[참조: Verheij et al. (1996) Nature, 380, 75-79; Rosette and Karin(1996) Science 274, 1194-1197; Chmura et al. (1997) cancer Res. 57, 1270-1275; Santana et al. (1996) Cell 86, 189-199; Kyriakis and Avruch (1996) Bioessays 18, 567-577; Xia et al. (1995) Science 270, 1326-1331; Kasid et al. (1996) Nature 382, 813-816]. 산성 스핀고마이엘리나제의 방사선 매개된 활성화가 세라미드를 발생시키며, 후속적으로 응력 활성화된 단백질(SAP) 키나아제 경로(이것을 때로는 "c-Jun NH.sub.2-말단 키나아제(JNK) 경로"라고도 한다.)를 활성화시킨다. 이러한 경로는 방사선에 의한 세포자멸사의 개시에서 주요한 역할을 하는 것으로 제안되었다[참조: Verheij et al.; Rosette et al.; Chmura et al.; Santana et al.; Kyriakis and Avruch; Xia et al.].
이온화 방사선에 관한 세포반응과 관련하여 또다른 세포 타겟이 관련되는 것으로 제안되었다. 표피성장인자(EGF) 수용체는 방사선에 대응하여 용량 의존형으로 활성화되는 것으로 밝혀졌다[참조: Schmidt-Ullrich et al. (1996) Radiation Research, 145, 81-85; Schmidt-Ullrich et al. (1997) Oncogenes 15, 1191-1197].
개발되어 있는 보다 신규한 화학요법 제제중에는 표적 특이적 화학약품들이 존재한다. EGF는 특정한 종양 유형 및 세포증식과 관계되므로 EGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 다수의 제제가 개발되었다. EGF 수용체 키나아제 족으로는 erbB 수용체 키나아제 erbB1, erbB2, erbB3 및 erbB4가 있다. 이들 erbB 티로신 키나아제 억제제는 대부분 가역성 억제제이다. 그것들은 수용체에 결합되어 방출된다. 또한 이들 티로신 키나아제 억제제 대부분은 erbB 수용체 티로신 키나아제 족 중의 키나아제들 중 하나만에 대해 특이적이다. 그러나, 미국특허 제6,344, 455호 및 제6,344,459호는 erbB 수용체 키나아제 erbB1, erbB2, erbB3 및 erbB4의 비가역성 억제제, 즉 PAN erbB 수용체 티로신 키나아제 억제제를 기술하고 있다. 바람직한 PAN erbB 수용체 티로신 키나아제 억제제는 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드이다. 그것은 "CI-1033"으로도 알려져 있다. 본원에서 참조로 인용되는 국제공개공보 제WO 00/31048호에는 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드가 어떻게 제조되고, 그것을 어떻게 용량형으로 배합하며, 암 및 기타 세포 증식성 질환을 치료하는데 그것이 어떻게 사용되는지에 관해 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 항종양제들의 상승적 조합, 및 하나 이상의 화학요법 제제 또는 방사선 요법을 사용하는 치료요법에서 erbB 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료방법에 관한 것이다. 바람직하게는 erbB 억제제는 티로신 키나아제 erbB 족의 하나 이상의 수용체의 비가역성 억제제이다. 보다 바람직하게는 erbB 억제제는 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제이다. 가장 바람직하게는 erbB 억제제는 비가역성 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제이다. 바람직한 비가역성 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제는 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드(CI-1033)이다. 보다 특히 본 발명은 한 성분으로서 CI-1033과 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11, 카페시타빈 및 이온화 방사선으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 성분을 포함하는 치료요법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 erbB 키나아제 억제제 및 하나 이상의 다른 화학요법 제제를 포함하는 치료요법을 제공한다.
도 1은 인간 H125 비소폐세포 암종 이종이식에서 CI-1033 및 탁소테레(Taxotere(등록상표))의 상승작용을 나타낸 것이다.
도 2는 생쥐 Rif-1 육종에서 CI-1033 및 방사선의 상승작용을 나타낸 것이다.
도 3은 MDA-MB-468 유방암 세포에서 CI-1033를 병용하였을때의 탁솔의 스케쥴 의존성을 나타낸 것이다.
도 4는 CI-1033을 시스플라틴과 시스플라틴과 병용하였을때 관측된 생체내 스케쥴 의존성을 나타낸 것이다.
본 발명의 목적은 과증식성 세포를 하나 이상의 erbB 키나아제의 억제제에 다른 통상적인 항종양제와의 병용 요법으로 노출시키는 것으로 이루어진 과증식성 세포를 죽이거나 그의 성장을 지연시키는 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, erbB 키나아제 억제제는 비가역성 erbB 억제제이다. 가장 바람직하게는, erbB 키나아제 억제제는 하나 초과의 erbB 키나아제를 억제한다. 본 발명의 추가적인 목적은 제한되는 것은 아니나 포유동물의 암과 같은 과증식성 세포 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 치사제(예: 이온화 방사선, 화학요법제, 열선, 자외선, 광역학 요법에 사용되는 고강도 적외선 등)을 억제제, 바람직하게는 erbB 티로신 키나아제의 비가역성 억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 erbB 티로신 키나아제 억제제의 투여는 방사선 또는 화학요법, 또는 이들 둘 다, 또는 기타 치사제의 세포자멸사를 유발시키는 능력을 강화시키고, 따라서 질병진행을 안정화시키고 암 재발을 저하시킨다.
본 발명은 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제, 바람직하게는 비가역성 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제의 사용을 고려한다. 바람직한 비가역성 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제는 비가역성 erbB 억제제인 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드이다. 이것은 또한 CI-1033이라고도 한다. CI-1033은 본원에서 참조로 인용되는 국제공개공보 제WO 00/31048호에 기술되어 있으며 상기 문헌에는 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드를 어떻게 제조하고, 그것이 어떻게 용량형으로 배합되며, 그것을 사용하여 어떻게 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 및 샘암종 및 육종과 같은 기타 암들을 치료하는지에 대해 교시되어 있다.
PAN erbB 티로신 키나아제 억제제의 투여는 예를 들어 방사선 또는 화학요법 치료의 전후 또는 병행할 수 있다. 당해분야의 숙련가들은 투여되는 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제의 양은 방사선 및/또는 화학요법의 항종양 효과를 증강시키기에 충분한 양임을 알 것이다. 이러한 양은 특히 환자의 성별, 연령, 체중 및 상태에 따라 변할 수 있으며, 경우에 따라 결정되어야 한다. 상기 양은 특정한 방사선 또는 화학요법 프로토콜 뿐만 아니라 종양의 크기 및 유형에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 적당한 용량은 종양의 부위에서 0.5nM 내지 200μM, 보다 통상적으로는 20nM 내지 80nM의 범위의 억제제의 농도를 생성하는 것이다. 40nM 내지 150nM의 혈청농도면 대부분의 경우에 충분하여야 한다. 투여는 경구, 비경구 또는 국소 투여일 수 있으며, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 억제제는 경구 및 국소 적용을 위한 정제, 환약, 분말, 로젠지, 향낭, 캡슐제(cachet), 엑릭시르제, 현탁제, 유화제, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질인), 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사가능한 용액, 및 무균 포장된 분말을 비롯한 여러 가지 형태로 투여될 수 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 조성물은 상기 활성 성분들 또는 이의 적당한 염을 통상의 부형제, 희석액 및 담체와 함께 포함한다.
바람직한 치료는 하나 이상의 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 및 카페시타빈과의 병용으로 사용되는 CI-1033을 포함한다. 또다른 바람직한 조합은 이온화 방사선을 사용한 암 치료의 프로토콜에서의 CI-1033의 사용이다. 또다른 양태에서는 이온화 방사선 및 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 및 카페시타빈로 이루어진 군으로부터 선택된 또다른 항종양제을 사용한 프로토콜에서 CI-1033을 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법이다.
본 발명은 획기적인 상승작용효과를 나타내는 항종양제들의 특유의 조합을 제공한다. 그 조합은 세포독성제 예를 들어 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀의 투여 또는 이온화 방사선 요법에 사용하기 위한 프로토콜과 함께 비가역적 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제를 사용한다. 이들 조합은 고형의 종양, 특히 폐세포암 및 기타 진전된 고형 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는데 특히 효과적이다.
본 발명의 목적은 하나 이상의 비가역적 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제를 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11, 카페시타빈 또는 이온화 방사성과 함께 CI-1033을 포함하는 조합으로 과증식성 세포 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 용어 "과증식성 세포 질환"은 건선, 암 및 협착증과 같은 질환을 의미한다. 본 발명의 추가적인 목적은 CI-1033 및 겜시타빈의 상승작용량, CI-1033 및 파클리탁셀의 상승작용량, CI-1033 및 시스플라틴의 상승작용량, CI-1033 및 카보플라틴의 상승작용량, CI-1033 및 에토포사이드의 상승작용량, CI-1033 및 아드리아마이신의 상승작용량, CI-1033 및 토포테칸의 상승작용량, CI-1033 및 카페시타빈의 상승작용량, 및 이온화 방사선과 함께 사용되는 CI-1033의 상승작용량을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 이온화 방사선 조사, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 및 카페시타빈으로 이루어진 그룹 중에서 하나 이상의 치료 방법을 선택한 후 CI-1033 투입과 병행하여 유효량을 치료를 요하는 동물에게 가하는 방법을 포함하는 암 치료 방법이 제공된다.
바람직한 방법으로는 기존의 종양 억제 요법과 CI-1033 투여를 병행하여 고형 종양을 치료하는 방법을 들 수 있다.
더욱더 바람직한 방법으로는 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 또는 카페시타빈 중에서 하나 이상을 선택 후 그 유효량과 함께, 또는 이온화 방사선 조사와 함께 종양 억제량만큼의 CI-1033을 사용하여 세포폐암, 유방암, 난소암, 두경부암, 골수종, 전립선암, 결장암, 췌장암 및 기타 고형 종양을 포함하는 감수성 종양을 치료하는 방법을 들 수 있다. 다른 실시태양으로는, CI-1033을 둘 이상의 다른 종양 억제 요법과 병행하여 사용하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 한쪽 칸에는 1일 투여량에 해당하는 CI-1033이 수납되고, 다른 칸에는 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11, 카페시타빈 또는 이들로부터 만들어지는 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 1일 투여량에 해당하도록 선택된 어느 하나가 수납되는 키트가 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 1일 투여량에 해당하는 CI-1033과, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 및 카페시타빈 중에서 선택된 둘 이상의 성분이 수 투여량으로 수납되는 키트가 제공된다. 키트에는 또한 투여방법, 투여시간 및 병행 요법에 이용되는 성분들의 조제 및 그 관리에 관한 설명서를 담고있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 임상적으로 사용되는 통상의 방법으로 투여할 수 있다. 종양에 대해 종래와 마찬가지의 효능을 지니게 하면서도, 병의 경과, 암의 종류 및 치료가 필요한 영장류의 전반적인 상황에 맞추어 각 종양억제제의 투여량을 단독으로 투여할 때보다 감소시키는 것이 가능하며 또한 부작용도 감소시킨다. 상기 투여량은 예를 들어, 신체면적 기준으로 통상적인 방법을 이용하여 계산해 낼 수 있다. 지속적으로 투여할 시 CI-1033을, 예를 들어, 약 10.0 내지 약 200 mg, 바람직하게는 50.0 내지 200.0 mg 투여한다. 혈장 레벨이 약 5 내지 100 ㎎/㎖이 되도록 CI-1033의 투여량을 조절하는 것이 이상적이다. CI-1033은 일반적으로 경구 투여되며, 예를 들어, 캡슐당 5, 25, 50, 75, 100 및 200 mg의 활성 성분을 갖는 캡슐로서 경구 투여될 수 있다. CI-1033은 전체 치료기간동안, 전형적으로는 15일 내지 30일동안 대략 동일한 용량 수준으로 매일 투여된다. 또한, CI-1033 1일 용량을 24시간동안 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 치료기간은 환자 및 주변 상황에 맞추어 담당 의사의 지시에 따라 수 차례 반복될 수 있다. 부대 상황 및 환자의 상태에 따라 CI-1033을 정맥 내 투여가 고려될 수도 있다.
겜시타빈은 임상적으로 통상 사용되는 것과 대등한 수준으로 투여된다. 예를 들어, 겜시타빈의 일반적인 염산염으로서 최초 투여량은 약 1,000 mg/신체면적 m2이다. 겜시타빈은 무균 용액으로 통상 제제하여 2 내지 4주치 투여 분량을 약 30분에 걸쳐서 정맥내 투여하며, 투입 주기는 약 28일 내지 30일이다. 이 치료요법에 따라 약 7주간, 또는 부작용이 관찰되기 전까지 1,000 mg/신체면적 m2의 투여량을 계속 유지할 수 있다. 다른 염 형태로 사용하는 것도 가능하며, 예를 들어 브롬산염, 일인산염, 황산염, 말론산염, 구연산염 및 숙신산염을 이용할 수 있다.
단일 요법용 카페시타빈은 일반적으로 경구 투여되며 2,500 mg/신체면적 m2의 양으로 2주간 매일 복용한 뒤, 1주일간 복용을 멈춘다. 이 제품은 150 mg 및 500 mg의 정제로 상용화되어 있다. 치료 기간 중 정제를 매일 1회 내지 4회 복용한다.
파클리탁셀 또는 도세탁셀은 무균 용액으로 통상 배합되며 60 내지 175 mg/신체면적 m2의 용량으로 매일 또는 간헐적으로 정맥내 투여된다. 파클리탁셀은 135 내지 175 mg/신체면적 m2의 용량으로 3시간에 걸쳐서 정맥내 투여하고, 도세탁셀 IV형은 60 내지 100 mg/신체면적 m2의 용량으로 1시간에 걸쳐서 정맥내 투여한다. 또한, 1회 용량이 약 2.5 내지 56 Gy인 이온화 방사선을 조사하는 것도 가능하다. 이온화 방사선을 긴 간격으로 반복 조사하거나 또는 1회 용량을 나누어 조금 더 짧은 간격으로 자주 반복 조사하는 것도 가능하다. 조사 주기는 약 4 내지 8주가 적당하다.
시스플라틴은 무균 용액으로 통상 배합하여 매일 20 mg/신체면적 m2의 용량으로 5일간 정맥내 투여되거나, 75 - 100 mg/신체면적 m2의 양으로 4주마다 정맥내 투여가 가능하다.
카보플라틴은 무균 분말로 배합되며, 가공 후 약 360 mg/신체면적 m2의 용량으로 4주마다 정맥내 투여된다.
토포테칸은 무균 분말로 배합되며, 이를 가공 후 약 1.5 mg/신체면적 m2의 용량으로 3주마다 정맥내 투여한다.
CPT-11은 무균 용액으로 배합되며, 희석 후 매주 50 내지 150 mg/신체면적 m2의 용량으로 4주간 정맥내 투여하며, 그 후 2주간 투입을 멈춘다.
에토포사이드는 무균 용액으로 배합되며, 희석 후 여러 방법으로 정맥내 투여가 가능하다. 즉 1 - 3일간 120 mg/신체면적 m2의 용량으로 21일마다 정맥내 투여하거나, 1 - 5일간 50 - 100 mg/신체면적 m2의 용량으로 2-4주마다 정맥내 투여하거나, 1, 3, 5일에 125 - 140 mg/신체면적 m2의 용량으로 3-5주마다 정맥내 투여할 수도 있다. 또한 용량은 4-5주마다 21일동일 50 ㎎/m2의 에토포사이드 정제/캡슐로 구성될 수 있다.
독소루비신은 무균 분말로 배합되며, 반드시 가공 및 희석한 후에야 정맥내 투여가 가능하다. 독소루비신은 60 - 75 mg/신체면적 m2의 양을 3주마다 정맥내 투여하거나, 15 - 20 mg/신체면적 m2의 양을 매주 정맥내 투여하거나 또는 1, 8일에 30 mg/신체면적 m2의 양으로 4주마다 정맥내 투여할 수도 있다.
상기 제제의 용량 복용 및 투여시간은 화학요법을 병행할시 달라질 수 있다. 그리고, 구체적으로 나열된 염 종류 외의 것들도 병행 치료요법에 사용이 가능하다. 당 업계의 숙련자라면 상기에 나열된 병행 요법이 예시적인 것에 불과할 뿐이며, 이러한 종양 억제제와 유사한 화합물 및 그들의 유도체들도 가역 또는 비가역 erbB 티로신 키나아제 억제제와 함께 병행하여 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명이 제공하는 병용 모델로 다양한 종양에 대해 생체내 시험을 수행하였다. CI-1033을 방사선 조사와 병행하여 종양 두개 모델에 대해 생체내로 시험하였다. 또한 7개의 화학 치료제를 사용하여 화학요법을 병행하면서 종양 다섯 모델에 대하여 생체내 시험을 수행하였다.
시험 결과가 비록 비가역 PAN erbB 티로신 키나아제 억제제인 CI-1033에 대한 것이기는 하지만, 키나아제 억제제인 다른 화합물에 대해서도 마찬가지의 결과를 얻을 수 있다.
CI-1033 50 - 750 mg/clay의 용량으로 매일 14일의 연속적인 치료기간동안 투여하였다. 치료기간을 이보다 길게 하는 것도 가능하며 중간에 휴식기를 가지거나 휴식기 없이 그냥 계속 치료할 수도 있다. CI-1033 투여량을 낮추어 매일 8주 연속으로 투여 후 2주간 투여를 중단하였다. CI-1033 단독 사용 시 장기간 반복 사용에 따른 누적적 독성이 있다는 증거는 찾아볼 수 없었다. CI-1033 단독 사용에 대한 사전 연구 조사 결과에 따르면, 세포폐암(NSCLC)에 걸린 환자에게 많은 양이 투여된 경우에 부분적인 반응이 있었으며 신장세포암 및 세포폐암에 걸린 환자 각각에서 경미한 반응이 검출되었다.
하기의 실시예에서는 CI-1033을 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11, 카페시타빈 또는 이온화 방사선 조사와 병행하여 사용하였을 시의 상승효과를 살펴본다. 하기의 실시예에서는 본 발명을 묘사하기 위함이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
누드마우스(nude mice)에 정소 이식된(orthotopically implanted) L.3.6pl 인체 췌장암종에 대한 CI-1033 및 겜시타빈과 화학요법 병행의 항암 효능
본 발명이 제공하고자 하는 상승효과를 평가하고자 면역결핍증에 걸린 암컷 누드마우스를 대상으로 통상의 화학요법을 수행하였다. 사람의 췌장 세포를 누드마우스의 정소에 이종 이식하고 이것을 대상으로 하여 CI-1033과 겜시타빈의 병행 투여 시험을 수행하였다.
COLO 357 고속 성장 세포(cell)을 누드마우스의 췌장에 주입하고, 그 간 전이물을 수득하여 다시 췌장에 주입하는 과정을 3회 반복하여L.3.6pl 인체 췌장암 세포를 얻었다. 이 L.3.6pl 인체 췌장암 세포의 간 전이율이나 림프절 전이율은 그 부모세포에 비해 월등히 높다. 5% 태아소 혈청(FBS), 피루브산 나트륨, 불 필수 아미노산, L-글루타민 및 깁코(GIBCO; 그랜드 아일랜드, 뉴욕) 비타민 용액을 두 번 공급하며 DMEM(Dulbeccos Modified Eagles medium) 내 플라스틱 위에 셀을 놓아 이산화 탄소5%, 공기가 95%인 환경에서 37 ℃의 온도로 배양하였다. 해동 상태에서 8주 이내의 기간동안 배양되었다.
종양 세포의 동물에의 정소 이식
국립 암 센터-프레데릭 암 연구 개발 센터(프레데릭, 매릴랜드)로부터 암컷 BALB/c 누드마우스를 옮겨왔다. 미국 실험동물관리 공인협회(American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care)가 인증한 무균 상태의 층류 캐비넷에 마우스를 보관하였다. 기관동물 사용관리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 얻어 시험을 진행하였다.
종양을 발생시키기 위해, 0.25% 트립신 및 0.2% EDTA로 서브콘플루언트 배양액(subconfluent culture)을 처리하여 셀을 뽑아내었다. 10% FBS 용액을 함유한 매체로 트립신화(tripsinization)를 멈추고, 혈청을 뺀 매체로 셀을 헹군 후 HBSS(Hanks Balanced Salt Solution)에서 2 X 107 셀/ml의 농도로 재현탁시켰다. 90% 이상의 생활성을 지닌 단독 셀 현탁액 만으로 주사하였다. 마우스(생후 8-10 주)를 메톡시플루란으로 마취한 후, 췌장을 노출시키고 여기에 1 X 106 개의 셀을 함유한 용액 0.05 ml를 주입하였다. 종양이 자라기 시작한지 5-6주차에 마우스를 안락사 시켰으며, 이때 림프절 전이와 간 전이의 발생도 및 주종양의 크기와 무게를 측정하였다.
이종 이식된 인체 췌장암종에 대한 CI-1033 및 겜시타빈의 효능
1 X 106개의 L.3.6pl 인체 췌장암종 세포를 마우스의 췌장 내로 이식하였다(0 일). 종양 이식 후 7일째 되는 날에 치료를 개시하였다. 치료는 4주간 지속되었으며 마우스가 죽었을 때 그 췌장의 무게, 종양의 무게 및 전이 정도를 기록하였다. 겜시타빈 (125 mg/kg)의 경우 0.5 ml 식염수와 함께 4주간 매주 2회씩 복강내 주입하였고, CI-1033은 1주에 5일, 매일 1회씩 4주간 경구 투여하였으며 그 양이 많을 때는 30 mg/kg, 적을 때는 10 mg/kg이었다. 시험은 6개의 치료군으로 나뉘어 행하였으며 각 치료군마다 최소한 10 마리의 마우스를 시험용으로 확보하였다. 구체적으로는 대조군, 겜시타빈 단독치료 군, CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군, CI-1033 (10mg/kg) 단독치료 군, CI-1033 (30mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군, CI-1033 (10mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군으로 나누어 시험을 진행하였다. 대조군에 있어서의 동물들은 4주간의 치료기 경과 후 처음에 비해 17%의 체중을 잃었다. 안락사 되었을 때, 대조군의 동물들은 처음에 비해 24%의 체중을 잃었다. 이들 대조군 동물들의 체중 감소는 췌장암의 진행에 따른 결과로 해석된다. 일주일에 2회씩 125mg/kg의 겜시타빈으로 단독치료를 받은 동물들은 치료 기간동안 약간의 체중 증가를 나타내었으나, 안락사 당시에는 처음에 비해 4%의 체중을 잃었다. CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군, CI-1033 (10mg/kg) 단독치료 군에 속한 마우스들은 치료 기간 중에는 각각 9%와 6%의 체중 감소를 나타내었으나 치료기 경과 후 안락사 전까지는 오히려 체중 증가현상을 나타내었다. CI-1033 (10mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군에서는 치료 기간 중에 10%의 체중 감소를 나타내었으나 치료 후에는 체중을 회복하였다. CI-1033 (30mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군에서는 2주차에 마우스들이 16%의 체중 감소를 나타내었다. 가파른 체중 감소로 인해 3주차에는 약 투여를 중단하였으며, 4주차가 시작될 때 다시 약을 투여하기 시작하였다.
췌장의 총 중량 또는 종양의 중량을 조사하였을 때 항 종양 효능은 큰 차이가 없었다. 병행치료 군이 겜시타빈이나 CI-1033 단독 치료 군에 비해 높은 효능을 나타내어 단독 치료에 비해 병행 치료가 종양 치료에 더 효율적이라 생각되었다. 치료 효능의 순위는 다음과 같았다.
CI-1033 (30mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군 > CI-1033 (10mg/kg)과 겜시타빈 병행치료 군 > CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군 = 겜시타빈 단독치료 군 > CI-1033 (10mg/kg) 단독치료 군
이러한 순위는 종양의 부피에 기하여 %T/C 값을 계산하여 비교하였을 때에도 마찬가지였다. 어떠한 치료 군에서도 림프절 전이의 감소 현상은 나타나지 않았다. 다만, 겜시타빈을 사용하였을 때보다 CI-1033을 사용하였을 때 간 전이를 줄이는 것으로 보였다. 결과적으로 CI-1033과 겜시타빈을 병행 치료하였을 때 단독 치료할 때에 비해 우월한 효능을 나타내었다.
실시예 2
누드마우스에 정소 이식된 253J B-V 인체 방광암종에 대한 CI-1033 및 파클리탁셀과 화학요법 병행의 항암 효능
본 발명이 제공하고자 하는 상승효과를 평가하고자 면역결핍증에 걸린 암컷 누드마우스를 대상으로 통상의 화학요법을 수행하였다. 누드마우스의 정소에 이종이식한 사람의 이행 세포(방광)를 대상으로 하여 CI-1033과 파클리탁셀의 병행 투여 시험을 수행하였다. 상기와 마찬가지로 10% FBS, 비타민, 피루브산 나트륨, 불 필수 아미노산 및 L-글루타민을 공급하며 MEMEM(Modified Eagles minimal essential medium) 내 전이성이 아주 강한 인체 이행 세포 암종(253J B-V)을 단층으로 배양하였다. 해동 상태에서 8주 이내의 기간동안 배양되었다.
종양 세포의 동물에의 정소 이식
국립 암 센터-프레데릭 암 연구 개발 센터(프레데릭, 매릴랜드)로부터 수컷 BALB/c 누드마우스를 옮겨왔다. 미국 실험동물관리 공인협회(American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care)가 인증한 무균 상태의 층류 캐비넷에 마우스를 보관하였다. 기관동물 사용관리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 얻어 시험을 진행하였다.
종양을 발생시키기 위해, 0.25% 트립신 및 0.2% EDTA로 서브콘플루언트 배양액(subconfluent culture)을 처리하여 셀을 뽑아내었다. 10% FBS 용액을 함유한 매체로 트립신화(tripsinization)를 멈추고, 혈청을 뺀 매체로 셀을 헹군 후 HBSS(Hanks Balanced Salt Solution)에서 2 X 107 셀/ml의 농도로 재현탁시켰다. 90% 이상의 생활력(viability)을 지닌 단독 셀 현탁액 만으로 주사하였다. 마우스(생후 8-10 주)를 메톡시플루란으로 마취한 후, 중간 아래 부분을 절개하여 방광을 노출시키고, 1 X 106개의 생활력을 지닌 종양 셀을 함유한 용액 0.05 ml를 방광 벽에 주입하였다. 절개 부위를 클립으로 봉합하였다. 종양이 자라기 시작한지 6주차에 마우스를 안락사시켰으며, 이때 방광에서 주종양의 크기와 무게를 측정하였다.
이종 이식된 인체 방광암종에 대한 CI-1033 및 파클리탁셀의 효능
1 X 106개의 253J B-V 인체 방광암종 셀을 마우스의 방광 벽에 이식하였다(0 일). 종양 이식 후 14일째 되는 날에 치료를 개시하였다. 치료는 4주간 지속되었으며 마우스가 죽었을 때 종양의 무게를 기록하였다. 파클리탁셀 (8 mg/kg)의 경우 0.5 ml 식염수와 함께 14일, 20일 및 27일 째 복강내 주사하였고, CI-1033은 1주에 5일, 매일 1회씩 4주간 30 mg/kg(최대량) 또는 10 mg/kg(최소량)으로 경구 투여하거나 매주 2회씩 4주간 30 mg/kg의 양으로 경구투여 하였다. 시험은 6개의 치료군으로 나뉘어 행하였으며 각 치료군마다 최소한 6 마리의 마우스를 시험용으로 확보하였다. 구체적으로는 대조군, 파클리탁셀 단독치료 군, CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군, CI-1033 (10mg/kg) 단독치료 군, CI-1033 (30mg/kg)과 파클리탁셀 병행치료 군, CI-1033 (10mg/kg)과 파클리탁셀 병행치료 군으로 나누어 첫번째 시험을 진행하였다. 처음 시험에 있어서, CI-1033을 1주에 5일, 매일 1회씩 4주간 경구투여 하였다. 두번째 시험에 있어서도 6개의 치료군으로 나뉘어 시험을 행하였으며, 각 치료군마다 최소한 8 마리의 마우스를 시험용으로 확보하였다. 두번째 시험에서는 대조군, 파클리탁셀 단독치료 군, CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군(1주에 5일 투여), CI-1033 (30mg/kg) 단독치료 군(1주에 2회 투여), CI-1033 (30mg/kg)과 파클리탁셀 병행치료 군(1주에 5일 투여), CI-1033 (30mg/kg)과 파클리탁셀 병행치료 군(1주에 2회 투여)으로 나누어 시험을 수행하였다.
대조군에 있어서의 동물들은 두 시험에서 모두 처음에 비해 1% - 7%의 체중을 잃었다. CI-1033 또는 파클리탁셀만을 사용한 요법에 있어서는 체중이 5% 이상 감소하지 않았으며, 이로서 단독치료는 독성이 충분치 않다는 것을 짐작할 수 있다. 병행치료요법에 있어서의 동물들은 두 시험에서 대부분 처음에 비해 2% - 6%의 체중을 잃었으나 다만, 매일 투여하는 CI-1033 (30mg/kg)과 파클리탁셀 병행치료 군에 있어서는 첫 2주차에 10%의 체중 감소 현상이 나타났다. 하지만, 이 치료 군 역시 차후의 2주간 최초의 투약 시의 체중 감소로부터 회복하여 안락사 당시에는 3%의 체중 감소만이 기록되었다. 병행치료 군에 있어서의 체중 감소를 관찰한 결과, 적어도 상기의 투여 스케줄에 의해 투여 되었을 때에는 CI-1033과 파클리탁셀을 병행치료할 시에도 단독치료 시에 비해 그리 큰 독성이 나타나지는 않는다는 것을 나타낸다.
대조군과 파클리탁셀 8 mg/kg을 14일, 20일 및 27일에 복강 내에 단독 주입한 군에 있어서는 방광암의 크기가 그리 현저히 감소하지 않았다. CI-1033(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)을 14- 8일, 21-25일, 28-32일 및 35-39일, 또는 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일 및 38일에 경구투여 하였으며, CI-1033으로 이와 같이 단독 치료하였을 때 종양의 무게(안락사 시 측정 기준)가 대조군과 비교하여 각각 42% 및 25% 감소하였다. CI-1033(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)의 경구 투입과 병행하여 파클리탁셀(8 mg/kg)의 복강 내 주입을 행하였을 때, 종양의 무게가 대조군 종양의 무게에 대해 22% 및 14%가 추가로 감소하였다.
CI-1033을 매일 또는 간헐적으로 단독 투여시의 효능은 두 시험에서 모두 파클리탁셀보다 나으면 나았지 모자라지는 않았다. CI-1033(30 mg/kg)의 간헐적 단독 투여시의 효능은 비슷한 농도로 매일 투여하는 것과 큰 차이가 없었다.
파클리탁셀과 병행하여 CI-1033(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)을 매일 투여하였을 때 %T/C 값은 각각 25% 및 14%였다. 두번째 시험의 결과를 보았을 때도 마찬가지로 단독 치료에 비해 CI-1033과 파클리탁셀의 병행 치료가 종양 치료에 더 효율적이라 생각되었다.
상기 자료를 보면 253J B-V 인체 방광암종 치료 시 CI-1033과 파클리탁셀을 병행 치료하였을 때 단독 치료할 때에 비해 우월한 효능을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
CI-1033/도세탁셀 연속 투여 병행 치료
수많은 사전 연구 결과에 따르면 erbB과 수용체 티로신 키나아제(erbB family receptor tyrosine kinases) 억제제를 파클리탁셀과 병행하여 사용함으로써 단독으로 사용할 때보다 향상된 치료효과를 얻을 수 있다 한다. 인체 종양을 이종 이식한 것에 대한 수많은 실험에서 이와 같은 결과가 확인된바 있으며, 가령 A431 인체 편평세포, LX-1 폐, A549 폐 및 GEO 결장에 대한 연구 실험 결과가 이레사TM(IressaTM)에 보고된 바 있다(Sirotnak, et al. Clin. Cancer Res.6:4885-92, 2000; Ciardiello, et al. Clin. Cancer Res.7:1459-65, 2001; Ciardiello, et al. Clin. Cancer Res.6:2053-63, 2000 참조). ErbB과의 개개의 수용체에 대응하는 단세포군 항체 역시 이 약 성분과의 병행치료에 우수하다는 것이 밝혀졌다. erbB-2를 선택적으로 중화시키는 헤르셉틴(herceptin(등록상표))은 다양한 인체 종양 세포들에 대해 파클리탁셀의 활성을 증가시킨다는 사실이 인-비트로(in vitro) 실험을 통해 밝혀졌을 뿐 아니라(Pegram, et al., Oncogene 18:2241-51, 1999), BT-474 인체 유방암종에 대해서는 생체내로 파클리탁셀의 활성을 증가시킨다는 사실도 확인되었다(Baselga J, et al., Cancer Res.58:2825-31, 1998. 참조). 그리고, EGF 수용체에 대응하는 C-225의 경우 누드마우스에 정소 성장하는 253J B-V 인체 방광암 셀에 대한 파클리탁셀의 항 종양성을 향상시키는 것으로 나타났다(Inoue, Clin. Cancer Res.6:4874-84, 2000. 참조).
하지만, 상기에 나열된 erbB과 수용체 티로신 키나아제(erbB family receptor tyrosine kinases) 억제제 중 그 어느 것도 비가역적이거나 pan erbB 티로신 키나아제 억제제가 아니다. CI-1033은 파클리탁셀과 병행치료 시 그 치료 효과가 증대된다는 사실은 이미 위에서 설명한 바와 같다. 하기에 묘사된 실험에서는 병행 치료에 있어 그 투여의 순서를 특정하게 하면 병행치료의 활성이 증가한다는 것을 보여준다. 파클리탁셀 및 CI-1033을 단독으로 또는 병행하여 MDA-MB-453 인체 유방암종 셀에 적용하는 인-비트로(in vitro) 실험에서는 파클리탁셀에 의한 세포자멸사가 증대하였으며 파클리탁셀이 먼저 접촉되었을 때 그 효과가 최고조에 달했다. 이 실험에서, 파클리탁셀에만 3일간 노출되었을 경우 세포의 23%가 자멸사(apoptosis)한 반면, CI-1033 단독으로는 이에 아무런 영향을 주지 못하였다. 파클리탁셀과 CI-1033을 동시에 적용하였을 때 세포가 죽는 비율은 27%로 약간 더 늘어났을 뿐이었다. 하지만 파클리탁셀을 투여 후 24시간 경과 후에 CI-1033을 투여하자 자멸사 비율은 47%로 약 2배로 증가하였다. 거꾸로, CI-1033을 투여 후 24시간 경과 후에 파클리탁셀을 투여하자 자멸사율은 6%에 불과할 정도로 현격히 감소하였다. 이종 이식된 A431 인체 종양에 대한 파클리탁셀 및 CI-1033의 병행 투여에 관한 생체내 효능 시험에서는 파클리탁셀을 투여하고 하루가 경과한 후에 CI-1033을 투여하면 상당히 효능이 높으며, 어느 하나를 단독 투여하였을 때보다 치료효과가 높다는 것이 밝혀졌다. 또한 병행 치료에 대한 감수성 문제는 그리 크게 대두된 바 없으며 중복 독성에 대한 큰 문제도 없는 듯 싶었다. 이 것은 화학요법이 끝난 후 이틀 후에 EGF 수용체 항체, C225를 투여하였을 때 나타나는 파클리탁셀의 활성증가를 잘 설명해주는 실험 결과이다(Inoue, Clin. Cancer Res.6:4874-84, 2000. 참조).
토포테칸과 EGF 수용체 항체, C225의 병행 투여에 있어서도 이러한 투여 순서에 따른 항 종양성의 차이가 분명히 드러나며, 최대의 효과는 토포테칸을 먼저 투입하고 하루 후에 항체를 투여할 때 얻어진다. 두 약이 동시에 투여되었을 때 활성은 줄어들었고 CI-1033이 먼저 투여되었을 때는 활성의 현격한 감소가 일어났다(Ciardiello, et al. Clin. Cancer Res.5:909-16, 1999. 참조).
두 다른 약과의 병용에서도 마찬가지로 CI-1033은 투여 순서에 따라 그 효능이 크게 바뀌었다. 인-비트로(in vitro) 실험에 있어서, 상기 파클리탁셀의 경우와 마찬가지로 겜시타빈을 먼저 투여하고 CI-1033을 투여하였을 때 그 효능이 최고조에 달했다(Nelson, et al., J.Biol.Chem.276:14842-14847, 2001. 참조).
A431 인체 편평세포암종에 대한 생체내 실험에서 CI-1033과 시스플라틴의 투여 순서에 따른 그 효능의 변화는 더욱 극명하며, 시스플라틴을 CI-1033보다 먼저 투여하였을 때의 효능은 더 높지만 반대의 경우에는 효능이 오히려 낮아진다는 것이 밝혀졌다.
전반적으로 종합해 보면, CI-1033을 도세탁셀보다 먼저 투여해서는 안되고, 동시에 투여하였을 때 비슷한 결과가 얻어질 것이나 도세탁셀을 먼저 투여하였을 때 최고의 효과가 얻어질 것이라는 것을 짐작케 한다.
실시예 3
성장 억제 (T-C) 시험의 디자인
본 발명이 제공하는 병행치료법의 상승효과를 18 내지 20 g의 무게를 지닌 통상의 면역 결핍 암컷 누드마우스를 이용하여 표준 화학요법에서 평가하였다. 실험 첫 날, 약 30 mg 무게의 종양 조각을 외과적인 방법으로 각 마우스에 이식하였다(0일). 매주 마우스의 무게를 점검하였으며, 표준 캘리퍼스로 매주 3회씩 종양의 크기(너비 및 길이 (mm 단위))를 측정하였다. 각 마우스에 있어서의 종양의 무게를 다음 공식으로 계산하였다.
질량 = (a x b2)/2
여기서, a는 종양의 너비, b는 종양의 길이를 각각 mm단위로 나타낸 것이다. T-C공식을 이용하여 항암 활성을 평가하였다. T와 C는 각각 치유군과 대조군의 종양이 소정의 크기 (750 mm: 측정치)에 달하는데 걸리는 시간의 중간값(날)을 나타낸다. CI-1033을 50 mM의 pH 4인 젖산 나트륨 완충용액에 녹인 후 0.5 ml 부피만큼 경구투여 하였다. 설명서에 나타난 바와 같이 표준물질을 희석하고, 다양한 투여량으로 0.5 ml씩 주입하였다.
각 실험에 있어서, 종양을 지닌 마우스는 4 치료 군 중 어느 하나에 무작위로 들어갔다. 하나는 대조 치료 군이고 2 군은 4개의 소 군으로 다시 나뉘며 각 소 군에서는 활성 약 성분이 함량이 각각 다른 CI-1033을 받았다. 하기에 나타난 계획에 맞추어 CI-1033을 투여하였다. 3 군 역시 4개의 소 군으로 나뉘어지며 하기에 나타난 계획에 맞추어 지정된 표준물질을 받았다. 4 군은 병행 치료를 받는 소 군으로 나뉘었다. 표준 화학요법의 투여 수준에 따른 대한 CI-1033의 각 투여량의 변화를 평가하였다.
실시예 1 및 2의 정소 이식 종양 모델 데이터를 보면 CI-1033과 겜시타빈 또는 파클리탁셀의 병용은 동물에 있어서 종양 억제에 현저한 효과를 가져온다는 것을 알 수 있다. 즉 이들 물질을 병용하는 것이 단독 사용하는 것보다 월등히 우월하다.
실시예 4
CI-1033과 도세탁셀을 병용할 때의 종양 성장 억제
CI-1033과 파클리탁셀을 병용할 때의 상승 효과가 너무 현저하였으므로, 이번에는 경피 이종 이식된 인체 비소세포폐암, H125에 CI-1033과 도세탁셀을 병용하였을 때의 종양 성장 억제 효과를 실험하였다. 40, 10, 2.5, 0.7 및 0.2 mg/kg의 CI-1033을 19-23일 및 26-30일에 인체 비소세포폐암 H125를 이종 이식한 마우스에 경구 투여하였다. 도세탁셀 12, 8 및 5 mg/kg을 19일, 23일 및 27일에 정맥내 투여하였다. CI-1033과 도세탁셀을 따로따로 사용하였을 때 종양 성장 억제의 최고치는 각각 11.7일 및 35.7일이었다. 반면, 병행 화학요법으로 처리된 군의 상당수가 35일 이상의 종양 성장 억제를 나타내었으며, 이는 곧 도세탁셀과 CI-1033의 병행 요법의 향상된 치료 효능을 반증하는 것이기도 하다. 도 1은 CI-1033 및 도세탁셀로 치료하였을 때 수반되는 종양 성장 억제 효과의 상승을 보여준다. 실험 도중 종양의 중량이 100% 감소한 경우를 완전 반응이라 지칭하고, 완전 반응은 아니나 그래도 중량이 50% 이상 감소한 경우를 부분 반응이라 칭하기로 한다. 병행 치료 시에 받는 완전 반응 및 부분 반응의 수는 약을 단독으로 이용하여 치료하는 단독치료 시에 비해 높았다. 특히 완전 반응의 수는 병행 치료를 받는 쪽이 단독치료에 비해 훨씬 높았다(13.3% 대 4% 및 0%). 병행 치료 시에 독성, 치사 또는 체중 감소는 나타나지 않았다.
실시예 5
CI-1033과 에토포사이드를 병용할 때의 종양 성장 억제
본 발명이 제공하는 병행치료법의 상승효과를 면역 결핍 암컷 누드마우스를 이용하여 표준 화학요법에서 평가하였다. 경피 이종 이식된 인체 비소세포폐암, H125 에 CI-1033과 에토포사이드를 병용 치료하면서 종양 성장 억제 효과를 실험하였다.
CI-1033과 에토포사이드의 병행 치유의 한 양태에서, 에토포사이드를 처리한 것 3개에 24시간 경과 후 CI-1033을 각각 200, 124 및 77 mg/kg의 양으로 투여하였다. 에토포사이드 80, 50 및 31 mg/kg을 12일, 16일 및 20일에 각각 복강 내 주입으로 투여하였다. 이번 실험에서, 에토포사이드의 H125 성장 억제 효과는 최대 허용량인 50 mg/kg에서도 상대적으로 덜하였으나, CI-1033의 효능은 상당한 것으로 나타났다. 에토포사이드 50 mg/kg과 CI-1033 77mg/kg을 병용하였을 때 단독치료 시보다 뛰어난 효능을 나타내었다. 다른 모든 병용치료는 CI-1033 단독치료에 비해 효능이 떨어지는 것으로 나타났다. 에토포사이드에 대한 감수성이 높아 최저 투여량에서만 무리 없이 투여할 수 있었다.
실시예 6
CI-1033과 카페시타빈의 병용
본 발명이 제공하는 병행치료법의 상승효과를 BALB/C 암컷 마우스를 이용하여 표준 화학요법에서 평가하였다. 생쥐 결장암종, C26을 경피이식 한 것에 CI-1033과 카페시타빈을 병용하여 그 효과를 측정하였다.
CI-1033과 카페시타빈의 병행 치유의 한 양태에서, CI-1033 40, 20 및 10 mg/kg을 각각 1일 투여량 분 씩의 카페시타빈과 함께 경구 투여하였다. 카페시타빈 750 mg/kg 및 500 mg/kg을 14-16일, 21-23일 및 28-30일에 경구 투여하였다. CI-1033과 카페시타빈을 따로따로 사용하였을 때 종양 성장 억제의 최고치는 각각 3.6일 및 22.5일이었다. 반면, 병행 화학요법으로 처리된 군의 상당수가 22일 이상의 종양 성장 억제를 나타내었으며, 이는 곧 카페시타빈과 CI-1033의 병행 요법의 향상된 치료 효능을 반증하는 것이기도 하다.
C26 결장암종을 카페시타빈으로 단독치료 시 완전 반응 수는 3/6이었으며 부분 반응 수는 2/6이었으나 CI-1033을 단독치료 시에는 별다른 효능이 발견되지 않았다. 카페시타빈 750 mg/kg 또는 500 mg/kg을 CI-1033과 병용하여 사용할 때 단순히 부가적인 효과(완전반응:14/36(39%), 불완전반응:5/36(14%)) 이상의 효능을 나타내는 것이 발견되었다. 단독 사용 시, 종양이 치유되어 생존한 것들의 비율은 CI-1033 및 카페시타빈이 각각 0% 와 8%에 불과하였다. CI-1033과 카페시타빈을 병용하였을 때 16%가 종양이 치료되어 생존하였다.
즉, 이 실험 결과에 따르면 진행된 생쥐 결장 26/클론 10을 앓고 있는 마우스에 카페시타빈과 CI-1033을 병용하여 투여 시 그 각각을 단독으로 투여하였을 때보다 항암성이 월등하게 된다.
실시예 7
CI-1033과 시스플라틴과의 병용
경피 이종 이식된 인체 비소세포폐암, H125에 CI-1033과 시스플라틴의 병행치료를 하였을 때의 효과를 면역 결핍 암컷 누드마우스를 이용하여 평가하였다.
진행된 OVCAR-5 인체 난소암을 이종 이식시킨 마우스에 CI-1033을 40, 20, 10, 5 및 2.5 mg/kg의 용량으로 28-37일에 경구 투여하였다. 시스플라틴은 12, 6, 3 및 1.5 mg/kg의 용량으로 28, 32 및 34일에 정맥 주입으로 투여하였다. 단독치료 시 CI-1033이나 시스플라틴 중 어떤 것도 진행된 이종 이식 OVCAR-5 인체 난소암에 대해 뚜렷한 항암 효과를 나타내지 못하였다. 이 실험에서 밝혀진 것은 시스플라틴 요법을 먼저 시행하고 나서 CI-1033을 투여하였을 때 진행된 이종 이식 OVCAR-5 인체 난소암에 대해 월등한 항암 효과를 나타낸다는 것이었다. 예를 들어, 5 mg/kg과 10 mg/kg의 CI-1033을 시스플라틴 12 mg/kg을 병용하여 사용하였을 때에는 종양 성장 억제일수가 18일에 달한 반면 시스플라틴 동일량을 단독 투여하였을 시 이 기간은 10일에 불과하였다. CI-1033 1회용량 투여 전후에 있어서 시스플라틴에 대한 종양의 반응정도를 알기 위하여 A431 인체 편평세포암종을 실험하였다. CI-1033과 시스플라틴의 병행치료에서의 그 투여 순서에 따른 효과의 변화를 측정하기 위해, 진행된 A-431을 이종 이식한 마우스에 이식 후 16일째 되는 날 1회 투여 용량인 6mg/kg의 시스플라틴을 마우스의 복강 내 주입하였고 24시간이 경과한 후에 1회 투여 용량인 100 mg/kg 또는 200 mg/kg의 CI-1033을 마우스에게 투여하였다. 거꾸로, 15일째 되는 날 1회 투여 용량인 100 mg/kg 또는 200 mg/kg의 CI-1033을 마우스에게 투여 후 24시간 경과 후에 1회 투여 용량인 6mg/kg의 시스플라틴을 마우스의 복강 내 주입하였다. 종양의 성장을 측정한 결과 CI-1033을 먼저 투여하고 나서 시스플라틴을 투여하였을 때의 효과가 단순히 부가적인 것 이상으로 종양 성장 억제일이 무려 11-13.5일에 달하였으며, 도 4를 보면 알 수 있듯이 이는 시스플라틴 단독투여 시보다 월등히 높다.
복용시간에 차이가 있을 수는 있으나 CI-1033과 카보플라틴을 사용하였을 때에도 마찬가지의 결과가 얻어진다.
실시예 8
CI-1033과 토포테칸의 병용
인체 세포폐암종, H125를 이종 이식시킨 면역 결핍 암컷 누드마우스에 CI-1033과 토포테칸의 병행치료를 수행하였다. CI-1033의 40, 20 또는 10 mg/kg의 양으로 32-35일에 경구투여 하였고, 26-30일에 토포테칸 1.6, 1 및 0.62 mg/kg을 복강 내 투여하였다. 이종 이식한 인체 세포폐암종, H125에 대한 CI-1033과 토포테칸의 병행치료의 효능을 측정하였다.
이종 이식된 인체 세포폐암종, H125에 대해 CI-1033과 토포테칸 모두 상당한 항암성을 나타내었다. 하지만 이 둘을 병용하였을 때가 각각을 단독으로 사용하였을 때보다 우월한 효능을 나타내었다. 잠재적 독성에 대한 징후는 없었다.
복용시간에 차이가 있을 수는 있으나 CPT-11을 사용할 때도 마찬가지의 결과가 얻어진다.
실시예 9
CI-1033과 방사선 요법의 병용
SCC7을 경피 이식한 C3H 암컷 마우스에 CI-1033과 방사선 요법을 병행한 표준 화학요법을 가하여, 생쥐 편평세포암종에 대한 본 발명에 의한 상승효과를 평가하였다.
이 목적을 달성하기 위해 두 가지 시험을 수행하였다. 두 시험 모두에서 CI-1033 (40, 20, 10 및 5 mg/kg)을 7-18일에 수 차례 경구 투여하였다. 방사선 조사는 한번만 수행하거나 5일에 걸쳐 나누어 하였으나, 그 어느 경우에든 방사선을 조사하기 한시간 전에 CI-1033을 투여하였다. SCC7에 방사선을 한번만 조사하는 방법으로 진행할 경우 7일째 CI-1033 12회 용량을 최초로 경구 투여한 후, 5 또는 10 Gy에 달하는 방사선을 조사하였다. 이 실험에서 이용된 SCC-7 종양은 CI-1033 단독치료에는 반응하지 않는다. 5 또는 10 Gy에 달하는 방사선을 1회 조사하였을 때 종양의 성장은 각각 0.8 및 13.6일 지체되었다. CI-1033을 방사선 요법과 병행하면 단독 사용되었을 때와 비교하였을 때 항 종양 효과가 월등하였다(91% 상승). 10 Gy의 출력을 사용하였을 때 그 효과는 더욱 증대하였으며, 종양 억제 현상 뿐 아니라 종양이 완전 또는 부분적으로 축소되는 것의 개체수도 증가하였다.
또한, SCC-7에 대한 방사선 1회 조사 요법을 바탕으로 Rif-1 육종에 대해 방사선 치료와 CI-1033을 수차례 병행하는 실험도 실시하였다. 이 실험에서는 하루에 5번씩 CI-1033을 투여하고 CI-1033을 매번 투여 후 1시간 뒤에 방사선을 조사하는 치료방법의 효능을 평가하였다. SCC-7에 대한 실험결과에서 밝혀졌듯이, 본 연구의 5일 치료 스케줄에 의해 CI-1033로 Rif-1 육종을 치료하면 종양 성장 억제일이 3.7일에 불과하였으며 거의 효능이 없었다. 5 Gy의 방사선 조사를 5일간 하였을 시 종양 성장 억제일은 28.5일이었다. CI-1033과 5 Gy의 방사선 조사를 병용하였을 때 방사선 단독 치료시보다 월등한 효능을 나타내었으며, 이것은 본 방사선 조사 스케줄의 항암 우수성을 입증해주는 것이라 하겠다(42% 증가). 이것의 효과는 표 1과 도 2에 나타나 있다.
결장암 모델인 LoVo 종양에 대해서도 CI-1033과 방사선 조사의 병용은 비슷한 효과를 나타내었다.
본 실시예들에 비추어 볼 때 CI-1033을 다른 항 종양 화학요법제나 이온화 방사선 치료와 병행하였을 시에 예기치 않은 우수한 효과가 나타난 다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 치료 부위에 방사선 조사, 또는 하나 이상의 CI-1033 외 항암 물질 또는 그들 사이에 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 CI-1033을 투여하는 방법을 포함하는 감수성 종양의 치료법을 제공한다.
병용되는 치료제 들은 함께 포장이 가능하다. 각 활성 성분들은 가급적 따로 포장되어 접종 전에 서로 섞이는 일이 없도록 방지하여 준다. 각 활성 성분을 위한 완충제 및 희석제 역시 개별적으로 포장이 된다. 개별적으로 포장된 약은 의사와 간호사의 편의를 위해 하나의 키트로 포장도 가능하다. 이러한 키트 제작 시 한쪽 칸에는 CI-1033이 수납되고, 다른 칸에는 항암제가 수납되도록 제작이 가능하다. 본 발명에 의하면, 세 칸을 가지는 키트를 제작하는 것도 가능하며, 이 경우 한쪽 칸에는 CI-1033이 수납되고, 다른 두 칸에는 각각 서로 다른 두 종류의 항암제, 이들의 완충제 및 희석제를 수납하도록 제작되어 진다.
본 발명이 치유하고자 하는 감수성 종양으로는 erbB 수용체가 하나 이상 과다하게 나타내거나 변형된 종양을 들 수 있다.
이러한 종양으로는 고형 종양, 특히 진행된 고형 종양 및 비소세포폐암, 편평세포암, 신경아교종, 소세포폐암, 자궁내막암, 갑상선암, 흑색종, 직장결장암, 신장세포암, 췌장암, 식도암이나 경부암과 같은 두경부암, 난소암, 골수종, 전립선암, 육종, 만성 골수 백혈병 및 유방암을 들 수 있다.
본 발명은 다수의 구체적인 실시예를 참고하는 경우, 당 업계의 숙련자라면 하기 청구의 범위에서 설정한 본 발명의 진의 및 범주내에서 다양하게 변화시킬 수 있을 것이다.

Claims (15)

  1. 치료요법에서 하나 이상의 erbB 티로신 키나아제의 억제제의 투여 및, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11, 카페시타빈 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제의 투여 또는 이온화 방사선 조사를 포함하는 세포 증식성 질병의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 erB 티로신 키나아제의 억제제가 비가역성 억제제인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제가 하나 초과의 erbB 티로신 키나아제를 억제하는 것인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제가 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포 증식성 질병이 암, 건선, 협착증, 및 초기 증식성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 항종양제가 겜시타빈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 항종양제가 탁세인 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 항종양제가 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  9. 과증식성 세포 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 하나 이상의 erbB 티로신 키나아제 억제제 및 제 1 항에 정의된 하나 이상의 항종양제를 세포 과증식을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 과증식성 세포질환의 치료방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 암이 고형 종양, 비소폐세포암, 편평세포암종, 소세포폐암종, 자궁내막암, 갑상선암, 흑색종, 직장결장암, 방광암, 신장세포암, 췌장암; 식도암 또는 경부암과 같은 머리 및 목암, 난소암, 골수종, 전립선암, 육종, 만성골수백혈병 및 유방암을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 과증식성 세포질환의 치료방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    이온화 방사선 조사와 병용요법으로 CI-1033을 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 질병의 치료방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    겜시타빈, 파클리탁셀, 탁소테레, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 아드리아마이신, 토포테칸, CPT-11 및 카페시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제의 투여 또는 이온화 방사선 조사를 사용한 치료요법에서 CI-1033을 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 질병의 치료방법.
  13. 제 2 항에 있어서,
    상기 항종양제를 erbB 티로신 키나아제 억제제 이전에 투여하는 것인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  14. 제 2 항에 있어서,
    상기 항종양제를 티로신 키나아네 억제제와 대략적으로 동시에 투여하는 것인 세포 증식성 질병의 치료방법.
  15. 제 2 항에 있어서,
    상기 항종양제를 티로신 키나아제 억제제 다음에 투여하는 것인 세포 증식성 질병의 치료방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114470216A (zh) * 2020-10-23 2022-05-13 和记黄埔医药（上海）有限公司 多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法

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