KR20230043063A - 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제(Carnitine octanoyltransferase: COT)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 항암보조제에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 또는 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰으므로, 효과적인 병용 항암제로서 제공될 수 있다.

Description

카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Cancer Comprising Carnitine Acylcarnitine Carrier Inhibitor and Carnitine Octanoyltransferase Inhibitor}
본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 항암보조제에 관한 것이다.
정상세포는 필요에 따라 규칙적이고 탄력적인 증식과 억제를 할 수 있는 반면에 암세포는 무제한의 증식을 하며, 이는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 암세포는 주위의 조직으로 침투하고 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래한다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자 수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 항암제의 효과를 증진시키기 위해, 항암제를 혼합하여 병용치료하고자 하는 전략이 제시되고 있다.
한편, 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT)는 옥타노일-CoA와 L-카르니틴을 기질로 하여 CoA 및 L-옥타노일카르틴을 생성시키는 효소로, 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제의 대표적인 물질로는 클로르프로마진(Chlorpromazine; KN306)이 있다. 클로로프로마진은 정신억제제 중 진성의 정신병에 사용되는 신경억제약로 페노타이아진유도체의 하나이며, 중추신경계 억제, 조건회피반응억제, 제토작용(制吐作用), 대사저하작용, 체온하강작용, 마취ㆍ진통제와의 상승작용 등이 있다.
카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제인 오메프라졸(Omeprazole)은 양성자 펌프 억제제(proton-pump inhibitor)로서 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 침식성 식도염 또는 호산구 식도염 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다. 최근에는 오메프라졸을 포함하는 양성자 펌프 억제제가 암세포의 생존 핵심인 지방산 생성을 돕는 지방산합성효소(Fatty Acid Synthase, FASN) 활동을 억제하고, 암이 아닌 세포의 영향을 최소화하면서 암 세포 사멸을 유도한다는 연구가 발표된 바 있다 (Walsh et al., Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 34:93, 2015).
이러한 오메프라졸을 포함하는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 보조제로 병용투여하여 화학요법의 부작용을 줄이고, 항암효과를 높이려는 노력이 수행되고 있으나, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제(오메프라졸) 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제(클로로프로마진)를 병용하여 항암효과를 얻을 수 있는지에 대한 연구는 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 암세포를 유의적으로 억제할 수 있는 병용 항암제를 제공하고자 예의 노력한 결과, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 병용하여 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포 억제 효과가 유의적으로 상승하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 클로르프로마진(Chlorpromazine; KN306) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 100 : 1 내지 1 : 100의 농도비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 100 : 1 내지 1 : 1, 더 바람직하게는 10 : 1 내지 50 : 1 농도비로 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 암은 유방암, 대장암, 교모세포종, 간암, 백혈병, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암 및 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물 또는 항암보조제는 추가의 항암제를 더 포함할 수 있으며, 상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin), 베무라페닙(Vermurafenib) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 대사 억제제; 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 이필리무맙(Ipilimumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 종양면역억제제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 조성물은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 또는 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰으므로, 효과적인 병용 항암제로서 제공될 수 있다.
도 1은 유방암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 2는 대장암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 3은 교모세포종 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 간암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 5는 백혈병 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 6은 흑색종 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 7은 폐암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 8은 난소암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 9는 전립선암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 10은 췌장암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 11은 신장암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
도 12는 위암 세포주에 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306)을 처리하였을 때, 암세포 성장 정도를 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일관점에서, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암보조제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 클로르프로마진(Chlorpromazine; KN306) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 100 : 1 내지 1 : 100의 농도비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 100 : 1 내지 1 : 1, 더 바람직하게는 10 : 1 내지 50 : 1 농도비로 포함될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 유방암, 대장암, 교모세포종, 간암, 백혈병, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암 및 위암 세포주 각각에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 각각 또는 병용으로 투여한 결과, 단독 투여군에 비해 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용으로 투여한 경우, 암 세포 사멸 효과가 현저하게 증가한 것을 확인하였다 (도 1 ~ 도 12). 또한, 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 유방암, 대장암, 교모세포종, 간암, 백혈병, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암 및 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 추가의 항암제를 더 포함할 수 있으며, 상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin), 베무라페닙(Vermurafenib) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 대사 억제제; 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 이필리무맙(Ipilimumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 종양면역억제제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 예컨대 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
병용투여에 따른 유방암에 대한 항암활성 확인
본 발명에서는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제의 병용처리가 암 세포 성장에 미치는 영향을 확인하기 위해, SRB 분석(Sulforhodamine B colorimetric assay)을 통해 암 세포 사멸 정도를 확인하였으며, 대조군(100%) 기준으로 했을 때의 암 세포 성장 정도를 분석하였다. 모든 실험은 3번 반복하여 수행하였으며, 데이터는 평균(average) ± 표준편차(standard deviation, SD) 값으로 나타내었다.
1-1 : 병용투여에 따른 암 세포 성장률 확인
먼저, 유방암 세포주인 MDA-MB-231 세포 및 MCF-7 세포가 각각 8.0 X 103 개/웰(cells/well) 및 1.2 X 104 개/웰이 되도록 96-웰 세포배양 플레이트에 접종한 다음, 실험 약물을 첨가하기 전에 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이팅하였다. 그 다음, 오메프라졸(KN510) 및/또는 클로르프로마진(KN306) 농도가 하기 그룹과 같이 되도록 각 웰에 첨가하였다:
1) 대조군(control),
2) 오메프라졸(KN510) 100 μM 단독 처리군,
3) 오메프라졸(KN510) 200 μM 단독 처리군,
4) 클로르프로마진(KN306) 5 μM 단독 처리군,
5) 클로르프로마진(KN306) 10 μM 단독 처리군,
6) 오메프라졸(KN510) 100 μM + 클로르프로마진(KN306) 5 μM 병용 처리군,
7) 오메프라졸(KN510) 100 μM + 클로르프로마진(KN306) 10 μM 병용 처리군.
8) 오메프라졸(KN510) 100 μM + 클로르프로마진(KN306) 5 μM 병용 처리군,
9) 오메프라졸(KN510) 200 μM + 클로르프로마진(KN306) 10 μM 병용 처리군.
그 다음, 48시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양한 후, 차가운 TCA(trichloroacetic acid)를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎕의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 그 자리에서(in situ) 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상층액을 버리고, 플레이트를 증류수로 5 회 세척한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 SRB (Sulforhodamine B) 용액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
병용투여에 따른 유방암 세포 성장률
Breast cancer MCF7 MDA-MB-231
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 0.61 100.00 7.29
KN510 100 μM 65.30 1.06 23.90 2.54
KN510 200 μM 49.96 0.91 8.34 7.38
KN306 5 μM 97.62 0.26 81.09 4.35
KN306 10 μM 57.42 1.73 64.66 6.50
KN510 100 μM + KN306 5 μM 53.20 5.40 6.03 2.93
KN510 100 μM + KN306 10 μM 31.61 1.08 4.80 2.35
KN510 200 μM + KN306 5 μM 19.36 2.05 3.82 6.98
KN510 200 μM + KN306 10 μM 7.75 1.32 7.69 5.96
그 결과, 도 1 및 표 1에 나타난 바와 같이, 유방암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 유방암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
1-2 : 병용투여에 따른 상승효과 확인
2 종의 화합물을 조합한 경우의 항암 활성이, 화합물 각각의 항암 활성의 단순한 합계(기대되는 활성)보다 커지는 경우, 이것을 상승효과라고 한다. 본 발명의 병용투여에 따른 상승 예측 작용은 하기 수학식 1의 콜비(Colby)식을 사용하여 다음과 같이 산출될 수 있다 (S.R, Colby, Weeds, 1967, 15, 20-22).
[수학식 1]
E = α + β-(α × β÷ 100)
α 및 β는 화합물 각각 단독 처리할 경우의 항암 활성 측정값이며, E는 예측치로 α 및 β가 혼합되었을 경우의 예측되는 항암 활성이다.
본 발명에서는 병용투여에 따른 항암 활성 실측치를 암세포 성장 억제율(%)로 하였으며, 이를 상기 콜비식에 대입하여 병용투여에 따른 예측치(E)를 측정하였다. 실측치가 예측치 보다 크면 상승효과가 있는 것으로 판단할 수 있으며, 본 발명에서는 병용 투여의 상승효과를 추가적으로 검증하기 위하여 콜비식으로 계산된 예측치와 실측지를 비교하였다.
병용투여에 따른 유방암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Breast cancer MCF7 MDA-MB-231
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 34.70 　 76.10 　
KN510 200 μM 50.04 　 91.66 　
KN306 5 μM 2.38 　 18.91 　
KN306 10 μM 42.58 　 35.34 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 46.80 36.25 93.97 80.62
KN510 100 μM + KN306 10 μM 68.39 62.51 95.20 84.54
KN510 200 μM + KN306 5 μM 80.64 51.23 96.18 93.23
KN510 200 μM + KN306 10 μM 92.25 71.31 92.31 94.60
그 결과, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 유방암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 대장암에 대한 항암활성 확인
대장암 세포주인 DLD-1 세포(8.0 X 103 cells/well) 및 HCT-116 세포(8.0 X 103 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 대장암 세포 성장률
Colon cancer DLD-1 HCT116
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 4.58 100.00 0.81
KN510 100 μM 73.90 4.09 84.28 1.13
KN510 200 μM 36.78 0.17 68.86 2.05
KN306 5 μM 94.04 2.37 93.98 1.69
KN306 10 μM 84.31 1.34 78.84 2.15
KN510 100 μM + KN306 5 μM 67.96 0.70 78.27 2.23
KN510 100 μM + KN306 10 μM 59.76 1.15 56.26 2.90
KN510 200 μM + KN306 5 μM 39.08 1.15 42.05 2.15
KN510 200 μM + KN306 10 μM 25.04 1.98 26.63 2.55
그 결과, 도 2 및 표 3에 나타난 바와 같이, 대장암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 대장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 대장암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Colon cancer DLD-1 HCT116
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 26.10 　 15.72 　
KN510 200 μM 63.22 　 31.14 　
KN306 5 μM 5.96 　 6.02 　
KN306 10 μM 15.69 　 21.16 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 32.04 30.50 21.73 20.79
KN510 100 μM + KN306 10 μM 40.24 37.69 43.74 33.55
KN510 200 μM + KN306 5 μM 60.92 65.41 57.95 35.28
KN510 200 μM + KN306 10 μM 74.96 68.99 73.37 45.71
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 4에 나타난 바와 같이, 대장암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 교모세포종에 대한 항암활성 확인
교모세포종(Glioblastoma, GBM) 세포주인 SF295 세포(8.0 X 103 cells/well) 및 U251 세포(8.0 X 103 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 교모세포종 세포 성장률
Glioblastoma SF295 U251
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.59 100.00 9.26
KN510 100 μM 67.98 3.24 73.51 5.79
KN510 200 μM 36.53 0.89 55.11 6.99
KN306 5 μM 94.89 2.42 100.12 2.68
KN306 10 μM 50.43 0.93 33.84 2.55
KN510 100 μM + KN306 5 μM 57.95 1.92 41.63 12.93
KN510 100 μM + KN306 10 μM 15.10 4.43 -3.50 -2.50
KN510 200 μM + KN306 5 μM 23.24 3.69 31.36 2.68
KN510 200 μM + KN306 10 μM 4.74 1.86 -0.28 -1.45
그 결과, 도 3 및 표 5에 나타난 바와 같이, 교모세포종 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 교모세포종 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 교모세포종 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Glioblastoma SF295 U251
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 32.02 　 26.49 　
KN510 200 μM 63.47 　 44.89 　
KN306 5 μM 5.11 　 -0.12 　
KN306 10 μM 49.57 　 66.16 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 42.05 35.49 58.37 26.41
KN510 100 μM + KN306 10 μM 84.90 65.72 103.50 75.12
KN510 200 μM + KN306 5 μM 76.76 65.34 68.64 44.83
KN510 200 μM + KN306 10 μM 95.26 81.58 100.28 81.35
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 6에 나타난 바와 같이, 교모세포종 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 간암에 대한 항암활성 확인
간암(Liver Cancer) 세포주인 Hep-3B 세포(1.5 X 104 cells/well) 및 SK-HEP-1 세포(1.2 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 간암 세포 성장률
Liver Cancer Hep-3B SK-HEP-1
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 0.73 100.00 1.72
KN510 100 μM 84.95 2.72 53.28 1.06
KN510 200 μM 59.89 4.16 37.19 2.24
KN306 5 μM 94.60 1.15 90.05 1.27
KN306 10 μM 86.79 1.65 77.12 2.06
KN510 100 μM + KN306 5 μM 73.95 10.37 53.65 3.13
KN510 100 μM + KN306 10 μM 51.69 4.13 25.38 1.24
KN510 200 μM + KN306 5 μM 38.82 0.46 19.89 2.57
KN510 200 μM + KN306 10 μM 25.10 0.55 3.55 0.47
그 결과, 도 4 및 표 7에 나타난 바와 같이, 간암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 간암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 간암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Liver Cancer Hep-3B SK-HEP-1
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 15.05 　 46.72 　
KN510 200 μM 40.11 　 62.81 　
KN306 5 μM 5.40 　 9.95 　
KN306 10 μM 13.21 　 22.88 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 26.05 19.63 46.35 52.02
KN510 100 μM + KN306 10 μM 48.31 26.27 74.62 58.91
KN510 200 μM + KN306 5 μM 61.18 43.34 80.11 66.51
KN510 200 μM + KN306 10 μM 74.90 48.02 96.45 71.32
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 8에 나타난 바와 같이, 간암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 백혈병에 대한 항암활성 확인
백혈병(Leukemia) 세포주인 K562 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 SR 세포(2.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 백혈병 세포 성장률
Leukemia K562 SR
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.72 100.00 6.77
KN510 100 μM 55.18 0.77 64.90 5.59
KN510 200 μM 27.01 0.65 29.89 6.17
KN306 5 μM 72.22 3.91 87.04 5.49
KN306 10 μM 20.10 0.38 34.24 10.57
KN510 100 μM + KN306 5 μM 25.08 1.27 51.83 0.73
KN510 100 μM + KN306 10 μM 8.70 0.93 9.04 5.81
KN510 200 μM + KN306 5 μM 1.45 1.66 -7.62 -4.83
KN510 200 μM + KN306 10 μM -1.13 -1.79 -14.18 -3.40
그 결과, 도 5 및 표 9에 나타난 바와 같이, 백혈병 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 백혈병 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 백혈병 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Leukemia K562 SR
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 44.82 　 35.10 　
KN510 200 μM 72.99 　 70.11 　
KN306 5 μM 27.78 　 12.96 　
KN306 10 μM 79.90 　 65.76 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 74.92 60.15 48.17 43.51
KN510 100 μM + KN306 10 μM 91.30 88.91 90.96 77.77
KN510 200 μM + KN306 5 μM 98.55 80.50 107.62 73.98
KN510 200 μM + KN306 10 μM 101.13 94.57 114.18 89.76
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 10에 나타난 바와 같이, 백혈병 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 흑색종에 대한 항암활성 확인
흑색종(Melanoma) 세포주인 UACC-62 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 SK-MEL-5(1.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 흑색종 세포 성장률
Melanoma UACC-62 SK-MEL-5
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.16 100.00 1.79
KN510 100 μM 46.56 2.14 65.42 2.89
KN510 200 μM 3.59 1.55 46.11 6.22
KN306 5 μM 82.67 5.68 78.34 8.04
KN306 10 μM 57.24 3.95 39.46 4.54
KN510 100 μM + KN306 5 μM 29.13 4.11 60.73 5.81
KN510 100 μM + KN306 10 μM 18.97 3.01 10.62 3.70
KN510 200 μM + KN306 5 μM 27.09 2.40 38.81 1.48
KN510 200 μM + KN306 10 μM -2.80 -4.26 15.58 2.75
그 결과, 도 6 및 표 11에 나타난 바와 같이, 흑색종 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 흑색종 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 흑색종 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Melanoma UACC-62 SK-MEL-5
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 53.44 　 34.58 　
KN510 200 μM 96.41 　 53.89 　
KN306 5 μM 17.33 　 21.66 　
KN306 10 μM 42.76 　 60.54 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 70.87 61.51 39.27 48.75
KN510 100 μM + KN306 10 μM 81.03 73.35 89.38 74.18
KN510 200 μM + KN306 5 μM 72.91 97.04 61.19 63.87
KN510 200 μM + KN306 10 μM 102.80 97.95 84.42 81.80
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 12에 나타난 바와 같이, 흑색종 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 폐암에 대한 항암활성 확인
폐암(Lung Cancer) 세포인 A549 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 H1975 세포(1.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 폐암 세포 성장률
Lung Cancer A549 H1975
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.42 100.00 1.12
KN510 100 μM 55.44 3.52 84.54 2.09
KN510 200 μM 30.29 3.17 43.18 5.73
KN306 5 μM 98.55 4.06 118.47 1.25
KN306 10 μM 77.85 0.99 93.36 3.11
KN510 100 μM + KN306 5 μM 59.63 0.93 81.81 4.11
KN510 100 μM + KN306 10 μM 26.35 0.93 39.55 2.07
KN510 200 μM + KN306 5 μM 27.73 1.31 33.27 1.12
KN510 200 μM + KN306 10 μM 10.08 1.57 15.19 1.69
그 결과, 도 7 및 표 13에 나타난 바와 같이, 폐암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 폐암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 폐암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Lung Cancer A549 H1975
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 44.56 　 15.46 　
KN510 200 μM 69.71 　 56.82 　
KN306 5 μM 1.45 　 -18.47 　
KN306 10 μM 22.15 　 6.64 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 40.37 45.36 18.19 -0.15
KN510 100 μM + KN306 10 μM 73.65 56.84 60.45 21.07
KN510 200 μM + KN306 5 μM 72.27 70.15 66.73 48.85
KN510 200 μM + KN306 10 μM 89.92 76.42 84.81 59.69
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 14에 나타난 바와 같이, 폐암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 난소암에 대한 항암활성 확인
난소암(Ovarian Cancer) 세포인 OVCAR-8 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 SK-OV-3 세포(1.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 난소암 세포 성장률
Overian cancer OVCAR-8 SKOV-3
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 5.18 100.00 5.59
KN510 100 μM 55.49 2.71 88.53 8.72
KN510 200 μM 36.66 5.07 40.18 11.93
KN306 5 μM 80.85 1.56 99.83 4.75
KN306 10 μM 47.70 2.13 56.50 2.94
KN510 100 μM + KN306 5 μM 44.07 2.35 60.50 2.15
KN510 100 μM + KN306 10 μM 21.41 1.60 29.26 2.07
KN510 200 μM + KN306 5 μM 5.86 0.26 25.92 5.40
KN510 200 μM + KN306 10 μM 8.02 1.26 14.01 2.48
그 결과, 도 8 및 표 15에 나타난 바와 같이, 난소암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 난소암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 난소암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Overian cancer OVCAR-8 SKOV-3
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 44.51 　 11.47 　
KN510 200 μM 63.34 　 59.82 　
KN306 5 μM 19.15 　 0.17 　
KN306 10 μM 52.30 　 43.50 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 55.93 55.13 39.50 11.62
KN510 100 μM + KN306 10 μM 78.59 73.53 70.74 49.98
KN510 200 μM + KN306 5 μM 94.14 70.36 74.08 59.89
KN510 200 μM + KN306 10 μM 91.98 82.51 85.99 77.30
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 16에 나타난 바와 같이, 난소암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 전립선암에 대한 항암활성 확인
전립선암(Prostate cancer) 세포인 PC3 세포(8.0 X 103 cells/well) 및 DU145 세포(1.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 전립선암 세포 성장률
Prostate cancer PC-3 DU-145
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.41 100.00 1.80
KN510 100 μM 53.42 2.56 49.59 2.67
KN510 200 μM 33.81 2.99 37.08 1.35
KN306 5 μM 99.27 3.21 84.85 3.24
KN306 10 μM 81.46 2.54 73.66 2.50
KN510 100 μM + KN306 5 μM 41.08 4.68 47.51 2.00
KN510 100 μM + KN306 10 μM 26.20 0.96 32.08 3.46
KN510 200 μM + KN306 5 μM 13.41 1.88 16.69 0.32
KN510 200 μM + KN306 10 μM 0.08 0.47 7.74 1.34
그 결과, 도 9 및 표 17에 나타난 바와 같이, 전립선암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 전립선암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 전립선암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Prostate cancer PC-3 DU-145
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 46.58 　 50.41 　
KN510 200 μM 66.19 　 62.92 　
KN306 5 μM 0.73 　 15.15 　
KN306 10 μM 18.54 　 26.34 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 58.92 46.97 52.49 57.92
KN510 100 μM + KN306 10 μM 73.80 56.48 67.92 63.47
KN510 200 μM + KN306 5 μM 86.59 66.44 83.31 68.54
KN510 200 μM + KN306 10 μM 99.92 72.46 92.26 72.69
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 18에 나타난 바와 같이, 전립선암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 췌장암에 대한 항암활성 확인
췌장암(Pancreatic cancer) 세포주인 MIA PaCa-2 세포(1.2 X 104 cells/well) 및 PANC-1 세포(1.2 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 췌장암 세포 성장률
Pancreatic cancer MIA PaCa-2 PANC-1
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 1.50 100.00 4.36
KN510 100 μM 69.78 0.81 44.47 3.06
KN510 200 μM 21.75 2.62 10.96 1.34
KN306 5 μM 42.40 1.67 92.04 3.07
KN306 10 μM -25.01 -0.51 29.93 0.56
KN510 100 μM + KN306 5 μM -3.18 -4.65 29.77 1.34
KN510 100 μM + KN306 10 μM -29.07 -0.90 10.05 6.43
KN510 200 μM + KN306 5 μM -25.35 -3.34 0.96 2.52
KN510 200 μM + KN306 10 μM -29.65 -0.21 -5.61 -2.01
그 결과, 도 10 및 표 19에 나타난 바와 같이, 췌장암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 췌장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 췌장암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Pancreatic cancer MIA PaCa-2 PANC-1
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 30.22 　 55.53 　
KN510 200 μM 78.25 　 89.04 　
KN306 5 μM 57.60 　 7.96 　
KN306 10 μM 125.01 　 70.07 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 103.18 70.41 70.23 59.07
KN510 100 μM + KN306 10 μM 129.07 117.45 89.95 86.69
KN510 200 μM + KN306 5 μM 125.35 90.78 99.04 89.92
KN510 200 μM + KN306 10 μM 129.65 105.44 105.61 96.72
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 20에 나타난 바와 같이, 췌장암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 신장암에 대한 항암활성 확인
신장암(Renal cell Carcinoma) 세포주인 ACHN 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 CAKI-1 세포(8.0 X 103 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 신장암 세포 성장률
Renal cell carcinoma ACHN CAKI-1
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 2.27 100.00 10.01
KN510 100 μM 61.12 1.98 67.99 13.62
KN510 200 μM 19.93 1.53 27.11 6.57
KN306 5 μM 100.65 0.80 86.16 2.43
KN306 10 μM 87.22 0.36 57.28 14.43
KN510 100 μM + KN306 5 μM 57.14 2.36 39.81 7.89
KN510 100 μM + KN306 10 μM 34.74 0.71 34.20 1.04
KN510 200 μM + KN306 5 μM 13.61 0.71 14.05 1.41
KN510 200 μM + KN306 10 μM 26.21 0.71 10.15 2.90
그 결과, 도 11 및 표 21에 나타난 바와 같이, 신장암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 신장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 신장암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Renal cell carcinoma ACHN CAKI-1
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 38.88 　 32.01 　
KN510 200 μM 80.07 　 72.89 　
KN306 5 μM -0.65 　 13.84 　
KN306 10 μM 12.78 　 42.72 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 42.86 38.49 60.19 41.42
KN510 100 μM + KN306 10 μM 65.26 46.69 65.80 61.05
KN510 200 μM + KN306 5 μM 86.39 79.95 85.95 76.64
KN510 200 μM + KN306 10 μM 73.79 82.62 89.85 84.47
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 22에 나타난 바와 같이, 신장암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 위암에 대한 항암활성 확인
위암(Stomach Cancer) 세포주인 AGS 세포(1.0 X 104 cells/well) 및 MKN-28세포(1.0 X 104 cells/well)를 이용하여 상기 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
병용투여에 따른 위암 세포 성장률
Stomach cancer AGS MKN-28
평균(%) 표준편차 평균(%) 표준편차
Control 100.00 1.70 100.00 7.57
KN510 100 μM 60.39 6.67 49.80 1.15
KN510 200 μM 30.51 4.76 25.20 0.91
KN306 5 μM 88.48 0.80 94.54 1.06
KN306 10 μM 16.84 1.86 66.78 1.26
KN510 100 μM + KN306 5 μM 43.49 4.28 40.92 4.17
KN510 100 μM + KN306 10 μM 7.77 3.84 32.17 2.65
KN510 200 μM + KN306 5 μM 23.99 1.92 18.17 3.68
KN510 200 μM + KN306 10 μM 3.72 1.17 8.80 1.80
그 결과, 도 12 및 표 23에 나타난 바와 같이, 위암 세포에 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306)을 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 위암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
병용투여에 따른 위암 세포에 대한 항암 상승 효과 확인
Stomach cancer AGS MKN-28
암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%) 암세포 성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
Control 0.00 　 0.00 　
KN510 100 μM 39.61 　 50.20 　
KN510 200 μM 69.49 　 74.80 　
KN306 5 μM 11.52 　 5.46 　
KN306 10 μM 83.16 　 33.22 　
KN510 100 μM + KN306 5 μM 56.51 46.57 59.08 52.92
KN510 100 μM + KN306 10 μM 92.23 89.83 67.83 66.75
KN510 200 μM + KN306 5 μM 76.01 73.00 81.83 76.18
KN510 200 μM + KN306 10 μM 96.28 94.86 91.20 83.17
병용투여에 따른 상승효과를 확인한 결과, 상기 표 24에 나타난 바와 같이, 위암 세포에서 오메프라졸(KN510) 및 클로르프로마진(KN306) 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.

Claims (14)

  1. 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 클로르프로마진(Chlorpromazine; KN306) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 100 : 1 내지 1 : 100의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 교모세포종, 간암, 백혈병, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암 및 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 추가의 항암제를 더 포함하며,
    상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin), 베무라페닙(Vermurafenib) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 대사 억제제; 및
    펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 이필리무맙(Ipilimumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 종양면역억제제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제(Carnitine octanoyltransferase: COT) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 항암 보조제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 클로르프로마진(Chlorpromazine; KN306) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제는 100 : 1 내지 1 : 100의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  12. 제8항에 있어서,
    카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 교모세포종, 간암, 백혈병, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암 및 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 항암 보조제는 추가의 항암제를 더 포함하며,
    상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin), 베무라페닙(Vermurafenib) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 대사 억제제; 및
    펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 이필리무맙(Ipilimumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 종양면역억제제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
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