ES2964764T3 - Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y oxaliplatino - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona una combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) como se establece en la especificación y (b) uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes o similares a alquilantes, agentes antimetabolitos y topoisomerasa. I inhibidores, estando los principios activos presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o de cualquier hidrato de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y oxaliplatino
Campo técnico
La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento del cáncer y, más en particular, proporciona una composición antitumoral que comprende un inhibidor de cdk y un agente alquilante o de tipo alquilante, que tiene un efecto antineoplásico sinérgico o aditivo.
Antecedentes
Es bien sabido que la progresión a lo largo del ciclo celular se rige por una serie de puntos de control, también conocidos como puntos de restricción, que están regulados por una familia de enzimas conocidas como quinasas dependientes de ciclina (cdk). A su vez, las propias cdk están reguladas en muchos niveles, como, por ejemplo, en su unión a ciclinas.
La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos ciclina/cdk es necesaria para la progresión normal a lo largo del ciclo celular. Las transiciones críticas tanto G1-S como G2-M están controladas por la activación de diferentes actividades de ciclina/cdk. En G1, se cree que tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 median el inicio de la fase S. La progresión a lo largo de la fase S requiere la actividad de ciclina A/cdk2, mientras que la activación de ciclina A/cdc2 (cdk1) y ciclina B/cdc2 es necesaria para el inicio de la mitosis. Para una referencia general con respecto a las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina, véase, por ejemplo, Kevin R. Webster et al, en Exp. Opin. Invest. Drugs, I998, Vol. 7(6), 865-887.
Los controles de los puntos de control son defectuosos en las células tumorales debido, en parte, a la desregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, se ha observado una expresión alterada de ciclina E y cdk en células tumorales, y se ha demostrado que la eliminación del gen p27 KIP inhibidor de cdk en ratones da como resultado una mayor incidencia de cáncer.
Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las cdk son enzimas limitantes de la velocidad en la progresión del ciclo celular y, como tales, representan objetivos moleculares para la intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de quinasa de cdk/ciclina debería ser útil para restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.
El documento WO2007090794 (Nerviano Medical Sciences) divulga combinaciones terapéuticas entre un inhibidor de cdk y anticuerpos monoclonales o agentes antimitóticos tales como epotilona o taxanos tales como docetaxel o paclitaxel. Los documentos WO2004110455, WO2004041308 y WO2003077999 (Cyclacel Ltd.) se refieren a las combinaciones de un inhibidor de cdk y CPT-11, gemcitabina o 5-fluorouracilo, respectivamente. El documento WO2005094830 (Pfizer, Inc.) describe combinaciones de inhibidores de la transducción de señales tales como inhibidores de cdk y el documento WO2003020272 (Bristol-Myers Squibb Co.) describe una combinación de inhibidores de proteína quinasa con agentes terapéuticos.
Existe una necesidad continua de combinación de fármacos anticancerígenos conocidos a fin de optimizar el tratamiento terapéutico.
Se ha demostrado que algunas pirazoloquinazolinas son potentes inhibidores de enzimas quinasas dependientes de ciclina, en particular Cdk2. Uno de estos compuestos está actualmente en desarrollo como agente anticancerígeno. Se entiende que los inhibidores de cdk bloquean el paso de células desde la fase G2/M del ciclo celular.
La presente invención proporciona nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdk con agentes farmacéuticos conocidos que son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente del cáncer. Más específicamente, las combinaciones de la presente invención son muy útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, tanto en términos de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes asociados con los fármacos antitumorales actualmente disponibles.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):
en la que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.
La presente invención también proporciona una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial de la combinación tal como se ha descrito anteriormente.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a la combinación según la invención para su uso en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión de un trastorno proliferativo (por ejemplo, cáncer), en el que dicho procedimiento comprende la administración simultánea, secuencial o separada a un sujeto que lo necesite de la combinación terapéutica.
En otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación según la invención mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) y oxaliplatino, para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo. En algunas formas de realización, el trastorno proliferativo es cáncer.
El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca ELOXATIN®.
El compuesto de fórmula (I) tiene el nombre químico metilamida de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxílico. Se puede preparar tal como se describe en el documento WO2004104007 (Pharmacia Italia SpA), está dotado de actividad inhibidora de proteína quinasa y, por tanto, es útil en terapia como agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto de fórmula (I) es la descrita en el ejemplo 58 de la solicitud de patente internacional mencionada anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico y similares.
También se describe en el presente documento una combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en agentes antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes alquilantes o de tipo alquilante, en la que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal o de cualquier hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El otro agente alquilante o de tipo alquilante se puede seleccionar del
grupo que consiste en las mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y clorambucilo), aziridinas (tiotepa), nitrosoureas (carmustina, lomustina, semustina), triazenos (dacarbazina y temozolomida) y otros derivados de platino (cisplatino, carboplatino y satraplatino).
El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca PARAPLATIN®. La temozolimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca TEMODAR®.
El otro agente alquilante o de tipo alquilante puede ser temozolomida o carboplatino.
Un agente antimetabolito incluye, pero sin limitación, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, pemetrexed, metotrexato y edatrexato. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca XELODA®. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca GEMZAR®. El pemetrexed se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca ALIMTA®.
Un inhibidor de la topoisomerasa I incluye, pero sin limitación, topotecán, irinotecán, SN-38 y 9-nitrocamptotecina. El irinotecán se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca CAMPTOSAR®. El topotecán se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca HYCAMTIN®.
En la presente invención, cada uno de los principios activos de la combinación tiene una cantidad eficaz para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
La presente invención también proporciona una preparación combinada que comprende el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y oxaliplatino, para su uso en un procedimiento para reducir los efectos secundarios causados por la terapia antineoplásica con un agente antineoplásico en mamíferos, incluidos seres humanos, que lo necesiten, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero dicha preparación combinada en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
Por el término "un efecto antineoplásico sinérgico", tal como se utiliza en el presente documento, se entiende la inhibición del crecimiento tumoral, preferentemente la regresión completa del tumor, mediante la administración de una cantidad eficaz de la combinación del compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y un agente alquilante o de tipo alquilante, un agente antimetabolito o un inhibidor de la topoisomerasa I a mamíferos, incluido el ser humano.
El término "preparación combinada" tal como se utiliza en el presente documento define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) y (b) de la combinación tal como se han definido anteriormente se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b) de la combinación, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos temporales. Las partes del kit de partes pueden entonces, por ejemplo, administrarse simultáneamente o de manera escalonada cronológicamente, es decir en diferentes puntos temporales y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De forma muy preferida, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada con el uso combinado de las partes sea superior al efecto que se obtendría mediante el uso de solo uno cualquiera de los componentes de la combinación (a) y (b). La relación de las cantidades totales del componente (a) de la combinación con respecto al componente (b) de la combinación que se van a administrar en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que se ha de tratar o a las necesidades de un paciente individual cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. particular de los pacientes. Preferentemente, existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, una mejora mutua del efecto de los componentes (a) y (b) de la combinación, en particular una sinergia, por ejemplo, un efecto superior al aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no eficaz de uno o ambos componentes (a) y (b) de la combinación, y de forma muy preferida una fuerte sinergia de los componentes (a y b) de la combinación.
Por el término "administrado" o "administrar", tal como se utiliza en el presente documento, se entiende administración parenteral y/u oral. Por "parenteral" se entiende administración intravenosa, subcutánea e intramuscular.
En el procedimiento de la presente invención, para la administración del compuesto de fórmula (I), el curso de la terapia generalmente empleada se encuentra en el intervalo de 5 mg/m2 a 1,5 g/m2 de área superficial corporal. De forma más preferida, el curso de la terapia empleada es de aproximadamente 15 mg/m2/día a aproximadamente 200 mg/m2/día de área superficial corporal. Los regímenes típicos comprenden los siguientes programas de administración: diariamente durante hasta 21 días consecutivos; diariamente los días 1 a 7 de un ciclo de dos semanas; diariamente los días 1 a 4 en cada una de tres semanas consecutivas de un ciclo de cuatro semanas; diariamente los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas; diariamente los días 1 a 7 y 15 a 21 de un ciclo de cuatro semanas.
El compuesto de fórmula (I) se puede administrar en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con película o azúcar, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Para la administración de oxaliplatino, el curso de la terapia generalmente empleada es de 10 mg/m2/día a 100 mg/m2/día cada 2-3 semanas. De forma más preferida, el curso de la terapia generalmente empleada es de aproximadamente 30 mg/m2 a 85 mg/m2 el día 1, una vez cada 2 semanas.
El curso de la terapia generalmente empleada depende de la exposición sistémica (expresada como valor AUC), la función renal del paciente y el programa de administración. Generalmente se adopta un régimen cuyo objetivo es un AUC de 4 a 6 mg/ml/min a lo largo de un programa de 2 a 4 semanas. De forma más preferida, se utiliza un régimen cuyo objetivo es un AUC de 5 mg/ml/min a lo largo de un programa de 3 semanas.
La terapia antineoplásica de la presente invención es en particular adecuada para tratar todas las formas de cáncer, incluidos, pero sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluido cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluidas leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; mesotelioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Tal como se ha indicado anteriormente, el efecto de la combinación de la invención aumenta significativamente sin un aumento paralelo de la toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invención mejora los efectos antitumorales del componente (a) y/o del componente (b) de la combinación de la invención y, por tanto, proporciona el tratamiento más eficaz y menos tóxico para los tumores.
Las composiciones farmacéuticas según la invención son útiles en terapia anticancerígena.
La presente invención proporciona además un paquete comercial que comprende, en un envase adecuado, (a) un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y (b) oxaliplatino,
en el que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial.
En un paquete según la invención, cada uno de los componentes (a) y (b) están presentes dentro de un único envase o dentro de medios contenedores distintos.
Otra forma de realización de la presente invención es un paquete comercial que comprende una composición farmacéutica o producto farmacéutico tal como se ha descrito anteriormente.
Debido al papel clave de las proteínas cdk en la regulación de la proliferación celular, las combinaciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Las combinaciones de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos.
Las actividades de la combinación de la presente invención se muestran, por ejemplo, mediante las siguientes pruebasin vitroein vivo,que pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplo 1: Actividad citotóxica in vitro de la combinación con gemcitabeno (no de acuerdo con la presente invención)
Se sembraron células de carcinoma de ovario humano A2780 de crecimiento exponencial y se incubaron a 37 °C en una atmósfera de CO<2>al 5% humidificada. Después de 24 horas, se añadieron al medio dosis escalares del compuesto de fórmula (I) durante 24 horas, se lavaron las células y se añadió gemcitabina durante 1 hora. A continuación se lavaron las células y se contaron 72 horas después del primer tratamiento. La proliferación celular se determinó mediante un sistema de seguimiento de adenosín trifosfato celular. La proliferación celular se comparó con células de control. Se calculó la concentración que inhibe la proliferación celular en un 50% (CI<50>).
Los índices de combinación (I.C.) se calcularon utilizando un programa informático para el análisis de efectos de múltiples fármacos basado en la ecuación de Chou-Talalay (Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55) para medicamentos mutuamente no excluyentes, en el que un I.C. < 1 indica un efecto superior al aditivo.
Los resultados obtenidos con los fármacos como agentes individuales y en combinación se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: combinaciónin vitrocon emcitabina
Los resultados muestran que en células tumorales humanas el compuesto de fórmula (I) se puede combinar eficazmente con el agente antimetabolito gemcitabina produciendo un efecto superior al aditivo (es decir, sinérgico).
Ejemplo 2: Actividad citotóxica in vitro de la combinación con oxaliplatino
Se sembraron células de carcinoma de ovario humano A2780 de crecimiento exponencial y se incubaron a 37 °C en una atmósfera de CO<2>al 5% humidificada. Después de 24 horas, se añadieron al medio dosis escalares de oxaliplatino durante 24 horas, se lavaron las células y se añadió compuesto de fórmula (I) durante 24 horas. A continuación se lavaron las células y se contaron 72 horas después del primer tratamiento. La proliferación celular se determinó mediante un sistema de seguimiento de adenosín trifosfato celular. La proliferación celular se comparó con células de control. Se calculó la concentración que inhibe la proliferación celular en un 50% (CI<50>).
Los índices de combinación (I.C.) se calcularon utilizando un programa informático para el análisis de efectos de múltiples fármacos basado en la ecuación de Chou-Talalay (Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55) para medicamentos mutuamente no excluyentes, en el que un I.C. < 1 indica un efecto superior al aditivo.
Los resultados obtenidos con los fármacos como agentes individuales y en combinación se muestran en la tabla 2. Tabla 2: combinaciónin vitrocon oxaliplatino
Los resultados muestran que en células tumorales humanas el compuesto de fórmula (I) se puede combinar eficazmente con el compuesto oxaliplatino que contiene platino, produciendo un efecto superior al aditivo (es decir, sinérgico).
Ejemplo 3: Actividad citotóxica in vitro de la combinación con SN-38 (no de acuerdo con la presente invención)El SN38 es el metabolito activo del irinotecán, del cual se obtiene por hidrólisis. Se sembraron células de carcinoma de ovario humano A2780 de crecimiento exponencial y se incubaron a 37 °C en una atmósfera de CO<2>al 5% humidificada. Después de 24 horas, se añadieron al medio dosis escalares de SN-38 durante 24 horas, se lavaron las células y se añadió compuesto de fórmula (I) durante 24 horas. A continuación se lavaron las células y se contaron 72 horas después del primer tratamiento. La proliferación celular se determinó mediante un sistema de seguimiento de adenosín trifosfato celular. La proliferación celular se comparó con células de control. Se calculó la concentración que inhibe la proliferación celular en un 50% (CI<50>).
Los índices de combinación (I.C.) se calcularon utilizando un programa informático para el análisis de efectos de múltiples fármacos basado en la ecuación de Chou-Talalay (Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55) para medicamentos mutuamente no excluyentes, en el que un I.C. < 1 indica un efecto superior al aditivo.
Los resultados obtenidos con los fármacos como agentes individuales y en combinación se muestran en la tabla 3.
Tabla 3: combinaciónin vitrocon SN-38
da
Los resultados muestran que en células tumorales humanas el compuesto de fórmula (I) se puede combinar eficazmente con el inhibidor de la topoisomerasa I SN-38, produciendo un efecto superior al aditivo (es decir, sinérgico).
Ejemplo 4: Eficacia antitumoral in vivo en combinación con temozolomida (no de acuerdo con la presente invención)
Se mantuvieron ratones macho Balb, Nu/Nu, de Harlan (Italia), en jaulas con cubiertas de filtro de papel, alimento y lechos esterilizados y agua acidificada. Se implantaron por vía subcutánea fragmentos de glioblastoma humano U87-MG en ratones atímicos. Se seleccionó este modelo de tumor porque previamente se demostró que es sensible a la temozolomida y también porque la temozolomida es el tratamiento estándar para los gliomas. El tratamiento con temozolomida se inició cuando los tumores eran palpables. Los compuestos se prepararon inmediatamente antes del tratamiento.
El compuesto de fórmula (I) se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 20 y 40 mg/kg dos veces al día (BID) durante 7 días consecutivos. Se administró temozolomida por vía oral en un volumen de 10 ml/kg a una dosis de 25 mg/kg durante 5 días consecutivos. Cuando se combinó, se administró temozolomida durante los primeros 5 días y después se administró el compuesto de fórmula (I) durante los 7 días siguientes. El crecimiento del tumor y el peso corporal se midieron cada 3 días. El crecimiento del tumor se evaluó mediante un calibre. Se registraron los dos diámetros y se calculó el peso del tumor según la fórmula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluó como el retraso en la aparición de un crecimiento exponencial del tumor (véase para referencias, Anticancer drugs 7:437-60,1996). Este retraso (valor T-C) se definió como la diferencia del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad se evaluó sobre la base de la reducción del peso corporal. Los resultados se notificaron en la tabla 4.
Tabla 4: Eficaciain vivoen combinación con temozolomida
El compuesto de fórmula (I) combinado con el agente alquilante temozolomida produjo un claro efecto sinérgico. El T-C observado cuando el compuesto de fórmula (I) se combinó con temozolomida fue superior al esperado mediante la simple adición del T-C obtenido mediante los tratamientos individuales o el número de ratones sin tumores observado en los grupos de combinación es superior al observado con los agentes individuales. No se observó toxicidad en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo 5: Eficacia antitumoral in vivo en combinación con topotecán (no de acuerdo con la presente invención)
Se mantuvieron ratones macho Balb, Nu/Nu, de Harlan (Italia), en jaulas con cubiertas de filtro de papel, alimento y lechos esterilizados y agua acidificada. Se implantaron por vía subcutánea fragmentos de tumores de cáncer de pulmón de células pequeñas humanos N-592 en ratones atímicos. Se seleccionó este modelo de tumor porque era sensible al topotecán y también basándose en el uso de este fármaco en cáncer NSCL.
El tratamiento comenzó cuando los tumores eran palpables. Ambos compuestos se prepararon inmediatamente antes del tratamiento.
El compuesto de fórmula (I) se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 20 y 30 mg/kg dos veces al día (BID) durante 17 días. El topotecán se administró por vía intravenosa en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 6 mg/kg los días 1, 5, 9, 13, 17. Cuando se combinaron, el compuesto de fórmula (I) se administró inmediatamente antes del topotecán los días 1, 5, 9, 13, 17. El crecimiento del tumor y el peso corporal se midieron cada 3 días. El crecimiento del tumor se evaluó mediante un calibre. Se registraron los dos diámetros y se calculó el peso del tumor según la siguiente fórmula: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluó como el retraso en la aparición de un crecimiento exponencial del tumor (véase para referencias Anticancer drugs 7:437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) se definió como la diferencia del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad se evaluó sobre la base de la reducción del peso corporal. Los resultados se notifican en la tabla 5.
Tabla 5: Eficaciain vivoen combinación con to otecán
El compuesto de fórmula (I) combinado con el inhibidor de la topoisomerasa I topotecán produjo un claro efecto sinérgico. El T-C observado cuando el compuesto de fórmula (I) se combinó con topotecán fue muy superior al esperado mediante la simple adición del T-C obtenido mediante los tratamientos individuales. No se observó toxicidad en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo 6: Eficacia antitumoral in vivo en combinación con 5-FU (no de acuerdo con la presente invención)
Se mantuvieron ratones macho Balb, Nu/Nu, de Harlan (Italia), en jaulas con cubiertas de filtro de papel, alimento y lechos esterilizados y agua acidificada. Se implantaron por vía subcutánea fragmentos de carcinoma de colon humano HCT-116 en ratones atímicos. Se seleccionó este modelo de tumor porque era sensible al 5-FU y también basándose en el uso de este fármaco en cáncer de colon.
El tratamiento comenzó cuando los tumores eran palpables. Ambos compuestos se prepararon inmediatamente antes del tratamiento.
El compuesto de fórmula (I) se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg a una dosis de 20 mg/kg dos veces al día (BID) durante 2 ciclos de 6 días. Se administró 5-FU por vía intravenosa en un volumen de 10 ml/kg a una dosis de 50 mg/kg los días 1, 8. Cuando se combinaron, el compuesto de fórmula (I) se administró comenzando el día después de los tratamientos con 5-FU (del día 2 al día 7 y del día 9 al día 14). El crecimiento del tumor y el peso corporal se midieron cada 3 días. El crecimiento del tumor se evaluó mediante un calibre. Se registraron los dos diámetros y se calculó el peso del tumor según la fórmula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluó como el retraso en la aparición de un crecimiento exponencial del tumor (véase para referencias, Anticancer drugs 7:437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) se definió como la diferencia del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad se evaluó sobre la base de la reducción del peso corporal. Los resultados se notificaron en la tabla 6.
Tabla 6: Eficaciain vivoen combinación con 5-FU
El compuesto de fórmula (I) combinado con el agente antimetabolito 5-FU produjo un claro efecto sinérgico. El T-C observado cuando el compuesto de fórmula (I) se combinó con 5-FU fue muy superior al esperado mediante la simple adición de T-C obtenido mediante los tratamientos individuales. No se observó toxicidad en ninguno de los grupos de tratamiento.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Una combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):y (b) oxaliplatino, en la que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.
- 2. La combinación según la reivindicación 1, que es una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial.
- 3. La combinación según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión de un trastorno proliferativo, en el que dicho procedimiento comprende la administración simultánea, secuencial o separada a un sujeto que lo necesita de la combinación terapéutica.
- 4. La combinación para su uso según la reivindicación 3, en la que el trastorno proliferativo es cáncer.
- 5. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 1 mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 y oxaliplatino, para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo.
- 7. El compuesto de fórmula (I) y oxaliplatino para su uso según la reivindicación 6, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.
- 8. Una preparación combinada que comprende el compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 y oxaliplatino, para su uso en un procedimiento para reducir los efectos secundarios provocados por una terapia antineoplásica con un agente antineoplásico en mamíferos, incluidos seres humanos, que lo necesiten, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero dicha preparación combinada en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
- 9. Un paquete comercial que comprende, en un medio contenedor adecuado, (a) un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 y (b) oxaliplatino, en el que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial.
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| JP5925808B2 (ja) * | 2011-01-26 | 2016-05-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
| SG194045A1 (en) * | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use |
| US9271952B2 (en) | 2011-10-11 | 2016-03-01 | Complexa, Inc. | Compositions and methods for treating nephropathy |
| BR112015008839A2 (pt) * | 2012-10-19 | 2017-07-04 | Univ California | tratamento de tumores do sistema nervoso central |
| WO2014144740A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
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| WO2015161283A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation |
| WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| WO2016126889A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk4/6 inhibitor dosage formulations for the protection of hematopoietic stem and progenitor cells during chemotherapy |
| SI3865484T1 (sl) | 2015-07-07 | 2024-05-31 | H. Lundbeck A/S | Zaviralec pde9 z imidazo pirazinonsko hrbtenico za zdravljenje perifernih bolezni |
| BR112018006687A2 (pt) | 2015-10-02 | 2018-10-09 | Complexa Inc | prevenção, tratamento e reversão de doenças utilizando montantes terapeuticamente eficazes de ácidos graxos ativos |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
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| WO2019090332A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Tiziana Life Sciences Plc | Formulations of milciclib and therapeutic combinations of the same for use in the treatment of cancer |
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