TWI386203B - 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用 - Google Patents

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Description

治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用
本發明係關於一種用於降低腦癌細胞對替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)之抗藥性之醫藥組合物及其應用，尤其關於降低人類惡性腦膠質瘤對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用。
惡性腦瘤約佔惡性腫瘤病例的百分之二，儘管發生率低，但因並無特定的致癌因子，故難以預防。腦瘤包括由腦或其相關細胞長出的原發性腦瘤以及由身體其他部位癌細胞而來的轉移性腦瘤。腦瘤發病過程一般較為緩慢，由數週至數十個月不等，其症狀包括噁心、頭痛或意識障礙等腦壓升高現象、癲癇發作、荷爾蒙異常和腦局部功能障礙症狀，如判斷力低下、失語症、肢體無力、感覺異常、視力、視野缺失等。
由於惡性腦瘤細胞會散佈生長於正常組織中，利用外科手術不易根除，故必須輔以化學藥物治療。然而，由於腦中特殊組織「血腦障壁(blood brain barrier)」的阻礙，多數癌症藥物均無法傳送至腦瘤細胞而達成毒殺效果，治療效果因而受限，導致末期腦癌病患之平均壽命通常不超過約一年的時間。
目前臨床上常用於治療惡性腦瘤的藥物之一為替莫唑胺，其係咪唑四嗪類的口服化療藥物，可通過血腦障壁到達腦瘤細胞進行毒殺作用，故可有效抑制腫瘤增殖，進而治療腦癌，對於腦膠質瘤(包括多形性神經膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤)特別有效。惟，替莫唑胺之毒性甚強，會產生如噁心、嘔吐、頭痛、無力、倦怠及厭食等副作用，且一般為增強其治療效果會輔以放射線治療，產生更嚴重的副作用。
替莫唑胺係一種甲基化藥物(methylating agent)，一般認為其係藉由甲基化DNA中鳥嘌呤(guanine)第6個氧基位置，扭曲DNA雙股結構，以抑制DNA之複製作用而導致癌細胞死亡。然而，此作用機制會受到癌細胞內O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine DNA-methyltransferase，MGMT)的抑制，蓋因MGMT會移除細胞內異常之甲基化而進行修補，因而削弱替莫唑胺之藥效，使腫瘤細胞對替莫唑胺產生抗藥性。前述MGMT之抑制作用，使得必須提升替莫唑胺之劑量，方能達成有效的治療效果，此勢必導致更嚴重的副作用，加劇患者之負擔。
若能有效降低腫瘤細胞對替莫唑胺之抗藥性，將可避免不必要之替莫唑胺劑量的提升，從而減緩患者負擔。然而，經研究顯示，抑制腦癌患者體內MGMT的表現量，未必可增進替莫唑胺之藥效，此可參見Ranson et. al.,Randomized Trial of the Combination of Lomeguatrib and Temozolomide Compared With Temozolomide Alone in Chemotherapy Naive Patients With Metastatic Cutaneous Melanoma,J Clin Oncol,2007,Vol. 25:2540-5，該文獻全文併於此處以供參考。
因此，仍須一種可有效降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性，以避免治療過程中非必要之替莫唑胺劑量，減輕患者負擔。此外，若能於降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性的同時，進一步提升替莫唑胺之藥效，將更有助於病患之治療，減輕其負擔。
本發明之一目的，在於提供一種用於降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分及一醫藥上可接受之載體，該活性成分係選自以下群組：具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚((Z)-butylidenephthalide，順式亞丁基苯酚)、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合：
較佳地，該醫藥組合物係包含有效量之(Z)-亞丁基苯酚。
本發明之另一目的，在於提供一種用於治療腦癌之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分及一醫藥上可接受之載體，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合。較佳地，該活性成分為(Z)-亞丁基苯酚，更佳地，該醫藥組合物另包含替莫唑胺。
本發明之又一目的，在於提供一種降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之方法，其係包含對一腦癌患者施用一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合；較佳地，係施用(Z)-亞丁基苯酚。
本發明之再一目的，在於提供一種治療腦癌之方法，其係包含對一腦癌患者施用一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合；較佳地，係施用替莫唑胺與(Z)-亞丁基苯酚。
本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
於本文中(尤其後附申請專利範圍中)，除非另外說明，所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
腦腫瘤可分為腦膠質瘤與非腦膠質瘤，最常見的腦腫瘤為膠質瘤，包括星狀細胞瘤(astrocytoma，約占膠質瘤的百分之七十至八十)、寡樹突膠質瘤(oligodendroglioma)及室管膜瘤(ependymoma)；而非膠質瘤包括胚芽腫瘤(embryonal tumor)、腦膜瘤(meningioma)、顱咽管瘤(craniopharyngioma)、神經鞘瘤(schwannoma)、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、腦下垂體腫瘤(pituitary adenoma)、以及脈絡叢腫瘤(choroid plexus tumor)。
如上述，替莫唑胺因具高毒性、副作用強且腫瘤細胞易對其產生抗藥性等缺點，故於臨床應用上具有諸多限制。本案發明人研究發現，相較於(E)-亞丁基苯酚(反式亞丁基苯酚)，(Z)-亞丁基苯酚(順式亞丁基苯酚)具有明顯抑制MGMT表現之活性，且可有效降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性，進而增進替莫唑胺對具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞之毒殺敏感性，故能減緩、甚至解決施用替莫唑胺所產生之問題。
因此，本發明提供一種用於降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分及一醫藥上可接受之載體，該活性成分係選自以下群組：具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合：
。本發明醫藥組合物較佳係用於降低人類惡性腦膠質瘤對替莫唑胺之抗藥性。較佳地，該活性成分係(Z)-亞丁基苯酚。
當使用本發明降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物時，可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用之，端視投予標的之需求而異。舉例言之，可每天投藥一次(Z)-亞丁基苯酚，且其用量為約30毫克/公斤體重至約500毫克/公斤體重，其中，該單位「毫克/公斤體重」係指每公斤體重所須之投藥量。惟，對於具嚴重替莫唑胺抗藥性之患者而言，其用量可視實際需要而的增至數倍或數十倍。此外，可以任何合宜之方式施用此組合物，舉例言之，但不以此為限，可以口服、皮下、鼻腔或靜脈內等投藥方式施用之。由於注射投藥可精確控制給藥時間及劑量，故較佳係以皮下或靜脈內注射之方式施用此組合物。
亦經發現，(Z)-亞丁基苯酚除可降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性，亦具抗腦癌效果，且可增進替莫唑胺之腦癌細胞毒殺性，其與替莫唑胺(先後或同時)併用時，可提供優異之治療腦癌效果，更降低替莫唑胺之用量。
因此，本發明亦提供一種用於治療腦癌之醫藥組合物，較佳係用於治療人類惡性腦膠質瘤，其係包含一有效量之活性成分及一醫藥上可接受之載體，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合。較佳地，該活性成分為(Z)-亞丁基苯酚。如後附實施例所示，相較於(E)-亞丁基苯酚於2500微莫耳濃度之高劑量下仍無法有效殺死腦癌細胞，(Z)-亞丁基苯酚可於約250微莫耳濃度之劑量下，達到腦癌細胞百分之五十之致死率。
本發明治療腦癌之醫藥組合物可更包含一抗癌成分，該抗癌成分係選自以下群組：替莫唑胺、替莫唑胺之水合物、同電子排列體(isosteres)、及醫藥上可接受之鹽、及前述之組合。較佳地，本發明治療腦癌之醫藥組合物係含有(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺，用以治療對替莫唑胺具抗藥性之腦癌，尤其是治療對替莫唑胺具抗藥性之人類惡性腦膠質瘤。
於本發明含有(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之治療腦癌醫藥組合物中，可同時或接續使用(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺，且可視需要調整(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之用量。經發現，於本發明含(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之組合物中，在相同(Z)-亞丁基苯酚劑量下，替莫唑胺劑量越高，組合指數(combination index，CI)通常越低。其中，該組合指數係利用CalcuSyn軟體來繪製藥物劑量反應曲線而進一步計算得到。此可參見Chou and Talalay,Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv .Enzyme Regul. ,22:27-55,1984，該文獻全文併於此處以供參考。當組合指數小於1，代表藥物彼此間具有協同性(synergism)，具有藥效之相乘效果；當組合指數等於1，表示藥物相互間無影響作用；當組合指數大於1時，則表示藥物為互相拮抗。較佳地，本發明治療腦癌醫藥組合物中之(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺，其組合指數係小於1。
於本發明之一實施態樣中，當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為100微莫耳濃度及1200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.33；當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為100微莫耳濃度及3200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.22；當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為50微莫耳濃度及3200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.20。
由於(Z)-亞丁基苯酚可有效降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性、增進替莫唑胺對具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞之毒殺敏感性，且與替莫唑胺併用時可提供優異之藥效協同效果，故可減少替莫唑胺所須之劑量，並減輕因服用替莫唑胺所產生的副作用。如後附實施例所示，隨著(Z)-亞丁基苯酚之劑量增加，達到腦癌細胞百分之五十之致死率所須之替莫唑胺的劑量(IC50 值)愈少。
可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用本發明治療腦癌醫藥組合物，端視投予標的之需求而異。舉例言之，當使用於人體以治療腦癌時，可每天投藥一次(Z)-亞丁基苯酚，且其用量為約30毫克/公斤體重至約500毫克/公斤體重，較佳係約40毫克/公斤體重至約120毫克/公斤體重，其中，該單位「毫克/公斤體重」係指每公斤體重所須之投藥量。當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺併用時，可每天投藥一次替莫唑胺，且其用量為約10毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重，較佳係約40毫克/公斤體重至約80毫克/公斤體重。例如，當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺併用時，每天投藥一次約65毫克/公斤體重之替莫唑胺，即可提供良好之治療效果。惟，對腦癌病情嚴重之患者而言，其用量可視實際需要而酌增至數倍或數十倍。
可以任何合宜之方式施用本發明治療腦癌醫藥組合物，舉例言之，但不以此為限，可以口服、皮下、鼻腔或靜脈內等投藥方式施用之。該醫藥組合物可使用於獸醫與人類醫藥上，單獨或與醫藥佐劑一起使用。當本發明醫藥組合物含有(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺時，(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺可以相同或不同方式，同時或分開投藥。例如，(Z)-亞丁基苯酚由靜脈內投藥，替莫唑胺則由口服投藥。
以製備適於口服投藥之藥劑形式為例，可於本發明用於治療腦癌或降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物中含有不會不利影響抗腦癌效益之佐劑，例如：溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、黏合劑、潤滑劑、吸濕劑及聚合物等。舉例言之，溶劑可選自水、生理食鹽水，聚合物可選自聚(乳酸-共聚合-乙醇酸)、膠原蛋白、水凝膠及多元酸酐等，且多元酸酐可由選自以下群組之成分製備而成：雙(對羧基苯氧基)丙烷、雙(對羧基苯氧基)丁烷、雙(對羧基苯氧基)戊烷、雙(對羧基苯氧基)庚烷、雙(對羧基苯氧基)己烷、雙(對羧基苯氧基)辛烷、間苯二甲酸、1,4-苯二丙酸、十二烷二酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、及前述之組合。可利用習知方法，將該組合物製成合宜的口服投藥形式，例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等等
至於適於皮下或靜脈內投藥之藥劑形式，則可於本發明用於治療腦癌或降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物中含有一或多種例如增溶劑、乳化劑、以及其他佐劑等成分，以製成如靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、注射劑、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。可能採用之溶劑例如：水、生理食鹽溶液、醇類(例如：乙醇、丙醇、或甘油等)、糖溶液、或前述之組合
本發明用於治療腦癌或降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物可視需要另含有調味劑、調色劑、著色劑等添加劑，以提高所得藥劑服用時的口適感及視覺感受；另可添加合理用量之保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以改善所得藥劑的儲存性。
視需要地，可於本發明用於治療腦癌或降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物中再含有一或多種其他抗腦癌成分，進一步加強本發明醫藥組合物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他抗癌成分對(Z)-亞丁基苯酚及/或替莫唑胺之效益沒有不利的影響即可。
於施用本發明抗腦癌醫藥組合物時，該活性成分(例如(Z)-亞丁基苯酚)與該抗癌藥物(例如替莫唑胺)可同時、分開或連續施用。舉例言之，可先以注射之方式投予(Z)-亞丁基苯酚，於一段時間經過後(通常為1至2小時)，再以口服方式投予替莫唑胺；或者，可以注射之方式投予(Z)-亞丁基苯酚後，不待時間經過即以口服方式投予替莫唑胺。
可採用任何合宜方式取得(Z)-亞丁基苯酚，例如以化學合成方式製備或自當歸中萃取純化而得。舉例言之，可先將自市面上購得(例如購自Alfa Aesar公司)之亞丁基苯酚化合物(含有(Z)-及(E)-亞丁基苯酚之混合物)以適量的矽膠包埋(重量比為亞丁基苯酚：矽膠=1:3)，隨後進行矽膠管柱層析，以正己烷作為移動相沖提，依不同時間點收集沖提出的(Z)-亞丁基苯酚及(E)-亞丁基苯酚，最後以核磁共振儀確認純化結果，即可獲得(Z)-亞丁基苯酚。
本發明亦提供一種降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之方法，其係包含對一腦癌患者施用一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合；較佳地，係施用(Z)-亞丁基苯酚。其中，該活性成分之施用型態與劑量，均如上述關於醫藥組合物之說明。
本發明亦提供一種治療腦癌之方法，其係包含對一腦癌患者施用一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：(Z)-亞丁基苯酚、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合；較佳地，係施用替莫唑胺與(Z)-亞丁基苯酚。其中，該活性成分之施用型態與劑量，以及替莫唑胺與(Z)-亞丁基苯酚之施用組合，均如上述關於醫藥組合物之說明。
茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明。其中該些實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。
[實施例]
[實施例1]　不同腦癌細胞株之MGMT表現
將腦癌細胞株8401、8901、DBTRG、U87MG及G5T/VGH分別培養在一10公分直徑的培養皿中，待細胞增生至六分滿後以磷酸鹽緩衝液(PBS)沖洗細胞，最後收集細胞及細胞內蛋白質，利用硫酸十二酯鈉-聚丙烯膠體電泳法(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE)及西方墨點法(western blot)分析腦癌細胞株中之MGMT蛋白質的表現程度。結果顯示於第1圖。
如第1圖所示，各種腦癌細胞株之MGMT表現量不同，其中腦癌細胞株8901、DBTRG與G5T/VGH具有較高之MGMT表現量。
[實施例2]　替莫唑胺對不同腦癌細胞株之致死效果
使用MTT(噻唑藍，3-[4,5-dimethylthiahiazo-2-yl]-2,4-dipheny-tetrazolium bromide)細胞存活分析方法來研究替莫唑胺對不同腦癌細胞株之致死效果。有關MTT細胞存活分析方法，可參見Pavwels et al.,J .Virol .Methods ,1988,20,309-321，該文獻全文併予此處以供參考。
於一96孔微量孔盤中，每個孔中分別培養3×103 個腦癌細胞株8401、8901、DBTRG、U87MG及G5T/VGH，培養至隔天再將不同濃度之替莫唑胺(0至3200微莫耳濃度，200微升)沿一96孔微量孔盤之內壁滴入孔中，第一排放入溶劑作為對照組。培養2天後，將培養液吸出，改加入含500微克/毫升之MTT的培養液(200微升)繼續培養4小時，將培養液吸出後，加入200微升二甲基亞碸，然後用微量孔盤分光光度計測量其在570奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率與致死率，以及替莫唑胺達到各腦癌細胞株之百分之五十致死率的濃度值(IC50 )。以上試驗結果係顯示於表1及第2圖。
如表1及第2圖所示，相較於腦癌細胞株8401，具高MGMT表現量之腦癌細胞株8901、DBTRG與G5T/VGH之替莫唑胺的IC50 值明顯較高，說明高度表現MGMT之腦癌細胞株具有對替莫唑胺之抗藥性，故須較高劑量始能達到致死效果。
[實施例3]　亞丁基苯酚抑制腦癌細胞之MGMT表現
此實驗說明(Z)-亞丁基苯酚與(E)-亞丁基苯酚對於腦癌細胞之MGMT表現之抑制效果。
將具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株8901及GBM22-TMZ分別培養在一10公分直徑的培養皿中，待細胞增生至六分滿後以磷酸鹽緩衝液(PBS)沖洗細胞，接著加入(Z)-亞丁基苯酚或(E)-亞丁基苯酚處理3至48小時，最後收集細胞。接著，抽取細胞的總RNA，並將其反轉錄成cDNA(使用50微莫耳oligo dNTP及50微微莫耳隨機六體引子(random hexamers primer))。加入1單元之ExTaq DNA聚合酶、200奈莫耳濃度dNTP(1微升)、2.5毫莫耳濃度MgCl2 (1微升)後，加入20毫莫耳濃度之MGMT核酸引子(各1微升)，並加水至50微升。
將樣品放置於聚合酶連鎖反應器(GeneAmp PCR System 2400，Perkin Elmer，美國)後，將條件設定為：去活，94℃，30秒；黏合，55℃，30秒；延長，94℃，60秒；共進行30個循環週期，最後經過72℃，10分鐘再降溫至4℃，以結束反應。將所得之聚合酶連鎖反應的產物進行1.5%洋菜膠電泳分析，利用影像分析系統Flouro-Chem imaging system(Alpha InnoTech Cooperation)分析膠體，以定量MGMT基因的表現程度。結果顯示於第3圖。
另一方面，收集上述腦癌細胞株8901及GBM22-TMZ的細胞內蛋白質，並利用硫酸十二酯鈉-聚丙烯膠體電泳法及西方墨點法分析腦癌細胞株中之MGMT蛋白質的表現程度。結果顯示於第4圖及第5圖。
如第3圖至第5圖所示，隨著(Z)-亞丁基苯酚濃度增加，腦癌細胞株中MGMT的RNA及蛋白質表現量愈低，說明(Z)-亞丁基苯酚可抑制MGMT的表現。然而，隨著(E)-亞丁基苯酚濃度增加，腦癌細胞株中MGMT的蛋白質及RNA表現量並無顯著變化。
[實施例4]　(Z)-亞丁基苯酚增進替莫唑胺對腦癌細胞株8901之毒殺敏感性
使用MTT細胞存活分析方法，測驗(Z)-亞丁基苯酚可否增進替莫唑胺對腦癌細胞株之毒殺敏感性。
於一96孔微量孔盤內之每個孔中培養3×103 個具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株8901，培養至隔天再將不同濃度之替莫唑胺(0至1200微莫耳濃度，200微升)、或替莫唑胺與(Z)-亞丁基苯酚(0至200微莫耳濃度，200微升)之組合沿孔盤內壁滴入孔中，每次分析使用四個微量孔盤，而每種藥物濃度之組合使用四個孔，第一排放入溶劑做為對照組。培養2天後，將培養液吸出，再改加入含500微克/毫升MTT的培養液(200微升)繼續培養4小時。將培養液吸出後加入200微升二甲基亞碸，然後用微量孔盤分光光度計測量其在570奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率與致死率，以及替莫唑胺達到各腦癌細胞株之百分之五十致死率的濃度值(IC50 )。以上試驗結果係顯示於表2及第6圖。
如表2及第6圖所示，合併施用(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺時，隨著(Z)-亞丁基苯酚之劑量增加，達到腦癌細胞百分之五十之致死率所須之替莫唑胺的劑量(IC50 值)愈少，說明(Z)-亞丁基苯酚可增進替莫唑胺對腦癌細胞株之毒殺敏感性，故當併用(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺時，可減少替莫唑胺所須之劑量。
[實施例5]　(Z)-亞丁基苯酚增進替莫唑胺對腦癌細胞株GBM22-TMZ之毒殺敏感性
重複實施例4之實驗步驟，但腦癌細胞株改為具替莫唑胺抗藥性之GBM22-TMZ、替莫唑胺之濃度改為0至3200微莫耳濃度(200微升)、且(Z)-亞丁基苯酚之濃度改為0至600微莫耳濃度(200微升)。試驗結果係顯示於第7圖。
如第7圖所示，合併施用(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺時，隨著(Z)-亞丁基苯酚之劑量增加，替莫唑胺對腦癌細胞株之致死效果愈好，說明(Z)-亞丁基苯酚可增進替莫唑胺對腦癌細胞株之毒殺敏感性，故當併用(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺時，可減少替莫唑胺所須之劑量。
[實施例6]　亞丁基苯酚抑制腦癌細胞試驗
使用MTT細胞存活分析方法來研究(Z)-亞丁基苯酚與(E)-亞丁基苯酚之抗腦癌活性。
於一96孔微量孔盤中，每個孔中培養3×103 個腦癌細胞株DBTRG，培養至隔天再將不同濃度之(Z)-亞丁基苯酚(0至500微莫耳濃度，200微升)或(E)-亞丁基苯酚(0至2500微莫耳濃度，200微升)沿一96孔微量孔盤之內壁滴入孔內，第一排放入溶劑作為對照組。培養2天後，將培養液吸出，改加入含500微克/毫升之MTT的培養液(200微升)繼續培養4小時，將培養液吸出後，加入200微升二甲基亞碸，然後用微量孔盤分光光度計測量其在570奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率與致死率。結果顯示於表3、第8圖及第9圖。
如表3、第8圖及第9圖所示，相較於(E)-亞丁基苯酚於2500微莫耳濃度之高劑量下仍無法有效殺死腦癌細胞，(Z)-亞丁基苯酚可於約250微莫耳濃度之劑量下，達到癌細胞百分之五十之致死率。
[實施例7]　(Z)-亞丁基苯酚抑制腦癌細胞試驗
重複實施例6之實驗步驟，但癌細胞株改為腦癌細胞株DBTRG、8401、8901及G5T/VGH，(Z)-亞丁基苯酚之濃度改為(0至400微莫耳濃度，200微升)。結果顯示於第10圖。如第10圖所示，(Z)-亞丁基苯酚可有效抑制不同腦癌細胞株之生長，且當劑量愈高時，其抑制腦癌細胞的效果愈好。
[實施例8]　(Z)-亞丁基苯酚及替莫唑胺組合物之抑制腦癌細胞協同作用
使用MTT細胞存活分析方法，測驗不同濃度之(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺組合的抗腦癌細胞活性，並由分析資料數據的組合指數(combination index，CI)來了解二者是否具有協同性。
每個孔中分別培養3×103 個具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株8901或GBM22-TMZ，培養至隔天再將不同濃度之(Z)-亞丁基苯酚(腦癌細胞株8901：25至200微莫耳濃度(200微升)；腦癌細胞株GBM22-TMZ：50至600微莫耳濃度(200微升))與替莫唑胺(腦癌細胞株8901：100至1200微莫耳濃度(200微升)；腦癌細胞株GBM22-TMZ：100至3200微莫耳濃度(200微升))之組合沿一96孔微量孔盤內壁滴入孔中，每次分析使用四個微量孔盤，而每種藥物濃度之組合使用四個孔，第一排放入溶劑做為對照組。培養2天後，將培養液吸出，再改加入含500微克/毫升MTT的培養液(200微升)繼續培養4小時。將培養液吸出後加入200微升二甲基亞碸，然後用微量孔盤分光光度計測量其在570奈米波長下的吸光值。根據各個藥物濃度組合的O.D.平均值可以算出不同藥物劑量的反在曲線，以接受最高藥量之孔的讀值當作正向控制組(活細胞的生長不受抑制)，第一排只加溶劑之孔的讀值當作負向控制組，由此可獲得藥物的IC50 值。
另一方面，利用CalcuSyn軟體來繪製藥物劑量反應曲線，並計算組合指數以分析包含(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之醫藥組合物中，二者的協同性、加成性或拮抗性(此可參見Chou and Talalay,Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv. Enzyme Regul. ,22:27-55,1984，該文獻全文併於此處以供參考)。當組合指數小於1時，代表(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺具有協同性(synergism)，亦即，具有藥效之相乘效果；組合指數等於1時，表示(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺相互間無影響作用；當組合指數大於1時，則表示(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺為互相拮抗。
以上試驗結果係顯示於表4、表5及表6。
如表5及表6所示，當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺併用時，可提供小於1的組合指數(如表中黑色粗體數據所示)；於此條件下，(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺具有藥效協同性。特定言之，當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為100微莫耳濃度及1200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.33；當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為100微莫耳濃度及3200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.22；當(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之濃度分別為50微莫耳濃度及3200微莫耳濃度(200微升)時，組合指數為約0.20。
此試驗說明(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺併用時可提供優異之藥效協同效果。
[實施例9]　活體內試驗
以下進行活體內(in vivo)試驗，利用皮下腫瘤移植模式觀察(Z)-亞丁基苯酚、替莫唑胺或其組合於體內的抗腫瘤活性。
首先，分別取2×106 個經無菌培養之具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株GBM22-TMZ，並注射至Balb/c免疫不全裸小鼠(購自國家動物中心)之皮下，以進行體內腫瘤移植實驗。在腫瘤生長至100立方毫米(長×寬×寬/2)後開始皮下給藥治療，在腫瘤對側超過1.5公分處給藥(Z)-亞丁基苯酚或替莫唑胺，連續5天，每天1次。於合併(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺之治療組先皮下給藥(Z)-亞丁基苯酚，兩小時後再口服給藥替莫唑胺。於第5天給藥後，連續觀察28天，每3天測量腫瘤大小及體重。以第28天腫瘤大小值作為抑制腫瘤生長效果的活性評估結果，數值愈小，代表抑制效果愈好。觀察單獨或合併治療後的腫瘤相對大小值與對照組(只注射溶劑)有無顯著差異，P值小於0.5時表示有顯著差異。結果顯示於表7、第11A圖及第11B圖。
如表7及第11A圖所示，相較於單獨給藥(Z)-亞丁基苯酚或替莫唑胺，於相同劑量下合併投藥(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺，可更有效地抑制腫瘤生長。此體內試驗說明，(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺具有藥效協同性，且合併(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺可提供更優異之腦癌治療效果，且可降低二者所須之投藥劑量。
[實施例10]　活體內試驗-錠劑劑型試驗
將(Z)-亞丁基苯酚與聚(乳酸-共聚合-乙醇酸)(p(CPP-co-SA))利用物理方式混合均勻，再將混合物粉末置入一直徑為1至13毫米的圓型模具內壓錠成厚度為1至2毫米的圓形薄片。替莫唑胺薄片則是使用二氯甲烷(10重量/體積%)將替莫唑胺與聚(乳酸-共聚合-乙醇酸)混合，再用真空幫浦機將二氯甲烷抽乾，最後將粉末壓成圓形錠劑。
以先天胸腺免疫功能缺陷的母裸鼠(female BALB/c nu/nu mice，6至8週大，體重為18至22公克，購自國家動物中心)進行具替莫唑胺抗藥性之人類腦癌細胞株的移植，藉此評估(Z)-亞丁基苯酚、替莫唑胺或其組合的抗癌效果。將2×106 個腦癌細胞株GBM22-TMZ種植至裸鼠皮下，當腫瘤形成並長至100至300立方毫米時開始接受治療。裸鼠係隨機分組，對照組(不含藥錠劑)與治療組(含藥錠劑)各6至8隻。將以不同劑量搭配((Z)-亞丁基苯酚：替莫唑胺=1：2或1：4)的含藥錠劑植入皮下距腫瘤1公分處，之後每兩天測量腫瘤之大小及體重的變化並紀錄。實驗結果係顯示於第12A圖及第12B圖。
如第12A圖所示，使用(Z)-亞丁基苯酚錠劑與替莫唑胺錠劑之組合，可有效抑制腫瘤生長。
以上實施例顯示，(Z)-亞丁基苯酚可有效降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性，且與替莫唑胺併用時可提供優異之藥效協同效果，故可減少替莫唑胺所須之劑量，並減輕因服用替莫唑胺所產生的副作用。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。
第1圖所示為各種腦癌細胞株內MGMT的蛋白質電泳圖；
第2圖所示為替莫唑胺對各種腦癌細胞株之抑制率的統計直條圖；
第3圖所示為(Z)-亞丁基苯酚與(E)-亞丁基苯酚影響腦癌細胞株8901中MGMT之RNA表現量的電泳圖；
第4圖所示為(Z)-亞丁基苯酚與(E)-亞丁基苯酚影響具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株8901中MGMT之蛋白質表現量的蛋白質電泳圖；
第5圖所示為(Z)-亞丁基苯酚抑制具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株GBM22-TMZ中MGMT之蛋白質表現量的蛋白質電泳圖；
第6圖所示為合併(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺對具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞株8901之抑制率的曲線圖；
第7圖所示為合併(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺對腦癌細胞株GBM22-TMZ之抑制率的統計直條圖；
第8圖所示為(Z)-亞丁基苯酚對腦癌細胞株DBTRG之抑制率的曲線圖；
第9圖所示為(E)-亞丁基苯酚對腦癌細胞株DBTRG之抑制率的曲線圖；
第10圖所示為(Z)-亞丁基苯酚對各種腦癌細胞株之抑制率的統計直條圖；
第11A圖所示為(Z)-亞丁基苯酚、替莫唑胺或其組合於小鼠體內抑制腫瘤生長之曲線圖；
第11B圖所示為小鼠體重變化之曲線圖；
第12A圖所示為(Z)-亞丁基苯酚錠劑與替莫唑胺錠劑之組合於小鼠體內抑制腫瘤生長之曲線圖；以及
第12B圖所示為小鼠體重變化之曲線圖。

Claims (13)

  1. 一種用於降低腦癌細胞對替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)之抗藥性之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分及一醫藥上可接受之載體，該活性成分係選自以下群組：具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚((Z)-Butylidenephthalide)、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合： 其中，該具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚係實質上不含(E)-亞丁基苯酚。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該活性成分係(Z)-亞丁基苯酚。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該腦癌細胞係人類惡性腦膠質瘤。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於增進替莫唑胺對具替莫唑胺抗藥性之腦癌細胞之毒殺敏感性。
  5. 一種用於治療腦癌之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分、一抗癌成分及一醫藥上可接受之載體，其中，該活性成分係選自以下群組：具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚((Z)-Butylidenephthalide)、其醫藥上可接受鹽、其醫藥上可接受酯、及前述之組合： 該具化學式(I)之(Z)-亞丁基苯酚係實質上不含(E)-亞丁基苯酚；該抗癌成分係選自以下群組：替莫唑胺、替莫唑胺之水合物、同電子排列體(isosteres)、及醫藥上可接受之鹽、及前述之組合；且該活性成分與該抗癌成分之組合指數小於1。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該活性成分係(Z)-亞丁基苯酚。
  7. 如請求項5醫藥組合物，其中該抗癌成分係替莫唑胺。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該活性成分係(Z)-亞丁基苯酚。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中(Z)-亞丁基苯酚的用量係每天約30毫克/公斤體重至每天約500毫克/公斤體重，且替莫唑胺之用量係每天約10毫克/公斤體重至每天約100毫克/公斤體重。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中(Z)-亞丁基苯酚的用量係每天約40毫克/公斤體重至每天約120毫克/公斤體重，且替莫唑胺之用量係每天約40毫克/公斤體重至每天約80毫克/公斤體重。
  11. 如請求項5至10中任一項之醫藥組合物，其中該腦癌係人類 惡性腦膠質瘤。
  12. 如請求項5至10中任一項之醫藥組合物，其中該活性成分與該抗癌藥物係同時、分開或連續施用。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該活性成分與該抗癌藥物係同時、分開或連續施用。
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