ES2330324T3

ES2330324T3 - Derivados del epotilon para el tratamiento del hepatoma y de otros canceres.

Info

Publication number: ES2330324T3
Application number: ES03725129T
Authority: ES
Inventors: John David Rothermel
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-05-01
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2023-04-30
Also published as: US20050282873A1; PT1503756E; RU2358730C2; CN1649585A; SI1503756T1; RU2004135307A; EP1503756A1; NO20045249L; NZ536178A; WO2003092683A1; CA2483826A1; AU2003227702A1; ZA200408492B; IL164783A0; PL371727A1; CY1109607T1; PL211114B1; CA2483826C; US20080161369A1; ATE439130T1

Abstract

El uso de un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en donde A representa O o NRN, en donde RN es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de este con necesidad de este; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y las metástasis de estos.

Description

Derivados del epotilon para el tratamiento del hepatoma y de otros cánceres.

La presente invención se relaciona con el uso de un derivado del epotilon de fórmula I como se define abajo para la preparación de un medicamento para tratar un animal de sangre caliente, especialmente un humano, que tiene un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales, que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios, que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y metástasis de estos, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado del epotilon de fórmula I como se define a continuación.

Los epotilones, especialmente los epotilones A, B y D, representan una nueva clase de agentes citotóxicos que estabilizan los microtúbulos (ver Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); o Hoefle et al., DE 41 38 042).

Sorprendentemente, actualmente se ha encontrado que los derivados del epotilon de fórmula I

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en donde A representa un O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es un O o un enlace, producen un efecto benéfico en el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales, que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios, que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y metástasis de estos.

Por lo tanto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto I para la fabricación de un medicamento para tratar un animal de sangre caliente, preferiblemente un humano, que tiene cáncer como se menciona anteriormente, que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado del epotilon de fórmula I, en la cual A representa un O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un animal de sangre caliente con necesidad de este.

El término "hepatoma" como se utiliza aquí, significa un cáncer caracterizado por al menos un tumor de hígado originado a partir de hepatocitos malignos. El hepatoma es una causa importante de muerte en ciertas áreas de África y el Sudeste Asiático. Los síntomas para la enfermedad son dolor abdominal, pérdida de peso, una masa del cuadrante superior derecho y deterioro inexplicado en un paciente estable, previamente con cirrosis. Algunas veces, la manifestación metabólica sistémica se produce, incluyendo la hipoglicemia, eritrocitosis, hipercalcemia y hiperlipidemia. Un nivel elevado de \alpha-fetoproteína es otro indicador utilizado en el diagnóstico. US, CT y MRI abdominal son importantes ayudas de diagnóstico y algunas veces puede detectar carcinomas subclínicos. El tratamiento de hepatoma generalmente no es satisfactorio, ya que el tumor no es radiosensible y la quimioterapia por lo general no es exitosa.

El término "cáncer primario de las trompas de falopio" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, un cáncer que puede ser limitado a una o ambas trompas de falopio con o sin extensión pélvica, pero también un cáncer que involucra los implantes peritoneales fuera de la pelvis y/o la metástasis.

El término "radioterapia" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, el tratamiento de una enfermedad por radiación de ionización.

El término "citoquina" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a IL-2 y IFN-\alpha.

El término "orquiectomía" como se utiliza aquí significa la excisión de uno de los dos testículos.

El término "compuesto de platino" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.

Los términos "tratamiento" o "tratar" como se utilizan aquí comprenden el tratamiento de pacientes con hepatoma, que están en una pre-etapa de dicha enfermedad o que fueron sometidos a una resección quirúrgica de un tumor en el hígado, cuyo tratamiento ocasiona una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en dichos pacientes.

El término "respuesta completa" como se utiliza aquí significa en particular a la resolución de toda enfermedad medible o evaluable.

El término "respuesta parcial" como se utiliza aquí significa en particular una reducción mayor que o igual al 50% en la enfermedad medible o evaluable en la ausencia de progresión en cualquier sitio particular de la enfermedad.

El término "enfermedad estable" como se utiliza aquí significa en particular una disminución menor del 50% o aumento menor del 25% en la enfermedad medible o evaluable.

El término "anti-diarreico estándar" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, opiáceos naturales, tales como tintura de opio, calmante, y codeína, opiáceos sintéticos, tales como difenoxilato, difenoxina y loperamida, subsalicilato de bismuto, octreótido, especialmente en la forma como se comercializa bajo la marca comercial SANDOSTATIN LAR^{TM}, antagonistas de la motilina y remedios antidiarréicos tradicionales, tales como caolín, pectina, berberina y agentes muscarínicos. El agente antidiarréico se administra como una medida preventiva en todo el ciclo del tratamiento o según sea necesario cuando la diarrea se produce. El agente antidiarréico se administra para prevenir, controlar o eliminar la diarrea que algunas veces se asocia con la administración de epotilones, especialmente el epotilon B.

A menos que se indique de otra manera, en la presente divulgación los radicales orgánicos y compuestos designados "inferior" contienen no más de 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono.

Un compuesto de fórmula I en la cual A representa un O, R es un hidrógeno y Z es un O, se conoce como epotilon A; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es un metilo y Z es un O, se conoce como epotilon B; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es un hidrógeno y Z es un enlace, se conoce como epotilon C; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es un metilo y Z es un enlace, se conoce como epotilon D.

Los derivados del epotilon de fórmula I, en la cual A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, y los métodos para la preparación de tales derivados del epotilon son en particular genérica y específicamente revelados en las patentes y aplicaciones de las patentes WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, WO 98/22461 y WO 00/31247 en cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. El objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones comprendidas por estas patentes y aplicaciones de las patentes se incorporan aquí en la presente aplicación por referencia a estas aplicaciones. Así mismo, se abarcan los esteroisómeros correspondientes así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo, solvatos y polimorfos, que se revelan en esta. Los derivados del epotilon de fórmula I se pueden administrar como se describe en las publicaciones citadas anteriormente, por ejemplo, epotilon B, se pueden administrar como parte de las composiciones farmacéuticas que se revelan en WO 99/39694, en particular el epotilon B se puede utilizar formulado en el polietilen glicol 300 (PEG 300) cuya composición tiene que ser pre-diluida en solución de cloruro de sodio 0.9% para obtener una concentración de 1 mg/mL.

La transformación del epotilon B a la lactama correspondiente se revela en el Esquema 21 (página 31, 32) y el Ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48-50). La transformación de un compuesto de fórmula I, que es diferente del epotilon B en la lactama correspondiente se puede lograr análogamente. Los correspondientes derivados del epotilon de fórmula I en donde R_{N} es un alquilo inferior se pueden preparar por métodos conocidos en el oficio, tal como una reacción de alquilación reductora a partir del derivado del epotilon en donde R_{N} es un hidrógeno.

Se comprenderá que en la discusión de métodos, las referencias a los ingredientes activos se entienden también que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos ingredientes activos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de este, también se puede utilizar en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; cáncer de mama, que se desarrolla después del tratamiento con agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de células renales, que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; melanoma, que se desarrolla después de radioterapia; cáncer de próstata que se desarrolla después de orquiectomía; cáncer de ovarios, que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorectal, que se desarrolla después de radioterapia y/o tratamiento con oxaliplatino o irinotecan; y metástasis

En una modalidad preferida de la invención, se emplea un derivado del epotilon de fórmula I en donde A representa un O, R es un alquilo inferior, especialmente metilo, etilo o n-propil, o hidrógeno y Z es un O o un enlace. Más preferiblemente, se emplea un derivado del epotilon de fórmula I, en donde A representa un O, R es un metilo y Z es un O, compuesto que se conoce también como epotilon B.

En particular, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar un animal de sangre caliente que tiene hepatoma que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado del epotilon de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, especialmente hepatoma que se desarrolla después de radioterapia y/o no puede ser controlado por resección quirúrgica.

Una modalidad de la invención se refiere al tratamiento de cáncer de ovario, que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia.

Una modalidad de la invención se refiere al tratamiento de cáncer primario de las trompas de falopio, especialmente dicho cáncer que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o radioterapia, preferiblemente cáncer de la trompa de Falopio, el cual es un adenocarcinoma papilar seroso.

Una modalidad de la invención se refiere al tratamiento de cáncer primario peritoneal, que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o radioterapia.

Una modalidad de la invención se refiere al tratamiento de carcinoma de células renales, que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía

Los usos para tratar un animal de sangre caliente que tiene un cáncer según se revela en este documento, se puede emplear en la forma de una mono terapia o además a otras formas de terapias, por ejemplo, radicación o, en particular, junto con la administración de un anti-diarreico estándar.

La estructura de los ingredientes activos identificados por números de códigos, genéricos o nombres comerciales, se puede tomar a partir de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de estas, se incorpora aquí por referencia. Alguien de habilidad en el oficio es completamente capaz de identificar los ingredientes activos y, basándose en estas referencias, también permite la fabricación y prueba de las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.

Alguien de habilidad en el pertinente oficio es completamente capaz de seleccionar modelos de prueba relevantes para demostrar los efectos benéficos de un compuesto de fórmula I en el hepatoma, mencionados anteriormente y de ahora en adelante.

La actividad farmacológica de un compuesto de fórmula I, en particular del epotilon B, se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio en donde los pacientes que sufren del hepatoma se tratan con ciclos de 4-semanas continuas (tres semanas si/una semana de descanso) del epotilon B, hasta que se produzca cualquiera la progresión de la enfermedad o los efectos secundarios inaceptables. La respuesta inicialmente se puede evaluar después de los primeros dos ciclos, y se puede determinar, por ejemplo, por uno de los métodos de diagnóstico mencionados anteriormente y/o la estabilización o mejora en los síntomas clínicos. Las evaluaciones de la respuesta se pueden realizar, por ejemplo, cada dos ciclos en lo sucesivo.

Las preparaciones de un compuesto de fórmula I, para la administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente oral, y para la administración enteral, tales como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, se prefieren especialmente. Las preparaciones contienen el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se trata y sobre las especies, su edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.

Se da preferencia a una composición farmacéutica que es apropiada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano o mamífero comercialmente útil, que sufre de una enfermedad que es sensible a la inhibición de la despolimerización del microtúbulo, por ejemplo psoriasis o especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una cantidad efectiva respectivamente de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, cuando los grupos que forman sales están presentes, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásticas y otras proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere dicho tratamiento, especialmente que sufre de dicha enfermedad, que comprende un nuevo compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como ingrediente activo en una cantidad que es activa profilácticamente o en especial terapéuticamente contra dichas enfermedades, es igualmente preferido.

Las preparaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 0.000001% a 95% del ingrediente activo, por lo cual las formas de dosificación unitaria de administración preferiblemente tienen de aproximadamente 0.00001% a 90% y formas de dosis múltiples de administración preferiblemente tienen de aproximadamente 0.0001 a 0.5% en el caso de preparaciones para la administración enteral o 1% a 20% del ingrediente activo en el caso de preparaciones para la administración enteral. Las formas de dosificación unitaria son, por ejemplo, comprimidos con recubrimiento y sin recubrimiento, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, crema protectora de labios, gotas, atomizadores, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.0002 g a aproximadamente 1.0 g de ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, de recubrimiento, de disolución o liofilización.

Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo en el caso de preparaciones liofilizadas que contienen el ingrediente activo por sí solo o junto con un portador, por ejemplo manitol, se pueden utilizar antes de su uso. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizadores, agentes de humectación y/o emulsificantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las citadas soluciones o suspensiones pueden contener agentes que incrementan la viscosidad, usualmente sodio carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina, o también solubilizadores, por ejemplo ®Tween 80 [polioxietileno (20) sorbitan mono-oleato; marca comercial de ICI Americas, Inc, USA].

Las suspensiones en aceite contienen como el componente oleoso, los aceites vegetales, sintético, o semi-sintético rutinarios para propósitos de inyección. En cuanto a estos, se puede hacer especial mención de los ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido laúrico, ácido tridecíclico, ácido mirístico, ácido pentadecíclico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o los correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, \beta-caroteno o 3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o polihídrico, por ejemplo un mono-, di- o trihídrico, alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de estos, pero especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácidos grasos, por consiguiente, se mencionan los siguientes: etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (polioxietileno glicerol trioleato de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicosilados insaturados preparados por alcohólisis de aceite de semilla de albaricoque y que consisten de glicéridos y polietilen glicol éster; Gattefossé, France), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcohólisis de TCM y que consisten de glicéridos y polietilen glicol éster; Gattefossé, France), y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C_{8} a C_{12} de Hüls AG, Germany), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de castor, aceite de ajonjolí, aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete.

La fabricación de preparaciones inyectables, por lo general se realiza bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los contenedores.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral, se pueden obtener, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si es necesario se granula la mezcla resultante, y el proceso de la mezcla o gránulos, si se desea, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos, si es necesario por la inclusión de excipientes adicionales.

Los portadores apropiados son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricalcio o fosfato hidrógeno de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo maíz, trigo, arroz o almidón de patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón carboximetil, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal de estos, tales como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de estos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilen glicol, o derivados de estos.

Los núcleos de comprimidos se pueden proporcionar con apropiado, si fuera necesario recubrimientos entéricos, utilizando inter alia soluciones de azúcar concentradas que pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tales como acetilcelulosa ftalato o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato. Los colorantes o pigmentos se pueden adicionar a los comprimidos o recubrimientos del comprimido, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas administrables oralmente, también incluyen cápsulas duras que consisten de gelatina, y también suaves, las cápsulas selladas que consisten de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si fuera necesario estabilizadores. En cápsulas suaves, el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en excipientes líquidos apropiados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno o propileno glicol, a las cuales los estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso del polioxietileno sorbitan, también se pueden adicionar.

Las preparaciones farmacéuticas administrable vía rectal, apropiadas son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorios apropiadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilen glicoles o alcanoles superiores.

Las formulaciones apropiadas para la administración enteral son en primer lugar soluciones acuosas (por ejemplo en solución salina fisiológica, obtenible diluyendo soluciones en polietilen glicol, tales como polietilen glicol (PEG) 300 o PEG 400] de un ingrediente activo en la forma soluble en agua, por ejemplo, una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas inyectables que contienen agentes que incrementan la viscosidad, por ejemplo, sodio carboximetilcelulosa, sorbitol y/o dextrano, y cuando sea apropiado estabilizadores. El ingrediente activo, si fuera necesario junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado y se puede hacer en una solución antes de la administración enteral por la adición de solventes apropiados.

Soluciones tales como aquellas utilizadas, por ejemplo, para la administración enteral también se pueden emplear como soluciones de infusión.

Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico.

La dosificación efectiva de un compuesto de fórmula I, puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la severidad del hepatoma que se trata. De esta manera, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la ruta de administración y la función hepática y renal del paciente. Un médico, médico interno o veterinario de ordinaria habilidad, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima en el logro de la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce la eficacia sin toxicidad requiere un régimen basándose en las cinéticas de la biodisponibilidad de los ingredientes activos a los sitios dirigidos.

Si el animal de sangre caliente es un humano, la dosificación de un compuesto de fórmula I, es preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.1 a 75 mg/m, preferiblemente 0.25 a 50 mg/m, por ejemplo, 2.5 o 6 mg/m^{2}, una vez por semana durante dos a cuatro, por ejemplo, tres, semanas, seguido por 6 a 8 días de descanso en el caso de un paciente adulto.

El epotilon B preferiblemente se administra en una dosis que permite, el tratamiento de los cánceres mencionados en este documento y la dosis que se calcula de acuerdo con la fórmula (I)

(I)Dosis única (mg/m^{2}) = (0.1 a y) x N

en donde N es el número de semanas entre tratamientos y y es 6, en donde el epotilon B se administra en más de un ciclo de tratamiento después de un intervalo de una semana a seis semanas después del tratamiento precedente.

En una modalidad de la invención, el epotilon B se administra semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2}, preferiblemente entre 0.1 y 3 mg/m^{2}, por ejemplo, 2.5 o 3.0 mg/m^{2}, por tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas, especialmente un intervalo de una semana, después del tratamiento precedente. En otra modalidad de la invención dicho epotilon B preferiblemente se administra a un humano cada 18 a 24 días en una dosis que es entre aproximadamente 0.3 y 12 mg/m^{2}.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se define aquí, para el tratamiento de un cáncer según se menciona en este documento y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dicho cáncer.

Además, la presente invención proporciona un empaque comercial que comprende como ingredientes activos un compuesto de fórmula I junto con las instrucciones de uso de este, en el tratamiento de un cáncer.

Ejemplos Ejemplo 1

Un estudio multicéntrico abierto de grupo único en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7, 11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de bolo de 5 minutos, se repite cada semana, durante tres semanas seguido por una semana de descanso, en pacientes que tienen cáncer de ovarios, cáncer primario de Falopio, o primario peritoneal. Los pacientes tendrán que o bien no responder a una terapia previa de taxano/platino de primera línea, o haber recaído dentro de los seis meses de finalizar dicho tratamiento. Las quimioterapias diferentes de taxano/platino o un agente adicional a este régimen no serán permitidos. La población del estudio para este ensayo consiste de pacientes con cáncer de ovarios, primario de Falopio, o primario peritoneal, quienes o no han respondido a la terapia de taxano/platino de primera línea (o una combinación utilizando estos agentes), o pacientes que inicialmente responden pero han recaído dentro de los seis meses de finalizar el tratamiento. Se permite un tercer agente terapéutico se administra como parte de la terapia de taxano/platino, para la enfermedad reacia si todos los otros criterios se encuentran.

Este estudio está en curso. Muchos pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 2

Un estudio multicéntrico abierto de grupo único en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7, 11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de bolo de 5 minutos, se repite cada semana, durante tres semanas seguido por una semana de descanso, en pacientes con cáncer renal avanzado. El 7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de una semana de descanso del fármaco, hasta que se produce la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cada periodo de cuatro semanas, se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la respuesta del tumor, una semana después de su última dosis de cada otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden, en cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí, en opinión del investigador, la dosis original es intorelable o insegura para un paciente determinado, y sin dicha reducción de dosis el paciente se vería obligado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de las dosis se toman en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación de la eficacia, es de hasta seis ciclos. El estudio incluirá a pacientes con carcinoma celular transicional del riñón confirmado histológicamente. La histología mixta con un componente carcinoma celular transicional está permitida. Los pacientes pueden tener tanto enfermedad regional progresiva o enfermedad metástica.

Este ensayo está actualmente en curso. Muchos pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 3

Un estudio multicéntrico abierto de grupo único en dos etapas, para investigar la eficacia de la 7, 11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2}, como una infusión de bolo de 5 minutos se repite cada semana, durante tres semanas seguido por una semana de descanso, en pacientes con cáncer colorectal avanzado. La 7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil2-(2-metil-tiazol-4-il)- vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de una semana de descanso del fármaco, hasta que se produce la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cada periodo de cuatro semanas se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la respuesta del tumor, una semana después de su última dosis de cada otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden, en cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí, en opinión del investigador la dosis original es intorelable o insegura para un paciente determinado, y sin tal reducción de dosis el paciente se verá forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de las dosis se toman en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación de la eficacia es de hasta seis ciclos. La población del estudio para este ensayo consiste de pacientes con cáncer colorectal que han fracasado con la quimioterapia previa que contiene fluoropirimidina (tales como 5-FU y Xeloda) y se administran Irinotecan u oxaliplatino, ya sea en combinación o en secuencia (un régimen que contiene 5-flurouracil y un régimen posterior que contenga tanto Irinotecan como oxaliplatino). La quimioterapia previa se puede haber administrado ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento para la enfermedad metástica. Los pacientes que han recibido solo terapia adyuvante para su enfermedad son elegibles, siempre que hayan recaído dentro de los seis meses de finalizar dicho tratamiento, y que la terapia contuviera 5-FU y se administren el Irinotecan o el oxaliplatino en combinación como parte de un protocolo de investigación.

Este ensayo está en curso. Muchos pacientes muestran una respuesta positiva en este ensayo.

Ejemplo 4

Un estudio multicéntrico abierto de grupo único en dos etapas, para investigar la eficacia de la 7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra por vía intravenosa a 6.0 mg/m^{2}, como una infusión de bolo de 5 minutos se repite una vez cada tres semanas en pacientes con cáncer colorectal avanzado. La 7, 11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se administra una vez cada tres semanas, hasta que se produce la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Cada periodo de tres semanas se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la respuesta del tumor una semana después de la última dosis de cada tercer ciclo, iniciando con el Ciclo 3. Los pacientes pueden, en cualquier momento, haber reducido su dosis a 5.4 mg/m^{2} o 4.8 mg/m^{2} sí, en opinión del investigador la dosis original es intorelable o insegura para un paciente determinado, y sin dicha reducción de dosis el paciente se verá forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de la dosis se toman en el Registro de Administración de Dosis CRF.

El periodo de estudio de la evaluación de la eficacia es de hasta nueve ciclos.

La población del estudio para este ensayo consiste de pacientes con cáncer colorectal que han fracasado con la quimioterapia previa que contiene fluoropirimidina (tales como 5-FU y Xeloda) y tanto el Irinotecan como el oxaliplatino se administran en combinación o en secuencia (un régimen que contiene 5-flurouracil y un régimen posterior que contiene ya sea Irinotecan u oxaliplatino). La quimioterapia previa se puede haber administrado tanto como terapia adyuvante o como tratamiento para la enfermedad metástica. Los pacientes que han recibido solo la terapia adyuvante para su enfermedad son elegibles, siempre que hayan recaído dentro de los seis meses de finalizar dicho tratamiento y que la terapia tuviera 5-FU y se administran Irinotecan u oxaliplatino en combinación como parte de un protocolo de investigación.

Ejemplo 5

Un estudio multicéntrico abierto de grupo único en dos etapas, para investigar la eficacia de EP0906 se administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de bolo de 5 minutos una vez por semana, durante tres semanas seguido por una semana de descanso en pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente que son quimio-naive o que han fracasado a una quimioterapia previa. La 7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona, se administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de una semana de descanso del fármaco hasta que se produce la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Cada periodo de cuatro semanas se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la respuesta del tumor una semana después de su última dosis de cada otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden, en cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí, en opinión del investigador la dosis original es intorelable o insegura para un paciente determinado, y sin tal reducción de dosis, el paciente se verá forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de las dosis se toman en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación de la eficacia es de hasta seis ciclos.

La población del estudio para este ensayo consiste de pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente, que han demostrado evidencia de progresión de la enfermedad.

\bullet Los pacientes con cualquier cáncer de próstata probado histológicamente con enfermedad metástica medible o progresión de PSA >20 ng/ml después de una terapia hormonal inicial, serán elegibles.

\bullet Los pacientes se deben mantener con terapia de ablación androgénica con un agonista de LHRH o que hayan sido sometidos a una orquiectomía.

\bullet Los pacientes en los que la bicalutamida o flutamida se hayan retirado recientemente deben demostrar la progresión de la enfermedad y ser al menos 6 semanas y 4 semanas respectivamente, más allá de la suspensión de dichos agentes. Los pacientes que toman PC SPES deben interrumpir la terapia por un mínimo de 4 semanas.

\bullet Para pacientes con progresión de la enfermedad definida solamente por el aumento de PSA: dos alzas consecutivas en la medición de PSA, durante un periodo de 4 semanas (cada uno separado del anterior por 2 semanas). La última medición debe ser al menos 50% mayor que el nadir logrado de PSA, después de la última maniobra terapéutica. Para los pacientes que suspendieron la terapia con bicalutamida antes de entrar al estudio, una tercera medición del ascenso de PSA, es necesaria 2 semanas a partir de la segunda medición de PSA (i.e. durante un período de 6 semanas).

Ejemplo 6 Cápsulas suaves

5000 cápsulas de gelatina suaves, que contienen cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I, se preparan de la siguiente manera:

Composición

Ingrediente activo	250 g
Lauroglicol	2 litros

Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado, se suspende en Lauroglykol® (propileno glicol laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) y se muele en un pulverizador húmedo a un tamaño de grano de aproximadamente 1 a 3 \mum. Las porciones que contienen cada una 0.419 g de la mezcla, luego se llenan en cápsulas de gelatina suave mediante una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 7 Solución para infusión

El compuesto del ejemplo 1, 2, 3 o 4 se disolvió a una concentración de 1 mg/ml en polietilen glicol 300 (PEG 300) y se llenó en viales de 2 ml. Para la infusión, esta solución se diluye con 50 a 100 ml de 0.9% de solución salina de acuerdo con la Farmacopea Americana.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citadas en la descripción

\bullet DE 4138042 [0002]

\bullet WO 9310121 A [0018]

\bullet US 6194181 B [0018]

\bullet WO 9825929 A [0018]

\bullet WO 9808849 A [0018]

\bullet WO 9943653 A [0018]

\bullet WO 9939694 A [0018] [0018]

\bullet WO 9822461 A [0018]

\bullet WO 0031247 A [0018]

\bullet WO 9902514 A [0019]

Literatura no-patente citada en la descripción

\bulletGerth, K. et al. J. Antibiot., 1996, vol. 49, 560-3 [0002]

Claims

1. El uso de un compuesto de fórmula I

2

en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de este con necesidad de este; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y las metástasis de estos.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual se administra un derivado del epotilon de fórmula I en donde A representa un O, R es un metilo y Z es O o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el derivado del epotilon está en una dosis que permite el tratamiento de dicha enfermedad y la dosis que se calcula de acuerdo con la fórmula (I)

(I)Dosis única (mg/m^{2}) = (0.1 a y) x N

en donde N es el número de semanas entre los tratamientos y y es 6, en donde dicho epotilon se administra en más de un ciclo de tratamiento, después de un intervalo de una semana a seis semanas después del tratamiento precedente.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende la administración de dicho derivado del epotilon semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2}.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende la administración de dicho derivado del epotilon semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente 0.1 a 6 mg/m^{2} por tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas después del tratamiento precedente.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende la administración de dicho derivado del epotilon cada tercera semana en una dosis que es entre aproximadamente 0.3 a 12 mg/m^{2}.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cáncer es un hepatoma.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es un hepatoma que se desarrolla después de la radioterapia.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer de ovarios que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer primario de las trompas de falopio.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer primario de las trompas de falopio que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o radioterapia.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en donde el cáncer de la trompa de falopio es el adenocarcinoma papilar seroso.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es el cáncer primario peritoneal que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o radioterapia.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es el carcinoma de células renales que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía.