JP2002537333A - 相乗作用性抗腫瘍組成物 - Google Patents

相乗作用性抗腫瘍組成物

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JP2002537333A
JP2002537333A JP2000600643A JP2000600643A JP2002537333A JP 2002537333 A JP2002537333 A JP 2002537333A JP 2000600643 A JP2000600643 A JP 2000600643A JP 2000600643 A JP2000600643 A JP 2000600643A JP 2002537333 A JP2002537333 A JP 2002537333A
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ジエローニ，クリスチーナ
リパモンテイ，マリーナ
カルーソ，ミケレ
スアラート，アントニーノ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 癌転移の治療もしくは予防または血管新生の阻害による腫瘍の治療において、４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンまたは４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターとを併用することが提案されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一般的に癌治療の分野に関する。より特定的には本発明は、アルキル
化アントラサイクリンとトポイソメラーゼＩＩインヒビターとから成り、相乗作
用性または相加作用性の抗新生物効果を有している抗腫瘍組成物を提供する。
【０００２】 本発明の第一の目的は、ヒトを含む哺乳類の抗新生物治療に使用するための、
−式ＩａまたはＩｂ：
【０００３】
【化２】 のアルキル化アントラサイクリンと、 −抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターと、医薬として許容される担体
もしくは賦形剤とから成る医薬組成物を提供することである。
【０００４】 式Ｉａ及びＩｂのアルキル化アントラサイクリンの化学名は、４−デメトキシ
−３'−デアミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシ
ン（Ｉａ）及び４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４'−メ
タンスルホニル−ダウノルビシン（Ｉｂ）である。これらのアルキル化アントラ
サイクリンは、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９５），
ｖｏｌ．１０，６４１−６５３に記載され、それぞれ米国特許第５，５３２，２
１８号及び第５，４９６，８００号の特許請求の範囲に記載されている。両方の
化合物は、クロモホアーを介してＤＮＡ中に入り、アミノ糖の３'位の反応性部
分を介してＤＮＡ小溝のグアニンをＮ７位にてアルキル化する。化合物Ｉａ及び
Ｉｂは、主要な細胞障害性剤のすべてのクラスへの耐性をだめにできる。これは
、これらの化合物が新しいクラスの細胞障害性抗腫瘍薬であることを示す。
【０００５】 トポイソメラーゼＩＩインヒビターは種々の科学文献に記載されている。この
広大なクラスに属する薬剤の主な代表は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エ
ピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン誘導体
；エトポシド及びテニポシドのようなポドフィロトキシン化合物；ミトキサント
ロン及びアムサクリンのようなアントラキノン誘導体である。例えば、Ｃａｎｃ
ｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏ
ｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ編（１９９７），４５２−４６７参照
。ドキソルビシン及びエトポシドが本発明に使用される好ましいトポイソメラー
ゼＩＩインヒビターである。本発明はまた、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのア
ルキル化アントラサイクリンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターと
から成り、抗腫瘍治療で同時的、個別的または順次的に使用される組合せ製剤の
形態の製品を提供する。
【０００６】 本発明の別の目的は、悪性疾患（新生物疾患）に罹患したヒトを含む哺乳動物
の治療方法であって、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイ
クリンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターとを相乗的な抗新生物効
果を生じさせるに有効な量で当該哺乳動物に投与することから成る方法を提供す
ることである。
【０００７】 本発明はまた、治療が必要なヒトを含む哺乳動物の体内で抗新生物薬を用いた
抗新生物治療によって生じる副作用を軽減する方法であって、上記に定義のよう
な抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターと上記に定義のような式Ｉａま
たはＩｂのアルキル化アントラサイクリンとから成る組合せ製剤を相乗的な抗新
生物効果を生じさせるに有効な量で該哺乳動物に投与することから成る方法を提
供する。
【０００８】 本文中で使用された“相乗的な抗新生物効果”なる用語は、上記に定義のよう
な式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンとトポイソメラーゼＩＩイ
ンヒビターとの組合せを有効量でヒトを含む哺乳動物に投与することによって、
腫瘍増殖を阻害すること、好ましくは腫瘍を完全に退行させることを意味する。
【０００９】 本文中で使用された“投与された”または“投与する”という用語は、非経口
投与及び／または経口投与を意味する。“非経口”なる用語は、静脈内投与、皮
下投与及び筋肉内投与を意味する。本発明方法において、アルキル化アントラサ
イクリンは、例えばアントラサイクリンまたはエトポシドのようなトポイソメラ
ーゼＩＩ阻害活性をもつ化合物と同時に投与されてもよく、または、双方の化合
物を任意の順序で順次に投与してもよい。実際の好ましい投与方法及び投与順序
は特に、使用される式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンの特定構
造（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、アントラサイクリンまたはエトポシドのクラス
に属する化合物のようなトポイソメラーゼＩＩインヒビターの特定構造、治療さ
れる特定の腫瘍モデル、治療される特定の患者、に応じて変更されるであろう。
【００１０】 本発明方法では、治療クールで使用される式ＩａまたはＩｂのアルキル化アン
トラサイクリンの投与量は一般に体表面積１ｍ２あたり約０．１−約２００ｍｇ
である。より好ましくは、治療クールで使用される式ＩａまたはＩｂのアントラ
サイクリンの投与量は体表面積１ｍ２あたり約１−約５０ｍｇである。
【００１１】 本発明方法では、治療クールで使用されるトポイソメラーゼＩＩインヒビター
の投与量は一般に体表面積１ｍ２あたり約１−約１０００ｍｇである。より好ま
しくは、治療クールで使用される量は体表面積１ｍ２あたり約１０−約５００ｍ
ｇである。本発明の抗新生物治療は、ヒトを含む哺乳動物の乳、卵巣、肺、直腸
、腎臓、胃、膵臓、肝臓の腫瘍、メラノーマ、白血病、脳腫瘍の治療に好適であ
る。
【００１２】 本発明の別の目的は、癌転移の予防もしくは治療または血管新生阻害による腫
瘍の治療に使用するための、上記に定義のような式ＩａまたはＩｂのアルキル化
アントラサイクリンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターとを有効量
で含有する医薬組成物を製造することである。本発明の目的はまた、血管新生阻
害によって腫瘍を治療するためまたは癌転移を予防もしくは治療するために、上
記に定義のような式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンと抗新生物
性トポイソメラーゼＩＩインヒビターとを使用することである。
【００１３】 上述のように、式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンとアントラ
サイクリンまたはエトポシド誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩインヒビター
の効果が有意に増進され、これに伴う毒性の増加は生じない。言い換えると、本
発明による併用治療方法は、アルキル化アントラサイクリンの抗腫瘍効果及び／
またはトポイソメラーゼＩＩインヒビターの抗腫瘍効果を増強し、従って最も有
効で最も毒性の少ない腫瘍の治療方法を提供する。本発明の組合せ製剤が相加効
果を上回る効果を有することは例えば以下のｉｎ ｖｉｖｏ試験によって証明さ
れる。これらの試験は本発明の非限定的な代表例である。
【００１４】 表１は、Ｌ１２１０白血病を接種したマウスに対してＩａとエトポシドとを併
用することによって得られた抗白血病活性を示す。用量３０ｍｇ／ｋｇのエトポ
シドの単独投与（ｄａｙ ＋３）及び用量１ｍｇ／ｋｇのＩａの単独投与（ｄａ
ｙ ＋１、２）の場合、延命率（ＩＬＳ％）はそれぞれ１００及び６７であり、
毒性は伴っていなかった。同じ用量のエトポシドとＩａとを同じ投与日程で併用
すると、ＩＬＳ％が４５０になるという活性の増加が観察され、相乗効果が証明
された。
【００１５】 表２は、Ｌ１２１０白血病を接種したマウスに対してＩａとドキソルビシンと
を併用することによって得られた抗白血病活性を示す。用量１３ｍｇ／ｋｇのド
キソルビシンの単独投与（ｄａｙ ＋３）及び用量１．５ｍｇ／ｋｇのＩａの単
独投与（ｄａｙ ＋１、２）の場合、延命率（ＩＬＳ％）はそれぞれ５０及び６
７であり、毒性は伴っていなかった。同じ用量のドキソルビシンとＩａとを同じ
投与日程で併用すると、ＩＬＳ％が１５０になるという活性の増加が観察され、
相乗効果が証明された。
【００１６】 これらの実験では、Ｉａを〔Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／ＥｔＯＨ＝６
．５：３．５〕／〔ノーマル生理食塩水〕＝２０：８０ｖ／ｖに溶解させて使用
し、標準エトポシド医薬及びドキソルビシンは水に溶解させて使用した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】 （１）ｄａｙ０にＬ１２１０白血病細胞（１０５／マウス）を静注する。 （２）腫瘍移植（ｄａｙ０）の１日後（ｄａｙ１）に治療を開始する。 （３）延命率：〔（治療マウスの平均生存期間／対照マウスの平均生存期間）×
１００〕−１００ （４）中毒死の数／マウスの数。 （５）実験終了後の長期生存個体数（＞６０日）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/04 Ａ６１Ｐ 35/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルーソ，ミケレ イタリー国、イ−20131・ミラン、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリヤーニ、39 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZB26 ZC75 4C086 AA01 AA02 EA10 EA11 MA02 MA03 MA04 MA05 ZB26 ZC75

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 腫瘍の治療に同時的、個別的または順次的に使用される組合
    せ製剤として、式ＩａまたはＩｂ： 【化１】 のアルキル化アントラサイクリンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビタ
    ーとを含有する製品。
  2. 【請求項２】 アルキル化アントラサイクリンが４−デメトキシ−３'−デ
    アミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の製品。
  3. 【請求項３】 トポイソメラーゼＩＩインヒビターがエトポシドであること
    を特徴とする請求項１または２に記載の製品。
  4. 【請求項４】 トポイソメラーゼＩＩインヒビターがドキソルビシンである
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の製品。
  5. 【請求項５】 医薬として許容される担体または賦形剤と、有効成分として
    請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンと、抗新生
    物性トポイソメラーゼＩＩインヒビターとから成ることを特徴とする医薬組成物
    。
  6. 【請求項６】 トポイソメラーゼＩＩインヒビターがドキソルビシンまたは
    エトポシドであることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 腫瘍の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１に記
    載の式ＩａまたはＩｂのアルキル化アントラサイクリンと抗新生物性トポイソメ
    ラーゼＩＩインヒビターとの使用。
  8. 【請求項８】 トポイソメラーゼＩＩインヒビターがドキソルビシンまたは
    エトポシドであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 癌転移の予防もしくは治療または血管新生の阻害による腫瘍
    の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂの
    アルキル化アントラサイクリンと抗新生物性トポイソメラーゼＩＩインヒビター
    との使用。
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