DE60004348T2 - Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate - Google Patents

Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60004348T2
DE60004348T2 DE60004348T DE60004348T DE60004348T2 DE 60004348 T2 DE60004348 T2 DE 60004348T2 DE 60004348 T DE60004348 T DE 60004348T DE 60004348 T DE60004348 T DE 60004348T DE 60004348 T2 DE60004348 T2 DE 60004348T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cancer
liver
morpholinylanthracyclin
cisplatin
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60004348T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60004348D1 (de
Inventor
Cristina Maria GERONI
Marina Ripamonti
Michele Caruso
Antonino Suarato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia SpA filed Critical Pharmacia Italia SpA
Publication of DE60004348D1 publication Critical patent/DE60004348D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60004348T2 publication Critical patent/DE60004348T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt im Bereich der Therapie von neoplastischen Erkrankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung synergistische Effekte gegen Krebs aufgezeigt durch ein Anthracyclinderivat, das in Kombination mit einem Platinderivat verabreicht wird.
  • Krebs ist eine Hauptursache vom Tod von Tieren und Menschen; Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie werden zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt.
  • Insbesondere eine kombinierte Chemotherapie, entwickelt um den Krebs durch Verwendung einer Kombination oder in Verbindung mit mehr als einem Arzneimittel zu bekämpfen, ist eine allgemein anerkannte Möglichkeit, neoplastische Erkrankungen zu behandeln.
  • Verschiedene Bemühungen wurden gemacht und werden zur Zeit noch gemacht, um Kombinationen auszuwählen, die wirksamer gegen Tumore sind aber gleichzeitig sicher sind, um an Patienten verabreicht zu werden, die an Krebs leiden.
  • Die Zunahme der Wirksamkeit gegen Krebs von bekannten Antikrebsmitteln, die in Kombination mit ein oder mehreren anderen Verbindungen gegen Krebs verabreicht werden, um einen therapeutischen Synergismus zu erhalten, ist eine Notwendigkeit, die im Bereich der Antikrebstherapie seit langem besteht.
  • Die vorliegende Erfindung befriedigt dieses Bedürfnis durch Bereitstellung eines Anthracyclinderivats, das ein Morpholinylanthracyclin ist, verabreicht in Kombination mit einer weiteren pharmazeutischen Substanz, die in der Krebstherapie wirksam ist, nämlich einem Platinderivat.
  • Es ist daher eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Kombinationspräparate umfassend ein Morpholinylanthracyclin, verabreicht in Verbindung mit einem Platinderivat, bereitzustellen.
  • Erfindungsgemäße Anthracyclinderivate sind Morpholinylanthracycline mit den Formeln (I) und (II):
    Figure 00020001
  • Die chemischen Namen der Morpholinylanthracycline der Formel (I) und (II) sind 3'-Deamino-3'(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin HCl (I), ebenfalls bekannt als Methoxymorpholinodoxorubicin (MMDX, interner Kode PNU 152243), und 3'-Deamino-3'(4-morpholinyl)-13-deoxo-l0-hydroxy-carminomycin (II), ebenfalls bekannt als MX2.
  • MMDX ist ein Doxorubicinderivat erhalten durch Substitution von -NH2 an der Position 3' im Zuckerteil durch eine Methoxymorpholinogruppe. Diese Verbindung, die im Zuge von Forschungsprogrammen synthetisiert wurde, führt zur Identifikation von neuen Anthracyclinen mit zum Teil neuen Wirkungsmechanismen und weist einen breiten Aktivitätsbereich auf, wie offenbart in Bargiotti et al., US-Patent 4,672,057.
  • MMDX ist in vitro und in vivo bei Tumorzellen wirksam, die gegen Anthracycline resistent sind und den mdr Phänotyp aufzeigen; es wurde erkannt, daß dieser letzte Mechanismus auch im Menschen vorkommt.
  • Keine Kreuzresistenz wurde bei Tumorzellen beobachtet, die gegen L-PAM oder Cisplatin (cDDP) resistent waren, oder bei Zellen, die gegen Topoisomerase II Hemmer resistent waren (at-Multidrug resistent).
  • MMDX ist nach i.p., i.v. oder oraler Verabreichung wirksam mit guter Antitumoraktivität bei Mäuseleukämie und bei festen murinen oder humanen Tumormodellen.
  • Die Verbindung unterscheidet sich von den meisten Anthracyclinen darin, daß sie hoch wirksam ist wenn sie in vivo verabreicht wird, die optimale i.v. Dosis ist mindestens 80-fach geringer als die von Doxorubicin.
  • Die hohe Lipophilizität des Moleküls, die der Verbindung die Fähigkeit verleiht, hohe intrazelluläre Konzentrationen zu erreichen, und die mit hoher Wahrscheinlichkeit einer der Gründe für dessen Wirksamkeit in Resi stenzmodellen ist, erlaubt es, auch bei oraler Verabreichung wirksam zu sein.
  • MX2, ein Morpholinylanthracyclin, das zur Familie der 3'-Diamin-3'(4-morpholinyl)derivate des 10-Hydroxy-l3-deoxocarminomycins gehört, wurde beschrieben und beansprucht in Otake et a., US-Patent 4,710,564.
  • MX2 ist ein vitro und in vivo auf Tumorzellen wirksam; die gegen Anthracycline resistent sind und den mdr Phänotyp aufzeigen.
  • Keine Kreuzresistenz wurde mit Tumorzellen beobachtet, die gegen CTX, L-PAM und cDDP resistent waren.
  • MX2 ist in vivo nach i.p., i.v. und oraler Verabreichung wirksam mit guten Antileukämie- und Antitumor-Wirksamkeit bei murinen und humanen Tumormodellen. MX2 ist stark lipophil und weniger kardiotoxisch als Doxorubicin. Der Hauptfaktor, der die Dosis des MX2, begrenzt, ist die Myelosuppression.
  • Pharmazeutische Substanzen, die in der Krebstherapie wirksam sind und in Verbindung oder in Assoziation mit dem oben beschriebenen Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II) verwendet werden können, sind Platinderivate, wie z. B. Cisplatin, O#xaliplatin, Spiroplatin oder Carboplatin.
  • "Krebstherapie", wie hierin verwendet, bezieht sich auf alle Therapiearten zur Behandlung von Krebs oder Neoplasien oder von malignen Tumoren, die in Säugetieren, einschließlich Menschen, gefunden werden, einschließlich Leukämie, Melanom, Leber-, Brust-, Eierstock-, Prostata-, Magen-, Pankreas-, Lungen-, Nieren-, Kolontumoren und Tumoren des zentralen Nervensystems.
  • Die Verabreichung der Bestandteile des Kombinationspräparats der vorliegenden Erfindung kann gleichzeitig, getrennt oder zeitlich getrennt erfolgen.
  • Als Beispiel kann das Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, vor dem anderen Antikrebsmittel verabreicht werden; ein bestimmtes Beispiel dafür bezieht sich auf ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) verabreicht am Tag 1 und 2 gefolgt von Cisplatin am Tag 3.
  • Erfindungsgemäße Kombinationspräparate umfassen ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und ein Platinderivat, insbesondere Cisplatin. Ein bevorzugtes Kombinationspräparat gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) und Cisplatin.
  • Wie bereits gesagt, kann das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in der Krebstherapie verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Kombinationspräparat nützlich sein zur Behandlung von Leberkrebs, zum Beispiel Leberkrebs der sich vor allem auf die Leber beschränkt, z. B. ein hepatozelluläres Karzinom oder ein Cholangiokarzinom, oder Lebermetastasen.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können dem Patienten in jeder annehmbaren Art und Weise verabreicht werden, das heißt medizinisch annehmbar, einschließlich oralen, parenteralen oder durch örtliche Anwendungen, z. B. Implantate. Orale Verabreichung schließt die Verabreichung der Bestandteile des. Kombinationspräparats in geeigneter oraler Form ein, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Kautabletten, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Sirup und dergleichen. Parenterale Verabreichung schließt ein die Verabreichung der Bestandteile des Kombinationspräparats durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektionen. Implantate schließen ein intraarterielle Implantate, z. B. ein intrahepatisches Arterienimplantat.
  • Injektionen und Implantate sind bevorzugte Verabreichungswege, da sie eine genaue, Kontrolle des Zeitpunkts und der Dosierungsniveaus zur Verabreichung erlauben.
  • Zum Beispiel kann zur Behandlung eines Patienten, der wie oben definiert an Leberkrebs leidet, gleichzeitig, getrennt oder zeitlich getrennt eine intrahepatische Verabreichung der Bestandteile des Kombinationspräparats über die hepatische Arterie erfolgen. Genauer können die Bestandteile des Kombinationspräparats einem Patienten mit entweder einem metastatischen Leberkrebs oder mit vorher unbehandeltem primären Leberkarzinom über die hepatische Arterie direkt in den lateralen Eingang einer i.v. Zufuhr eingeführt in die Öffnung einer intrahepatischen Portacath oder über einen Katheter der in die Leberarterie eingeführt ist, zugeführt werden.
  • In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann. MMDX über die Leberarterie als Infusion verabreicht werden; die entsprechende Dosierung von MMDX, bevorzugt vorher in Salzlösung gelöst, kann vermischt sein mit einer geeigneten Menge, zum Beispiel einer Menge im Bereich von 1 bis 100 ml eines Mittels, zum Beispiel iodiertes Öl (LIPIODOL®), das selektiv im Lebertumor nach Injektion durch die Leberarterie verbleibt. Das derzeit bevorzugte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Bestandteile des Kombinationspräparats kann variieren, zum Beispiel gemäß der besonderen pharmazeutischen Formu 1ierung des Morpholinylanthracyclins (I) oder (II), wie oben definiert, der verwendeten besonderen pharmazeutischen Formulierung des anderen Krebsmittels, dem zu behandelnden Krebs, dem Grad der Erkrankung, die behandelt werden soll, und dem einzelnen zu behandelnden Patienten. Die Dosierung zur Verabreichung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats variiert mit dem Alter, dem Zustand, dem Geschlecht und dem Ausmaß der Erkrankung beim Patienten und kann durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Der Behandlungsplan muß daher den Besonderheiten des Patienten, der Antwort und der begleitenden Behandlung in einer Art und Weise, wie sie für jede Therapie notwendig ist, angepaßt werden und muß bei Veränderung des Zustands und/oder im Licht von anderen klinischen Bedingungen angepaßt wer den.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt Produkte bereit enthaltend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und mindestens ein Krebsmittel ausgewählt aus einem Platinderivat, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich getrennten Verwendung in der Krebstherapie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend zwei oder mehrere wirksame Bestandteile eines erfindungsgemäßen Kombinationspräparats und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten, die miteinander vermischt sind.
  • Es ist daher ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine phar- mazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und als wirksamen Bestandteil ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und ein Platinderivat bereitzustellen.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind in der Krebstherapie nützlich. Insbesondere sind sie nützlich zur Behandlung eines. Leberkrebses, wie oben definiert.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipienten, die in den erfindungsgemäßen Präparaten einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, sind dem Fachmann zur Formulierung von Verbindungen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt.
  • Solche pharmazeutische Zusammensetzungen können zum Beispiel üblicherweise enthalten pharmazeutisch annehmbare Salze, Puffermittel, Konservierungsmittel und/oder kompatible Träger. "Pharmazeutisch annehmbare Träger", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein oder mehrere kompatible feste oder fl[ssige Füllmittel, Verdünner oder Einkapselungssubstanzen, die zur Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, geeignet sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen oder intrahepatischen Verabreichung geeignet sind, sind in steriler Form formuliert. Die sterile Zusammensetzung muß daher eine sterile Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünner oder Lösungsmittel sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur intrahepatischen Verabreichung sind zum Beispiel in einer Form formuliert, die selektiv im Lebertumor nach Injektion durch die Leberarterie verbleibt; LIPIODOL® ist ein geeigneter Träger für Krebsmittel, die zur intrahepatischen Verabreichung geeignet sind.
  • Die Menge an wirksamem Bestandteil in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann stark in Abhängigkeit von vielen Faktoren variieren, wie z. B. dem Verabreichungsweg und dem Vehikel.
  • Als ein Beispiel kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammen setzung 0,1 bis 100 mg MMDX und 1 bis 1.000 mg eines Platinderivats, wie Cisplatin, enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung kann genutzt werden in einem verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen; das an einem Krebs leidet, umfassend das Verabreichen eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und mindestens eines anderen Krebsmittels ausgewählt aus einem Platinderivat, einem Säugetier in Mengen, die wirksam sind, einen synergistischen Antikrebseffekt aufzuzeigen.
  • Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls in einem Verfahren zur Senkung der Nebeneffekte aufgrund einer Krebstherapie mit einem Krebsmittel in Säugetieren, einschließlich Menschen, die dies benötigen, verwendet werden; das Verfahren umfaßt das Verabreichen eines Kombinationspräparats umfassend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und mindestens eines anderen Krebsmittels ausgewählt aus einem Alkylierungsmittel, einem Antimetaboliten, einem Topoisomerase II Hemmer, einem Topoisomerase I Hemmer, einem antimitotischen Arzneimittel und einem Platinderivat, diesem Säugetier in Mengen, die wirksam sind, einen synergistischen Antikrebseffekt hervorzurufen.
  • Insbesondere kann die Erfindung in einem Verfahren zur Behandlung von Patienten verwendet werden, die an primären oder metastatischen Leberkrebs leiden.
  • Mit dem Ausdruck "ein synergistischer Antikrebseffekt", wie er hier verwendet wird, ist die Hemmung des Wachstums des Tumors gemeint, bevorzugt die komplette Regression des Tumors, durch Verabreichung einer wirksamen-Menge einer Kombination eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und eines Platinderivats in Mengen, die ausreichend sind, einen synergistischen Antikrebseffekt bei Säugetieren, einschließlich Menschen, hervorzurufen.
  • Mit dem Ausdruck "verabreicht" oder "verabreichen", wie er hier verwendet wird, ist die parenterale und/oder orale und/oder lokale Verabreichung, wie oben definiert, gemeint. Bei dem Verfahren, wie es oben erwähnt wurde, kann das Morpholinylanthracyclin gleichzeitig mit dem Platinderivat verabreicht werden, oder die Verbindungen können zeitlich getrennt in irgendeiner Reihenfolge verabreicht werden. Die tatsächlich bevorzugte Reihenfolge der Verabreichung hängt unter anderem von der tatsächlichen Formulierung des Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), das verwendet wird, der genauen Formulierung des Platinderivats, das verwendet wird, des zu behandelnden Tumormodells und dem zu behandelnden Wirt ab.
  • Die Verabreichung des Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II) im üblicherweise angewendeten Therapieverlauf ist ca. von 0,1 mg/m2 bis ca. 100 mg/m2 Körperoberfläche. Bevorzugter wird im Therapieverlauf ca. 1 mg/m2 bis ca. 1.000 mg/m2 Körperoberfläche angewendet.
  • Bei der Verabreichung des Platinderivats im allgemein verwendeten Therapieverlauf ist die Menge ca. 1 mg/m2 bis ca. 1.000 mg/m2 Körperoberfläche. Bevorzugter ist die verwendete Therapie von 10 mg/m2 bis ca. 500 mg/m2 Körperoberfläche.
  • Wie bereits gesagt, ist die erfindungsgemäße Krebstherapie geeignet zur Behandlung von z. B. Brust-, Gebärmutter-, Prostata-, Lungen-, Kolon-, Nieren-, Magen-, Pankreas-, Lebertumoren, Melanom, Leukämie und Tumoren des zentralen Nervensystems bei Säugetieren, einschließlich Menschen; insbesondere ist sie geeignet zur Behandlung von Leberkrebs.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein therapeutisches Kit bereit, umfassend in geeigneten Behältern eine pharmazeutische Formulierung eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und eine pharmazeutische Formulierung eines Platinderivats. In dem erfindungsgemäßen Kit sind zum Beispiel das Morpholinylanthracyclin und das Platinderivat in einem Einzelbehälter oder in verschiedenen Behältern vorhanden. Als besonderes Beispiel umfaßt ein Kit eine pharmazeutische Formulierung des Morpholinylanthracyclins der Formel (I), wie oben definiert, und eine pharmazeutische Formulierung von Cisplatin in verschiedenen Gefäßen.
  • Erfindungsgemäße Kits sind zur Verwendung in der Krebstherapie, wie oben definiert, vorgesehen, insbesondere zur Behandlung von Leberkrebs.
  • Wie oben ausgeführt, ist die Wirkung bei kombinierter Verabreichung eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, und eines Platinderivats ohne gleichzeitig erhöhter. Toxizität signifikant verbessert (synergistischer Effekt).
  • Mit anderen Worten, die erfindungsgemäße kombinierte Therapie verstärkt den Effekt gegen Krebs der oben definierten Morpholinylanthracycline (I) oder (II) und der anderen Substanz gegen Krebs und führt somit zu effektiverer und weniger toxischen Behandlung von Krebs.
  • Die supraadditiven Wirkungen der Kombinationspräparate der vorliegenden Erfindung werden zum Beispiel durch die folgenden in vivo Tests aufgezeigt, die diese darstellen aber nicht begrenzend auf die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate anzuwenden sind. Andere geeignete Modifikationen und Adaptionen einer Vielzahl von Bedingungen und Parametern, wie sie normalerweise in der klinischen Therapie Anwendung finden, sind für den Fachmann offensichtlich und im Umfang der Erfindung enthalten.
  • Tabelle 1 zeigt die Antileukämie-Wirkung von desseminierter L1210 Mausleukämie (ursprünglich von NCI erhalten) erzielt durch Kombination von Morpholinylanthracyclin der Formel (I) (PNU-152243) mit Cisplatin (cDDP), einem Platinderivat, das eine beispielhafte pharmazeutische Substanz, die in der Krebstherapie wirksam ist, darstellt. Tabelle 1 Antileukämie-Wirkung gegen desseminierte L12.10 Mausleukämiel von PNU-152243 in Kombination mit cDDP
    Figure 00090001
  • Die oben dargestellten Daten zeigen, daß eine Dosis von 5,9 und 7,7 mg/kg cDDP verabreicht alleine am Tag 3 und eine Dosis von 0,05 mg/kg PNU 152243 verabreicht alleine am Tag 1 und 2 mit keiner Toxizität verbunden waren, ILS% waren 33, 33 bzw. 50.
  • Die erhaltenen Daten für eine kombinierte Verabreichung von 0,05 mg/kg PNU 152243 am Tag 1 und 2 und 5,9 oder 7,7 mg/kg cDDP am Tag 3 zeigen deutlich eine signifikante Erhöhung (synergistischen Effekt) des ILS% (83 bzw. 100); dies zeigt einen tatsächlichen therapeutischen Vorteil bei der Kombination im Vergleich mit der alleinigen Verabreichung jedes Arzneimittels.

Claims (40)

  1. Kombinationspräparat umfassend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II)
    Figure 00100001
    und ein Antikrebsmittel ausgewählt aus einem Platinderivat.
  2. Präparat gemäß Anspruch 1, wobei das Platinderivat ausgewählt ist aus Cisplatin, Oxaliplatin, Spiroplatin und Carboplatin.
  3. Präparat gemäß Anspruch 2, wobei das Platinderivat Cisplatin ist.
  4. Präparat gemäß Anspruch 1, umfassend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) und Cisplatin.
  5. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert ist, umfassend weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
  6. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Krebstherapie.
  7. Präparat gemäß Anspruch 6, wobei die Krebstherapie eine Leberkrebstherapie ist.
  8. Präparat gemäß Anspruch 7, wobei der Leberkrebs ein Krebs ist, der sich primär auf die Leber beschränkt oder eine Lebermetastase ist.
  9. Präparat gemäß Anspruch 8, wobei der im wesentlichen auf die Leber beschränkte Krebs ein hepatozelluläres Karzinom oder ein Cholangiokarzinom ist.
  10. Produkte enthaltend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I) oder (II) gemäß Anspruch 1 und ein Krebsmittel ausgewählt aus einem Platin derivat, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten öder zeitlich abgestuften Verwendung in der Krebstherapie:
  11. Produkte gemäß Anspruch 10, wobei die Krebstherapie eine Leberkrebstherapie ist.
  12. Produkte gemäß Anspruch 11, wobei der Leberkrebs ein Krebs ist, der sich im wesentlichen auf die Leber beschränkt, oder Lebermetastasen sind.
  13. Produkte gemäß Anspruch 12, wobei der sich im wesentlichen auf die Leber beschränkende Krebs ein hepatozelluläres Karzinom oder ein Cholangiokarzinom ist.
  14. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Morpholinylanthracyclin und das Krebsmittel getrennt oder zeitlich getrennt voneinander verwendet werden.
  15. Produkte gemäß Anspruch 14, wobei das Morpholinylanthracyclin vor dem Krebsmittel verabreicht wird.
  16. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das Morpholinylanthracyclin zur Verabreichung an den Tagen 1 und 2 vorgesehen ist und das. Krebsmittel für die Verabreichung am Tag 3.
  17. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei der Morpholinylanthracyclin eines der Formel (I) und das Krebsmittel Cisplatin ist.
  18. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 17 formuliert zur Intraleber-Verabreichung.
  19. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei das Platinderivat ausgewählt ist aus Cisplatin, Oxaliplatin, Spiroplatin und Carboplatin.
  20. Produkte gemäß Anspruch 19, wobei das Platinderivat Cisplatin ist.
  21. Produkte enthaltend ein Morpholinylanthracyclin der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und Cisplatin als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich getrennten Verwendung in der Krebstherapie.
  22. Produkte gemäß einem der Ansprüche 10 bis 21 formuliert zur Intraleber-Verabreichung.
  23. Verwendung eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II), wie in Anspruch 1 definiert, und eines Krebsmittels ausgewählt aus einem Platinderivat zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Krebstherapie, wobei das Morpholinylanthracyclin und das Krebsmittel gleichzeitig, getrennt oder zeitlich getrennt voneinander verabreicht werden.
  24. Verwendung gemäß, Anspruch 23, wobei das Platinderivat ausgewählt ist aus Cisplatin, Oxaliplatin, Spiroplatin und Carboplatin.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 23 oder 24, wobei das Morpholinylanthracyclsn eines der Formel (I) und das Krebsmittel Cisplatin ist.
  26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei die Krebstherapie eine Leberkrebstherapie ist.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei der Leberkrebs ein Krebs ist, der sich im wesentlichen auf die Leber beschränkt, oder Lebermetastasen sind.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei der sich im. wesentlichen auf die Leber beschränkende Krebs ein hepatozelluläres Karzinom oder ein Cholangiokarzinom ist.
  29. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 28, wobei das Medikament zur Intraleber-Verabreichung formuliert ist.
  30. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 29, wobei das Morpholinylanthracyclin vor dem Krebsmittel verabreicht wird.
  31. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 30, wobei das Morpholinylanthracyclin zur Verabreichung an den Tagen 1 und 2 vorgesehen ist und das Krebsmittel für die Verabreichung am Tag 3.
  32. Therapeutisches Kit umfassend in geeigneten Behältern eine pharmazeutische Formulierung eines Morpholinylanthracyclins der Formel (I) oder (II) gemäß Anspruch 1 und eine pharmazeutische Formulierung eines Krebsmittels ausgewählt aus einem Platinderivat.
  33. Kit gemäß Anspruch 32, wobei das Morpholinylanthracyclin und das Krebsmittel in einem Behälter vorhanden sind.
  34. Kit gemäß Anspruch 32, wobei das Morpholinylanthracyclin und das Krebsmittel in verschiedenen Behältern vorhanden sind.
  35. Kit gemäß einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das Morpholinylanthracyclin eines der Formel (I) und das Krebsmittel Cisplatin ist.
  36. Kit gemäß einem der Ansprüche 32 bis 35 zur Verwendung in der Krebstherapie.
  37. Kit gemäß Anspruch 36, wobei die Krebstherapie eine Leberkrebstherapie ist.
  38. Kit gemäß Anspruch 37, wobei der Leberkrebs ein sich hauptsächlich auf die Leber beschränkender Krebs ist oder eine Lebermetastase.
  39. Kit gemäß Anspruch 38, wobei der sich hauptsächlich auf die Lber beschränkende Krebs ein hepatozelluläres Karzinom oder ein Cholangiokarzinom ist.
  40. Kit gemäß einem der Ansprüche 32 bis 39, wobei die Komponenten zur Intraleber-Verabreichung formuliert sind.
DE60004348T 1999-04-29 2000-04-04 Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate Expired - Lifetime DE60004348T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9909925 1999-04-26
GBGB9909925.1A GB9909925D0 (en) 1999-04-29 1999-04-29 Combined preparations comprising anthracycline derivatives
PCT/EP2000/002923 WO2000066093A2 (en) 1999-04-29 2000-04-04 Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60004348D1 DE60004348D1 (de) 2003-09-11
DE60004348T2 true DE60004348T2 (de) 2004-02-26

Family

ID=10852508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60004348T Expired - Lifetime DE60004348T2 (de) 1999-04-29 2000-04-04 Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate
DE60039260T Expired - Lifetime DE60039260D1 (de) 1999-04-29 2000-04-04 Kombinationspräparat enthaltend ein Morpholinyl Anthracyclinderivat und einen Topoisomerase II Inhibitor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60039260T Expired - Lifetime DE60039260D1 (de) 1999-04-29 2000-04-04 Kombinationspräparat enthaltend ein Morpholinyl Anthracyclinderivat und einen Topoisomerase II Inhibitor

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6537990B1 (de)
EP (3) EP1173187B1 (de)
JP (1) JP2002543112A (de)
CN (5) CN1535688A (de)
AR (1) AR023616A1 (de)
AT (2) ATE246507T1 (de)
AU (1) AU4397700A (de)
DE (2) DE60004348T2 (de)
DK (1) DK1173187T3 (de)
ES (2) ES2307867T3 (de)
GB (1) GB9909925D0 (de)
HK (1) HK1045462B (de)
MY (1) MY136610A (de)
PT (1) PT1173187E (de)
TW (1) TWI222863B (de)
WO (1) WO2000066093A2 (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9916882D0 (en) * 1999-07-19 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor synergistic composition
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
HU230273B1 (hu) * 2001-03-14 2015-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére
US20080075762A1 (en) * 2001-10-03 2008-03-27 Paul Tardi Compositions for delivery of drug combinations
CA2383259A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
TWI323662B (en) * 2002-11-15 2010-04-21 Telik Inc Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy
US20060264388A1 (en) * 2003-02-26 2006-11-23 Olga Valota Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin
CA2519310A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Maria Adele Pacciarini Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor
CN100500212C (zh) * 2005-04-06 2009-06-17 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤药物组合物
ES2460517T3 (es) * 2005-07-25 2014-05-13 Emergent Product Development Seattle, Llc Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20
US7776832B2 (en) * 2006-04-21 2010-08-17 Gem Pharmaceuticals, Llc Anticancer treatment with a combination of taxanes and 13-deoxyanthracyclines
EP2418223A3 (de) 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Einkettige, multivalente Bindungsproteine mit Effektorfunktion
US20090004134A1 (en) * 2006-09-08 2009-01-01 Obeid Michel Sarkis Kit for treating a health condition by inducing translocation of an erp57 protein to a cellular membrane
US20100104566A1 (en) * 2007-01-29 2010-04-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Antitumor combination comprising a morpholinyl anthracycline and an antibody
JP5302300B2 (ja) 2007-05-11 2013-10-02 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ アンスラサイクリンの医薬組成物
EP2257310A2 (de) * 2008-02-26 2010-12-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Antitumorale kombination aus einem morpholinyl-anthracyclin-derivat und demethylierungsmitteln
PT2132228E (pt) * 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
US8690833B2 (en) 2011-01-31 2014-04-08 Vascular Pathways, Inc. Intravenous catheter and insertion device with reduced blood spatter
EP3915542B1 (de) 2014-12-23 2023-11-22 Dyve Biosciences, Inc. Formulierungen zur transdermalen verabreichung
MX2018003292A (es) 2015-09-21 2018-08-01 Aptevo Res & Development Llc Polipéptidos de unión a cd3.
WO2019055880A2 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. METHOD OF ADMINISTRATION AND TREATMENT

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4710564A (en) * 1985-01-18 1987-12-01 Microbial Chemistry Research Foundation Anthracycline compounds
GB2172594B (en) 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US5902809A (en) * 1997-07-03 1999-05-11 Paracure, Inc. Arglabin compounds and therapeutic uses thereof
GB9806324D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergetic composition
GB9820012D0 (en) * 1998-09-14 1998-11-04 Pharmacia & Upjohn Spa Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor

Also Published As

Publication number Publication date
TWI222863B (en) 2004-11-01
DK1173187T3 (da) 2003-10-20
EP1173187B1 (de) 2003-08-06
CN1853642A (zh) 2006-11-01
JP2002543112A (ja) 2002-12-17
US6537990B1 (en) 2003-03-25
US20030087839A1 (en) 2003-05-08
ES2204572T3 (es) 2004-05-01
HK1045462A1 (en) 2002-11-29
CN1853645A (zh) 2006-11-01
PT1173187E (pt) 2003-10-31
AU4397700A (en) 2000-11-17
DE60004348D1 (de) 2003-09-11
CN1507869A (zh) 2004-06-30
WO2000066093A3 (en) 2001-01-25
HK1045462B (zh) 2006-04-28
CN1349406A (zh) 2002-05-15
EP1173187A2 (de) 2002-01-23
MY136610A (en) 2008-10-31
CN1535688A (zh) 2004-10-13
EP1323423A1 (de) 2003-07-02
ATE246507T1 (de) 2003-08-15
ES2307867T3 (es) 2008-12-01
US6586428B2 (en) 2003-07-01
ATE398457T1 (de) 2008-07-15
EP1977753A1 (de) 2008-10-08
WO2000066093A2 (en) 2000-11-09
DE60039260D1 (de) 2008-07-31
AR023616A1 (es) 2002-09-04
GB9909925D0 (en) 1999-06-30
CN1222294C (zh) 2005-10-12
EP1323423B1 (de) 2008-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60004348T2 (de) Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate
DE60103453T2 (de) Verwendung von albuminstabilisiertem Paclitaxel zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von festen Tumoren und das so erhaltene Arzneimittel
DE60014873T2 (de) Synergistische zusammensetzungen zur krebsbehandlung
DE69233169T2 (de) Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor.
DE60022687T2 (de) Verwendung von steroid-alkaloidderivaten zur umkehrung multipler medikamentenresistenz
DE69918819T2 (de) Antikrebs-zusammensetzung enthaltend eine synergistische kombination bestehend aus einem anthracyclin-derivat mit einen camptothecin-derivat
DE60017878T2 (de) Kombinationspräparate zur behandlung von erkrankungen, die mit angiogenese verbunden sind
DE68902581T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit krebshemmender wirkung.
DE69215999T2 (de) Therapeutische Mittel für die Behandlungder Resistenz gegen Arzneimittel bei Krebs
DE69835824T2 (de) Antitumorkombination aus 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxid/paclitaxel/platin
DE3319347C2 (de)
DE10103565B4 (de) Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus
DE69028320T2 (de) Illudin-analoge, verwendet als antitumormittel
DE69309929T2 (de) Glutathion als chemoschützender wirkstoff
DE69232516T2 (de) Behandlung von neurologischen Zuständen durch eine Interleukin-i-inhibierende Verbindung
DE2900203A1 (de) Krebshemmendes und krebsmetastasen verhinderndes arzneimittel
DE60019937T2 (de) Kombinationstherapie mit Pentafluorobenzolsulfonamid und Platin-Derivaten
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE602004003176T2 (de) Kräutermineralzusammensetzung für refraktäre Leukämien und Lymphome
EP0817623B1 (de) Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
EP1633394B1 (de) Pharmazeutische kombinationspräparate zur krebstherapie enthaltend glutaminase und antineoplastische anthracycline oder platinverbindungen
DE3874142T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit antikrebswirkung und methode fuer die behandlung von krebs.
DE602004007491T2 (de) Verfahren zur behandlung von leberkrebs durch intrahepatische verabreichung von nemorubicin
DE69118685T3 (de) Zusammensetzungen für euthanasie
DE19530708A1 (de) Pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L., NERVIANO, MI, IT