CN116036126A - 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 - Google Patents
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本发明属于医药技术领域，公开了一种抗肿瘤的药物组合物及其应用，所述药物组合物包括曲札茋苷和顺铂。本发明还提供了曲札茋苷和顺铂的联合用药在制备治疗肿瘤的药物中的应用，以及曲札茋苷在制备增敏顺铂疗效、减轻顺铂毒性的药物中的应用。本发明的曲札茋苷与顺铂联用在抗肺癌细胞增殖中呈明显的协同效应，能有效地提高顺铂的抗肿瘤活性，同时曲札茋苷还能缓解顺铂引起的体重骤降、急性肝肾损伤和食欲降低等副作用；在肺癌的防治方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。
背景技术
顺铂为金属铂类络合物，属周期非特异性抗肿瘤药，是一种治疗多种实体肿瘤的一线药物，具有抗瘤谱广、作用强、疗效确切等特点，在临床上被广泛应用，但是存在三个严峻的问题：获得性耐药、安全范围窄、组织或器官毒性明显，尤其是肝肾毒性，这三大类问题严重危害患者的生存质量，导致早期治疗终止，引起药物的使用率降低，是当前顺铂应用的棘手问题。因此有必要开发与顺铂组合使用的方案用以协同增敏、提高疗效、减轻毒性。
NCCN指南从增强药物作用、提高患者生存质量、降低毒副作用出发，将联合用药纳入临床用药规范，并指出其具有不可替代的作用。所以，充分分析和总结药物特点、深入挖掘联合用药策略，是进一步提高疗效、克服耐药的关键，具有重要的科学研究价值及临床使用意义。
曲札茋苷((E)-1-(3，5-二羟苯基)-2-(3-羟基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3，5，3'，4'-四羟基茋-3'-O-β-葡萄糖苷)，其植物来源为拉萨大黄根茎，白皮杉醇为曲札茋苷的苷元。研究表明，曲札茋苷具有抗炎、抗氧化、清除自由基等活性。
申请号为201010116358.2的中国专利公开了曲札茋苷在制备防治心脑缺血疾病制剂中的应用及其制备方法；申请号为201210198159.X的中国专利公开了一种茋类化合物在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途；申请号为201210202957.5的中国专利公开了曲札茋苷在制备改善微循环障碍药物中的应用。现有技术的研究表明，曲札茋苷具有防治缺血性心脑血管疾病、抗抑郁和改善微循环方面的活性，但尚未有文献报道曲札茋苷与顺铂联用能增强顺铂抗肿瘤疗效及降低顺铂毒副作用的报道，因此本发明具有重要临床使用意义。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。本发明的曲札茋苷与顺铂联用在抗肺癌细胞增殖中呈明显的协同效应，能有效地提高顺铂的抗肿瘤活性，同时曲札茋苷还能缓解顺铂引起的体重骤降、急性肝肾损伤和食欲降低等副作用；在肺癌的防治方面具有良好的应用前景。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
本发明的第一目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括曲札茋苷和顺铂。
尽管顺铂是治疗多种实体肿瘤的一线药物，但安全范围窄，毒副作用大。发明人通过大量试验发现，曲札茋苷与顺铂在体外联用对肺癌PC9细胞的增殖具有显著的协同抑制活性；在体内联合使用能有效抑制裸鼠异种移植瘤的增殖并明显减轻顺铂毒性。
进一步的方案，所述曲札茋苷和顺铂的摩尔比为1-100μM：0.5-60μΜ；
优选的，所述曲札茋苷和顺铂的摩尔比为10-100μM：5-60μM。
进一步的方案，曲札茋苷和顺铂联合使用的配比包括：100μM曲札芪苷与53μM顺铂合用；33.33μM曲札芪苷与17.67μM顺铂合用；11.11μM曲札芪苷与5.89μM顺铂合用；3.70μM曲札芪苷与1.96μM顺铂合用；1.23μM曲札芪苷与0.65μM顺铂合用。
进一步的方案，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选的，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
进一步的方案，所述药物组合物的剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、颗粒剂或口服液。
进一步的方案，所述药物组合物为单一的复方制剂，复方制剂中同时含有曲札茋苷和顺铂。
进一步的方案，所述药物组合物分为曲札茋苷和顺铂两种单独的制剂，所述两种单独的制剂同时、分别或依次给药。
进一步的方案，所述曲札茋苷剂量为20-1000mg/人/天。
进一步的方案，所述肿瘤包括肺癌。
本发明的第二目的是提供曲札茋苷和顺铂的联合用药在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步的方案，所述肿瘤包括肺癌。
本发明的第三目的是提供曲札茋苷在制备增敏顺铂疗效、减轻顺铂毒性的药物中的应用。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果。
1、本发明首次公开了曲札茋苷在制备增敏顺铂疗效药物中的应用。研究表明，在肺癌细胞株PC9中，单独使用顺铂仅轻微降低PC9细胞生存率，而顺铂联合曲札茋苷后使PC9细胞生存率大大降低。同时，通过两者多个浓度联合应用测定得到的联合指数CI低于1，表明曲札茋苷能够增敏顺铂，提高其抗肿瘤疗效。从体内实验结果来看，在人肺癌H1975小鼠移植瘤模型上，当二者联用后，抑瘤率大幅增加，协同增效显著，与体外实验有高度的一致性。经过比较详细的体内外活性试验证明，曲札茋苷与一线化疗药顺铂合用，能够起到协同增效作用，能有效地提高顺铂的抗肿瘤活性。
2、本发明经过试验发现，曲札茋苷与顺铂合用，不但能有效地提高顺铂的抗肿瘤活性，同时曲札茋苷还可以明显降低顺铂的毒副作用，能够缓解化疗药物顺铂引起的体重骤降、急性肝肾损伤和食欲降低等副作用，对顺铂引起的肝肾损伤等毒副作用有很好的保护作用。
3、曲札茋苷可以从植物中提取，产率高，可用于工业化生产，所用药物容易获得，成本较低，市场前景好。本发明不仅提供了曲札茋苷的新用途，为研制新的抗肿瘤辅助药物提供了新的科学依据，对开发利用传统中药具有重要意义；也为肺癌治疗提供了新的治疗用药方案，在肺癌的防治方面具有良好的应用前景。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
附图作为本发明的一部分，用来提供对本发明的进一步的理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但不构成对本发明的不当限定。显然，下面描述中的附图仅仅是一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。在附图中：
图1是本发明试验例1中曲札芪苷与顺铂单用及联合使用对PC9细胞的抑制作用。
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
除非特别说明，本发明的实施例所用试剂和材料均为市购。
药物组合物
药物组合物组分：曲札茋苷100-300mg，顺铂5-10mg
药物组合物处方一：曲札茋苷100mg，顺铂5mg，辅料：氯化钠90g，甘露醇75g，注射用水适量制成1000ml。
按上述处方配比，将药物组合物加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按2mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。
药物组合物处方二：曲札茋苷300mg，顺铂10mg，组合物占10％；辅料：淀粉70％，微晶纤维素12％，硬脂酸镁3％，羧甲基淀粉钠5％。
按上述处方配比，将药物组合物与淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。
试验例1抗肿瘤活性试验方法
1.实验材料
1.1供试品：曲札茋苷(昆药集团股份有限公司研究院)，批号：020A21S04-F，含量：99.1％；顺铂(上海源叶)，批号：Y21F12T139647，纯度98％。
1.2细胞株：人肺癌细胞PC9细胞株，广州吉妮欧生物科技有限公司。
1.3试剂耗材
1640培养基、PBS缓冲液、FBS、Trypsin-EDTA，均购于gibco；MTS(Promega)。
1.4设备
生物安全柜(Thermo)、二氧化碳培养箱(Thermo)电热恒温水箱(上海左乐仪器有限公司)、超低温冰箱(美国塞默飞世尔)、海尔电冰箱(青岛海尔股份有限公司)、纯水机(Millipore)、多功能酶标仪(美国BioTek)、超声波清洗仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)、小型MiniSpin离心机(Eppendorf)、倒置生物显微镜(南京江南永新光学有限公司)。
2.实验方法
2.1供试品配制
将曲札芪苷原料用DMSO完全溶解，配制成50mM储备液；
将顺铂用生理盐水完全溶解，配制成1mg/ml储备液。
2.2测定化合物对PC9的抗肿瘤活性
将处于对数生长期的PC9以6000个/孔铺至96孔板，同时设置单药加药孔、联合加药孔、对照孔、空白孔，每组设置3个复孔，37℃、5％CO2培养箱中培养24小时后细胞贴壁。将曲札芪苷、顺铂用无血清培养基分别配制成100、33.33、11.11、3.70、1.23μM与53、17.67、5.89、1.96、0.65μM不同浓度梯度，每个浓度设置3个复孔，在单药组加入不同浓度曲札芪苷或顺铂，在联合用药组同时加入不同浓度曲札芪苷与顺铂，加药后细胞继续培养。药物处理细胞48h后，吸取含药液的培养基上清，加入含MTS的培养基，使每孔含100μL培养基，20μLMTS，置培养箱避光孵育1h后，用酶标仪在490nm处测吸光度值，按以下公式计算药物对细胞的抑制率：
抑制率＝(对照孔OD值-样品孔OD值)/对照孔OD值
3.实验结果
结果如图1所示，其中：
A代表100μM曲札芪苷单独用药，53μM顺铂单独用药，以及两者合用；
B代表33.33μM曲札芪苷单独用药，17.67μM顺铂单独用药，以及两者合用；
C代表11.11μM曲札芪苷单独用药，5.89μM顺铂单独用药，以及两者合用；
D代表3.70μM曲札芪苷单独用药，1.96μM顺铂单独用药，以及两者合用；
E代表1.23μM曲札芪苷单独用药，0.65μM顺铂单独用药，以及两者合用；
结果：顺铂对PC9细胞处理48小时有明显的抑制作用，但曲札芪苷对PC9细胞几乎无抑制作用；顺铂与曲札芪苷联合作用48h，可以明显提高顺铂对PC9细胞的抑制作用。
使用CompuSyn软件计算两药联合作用的协同指数，见表1；使用CompuSyn软件计算药物相互作用的组合指数(CI)。评价标准：CI＝1，加性相互作用；CI>1，拮抗相互作用；CI<1，协同相互作用。
结果表明，在有效浓度内曲札芪苷与顺铂联用的协同指数均小于1，表明顺铂与曲札芪苷联用具有一定协同作用，曲札茋苷可以明显提高肿瘤细胞的顺铂化疗疗效，增加顺铂的敏感性。
表1.曲札芪苷与顺铂联用对PC9细胞作用的协同指数
试验例2对人体肺癌H1975裸鼠移植瘤的疗效
1.实验材料
1.1供试品：曲札茋苷(昆药集团股份有限公司研究院)；顺铂(上海源叶)；
1.2实验动物：BALB/C裸鼠(SPF级)，雄性，18-20g，来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司；生产许可证号：SCXK(沪)2012-0002，使用许可证号：SYXK(沪)2009-0068。
1.3移植性肿瘤：人体肺癌H1975，上海医工院保种。
2.试验方法
取对数生长期的H1975细胞用0.25％胰酶消化后，调至浓度为1×107个/毫升的细胞悬液，接种于裸鼠左侧腋部皮下，每只0.2ml，待瘤块直径约3mm左右，从中选取肿瘤体积较均匀的40只裸小鼠随机分为4组：模型对照组(NS)、顺铂组(2mg/kg；给药d1、3、5天)、曲札茋苷组(50mg/kg，d1--14天)、曲札茋苷+顺铂组(顺铂：2mg/kg，d1、3、5天；曲札茋苷：50mg/kg，d1--14天)，给药方式均采用腹腔注射；各组给药完成d14后，收集0.5mL外周血，3000r/min离心5min，取上清用于血生化检测，并处死动物，解剖取瘤块称重。
治疗期间每天观察小鼠对治疗的反应、活动情况、精神状态及脱毛等，并以体重变化曲线、抑瘤率及肝肾功能指标综合评价联合用药的意义。
3.试验结果
3.1小鼠治疗反应及体重变化
给药期间，曲札茋苷组小鼠体毛顺滑有光泽，精神佳；顺铂组毒副反应较大，小鼠活动量减少，精神萎靡；模型对照组则体毛少光泽，活动较曲札茋苷组少；而联合给药组则体毛较顺滑，精神尚可，活动量较单用顺铂组为多；至试验结束，顺铂组死亡动物1只，其余各组均无死亡。比较体重变化趋势可以看出，模型组和曲札茋苷组小鼠的体重均平缓增加，顺铂组和联用组的体重增长较慢，可能与给药后期铂的蓄积对小鼠的生活状态造成影响有关，见表2。
表2小鼠体重变化(
g)
3.2对H1975肺癌的抑制作用
采血后脱颈椎处死动物，迅速取出肿瘤组织称重。按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝[1-治疗组平均瘤重/NS平均瘤重]×100％。
由表3可知，曲札茋苷与顺铂联用表现出较好的抑瘤作用，均较单用顺铂或曲札茋苷强(P<0.05)；单药顺铂组较单药曲札茋苷组抑瘤作用强(P<0.05)。
表3对移植于裸鼠的人体肺癌H1975的抑瘤作用(
)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。
3.3联合用药协同作用评价
联合用药效果按金氏公式评价：q＝Ea+b/(Ea+Eb一Ea·Eb)，其中Ea+b为两药合用的抑制率，Ea和Eb为各药单用时的抑制率，当q>1时，表示两药有协同作用。由表3可知，顺铂2mg/kg腹腔注射3次，对人体肺癌H1975的相对肿瘤增殖抑制率为49.71％；曲札茋苷50mg/kg连续腹腔给药14天，试验结束时对人体肺癌H1975的相对肿瘤增殖抑制率为4.83％；曲札茋苷合并顺铂对人体肺癌H1975的相对肿瘤增殖抑制率为69.03％，根据金氏公式计算q>1，说明曲札茋苷合并顺铂有协同作用。
3.4血生化分析结果
从表4中可以看出，顺铂组小鼠血清ALT、AST、BUN、Cre水平均显著增加，提示顺铂对肾脏及肝脏造成一定的损伤。在联用组中，联用减弱了顺铂造成的损伤，显著改善生化指标，减轻了顺铂所致的肝肾毒性，说明曲札茋苷对顺铂引起的肝肾损伤有明显保护作用。
表4对血清生化指标的影响(
)
与模型组相比:*/**P<0.05/0.01；与顺铂组相比：#/#P<0.05/0.01
顺铂的主要毒性靶器官为肝、肾、耳，严重影响化疗效果和患者生存质量，通过协同增敏进而减轻顺铂毒性、增强化疗效果是目前研究的热点。在本试验例中，探究在H1975肺癌小鼠模型中曲札茋苷和顺铂联用后是否在协同增效的同时有降低毒性的优势。
结论
通过试验例1和试验例2可以看出，曲札茋苷与顺铂联用对抑制肺癌细胞PC9的增殖呈明显的协同效应；在人肺癌H1975小鼠移植瘤模型上，当二者联用后，抑瘤率明显增加，协同增效显著，与体外实验有高度的一致性。同时，在安全性评估中，顺铂单用组出现1只动物死亡，联用组无动物死亡情况，且动物状态较顺铂单用组好；体重数据显示，曲札茋苷联合顺铂后，未出现体重的进一步下降，显示减轻顺铂毒性的优势；在顺铂的主要蓄积靶器官-肝、肾功能相关检测中，联用组对靶组织的损伤明显低于顺铂单用组，显示出明显的减毒性，让临床使用顺铂的更多患者获益，具有更高的临床价值。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括曲札茋苷和顺铂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述曲札茋苷和顺铂的摩尔比为1μM-100μM：0.5μM-60μM；
优选的，所述曲札茋苷和顺铂的摩尔比为10-100μM：5-60μM。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选的，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、颗粒剂或口服液。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单一的复方制剂，复方制剂中同时含有曲札茋苷和顺铂。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物分为曲札茋苷和顺铂两种单独的制剂，所述两种单独的制剂同时、分别或依次给药。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌。
8.曲札茋苷和顺铂的联合用药在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌。
10.曲札茋苷在制备增敏顺铂疗效、减轻顺铂毒性的药物中的应用。
Priority Applications (1)
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