ES2307867T3 - Preparacion combinada que comprende un derivado de morfolinil antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa ii. - Google Patents
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Abstract
Una preparación combinada que comprende una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) (Ver fórmula) y un agente anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II.
Description
Preparación combinada que comprende un derivado
de morfolinil antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa II.
La presente invención se refiere al campo de la
terapia para enfermedades neoplásicas. En particular, la presente
invención se refiere al efecto sinérgico anticancerígeno mostrado
por un derivado de antraciclina administrado en combinación con al
menos otra sustancia farmacéutica eficaz en la terapia
anticancerosa.
Los cánceres son una causa importante de muerte
en animales y seres humanos; la cirugía, la radiación y la
quimioterapia son los medios útiles para luchar contra los
cánceres.
En particular, la quimioterapia combinada,
diseñada para tratar el cáncer utilizando más de un fármaco en
combinación o asociación, es una modalidad de tratamiento bien
aceptada de las enfermedades neoplásicas. Se han emprendido
diversos esfuerzos, y todavía se siguen emprendiendo, para
seleccionar combinaciones antitumorales cada vez más activas y
seguras para administrarlas a un paciente que padezca un cáncer.
Kishimoto, Y et al en "A phase II study
employing combination regimens containing KRN8602 in
drug-resistant acute myeloid leukemia and acute
lymphoblastic leukemia"; Anti-Cancer Drugs (1999
MAR), 10(3),267-73, y Hiraoka et al
in: "Pilot late phase II study of KRN8602 (MX2), a novel
anthracycline derivative, for acute leukemia- -a dose finding
study in combination" Gan to kagaku ryoho [Japanese Journal of
Cancer and chemotherapy], (1999 JAN)
26(1), 93-9 describen el uso combinado de una morfolinil antraciclina denominada MX2 o KRN8602 en combinación con un antimetabolito, un antimitótico y un esteroide inmunosupresor en el tratamiento de leucemia aguda.
26(1), 93-9 describen el uso combinado de una morfolinil antraciclina denominada MX2 o KRN8602 en combinación con un antimetabolito, un antimitótico y un esteroide inmunosupresor en el tratamiento de leucemia aguda.
Sola, F et al in "The antitumor
efficacy of cytotoxic drugs is potentiated by treatment with PNU
145156E, a growth-factor-complexing
molecule", Cancer Chemotherapy and Pharmacology, (1999)
43(3) 241-246, describe la combinación de
PNU 145156E, una molécula no citotóxica con cuatro fármacos
citotóxicos, que comprende
metoxi-morfolinil-doxorrubicina, y
que da como resultado un aumento in vitro e in vivo
(ratones) de la eficacia antitumoral sin añadir toxicidad.
El aumento de la eficacia antitumoral de un
conocido compuesto antitumoral, administrando el mismo en
combinación con uno o más compuestos antitumorales diferentes para
obtener una sinergia terapéutica, es una necesidad fuertemente
sentida en el campo de la terapia anticancerosa.
La presente invención satisface tal necesidad
proporcionando un derivado de antraciclina que es una morfolinil
antraciclina, administrado en combinación con al menos otra
sustancia farmacéutica eficaz en la terapia anticancerosa, de
manera que un efecto sinérgico puede ponerse de manifiesto.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente
invención son preparaciones combinadas que comprenden una morfolinil
antraciclina administrada en combinación con otra sustancia
farmacéutica eficaz en terapia anticancerosa que es un inhibidor de
topoisomerasa II.
Los derivados de antraciclina de acuerdo con
esta invención son morfolinil antraciclinas que tienen la fórmula
(I) y (II)
Los nombres químicos de las morfolinil
antraciclinas de fórmula (I) y (II) son
3'-desamino-3'-(2-metoxi-4-morfolinil)doxorrubicina.HCl
(I), conocida también como metoximorfolino doxorrubicina (MMDX,
código interno PNU 152243), y
3'-desamino-3'-(4-morfolinil)-13-desoxo-10-hidroxi-carminomicina
(II), conocida también como MX2.
El MMDX es un derivado de doxorrubicina obtenido
con la sustitución del -NH_{2} en la posición 3' del resto
azúcar, con un grupo metoximorfolino. Este compuesto, sintetizado
durante un programa de investigación dirigido a identificar nuevas
antraciclinas con modos de acción al menos parcialmente nuevos y que
poseen un amplio espectro de actividad, se describió y reivindicó
en Bargiotti y col.. Patente de Estados Unidos Nº 4.672.057.
El MMDX es activo in vitro e in
vivo en células tumorales resistentes a las antraciclinas y que
presentan el fenotipo mdr, habiéndose identificado que este último
mecanismo ocurre también en el hombre.
No se observó resistencia cruzada en las células
tumorales resistentes al L-PAM o cisplatino (cDDP),
o en células resistentes a los inhibidores de topoisomerasa II
(resistentes a multifármacos).
El MMDX es activo después de administración
i.p., i.v. u oral, con buena actividad antitumoral en leucemias
murinas y en modelos tumorales murinos y humanos sólidos.
El compuesto difiere de la mayoría de las
antraciclinas por ser sumamente potente cuando se administra in
vivo, siendo la dosis i.v. óptima como mínimo 80 veces menor que
la de la doxorrubicina.
La alta lipofilicidad de la molécula, que
confiere al compuesto la capacidad de alcanzar altas concentraciones
intracelulares y es más probablemente una de las razones de su
eficacia en modelos resistentes, la hace eficaz también después de
administración oral.
El MX2, una morfolinil antraciclina
perteneciente a la familia de los derivados de
3'-desamina-3'-(4-morfolinilo)
de la
10-hidroxi-13-desoxocarminomicina,
se describió y reivindicó en Otake et al., Patente de Estados
Unidos Nº 4.710.564.
El MX2 es activo in vitro e in
vivo en células tumorales resistentes a las antraciclinas y que
presentan el fenotipo mdr.
No se observó resistencia cruzada en células
tumorales resistentes a CTX, L-PAM y cDDP.
El MX2 es activo in vivo después de
administración i.p., i.v. y oral, con buena actividad antileucémica
y antitumoral en modelos tumorales murinos y humanos. El MX2 es
sumamente lipófilo y menos cardiotóxico que la doxorrubicina. El
principal factor limitante de la dosis de MX2 es la
mielosupresión.
Entre las sustancias farmacéuticas eficaces en
la terapia anticancerosa, que pueden usarse en asociación o en
combinación con una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II)
como se ha definido anteriormente, pueden mencionarse inhibidores
de topoisomerasa II tales como, por ejemplo, doxorrubicina,
epirrubicina, etopósido, tenipósido o mitoxantrona.
Como se usa en este documento, "terapia
anticancerosa" se refiere a todos los tipos de terapias para
tratar cánceres o neoplasmas o tumores malignos encontrados en
mamíferos comprendiendo seres humanos, incluyendo leucemias,
melanoma, tumores de hígado, mama, ovarios, próstata estómago,
páncreas, pulmón, riñón, colon y sistema nervioso central.
La administración de los constituyentes de las
preparaciones combinadas de la presente invención puede hacerse
simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Como ejemplo, una morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II) como se ha definido anteriormente, puede
administrarse antes que el otro fármaco anticanceroso.
Como ya se ha dicho, las preparaciones
combinadas de acuerdo con la invención pueden usarse en la terapia
anticancerosa. En una realización preferida, las preparaciones
combinadas de la invención pueden ser útiles para tratar un cáncer
de hígado, por ejemplo, un cáncer de hígado confinado principalmente
en el hígado, tal como, por ejemplo, un carcinoma hepatocelular o
un colangiocarcinoma o metástasis de hígado.
Los constituyentes de las preparaciones
combinadas de acuerdo con la invención pueden administrarse a un
paciente de cualquier manera aceptable que sea médicamente
aceptable incluyendo por vía oral, parenteral, o con enfoques
terapéuticos locorregionales tales como, por ejemplo, implantes. La
administración oral incluye el administrar los constituyentes de la
preparación combinada en una forma oral adecuada tal como, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas, suspensiones,
soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y similares. La
administración parenteral incluye el administrar los constituyentes
de la preparación combinada mediante inyección subcutánea,
intravenosa o intramuscular. Los implantes incluyen implantes
intraarteriales, por ejemplo, un implante intrahepático en la
arteria.
Las inyecciones e implantes son las vías de
administración preferidas porque permiten el control exacto de los
niveles de cadencia y dosificación utilizados para la
administración.
Por ejemplo, para tratar a un paciente que
padece de un cáncer de hígado como se ha definido anteriormente, se
puede realizar una administración intrahepática simultánea,
independiente, o secuencial de los constituyentes de la preparación
combinada, por la arteria hepática. Más precisamente, los
constituyentes de la preparación combinada pueden administrarse a
un paciente con un cáncer hepático metastático o con carcinoma
primario de hígado no tratado anteriormente, por la arteria
hepática directamente dentro de la entrada lateral de una línea
i.v. insertada dentro del tapón de un portacatéter intrahepático, o
mediante un catéter insertado dentro de la arteria hepática.
En una realización particular de la presente
invención, se puede administrar el MMDX por la arteria hepática,
como infusión; la dosis apropiada de MMDX, preferiblemente disuelta
previamente en solución salina, puede mezclarse con una cantidad
adecuada, por ejemplo una cantidad que varía de 1 ml a 100 ml de un
agente, por ejemplo aceite yodado (LIPIODOL^{TM}), que permanece
selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección a
través de la arteria hepática.
El método preferido verdadero y orden de
administración de los constituyentes de la preparación combinada de
la invención puede variar según, entre otros, la formulación
farmacéutica particular de la morfolinil antraciclina (I) o (II) a
utilizar, como se ha definido anteriormente, la formulación
farmacéutica particular del otro agente anticanceroso a utilizar,
el cáncer particular a tratar, la gravedad de la patología a tratar,
y el paciente particular a tratar. Los intervalos de dosificación
para la administración de las preparaciones combinadas de acuerdo
con la invención pueden variar con la edad, estado, sexo y extensión
de la enfermedad en el paciente, y puede determinarlos un
especialista en la técnica. El régimen de dosificación, por lo
tanto, puede confeccionarse para las condiciones particulares del
paciente, respuesta y tratamientos asociados, de una manera que sea
convencional para cualquier terapia y puede ser necesario que se
ajustado como respuesta a cambios en las condiciones y/o a la luz
de otras condiciones clínicas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona también productos que contienen una morfolinil
antraciclina de fórmula (I) o (II) como se ha definido
anteriormente, y al menos otro agente anticanceroso que es un
inhibidor de topoisomerasa II, como una preparación combinada para
su uso simultáneo, independiente o secuencial en terapia
anticancerosa.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden, mezcladas juntos, dos o
más constituyentes activos de las preparaciones combinadas de
acuerdo con la invención, y un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente
invención es una composición farmacéutica que comprende un soporte
o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo,
una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) como se ha
definido anteriormente y otro agente anticanceroso que es un
inhibidor de topoisomerasa II.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son útiles en la terapia anticancerosa. En particular,
pueden ser útiles para tratar un cáncer de hígado como se ha
definido anteriormente. Los soportes o excipientes
farmacéuticamente aceptables a utilizar en la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la invención, son bien
conocidos para los especialistas en la técnica de formular
compuestos en forma de composiciones farmacéuticas.
Por ejemplo, dichas composiciones farmacéuticas
pueden contener rutinariamente, por ejemplo, sales, agentes
tamponantes, conservantes y/o soportes compatibles farmacéuticamente
aceptables. Como se usa en este documento, "soporte
farmacéuticamente aceptable" se refiere a una o más cargas
sólidas o líquidas, diluyentes o sustancias de encapsulación
compatibles, que son adecuadas para administración a mamíferos
incluyendo seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral o intrahepática se formulan en forma
estéril. De este modo, la composición estéril puede ser una solución
o suspensión estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas para
administración intrahepática se formulan, por ejemplo, en una forma
que permanece selectivamente en un tumor de hígado después de su
inyección a través de la arteria hepática; LIPIODOL^{TM} es un
soporte apropiado para agentes anticancerosos que se puede usar para
administración intrahepática.
La cantidad de principio activo contenida en la
composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede variar
bastante ampliamente dependiendo de muchos factores tales como, por
ejemplo, la vía de administración y el vehículo. Como ejemplo, la
composición farmacéutica de la invención puede contener de 0,1 mg a
100 mg de MMDX, y de 1 mg a 1000 mg de un derivado de platino tal
como cisplatino.
Mediante el término "un efecto sinérgico
anticanceroso", como se utiliza en este documento, se hace
referencia a la inhibición del crecimiento tumoral, preferentemente
la regresión completa del tumor, administrando una cantidad eficaz
de la combinación de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o
(II) como se ha definido anteriormente y otro agente anticanceroso
que es un inhibidor de topoisomerasa II, en cantidades eficaces
para producir un efecto sinérgico anticanceroso en mamíferos,
incluyendo seres humanos.
Mediante el término "administrado" o
"administrando", como se usa en este documento, se hace
referencia a la administración parenteral y/u oral, y/o
locorregional, como se ha definido anteriormente. En el medicamento
preparado de acuerdo con la presente invención, la morfolinil
antraciclina puede administrarse simultáneamente con otro agente
anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II, o los
compuestos pueden administrarse secuencialmente en cualquier orden.
Se entenderá que el orden real preferido de administración variará
según, entre otros, la formulación particular de la morfolinil
antraciclina de fórmula (I) o (II) a utilizar, la formulación
particular del inhibidor de topoisomerasa II a utilizar, el modelo
tumoral particular a tratar, y el huésped particular a tratar.
En la preparación combinada de la presente
invención, para la administración de la morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II), el desarrollo de la terapia generalmente
empleada es de aproximadamente 0,1 mg/m^{2} a aproximadamente 100
mg/m^{2} de área superficial corporal. Más preferiblemente, el
desarrollo de la terapia empleada es de aproximadamente 1
mg/m^{2} a aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial
corporal.
En la preparación combinada de la presente
invención, para la administración del inhibidor de topoisomerasa
II, el desarrollo de la terapia generalmente empleada es de
aproximadamente 1 mg/m^{2} a aproximadamente 1000 mg/m^{2} de
área superficial corporal. Más preferiblemente, el desarrollo de la
terapia empleada es de 10 mg/m^{2} a aproximadamente 500
mg/m^{2} de área superficial corporal.
Como ya se ha dicho, la preparación
anticancerosa de la presente invención es adecuada para tratar, por
ejemplo, tumores de mama, ovarios, próstata, pulmón, colon, riñón,
estómago, páncreas, hígado, melanoma, leucemias y del sistema
nervioso central en mamíferos, incluyendo seres humanos; en
particular, es apropiada para tratar un cáncer de hígado.
La presente invención también proporciona un kit
terapéutico que comprende, en un medio recipiente apropiado, una
formulación farmacéutica de una morfolinil antraciclina de fórmula
(I) o (II) como se ha definido anteriormente y una formulación
farmacéutica de otro agente anticanceroso que es un inhibidor de
topoisomerasa II.
Por ejemplo, en un kit de acuerdo con la
invención, la morfolinil antraciclina y otro agente anticanceroso
que es un inhibidor de topoisomersa II, están presentes dentro de un
único medio recipiente o dentro de distintos medios recipientes.
Los kits de acuerdo con la invención están destinados a usarlos en
la terapia anticancerosa como se ha definido anteriormente, en
particular para el tratamiento de un cáncer de hígado.
Como se ha indicado anteriormente, el efecto de
la administración combinada de una morfolinil antraciclina de
fórmula (I) o (II), como se ha definido anteriormente y otra
sustancia anticancerosa eficaz en terapia anticancerosa que es un
inhibidor de topoisomersa II, aumenta significativamente (efecto
sinérgico) sin un aumento paralelo de la toxicidad.
En otras palabras, la preparación combinada de
la presente invención potencia los efectos anticancerosos de la
morfolinil antraciclina (I) o (II) como se ha definido anteriormente
y de la otra sustancia anticancerosa y, de esta manera, produce el
tratamiento más eficaz y menos tóxico para cánceres.
Las acciones superaditivas de las preparaciones
combinadas de la presente invención se demuestran, por ejemplo,
mediante ensayos in vivo.
Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas
de diversas condiciones y parámetros encontrados normalmente en la
terapia clínica, que son obvios para los especialistas en la
técnica, están dentro del alcance de esta invención.
Claims (16)
-
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1. Una preparación combinada que comprende una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II)2 y un agente anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II. - 2. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de topoisomerasa II se elige entre doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, tenipósido o mitoxantrona.
- 3. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que se formula como una composición farmacéutica que comprende, además, un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 4. Una preparación como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia anticancerosa.
- 5. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la terapia anticancerosa es una terapia para el cáncer de hígado.
- 6. Productos que contienen una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en la reivindicación 1 y un agente anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II, como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado, o secuencial en terapia anticancerosa.
- 7. Productos de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la terapia anticancerosa es una terapia para el cáncer de hígado.
- 8. Productos de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en los que la morfolinil antraciclina y dicho agente anticanceroso son para uso por separado o secuencial.
- 9. Productos de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 8, en los que el inhibidor de topoisomerasa II se elige entre doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, tenipósido o mitoxantrona.
- 10. Uso de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en la reivindicación 1 y un agente anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II, en la preparación de un medicamento para su uso en terapia anticancerosa, en el que la morfolinil antraciclina y dicho agente anticanceroso se administran simultáneamente, por separado, o secuencialmente.
- 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el inhibidor de topoisomerasa II se elige entre doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, tenipósido o mitoxantrona.
- 12. Un kit terapéutico que comprende, en un medio recipiente adecuado, una formulación farmacéutica de una morfolinil antraciclina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en la reivindicación 1 y una formulación farmacéutica de un agente anticanceroso que es un inhibidor de topoisomerasa II.
- 13. Un kit de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la morfolinil antraciclina y el agente anticanceroso están presentes dentro de un único medio recipiente.
- 14. Un kit de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la morfolinil antraciclina y el agente anticanceroso están presentes dentro de distintos medios recipientes.
- 15. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para su uso en terapia anticancerosa.
- 16. Un kit de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la terapia anticancerosa es terapia para el cáncer de hígado.
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