JP2002543112A - アントラサイクリン誘導体を含有する配合製剤 - Google Patents

アントラサイクリン誘導体を含有する配合製剤

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ジエローニ，マリア・クリスチーナ
リパモンテイ，マリーナ
カルーソ，ミケレ
スアラート，アントニーノ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗癌治療において、特に原発性または転移性肝癌の治療において有用な、アルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される抗癌剤と組合せて投与されるモルホリニルアントラサイクリンを含有する配合製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新生物疾患治療の分野に関する。特に、本発明はアントラサイクリ
ン誘導体を抗癌治療において有効な少なくとも別の薬物と組合せて投与すること
により発揮される相乗的抗癌効果に関する。
【０００２】 癌は動物及びヒトにおける主要な死亡原因である。癌を撲滅するための有用な
手段は手術、放射線及び化学療法である。
【０００３】 特に、２つ以上の薬物を組合せてまたは一緒に使用して癌を治療するように設
計された複合化学療法は十分に許容されている新生物疾患の治療法である。
【０００４】 癌を患っている患者に投与するのにより活性であり且つ安全な抗腫瘍剤の組合
せを選択するために幾つかの努力がなされてきたし、依然としてなされている。
【０００５】 相乗的治療効果を得るために公知の抗腫瘍化合物を１つ以上の別の抗腫瘍化合
物と組合せて投与することにより前記した公知の抗腫瘍化合物の抗腫瘍効果を高
めることが抗癌治療の分野で強く要望されている。
【０００６】 本発明は、相乗的効果を得ることができるようにモルホリニルアントラサイク
リンであるアントラサイクリン誘導体を抗癌治療において有効な少なくとも別の
薬物と組合せて投与することにより上記要望を満たす。
【０００７】 従って、本発明の第１の主題は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体か
ら選択される抗癌治療において有効な少なくとも別の薬物と組合せて投与される
モルホリニルアントラサイクリンを含有する配合製剤である。
【０００８】 本発明のアントラサイクリン誘導体は式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有するモルホリ
ニルアントラサイクリンである。
【０００９】
【化２】
【００１０】 式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリンの化学名は、
メトキシモルホリノドキソルビシン（ＭＭＤＸ、内部コードＰＮＵ １５２２４
３）としても公知の３’−デアミノ−３’−（２−メトキシ−４−モルホリニル
）ドキソルビシン・ＨＣｌ（Ｉ）、及びＭＸ２としても公知の３’−デアミノ−
３’−（４−モルホリニル）−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイ
シン（ＩＩ）である。
【００１１】 ＭＭＤＸは、糖部分の３’位の−ＮＨ２をメトキシモルホリノ基で置換して得
られるドキソルビシン誘導体である。この化合物は、少なくとも部分的に新しい
作用モードを有し、広い活性スペクトルを有する新規なアントラサイクリンを同
定する目的の研究中に合成されたものであり、Ｂａｒｇｉｏｔｔｉらの米国特許
第４，６７２，０５７号明細書に記載されている。
【００１２】 ＭＭＤＸはインビトロ及びインビボにおいてアントラサイクリン耐性でｍｄｒ
表現型を示す腫瘍細胞に対して活性であり、後者のメカニズムはヒトにおいても
起こると認められている。
【００１３】 ＭＭＤＸはＬ−ＰＡＭまたはシスプラチン（ｃＤＤＰ）に対して耐性の腫瘍細
胞に対してもトポイソメラーゼＩＩ阻害剤に対して耐性（多剤耐性）の細胞に対
して交差耐性を示さなかった。ＭＭＤＸはｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．または経口投与後
活性であり、マウス白血病に対して及び充実性のマウス及びヒト腫瘍モデルに対
して良好な抗腫瘍活性を有する。
【００１４】 前記化合物はインビボで投与したときに非常に強力である点で多くのアントラ
サイクリン類とは異なる。最適ｉ．ｖ．用量はドキソルビシンの少なくとも１／
８０未満である。
【００１５】 分子がかなり脂肪親和性であるために、化合物は細胞内濃度を高めることがで
き、耐性モデルに対する効果の点で経口投与後も有効であり得る。
【００１６】 ＭＸ２は１０−ヒドロキシ−１３−デオキソカルミノマイシンの３’−デアミ
ノ−３’−（４−モルホリニル）誘導体類に属するモルホリニルアントラサイク
リンであり、Ｏｔａｋｅらの米国特許第４，７１０，５６４号明細書に記載され
ている。
【００１７】 ＭＸ２はインビトロ及びインビボにおいてアントラサイクリン耐性でｍｄｒ表
現型を示す腫瘍細胞に対して活性である。
【００１８】 ＭＸ２はＣＴＸ、Ｌ−Ｐａｍ及びｃＤＤＰに対して耐性の腫瘍細胞に対して交
差耐性を示さなかった。ＭＸ２はｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．または経口投与後活性であ
り、マウス及びヒト腫瘍モデルに対して良好な抗白血病及び抗腫瘍活性を有する
。ＭＸ２はドキソルビシンに比してかなり脂肪親和性であり、少ない心臓毒性を
有する。ＭＸ２の最大容量限定要因は骨髄抑制である。
【００１９】 上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリ
ンと組合せてまたは一緒に使用され得る抗癌治療において有用な薬物の中に、ア
ルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ、シクロホスファミド、ブスルファン、
イホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオ
テパ、クロラムブシルまたはダカルバジン）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタ
ビン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、２−フルオロデオキ
シシチジン、メトトレキセート、イダトレキセート、トムデックスまたはトリメ
トレキセート）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、エトポシド、テニポシドまたはミトキサントロン）；トポイソメラー
ゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、７−エチル−１０−ヒド
ロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）またはトポテカン）；細胞分裂阻害剤（例
えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは
ビノレブリン）；及び白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、
スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ）またはカルボプラチン（ｃａｒ
ｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ））が挙げられ得る。
【００２０】 本明細書中、「抗癌治療」は、ヒトを含めた哺乳動物における白血病、メラノ
ーマ、肝癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌及
び中枢神経系腫瘍を含めたガン、新生物または悪性腫瘍を治療するためのあらゆ
るタイプの治療を指す。
【００２１】 本発明の配合製剤の成分は同時に、別々にまたは逐次投与され得る。従って、
本発明の別の主題は、抗癌治療における本発明の配合製剤の同時、別々または逐
次使用である。例えば、上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリ
ニルアントラサイクリンは他の抗癌剤の前に投与され得る。特定例では、１日目
及び２日目に式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリンを投与し、３日
目にシスプラチンを投与する。
【００２２】 本発明の好ましい配合製剤は、上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する
モルホリニルアントラサイクリン及び白金誘導体（特に、シスプラチン）を含有
する。本発明のより好ましい配合製剤は式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラ
サイクリン及びシスプラチンを含有する。
【００２３】 上記したように、本発明の配合製剤は抗癌治療に使用され得る。好ましい実施
態様では、本発明の配合製剤は肝癌、例えば主に肝臓に限局されている肝癌（例
えば、肝細胞癌または胆管癌）または肝転移を治療するために使用され得る。
【００２４】 本発明の配合製剤の成分は、患者に対して経口、非経口を含めた医学的に許容
され得る方法で、またはインプラントのような局在的治療アプローチで投与され
得る。経口投与には、配合製剤の成分を好適な経口形態（例えば、錠剤、カプセ
ル剤、トローチ剤、懸濁液、溶液、乳濁液、粉剤、シロップ剤等）で投与するこ
とを含む。非経口投与には、配合製剤の成分を皮下、静脈または筋肉内注射によ
り投与することを含む。インプラントには、肝内動脈インプラントのような動脈
内インプラントが含まれる。注射及びインプラントは、投与のために使用される
時期及び用量を正確にコントロールできるので好ましい投与経路である。
【００２５】 例えば、上記した肝癌を患っている患者を治療する場合、配合製剤の成分は肝
動脈を介して同時に、別々にまたは逐次肝内投与され得る。より正確には、配合
製剤の成分は、転移性肝癌または以前に治療を受けていない原発性肝癌腫を患っ
ている患者に対して肝動脈を介して直接肝内ｐｏｔａｃａｔｈの栓に挿入したｉ
．ｖ．ラインの外側入口にまたは肝動脈に挿入したカテーテルを介して投与され
得る。
【００２６】 本発明の好ましい実施態様では、ＭＭＤＸは輸液として肝動脈を介して投与さ
れ得る。好ましくは塩類溶液に予め溶解させたＭＭＤＸの適正な用量を適量（例
えば、１〜１００ｍｌ）の肝動脈を注入後肝腫瘍中に選択的に留まる薬剤、例え
ばヨウ化油（ＬＩＰＩＯＤＯＬ（商標））と混合させ得る。本発明の配合製剤の
成分の実際に好ましい投与方法及び投与順序は、特に使用する上に定義した式（
Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリンの特定薬剤、使用
する他の抗癌剤の特定薬剤、治療する特定の癌、治療する疾患の重篤度及び治療
する特定患者に従って変更し得る。本発明の配合製剤を投与するための投与量範
囲は、患者の年令、状態、性別及び疾患の程度により異なり得、当業者により決
定され得る。
【００２７】 従って、投与レジメは治療について慣用されているように患者の状態、応答及
び関連治療の細目に合わせなければならず、状態の変化に応答して及び／または
他の臨床状態にてらして調節する必要があることがある。
【００２８】 本発明はまた別の態様で、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用す
るための配合製剤としての上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホ
リニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ
ＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選
択される少なくとも別の抗癌剤を含有する製品を提供する。
【００２９】 本発明はまた、本発明の配合製剤の２つ以上の成分を医薬的に許容され得る担
体または賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。従って、本発明の別の主題
は、医薬的に許容され得る担体または賦形剤、及び活性成分として上に定義した
式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリン及びアルキル
化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤
、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される少なくとも別の抗癌剤を含有す
る医薬組成物である。
【００３０】 本発明の医薬組成物は抗癌治療において有用である。特に、本発明の医薬組成
物は上記した肝癌の治療において有用である。
【００３１】 本発明の医薬組成物の製造において使用される医薬的に許容され得る担体また
は賦形剤は、化合物を医薬組成物の形態で処方する当業者に公知である。例えば
、前記医薬組成物は慣用的に、例えば医薬的に許容され得る塩、緩衝剤、保存剤
及び／または相容性担体を含み得る。本明細書中、「医薬的に許容され得る担体
」は、１つ以上のヒトを含めた哺乳動物に対して投与するのに適した適合性の固
体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を指す。
【００３２】 非経口または肝内投与に適した医薬組成物は無菌形態で処方される。従って、
無菌組成物は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌溶液で
あり得る。
【００３３】 肝内投与用医薬組成物は、例えば肝動脈を介して注入後肝癌中に選択的に留ま
る形態で処方される。ＬＩＰＩＯＤＯＬ（商標）は肝内投与のために使用され得
る抗癌剤の好適な担体である。
【００３４】 本発明の医薬組成物中に含有させる活性成分の量は投与経路やベヒクルのよう
な多くの要因に応じてかなり広範囲に変更し得る。例えば、本発明の医薬組成物
は０．１〜１００ｍｇのＭＭＤＸ及び１〜１，０００ｍｇの白金誘導体（例えば
、シスプラチン）を含有し得る。
【００３５】 本発明の更なる態様は、癌を患っているヒトを含めた哺乳動物の治療方法を提
供することであり、その方法は前記哺乳動物に対して上に定義した式（Ｉ）また
は（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮
抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻
害剤及び白金誘導体から選択される少なくとも別の抗癌剤を相乗的抗癌効果を生
ずるのに有効な量投与することを含む。
【００３６】 本発明の更なる態様は、抗癌治療を要するヒトを含めた哺乳動物において抗癌
剤を用いる抗癌治療により生ずる副作用を抑える方法を提供することであり、そ
の方法は前記哺乳動物に対して上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモ
ルホリニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体か
ら選択される少なくとも別の抗癌剤を含む配合製剤を相乗的抗癌効果を生ずるの
に有効な量投与することを含む。特に、本発明は原発性または転移性肝癌を患っ
ている患者の治療方法を提供する。
【００３７】 本明細書中、用語「相乗的抗癌効果」は、ヒトを含めた哺乳動物に対して上に
定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリン及び
アルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼ
Ｉ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される少なくとも別の抗癌剤
の組合せを相乗的抗癌効果を生ずるのに有効な量投与することによる増殖癌の抑
制、好ましくは腫瘍の完全退縮を意味する。
【００３８】 本明細書中、用語「投与」または「投与する」は、上記した非経口及び／また
は経口及び／または局在的投与を意味する。本発明の方法において、モルホリニ
ルアントラサイクリンはアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻
害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択され
る少なくとも別の抗癌剤と同時に投与され得るか、または任意の順序で逐次投与
され得る。実際に好ましい投与方法及び投与順序は特に使用するモルホリニルア
ントラサイクリン（Ｉ）または（ＩＩ）の特定処方、使用するアルキル化剤、代
謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分
裂阻害剤または白金誘導体の特定処方、治療する特定腫瘍モデル及び治療する特
定宿主に応じて異なる。
【００３９】 本発明の方法において、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアント
ラサイクリンは治療中通常体表面積１ｍ２あたり約０．１〜約１００ｍｇ投与さ
れる。より好ましくは、モルホリニルアントラサイクリンは治療中体表面積１ｍ ２ あたり約１〜約１，０００ｍｇ投与される。
【００４０】 本発明の方法において、アルキル化剤は治療中通常体表面積１ｍ２あたり約１
０〜約１００，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、アルキル化剤は治療中
体表面積１ｍ２あたり約１８０〜約１６，０００ｍｇ投与される。
【００４１】 本発明の方法において、代謝拮抗物質は治療中通常体表面積１ｍ２あたり約０
．１〜約１，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、代謝拮抗物質は治療中体
表面積１ｍ２あたり約０．２〜約５００ｍｇ投与される。
【００４２】 本発明の方法において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は治療中通常体表面積１
ｍ２あたり約１〜約１，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤は治療中体表面積１ｍ２あたり約１０〜約５００ｍｇ投与される
。
【００４３】 本発明の方法において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は治療中通常体表面積１ｍ ２ あたり約１〜約１，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、トポイソメラー
ゼＩ阻害剤は治療中体表面積１ｍ２あたり約１００〜約５００ｍｇ投与される。
【００４４】 本発明の方法において、細胞分裂阻害剤は治療中通常体表面積１ｍ２あたり約
１〜約１，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、細胞分裂阻害剤は治療中体
表面積１ｍ２あたり約１０〜約５００ｍｇ投与される。
【００４５】 本発明の方法において、白金誘導体は治療中通常体表面積１ｍ２あたり約１〜
約１，０００ｍｇ投与される。より好ましくは、白金誘導体は治療中体表面積１
ｍ２あたり約１０〜約５００ｍｇ投与される。
【００４６】 上記したように、本発明の抗癌治療は、ヒトを含めた哺乳動物において例えば
乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、メラノ
ーマ、白血病及び中枢神経系腫瘍を治療するために適している。特に、本発明の
抗癌治療は肝癌の治療のために適している。
【００４７】 本発明はまた、上に定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルア
ントラサイクリンの薬剤及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ
Ｉ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択
される少なくとも別の抗癌剤の薬剤を適当な容器中に含む治療キットを提供する
。例えば、本発明のキットでは、モルホリニルアントラサイクリン及びアルキル
化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤
、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される少なくとも別の抗癌剤を１つの
容器または別個の容器中に存在させる。特定例では、キットは上に定義した式（
Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリンの薬剤及びシスプラチンの薬剤を
別個の容器中に含む。
【００４８】 本発明のキットは上記した抗癌治療、特に肝癌の治療において使用される。
【００４９】 上記したように、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニル
アントラサイクリン及び抗癌治療において有効な少なくともの別の薬物、例えば
アルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼ
Ｉ阻害剤、細胞分裂阻害剤または白金誘導体の併用投与の効果が毒性を増加させ
ることなく有意に増加する（相乗効果）。換言すると、本発明の複合治療により
、上で定義したモルホリニルアントラサイクリン（Ｉ）または（ＩＩ）及び他の
抗癌物質の抗癌効果が高められ、よって癌に対して最も有効で毒性が最低の治療
が提供される。
【００５０】 本発明の配合製剤の付加的作用を、例えば本発明の配合製剤及び方法の例示で
あって、限定するものではない以下のインビボ試験により示す。臨床治療におい
て通常経験する各種条件及びパラメーターの他の好適な変更及び調節は当業者に
自明であり、本発明の範囲内である。
【００５１】 表１は、（もともとＮＣＩから入手した）播種性Ｌ１２１０マウス白血病に対
して式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン（ＰＮＵ−１５２２４３
）を抗癌治療において有効な代表的な薬物である白金誘導体のシスプラチン（Ｃ
ＤＤＰ）と併用することにより得た抗白血病活性を示す。
【００５２】
【表１】 １） Ｌ１２１０マウス白血病は１０５細胞／マウスを毎週ｉｐ経代接種するこ
とによりＤＢＡ／２マウスにおいて維持した。実験では、１０５細胞／マウスを
０日目にＣＤ２Ｆ１マウスにｉｖ注射した。２） 腫瘍移植（０日目）から１日後に治療を始める。３） 寿命の延長［(治療マウスの平均生存時間／対照の平均生存時間)×１００
］−１００。４） 中毒死の数／マウスの数。
【００５３】 上記したデータは、３日目に５．９及び７．７ｍｇ／ｋｇのｃＤＤＰのみを投
与したとき、１日目と２日目に０．０５ｍｇ／ｋｇのＰＮＵ １５２２４３のみ
を投与したときにはそれぞれ毒性なしに３３、３３及び５０のＩＬＳ％値を示す
ことを示す。
【００５４】 １日目と２日目に０．０５ｍｇ／ｋｇのＰＮＵ １５２２４３及び３日目に５
．９または７．７ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰを併用投与して得たデータは、ＩＬＳ％
の有意な増加（それぞれ、８３及び１００）（相乗効果）を示し、各薬物の単独
投与に比して併用投与の実際の治療効果が立証される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 31/407 31/407 31/4164 31/4164 31/437 31/437 31/4745 31/4745 31/475 31/475 31/513 31/513 31/519 31/519 31/53 31/53 31/675 31/675 31/7048 31/7048 31/7068 31/7068 31/7135 31/7135 33/24 33/24 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルーソ，ミケレ イタリー国、イ−20131・ミラノ、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20100・ミラノ、ビア・ デツリ・インブリヤーニ、39 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA751 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 BA02 BC38 BC43 BC64 CB03 CB09 CB21 CB22 DA32 DA35 DA38 EA10 EA11 EA17 4C206 AA01 AA02 FA31 FA53 JA06 MA02 MA04 MA10 ZA75 ZB26 ZC20

Claims (59)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）または（ＩＩ）： 【化１】 を有するモルホリニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、ト
    ポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白
    金誘導体から選択される抗癌剤を含有する配合製剤。
  2. 【請求項２】 アルキル化剤がマイトマイシンＣ、シクロホスファミド、ブ
    スルファン、イホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメ
    ラミン、チオテパ、クロラムブシル及びダカルバジンから選択される請求の範囲
    第１項に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 代謝拮抗物質がゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオロ
    ウラシル、シタラビン、２−フルオロデオキシシチジン、メトトレキセート、イ
    ダトレキセート、トムデックス及びトリメトレキセートから選択される請求の範
    囲第１項に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン、エピルビシ
    ン、エトポシド、テニポシド及びミトキサントロンから選択される請求の範囲第
    １項に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカン（ＣＰＴ−１１）
    、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）及びトポテカン
    から選択される請求の範囲第１項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 細胞分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラ
    スチン、ビンクリスチン及びビノレブリンから選択される請求の範囲第１項に記
    載の製剤。
  7. 【請求項７】 白金誘導体がシスプラチン、オキサリプラチン、スピロプラ
    チン及びカルボプラチンから選択される請求の範囲第１項に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 白金誘導体がシスプラチンである請求の範囲第７項に記載の
    製剤。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）を有するモルホリニルアントラサイクリン及びシス
    プラチンを含有する請求の範囲第１項に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 更に医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含有する医
    薬組成物として処方される請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】 抗癌治療に使用するための請求の範囲第１項〜第１０項の
    いずれか１項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 抗癌治療が肝癌治療である請求の範囲第１１項に記載の製
    剤。
  13. 【請求項１３】 肝癌が原発的に肝臓に限局されている癌または肝転移であ
    る請求の範囲第１２項に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 原発的に肝臓に限局されている癌が肝細胞癌または胆管癌
    である請求の範囲第１３項に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するため
    の配合製剤としての請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する
    モルホリニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメ
    ラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体
    から選択される抗癌剤を含有する製品。
  16. 【請求項１６】 抗癌治療が肝癌治療である請求の範囲第１５項に記載の製
    品。
  17. 【請求項１７】 肝癌が原発的に肝臓に限局されている癌または肝転移であ
    る請求の範囲第１６項に記載の製品。
  18. 【請求項１８】 原発的に肝臓に限局されている癌が肝細胞癌または胆管癌
    である請求の範囲第１７項に記載の製品。
  19. 【請求項１９】 モルホリニルアントラサイクリン及び抗癌剤を別々にまた
    は逐次使用する請求の範囲第１５項〜第１８項のいずれか１項に記載の製品。
  20. 【請求項２０】 抗癌剤の前にモルホリニルアントラサイクリンを投与する
    請求の範囲第１９項に記載の製品。
  21. 【請求項２１】 モルホリニルアントラサイクリンを１日目及び２日目に投
    与し、抗癌剤を３日目に投与する請求の範囲第１５項〜第２１項のいずれか１項
    に記載の製品。
  22. 【請求項２２】 モルホリニルアントラサイクリンが式（Ｉ）を有し、抗癌
    剤がシスプラチンである請求の範囲第１５項〜第２１項のいずれか１項に記載の
    製品。
  23. 【請求項２３】 肝内投与のために処方されている請求の範囲第１５項〜第
    ２２項のいずれか１項に記載の製品。
  24. 【請求項２４】 アルキル化剤がマイトマイシンＣ、シクロホスファミド、
    ブスルファン、イホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチル
    メラミン、チオテパ、クロラムブシル及びダカルバジンから選択される請求の範
    囲第１５項〜第２３項のいずれか１項に記載の製品。
  25. 【請求項２５】 代謝拮抗物質がゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオ
    ロウラシル、シタラビン、２−フルオロデオキシシチジン、メトトレキセート、
    イダトレキセート、トムデックス及びトリメトレキセートから選択される請求の
    範囲第１５項〜第２４項のいずれか１項に記載の製品。
  26. 【請求項２６】 トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン、エピルビ
    シン、エトポシド、テニポシド及びミトキサントロンから選択される請求の範囲
    第１５項〜第２４項のいずれか１項に記載の製品。
  27. 【請求項２７】 トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカン（ＣＰＴ−１１
    ）、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）及びトポテカ
    ンから選択される請求の範囲第１５項〜第２４項のいずれか１項に記載の製品。
  28. 【請求項２８】 細胞分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンブ
    ラスチン、ビンクリスチン及びビノレブリンから選択される請求の範囲第１５項
    〜第２４項のいずれか１項に記載の製品。
  29. 【請求項２９】 白金誘導体がシスプラチン、オキサリプラチン、スピロプ
    ラチン及びカルボプラチンから選択される請求の範囲第１５項〜第２４項のいず
    れか１項に記載の製品。
  30. 【請求項３０】 白金誘導体がシスプラチンである請求の範囲第２９項に記
    載の製品。
  31. 【請求項３１】 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するため
    の配合製剤としての請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）を有するモルホリニルア
    ントラサイクリン及びシスプラチンを含有する製品。
  32. 【請求項３２】 肝内投与のために処方されている請求の範囲第１５項〜第
    ３１項のいずれか１項に記載の製品。
  33. 【請求項３３】 抗癌治療用薬剤の製造における請求の範囲第１項に記載の
    式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサイクリン及びアルキル
    化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤
    、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される抗癌剤の使用であって、前記モ
    ルホリニルアントラサイクリン及び抗癌剤は同時に、別々にまたは逐次投与され
    る前記使用。
  34. 【請求項３４】 アルキル化剤がマイトマイシンＣ、シクロホスファミド、
    ブスルファン、イホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチル
    メラミン、チオテパ、クロラムブシル及びダカルバジンから選択される請求の範
    囲第３３項に記載の使用。
  35. 【請求項３５】 代謝拮抗物質がゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオ
    ロウラシル、シタラビン、２−フルオロデオキシシチジン、メトトレキセート、
    イダトレキセート、トムデックス及びトリメトレキセートから選択される請求の
    範囲第３３項に記載の使用。
  36. 【請求項３６】 トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン、エピルビ
    シン、エトポシド、テニポシド及びミトキサントロンから選択される請求の範囲
    第３３項に記載の使用。
  37. 【請求項３７】 トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカン（ＣＰＴ−１１
    ）、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）及びトポテカ
    ンから選択される請求の範囲第３３項に記載の使用。
  38. 【請求項３８】 細胞分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンブ
    ラスチン、ビンクリスチン及びビノレブリンから選択される請求の範囲第３３項
    に記載の使用。
  39. 【請求項３９】 白金誘導体がシスプラチン、オキサリプラチン、スピロプ
    ラチン及びカルボプラチンから選択される請求の範囲第３３項に記載の使用。
  40. 【請求項４０】 モルホリニルアントラサイクリンが式（Ｉ）を有し、抗癌
    剤がシスプラチンである請求の範囲第３３項〜第３９項のいずれか１項に記載の
    使用。
  41. 【請求項４１】 抗癌治療が肝癌治療である請求の範囲第３３項〜第４０項
    のいずれか１項に記載の使用。
  42. 【請求項４２】 肝癌が原発的に肝臓に限局されている癌または肝転移であ
    る請求の範囲第４１項に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 原発的に肝臓に限局されている癌が肝細胞癌または胆管癌
    である請求の範囲第４２項に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 薬剤が肝内投与のために処方されている請求の範囲第３３
    項〜第４３項のいずれか１項に記載の使用。
  45. 【請求項４５】 抗癌剤の前にモルホリニルアントラサイクリンを投与する
    請求の範囲第３３項〜第４４項のいずれか１項に記載の使用。
  46. 【請求項４６】 モルホリニルアントラサイクリンを１日目及び２日目に投
    与し、抗癌剤を３日目に投与する請求の範囲第３３項〜第４５項のいずれか１項
    に記載の使用。
  47. 【請求項４７】 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）を有す
    るモルホリニルアントラサイクリンの薬剤及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、ト
    ポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白
    金誘導体から選択される抗癌剤の薬剤を適当な容器中に含む治療キット。
  48. 【請求項４８】 モルホリニルアントラサイクリン及び抗癌剤を１つの容器
    内に存在させる請求の範囲第４７項に記載のキット。
  49. 【請求項４９】 モルホリニルアントラサイクリン及び抗癌剤を別個の容器
    内に存在させる請求の範囲第４７項に記載のキット。
  50. 【請求項５０】 モルホリニルアントラサイクリンが式（Ｉ）を有し、抗癌
    剤がシスプラチンである請求の範囲第４７項〜第４９項のいずれか１項に記載の
    キット。
  51. 【請求項５１】 抗癌治療に使用するための請求の範囲第４７項〜第５０項
    のいずれか１項に記載のキット。
  52. 【請求項５２】 抗癌治療が肝癌治療である請求の範囲第５１項に記載のキ
    ット。
  53. 【請求項５３】 肝癌が原発的に肝臓に限局されている癌または肝転移であ
    る請求の範囲第５２項に記載のキット。
  54. 【請求項５４】 原発的に肝臓に限局されている癌が肝細胞癌または胆管癌
    である請求の範囲第５３項に記載のキット。
  55. 【請求項５５】 成分が肝内投与のために処方されている請求の範囲第４７
    項〜第５４項のいずれか１項に記載のキット。
  56. 【請求項５６】 癌を患っているヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって
    、前記哺乳動物に対して請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）を有
    するモルホリニルアントラサイクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイ
    ソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘
    導体から選択される抗癌剤を相乗的抗癌効果を生ずるのに有効な量投与する前記
    方法。
  57. 【請求項５７】 癌が肝癌である請求の範囲第５６項に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 ヒトを含めた哺乳動物において抗癌剤を用いる抗癌治療に
    より生ずる副作用を抑える方法であって、その必要がある哺乳動物に対して請求
    の範囲第１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するモルホリニルアントラサ
    イクリン及びアルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポ
    イソメラーゼＩ阻害剤、細胞分裂阻害剤及び白金誘導体から選択される抗癌剤を
    相乗的抗癌効果を生ずるのに有効な量含む配合製剤を投与する前記方法。
  59. 【請求項５９】 癌が肝癌である請求の範囲第５８項に記載の方法。
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