KR100499691B1 - 택솔 및 홍삼산성다당체를 포함하는 항암용 약학적 조성물 - Google Patents

택솔 및 홍삼산성다당체를 포함하는 항암용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 택솔을 단독으로 사용하는 경우보다 항암활성을 크게 증진시킬 수 있을 뿐만 아니라 택솔의 면역독성에 대한 방어효과와, 저농도의 택솔을 사용하면서도 고농도의 택솔을 사용하는 경우 동일한 항암활성효과를 얻을 수 있는 택솔 및 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide)를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

택솔 및 홍삼산성다당체를 포함하는 항암용 약학적 조성물{Anti-cancer pharmaceutical composition containing taxol and red ginseng acidic poly saccarride}
본 발명은 암치료용으로 유용하게 사용될 수 있는 홍삼산성다당체 및 택솔을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 택솔을 단독으로 사용하는 경우보다 항암활성을 크게 증진시킬 수 있을 뿐만 아니라 저농도의 택솔을 사용하여도 충분한 항암활성효과를 얻을 수 있는 택솔 및 홍삼산성다당체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학적 조성물에 관한 것이다.
종래로부터 인삼의 다당체는 면역조절효과, 항암효과, 항당뇨 효과 및 항위궤양 작용 등이 보고되어 있으며, 중국에서는 암치료에 임상적으로 다당분획을 사용하고 있으며, 위암, 대장암에 대해서도 일정한 효과를 나타낸다고 보고되고 있다.
이러한 비사포닌 수용성 물질인 다당체는 백삼으로부터 글리칸(glycan)인 파낙산 A-U(panaxan A-U) 등 21 종이 보고되었다. 그 중 산성다당체는 8종이고 나머지는 중성다당체로 알려져 있다.
일반적으로 산성다당체는 다당류에 갈락트론산(galacturonic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 만뉴론산(mannuronic acid)이 결합된 형태로서 분자량이 보통 15,000 이상이다. 이 산성다당체는 암세포분비 독소(Toxohormone L) 길항작용, 체지방 분해억제 및 암환자 체중감소 억제효과가 있는 것으로 알려져 있다.
백삼에서 분획된 산성다당체는 항암제(cyclophosphamide) 면역독성 억제효과와 암세포(Sarcoma-180) 이식 마우스의 암발생 억제 및 망내계의 탐식활성 증대효과를 가지고 있음이 본 발명자들에 의해 보고된 바 있다(Kim, Y.S. et. al., Arch. Pharm. Res., 13: 330, 1990). 특히, 백삼으로부터 분리된 단백다당체인 "진산"은 벤조피렌(Benzopyrene, BP)으로 유도한 마우스 폐종양에 대한 면역조절 기능으로써 항암효과를 보여주며, 내생 사이토카인 유도체(cytokine inducer)로써 작용하여 암의 면역학적 예방효과를 보여준다고 보고되어 있다.
상기한 백삼으로부터 분리되는 진산의 조성은 글루코스(glucose) 및 갈락토스(galactose)가 40 내지 50%, 산성당인 갈락투론산이 41 내지 45% 함유되어 있으며, 단백질이 3.7 내지 5.2% 함유되어 있고, 분자량이 50 내지 150 kD 으로써 면역증강 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(대한민국 특허 제144130호).
대한민국 특허출원번호 제93-23385호에서는 인삼을 알콜추출하고 남은 인삼박이나 인삼의 온수추출액으로부터 산성다당체를 제조하는 방법과 제조된 산성다당체 엑기스에 관한 기술이 보고되고 있다.
본 발명자들도 산성다당체를 제조하는 기술과 관련하여 대한민국 특허출원번호 제 2001-33115호에서 홍삼으로부터 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)을 분리하여 백삼의 단백다당체("진산")와는 다른 새로운 당조성의 항암면역조절 효과를 갖는 산성다당체임을 보고한 바 있다. 상기 RGAP는 글루쿠로산(glucuronic acid) 41.5 내지 61.5%, 갈락투로닉산(galacturonic acid) 3.9내지 5.9%, 글루코스(glucose) 15.1 내지 35.1%, 아라비노스(arabinose) 0.5 내지 2.5%로 구성된 당조성을 가지며 분자량은 12,000 혹은 450,000 Da이었다.
한편, 현재 사용중인 대부분의 항암요법제들은 심각한 독성 및 부작용으로 인해 사용이 제한적이나, 항암제 다제내성 뿐만 아니라 치료효과의 증강을 위해 투여용량을 증가시키고 있어 인체에 치명적으로 작용한다.
이중 항암제로 사용되는 택솔(Taxol)은 주목(Taxus brevifolia)으로부터 분리, 정제되는 것으로 유방암 및 난소암의 치료에 임상적으로 응용되고 있으나, 탈모, 부종, 면역기능저하 및 신경독성 등의 독성 때문에 임상응용에 제약을 받고 있다.
이에, 본 발명자들은 택솔을 암치료에 사용시 나타내는 단점을 개선하기 위하여 연구한 결과 전술한 홍삼산성다당체와 택솔을 혼합하여 사용시 시너지효과를 나타내어 항암활성의 증가를 나타내고, 적은 택솔의 투여량으로도 동일한 항암효능을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 택솔에 의한 독성을 경감시키는 간접적인 방어효과도 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 택솔 및 홍삼산성다당체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 택솔 및 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)를 유효성분으로 포함함을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 택솔 및 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 조성물에서 택솔에 대한 홍삼산성다당체는 1:1 내지 1:20 중량비, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 1:10의 중량비로 조성된다.
상기와 같이 택솔 및 홍삼산성다당체를 유효성분으로 포함하는 조성물을 암치료용으로 사용할 경우 택솔을 단독으로 사용하는 것보다 택솔의 면역독성에 대한 홍삼산성다당체의 방어효과와, 항암활성증가 효과 및 수명연장효과 등을 얻을 수 있게 된다. 특히, 저농도의 택솔을 사용하면서도 고농도의 택솔을 사용한 것과 동일한 항암효과를 얻을 수 있게 된다.
택솔은 통상적으로 시판되는 것(순도 99.5%, 주식회사 보락)을 사용할 수 있으며, 홍삼산성다당체는 다양한 공지의 방법을 적용하여 제조된 홍삼으로부터 분리된 것을 사용할 수 있다.
홍삼산성다당체는 본 발명자들에 의해 출원된 대한민국 특허출원번호 제 2001-33115호에서 제시한 방법에 의해 홍삼으로부터 분리된 산성다당체를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전술한 약학적 조성물은 실제 사용시 약학적 분야에서 통상의 방법에 따라 인체 투여에 적합한 단위투여형의 제제로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 제형에는 경구투여제제로서, 정제, 경질 및 연질 캅셀제, 환제, 산제 등의 고형제제와 내복액제, 시럽제, 현탁제 등의 액제가 포함되며, 비경구투여제제로서 주사제 등이 포함된다.
상기 제제에는 본 발명에 따른 유효성분인 홍삼산성다당체 및 택솔이외에 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 통상적인 불활성 담체들이 포함될 수 있으며, 예를 들면 경구투여용 제제의 경우, 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 또는 향료 등이 있으며, 주사제의 경우 보존제, 무통화제, 가용화제 또는 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등이 있다.
이렇게 제조된 약학적 제제는 경구적으로 투여되거나, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 투여 또는 국소적용될 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형 제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 인체에 대한 1일 투여용량은 암의 종류와 중증정도, 연령, 환자의 상태 등의 다양한 요인에 의해 변형될 수 있으며, 보다 구체적인 투여용량은 하기 실시예를 토대로 약학적 분야의 통상의 지식을 가진자라면 용이하게 추정할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 암 치료용으로 유용하게 사용될 수 있으며, 암 치료용으로 사용할 경우 택솔을 단독으로 사용하는 것보다 택솔의 면역독성에 대한 홍삼산성다당체의 방어효과와, 항암활성증가 효과 및 수명연장효과 등을 얻을 수 있게 된다. 특히, 저농도의 택솔을 사용하면서도 고농도의 택솔을 사용한 것과 동일한 항암효과를 얻을 수 있게 된다.
이하 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 택솔의 면역독성에 대한 홍삼산성다당체의 방어효과
1) 택솔에 의한 자연살해세포(natural killer cell)의 암세포 살해능저해에 대한 홍삼산성다당체의 방어효과.
택솔에 의한 자연살해세포의 암세포 살해능 억제를 홍삼산성다당체가 방어하는지의 여부를 파악하고자, 6 내지 8 주령의 발부씨(BALB/c) 마우스(각군 5 마리)에 택솔 단독, 홍삼산성다당체 단독, 하기 표 1에 나타낸 중량비율로 조성된 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 각각 1일 1회 복강 투여하되, 각각은 하기 표 1에 나타낸 1회투여용량으로 7일간 투여하였다. 마지막 투여일로부터 9일 경과후 마우스에서 분리한 비장세포와 방사선 크롬을 표시한 표적세포(target cell)인 악성임파종세포(YAC-1 cell)를 50대 1의 비율로 4 시간 반응시킨 후 자연살해세포의 암세포살해율을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시험군 1회 투여용량(mg/kg) 자연살해세포의 암세포살해율(분당 방사능지수: CPM)
대조군(생리식염수) - 839.2±8.2
택솔 단독 10 819.4±7.5
택솔 단독 20 649.8±8.2
홍삼산성다당체 단독 100 833.0±5.0
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:10) 100 1039.5±8.2*
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:5) 100 904.0±5.9*
* p<0.05 수준에서 각각의 택솔단독투여군과 통계적으로 유의성 있음
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 택솔을 용량별(10, 20 mg/kg)로 매일 1회씩 7일간 투여한 경우 용량 의존적으로 자연살해세포(NK cell)의 암세포 살해율이 감소됨을 알 수 있다.
그러나 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 마우스에 투여했을 때 택솔(20mg/kg) 단독투여에 의해 유발된 자연살해세포(NK cell)의 암세포 살해율 억제는 홍삼산성다당체 투여에 의해서 통계적으로 유의성(p<0.05) 있게 회복되었다. 이러한 결과로부터 고농도(20 mg/kg)의 택솔에 의한 세포성 면역억제(자연살해세포의 암세포살해율 감소)를 홍삼산성다당체(RGAP)가 방어한다는 사실을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>택솔 및 홍삼산성다당체 조성물 투여시 면역조절에 의한 항암증가효과
1) 대식세포(macrophage)의 암세포 살해능에 대한 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 처리 효과(in vitro).
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여시 택솔에 의해 증가된 대식세포가 홍삼산성다당체에 의해 활성화되어 암세포 살해능을 증가시키는지의 여부를 확인하고자 발부씨(BALB/c) 마우스에서 분리한 복강 대식세포(4 x 104 cell/well)에 택솔 단독, 홍삼산성다당체 단독, 하기 표 1에 나타낸 비율로 조성된 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물로 처리한 비장세포의 상등액을 20%로 처리한 배지로 24 시간 배양하였다. 배양후 표적세포인 암세포(P815 세포)와 18시간 혼합배양하여 배지내로 유출된 엘디에치(LDH: lactate dehydrogenase)를 측정하여 대식세포의 암세포 살해율을 측정하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험군 처리용량 암세포살해율(cytotoxicity)
대조군(생리식염수) - 3.07±0.17
택솔 10 μM 9.86±0.60
홍삼산성다당체 100 μg 8.02±0.22
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:10) 100μg 38.32±0.55*
* p<0.05 수준에서 택솔 단독투여군과 통계적으로 유의성 있음
상기 표 2에 나타낸 바와 같이 대식세포(macrophage)의 암세포 살해능에 대한 홍삼산성다당체 및 택솔 조성물의 시너지효과를 조사하기 위해 암세포 살해율을 조사한 결과(in vitro), 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 처리한 처리군에서 단독처리군에 비해 높은 살해율을 나타내었다. 이와같은 결과는 홍삼산성다당체가 비장의 다른 면역세포들을 자극, 여러 사이토카인(cytokine)들을 분비함으로써 대식세포을 활성화시켜 암세포살해능이 증가되어 항암 면역조절효과를 나타낸다고 추정되어 진다.
<실시예 3> 택솔 및 홍삼산성다당체의 투여에 의한 항암증강효과.
암세포(sarcoma-180) 이식쥐에 대한 택솔 및 홍삼산성다당체의 투여에 의한 수명연장효과.
암세포(sarcoma-180) 이식 마우스에 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물 투여시의 수명 연장효과를 확인하고자 암세포를 생리식염수에 희석하여 100㎕의 세포용액(1 x 106 cells)을 아이씨알(ICR) 마우스(20-23g, 각군 7 마리)의 복강에 주사하였다. 24 시간 후 생리식염수, 택솔단독, 홍삼산성다당체 단독, 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 매일 1회씩 7일간 하기 표 1에 나타낸 1회투여량만큼 복강투여한 후 마우스의 생존율을 측정하고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시험군 1회 투여용량(mg/kg) 생존일수(일) 생존율1) (%)
대조군(생리식염수) - 13.1±2.8 0
택솔단독 5 15.1±1.8 0
홍삼산성다당체 단독 25 16.7±3.6 0
홍삼산성다당체 단독 50 20.2±7.5 14.2
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:5) 30 23.1±7.7 28.5
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:10) 50 27.7±6.7 71.4
1)생존율은 투여후 32 일째에 결정되었음.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이 암세포(Sarcoma-180) 이식 마우스에 저용량의 택솔(5 mg/kg) 또는 홍삼산성다당체(25 mg/kg)의 단독투여군에서는 32일째에 마우스가 모두 죽었지만 택솔(5mg/kg) 및 홍삼산성다당체(25mg/kg)조성물을 함께 투여한 경우 생존율이 28.5%로 나타났다. 또한 50mg/kg의 홍삼산성다당체 단독투여군에서는 32일째에 14.2%의 마우스 생존율을 보였지만 택솔(5mg/kg)과 함께 투여한 경우에는 71.4%의 마우스가 생존하여 높은 항암 생존 시너지효과를 확인 할 수 있었다.
이러한 결과는 항암제 택솔의 투여용량을 감소시킴으로써 간접적으로 택솔에 의해 야기되는 독성을 감소시키는 효과를 기대할 수 있다.
<실시예 4>택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여에 의한 항암증강효과
암세포(B16 melanoma) 이식쥐에 대한 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여에 의한 수명연장효과.
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여시 항암 시너지효과를 보다 구체적으로 입증하기 위해서 다양한 암세포 및 마우스를 대상으로 수명연장효과를 확인하고자 암세포(murine B16 melanoma tumor cell, 농도 1x106 cells)를 마우스(C57BL/6, 약 20g, 각군 7마리)에 복강주사 하였다. 24 시간후 생리식염수, 택솔단독, 홍삼산성다당체 단독, 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 매일 1회씩 7일간 하기 표 1에 나타낸 1회투여량만큼 복강투여한 후 생존율을 측정하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
시험군 1회 투여용량(mg/kg) 생존일수(일) 생존율1) (%)
대조군(생리식염수) - 20.8±1.4 0
택솔단독 5 24.2±4.5 14.2
홍삼산성다당체 단독 50 21.7±3.0 14.2
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:10) 50 26.5±5.0 71.4
1)생존율은 투여후 32 일째에 결정되었음.
상기 표 4에서 보는 바와 같이 암세포(B16 melanoma tumor)가 이식된 마우스(C57BL/6)에 저용량의 택솔(5mg/kg) 및 홍삼산성다당체(50mg/kg)를 단독으로 투여한 후 30일간 수명연장효과를 조사한 결과 저용량의 택솔투여에 의해서는 생존율이 14.2%로 수명연장효과가 거의 나타나지 않았다. 그러나 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여군은 생존율이 71.4%로 나타나서 택솔 단독투여군보다 높은 수명연장효과를 나타내었다. 따라서 저용량의 택솔투여시에도 홍삼산성다당체와 병용투여하면 높은 항암시너지 효과를 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다.
<실시예 5>택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여에 의한 항종양 시너지효과
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여에 의한 항종양 시너지효과를 구체적으로 입증하기 위하여 고형암모델을 이용하였다. 즉, 암세포(LL2 lung carcinoma)를 이식한 마우스의 고형암 발생억제 효과를 검색하였다.
실험방법은 암세포(LL2 lung carcinoma, 농도 1x105 cells)를 마우스(C57BL/6)의 등부분에 피하주사한 후 암세포 이식 24시간 후 생리식염수, 택솔단독, 홍삼산성다당체 단독, 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 매일 1회씩 7일간 하기 표 1에 나타낸 1회투여량만큼 투여한 다음 20 일 경과한 후 생성된 고형암의 무게를 측정하여 고형암의 생성억제 정도를 조사하고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
시험군 1회 투여용량(mg/kg) 고형암무게(g) 고형암억제율 (%)
대조군(생리식염수) - 2.52±0.20 -
택솔 단독 10 1.79±0.21 29.0
택솔 단독 20 1.52±0.32 39.7
홍삼산성다당체 단독 100 1.69±0.31* 32.9
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:10) 100 1.12±0.32* 55.6
택솔 및 홍삼산성다당체 조성물(1:5) 100 0.99±0.11* 60.7
* p<0.05 수준에서 각각의 택솔단독투여군과 통계적으로 유의성 있음
상기 표 5에서 보는 바와 같이 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여에 의한 고형암의 생성억제 정도를 조사한 결과 대조군 2.52±0.20g에 비해 택솔을 10 및 20mg/kg 단독 투여하였을 경우 각각 1.79±0.21, 1.52±0.32 g으로 나타났다. 홍삼산성다당체 100 mg/kg을 단독 투여하였을 경우도 고형암의 무게는 1.69±0.31g으로 나타났다. 이것은 대조군 대비 고형암의 생성억제율로 계산하였을 때 택솔은 각각 29.0 및 39.7% 이었고 홍삼산성다당체는 32.9% 이었다.
그러나, 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물을 투여한 경우 고형암의 무게가 1:10의 조성물에서는 1.12±0.32g, 1:5의 조성물에서는 0.99±0.11g으로 감소된다. 이것을 고형암 억제율로 계산하면 각각 55.6 및 60.7%로써 택솔 단독투여군보다 현저히 높은 억제율을 나타내었다. 따라서 택솔 및 홍삼산성다당체 조성물의 투여군은 현저히 고형암생성이 억제되어 강한 항종양 시너지효과가 있음을 알 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 약학적 조성물을 항암제로 사용할 경우 항암제로 사용되는 택솔의 면역독성에 대한 방어효과와, 택솔을 저농도로 사용하면서도 고농도와 동일한 항암효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 암세포 이식 마우스에 대한 증가된 수명연장효과 등을 얻을 수 있다.

Claims (5)

  1. 단위 투여 용량으로 택솔 및 글루쿠로산(glucuronic acid) 41.5 내지 81.6%, 갈락투로닉산(galacturonic acid) 3.9 내지 5.9%, 글루코스(glucose) 15.1 내지 35.1%, 아라비노스(arabinose) 0.5 내지 2.5%로 구성된 당조성을 가지며 분자량이 12,000 내지 450,000 Da 인 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)가 1:5 내지 1:10의 중량비로 혼합된 조성물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물이 고형 경구투여 형태인 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물이 액제 경구투여 형태인 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물이 액제 주사투여 형태인 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
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