ES2330324T3 - Derivados del epotilon para el tratamiento del hepatoma y de otros canceres. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en donde A representa O o NRN, en donde RN es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable de este con necesidad de este; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y las metástasis de estos.
Description
Derivados del epotilon para el tratamiento del
hepatoma y de otros cánceres.
La presente invención se relaciona con el uso de
un derivado del epotilon de fórmula I como se define abajo para la
preparación de un medicamento para tratar un animal de sangre
caliente, especialmente un humano, que tiene un cáncer seleccionado
de hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer
primario peritoneal; carcinoma de células renales, que se
desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia
y/o nefrotomía; cáncer de ovarios, que se desarrolla después del
tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y
metástasis de estos, que comprende la administración a dicho animal
de una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado del
epotilon de fórmula I como se define a continuación.
Los epotilones, especialmente los epotilones A,
B y D, representan una nueva clase de agentes citotóxicos que
estabilizan los microtúbulos (ver Gerth, K. et al., J.
Antibiot. 49, 560-3 (1996); o Hoefle et al.,
DE 41 38 042).
Sorprendentemente, actualmente se ha encontrado
que los derivados del epotilon de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A representa un O o
NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es
un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es un O o un enlace, producen
un efecto benéfico en el tratamiento de un cáncer seleccionado de
hepatoma; cáncer primario de las trompas de falopio; cáncer primario
peritoneal; carcinoma de células renales, que se desarrolla después
del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrotomía;
cáncer de ovarios, que se desarrolla después del tratamiento con un
compuesto de platino o radioterapia; y metástasis de
estos.
Por lo tanto, la invención se relaciona con el
uso de un compuesto I para la fabricación de un medicamento para
tratar un animal de sangre caliente, preferiblemente un humano, que
tiene cáncer como se menciona anteriormente, que comprende la
administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un
derivado del epotilon de fórmula I, en la cual A representa un O o
NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es
un hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, a un animal de sangre caliente
con necesidad de este.
El término "hepatoma" como se utiliza aquí,
significa un cáncer caracterizado por al menos un tumor de hígado
originado a partir de hepatocitos malignos. El hepatoma es una causa
importante de muerte en ciertas áreas de África y el Sudeste
Asiático. Los síntomas para la enfermedad son dolor abdominal,
pérdida de peso, una masa del cuadrante superior derecho y
deterioro inexplicado en un paciente estable, previamente con
cirrosis. Algunas veces, la manifestación metabólica sistémica se
produce, incluyendo la hipoglicemia, eritrocitosis, hipercalcemia y
hiperlipidemia. Un nivel elevado de
\alpha-fetoproteína es otro indicador utilizado en
el diagnóstico. US, CT y MRI abdominal son importantes ayudas de
diagnóstico y algunas veces puede detectar carcinomas subclínicos.
El tratamiento de hepatoma generalmente no es satisfactorio, ya que
el tumor no es radiosensible y la quimioterapia por lo general no
es exitosa.
El término "cáncer primario de las trompas de
falopio" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, un
cáncer que puede ser limitado a una o ambas trompas de falopio con o
sin extensión pélvica, pero también un cáncer que involucra los
implantes peritoneales fuera de la pelvis y/o la metástasis.
El término "radioterapia" como se utiliza
aquí incluye, pero no se limita a, el tratamiento de una enfermedad
por radiación de ionización.
El término "citoquina" como se utiliza aquí
incluye, pero no se limita a IL-2 y
IFN-\alpha.
El término "orquiectomía" como se utiliza
aquí significa la excisión de uno de los dos testículos.
El término "compuesto de platino" como se
utiliza aquí incluye, pero no se limita a carboplatino, cisplatino
y oxaliplatino.
Los términos "tratamiento" o "tratar"
como se utilizan aquí comprenden el tratamiento de pacientes con
hepatoma, que están en una pre-etapa de dicha
enfermedad o que fueron sometidos a una resección quirúrgica de un
tumor en el hígado, cuyo tratamiento ocasiona una respuesta
completa, respuesta parcial o enfermedad estable en dichos
pacientes.
El término "respuesta completa" como se
utiliza aquí significa en particular a la resolución de toda
enfermedad medible o evaluable.
El término "respuesta parcial" como se
utiliza aquí significa en particular una reducción mayor que o igual
al 50% en la enfermedad medible o evaluable en la ausencia de
progresión en cualquier sitio particular de la enfermedad.
El término "enfermedad estable" como se
utiliza aquí significa en particular una disminución menor del 50%
o aumento menor del 25% en la enfermedad medible o evaluable.
El término "anti-diarreico
estándar" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a,
opiáceos naturales, tales como tintura de opio, calmante, y
codeína, opiáceos sintéticos, tales como difenoxilato, difenoxina y
loperamida, subsalicilato de bismuto, octreótido, especialmente en
la forma como se comercializa bajo la marca comercial SANDOSTATIN
LAR^{TM}, antagonistas de la motilina y remedios antidiarréicos
tradicionales, tales como caolín, pectina, berberina y agentes
muscarínicos. El agente antidiarréico se administra como una medida
preventiva en todo el ciclo del tratamiento o según sea necesario
cuando la diarrea se produce. El agente antidiarréico se administra
para prevenir, controlar o eliminar la diarrea que algunas veces se
asocia con la administración de epotilones, especialmente el
epotilon B.
A menos que se indique de otra manera, en la
presente divulgación los radicales orgánicos y compuestos designados
"inferior" contienen no más de 7, preferiblemente no más de 4,
átomos de carbono.
Un compuesto de fórmula I en la cual A
representa un O, R es un hidrógeno y Z es un O, se conoce como
epotilon A; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es
un metilo y Z es un O, se conoce como epotilon B; un compuesto de
fórmula I en donde A representa O, R es un hidrógeno y Z es un
enlace, se conoce como epotilon C; un compuesto de fórmula I en
donde A representa O, R es un metilo y Z es un enlace, se conoce
como epotilon D.
Los derivados del epotilon de fórmula I, en la
cual A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es un hidrógeno o
alquilo inferior, R es un hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un
enlace, y los métodos para la preparación de tales derivados del
epotilon son en particular genérica y específicamente revelados en
las patentes y aplicaciones de las patentes WO 93/10121, US
6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, WO
98/22461 y WO 00/31247 en cada caso en particular en las
reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los
ejemplos de trabajo. El objeto de los productos finales, las
preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones comprendidas por
estas patentes y aplicaciones de las patentes se incorporan aquí en
la presente aplicación por referencia a estas aplicaciones. Así
mismo, se abarcan los esteroisómeros correspondientes así como las
modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo, solvatos y
polimorfos, que se revelan en esta. Los derivados del epotilon de
fórmula I se pueden administrar como se describe en las
publicaciones citadas anteriormente, por ejemplo, epotilon B, se
pueden administrar como parte de las composiciones farmacéuticas que
se revelan en WO 99/39694, en particular el epotilon B se puede
utilizar formulado en el polietilen glicol 300 (PEG 300) cuya
composición tiene que ser pre-diluida en solución de
cloruro de sodio 0.9% para obtener una concentración de 1 mg/mL.
La transformación del epotilon B a la lactama
correspondiente se revela en el Esquema 21 (página 31, 32) y el
Ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48-50). La
transformación de un compuesto de fórmula I, que es diferente del
epotilon B en la lactama correspondiente se puede lograr
análogamente. Los correspondientes derivados del epotilon de
fórmula I en donde R_{N} es un alquilo inferior se pueden preparar
por métodos conocidos en el oficio, tal como una reacción de
alquilación reductora a partir del derivado del epotilon en donde
R_{N} es un hidrógeno.
Se comprenderá que en la discusión de métodos,
las referencias a los ingredientes activos se entienden también que
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
ingredientes activos tienen, por ejemplo, al menos un centro
básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las
correspondientes sales de adición de ácido también se pueden formar
teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los
ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH)
también pueden formar sales con bases. El ingrediente activo o una
sal farmacéuticamente aceptable de este, también se puede utilizar
en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para
la cristalización.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma; cáncer
primario de las trompas de falopio; cáncer primario peritoneal;
cáncer de mama, que se desarrolla después del tratamiento con
agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de células renales,
que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina,
radioterapia y/o nefrotomía; melanoma, que se desarrolla después de
radioterapia; cáncer de próstata que se desarrolla después de
orquiectomía; cáncer de ovarios, que se desarrolla después del
tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer
colorectal, que se desarrolla después de radioterapia y/o
tratamiento con oxaliplatino o irinotecan; y metástasis
En una modalidad preferida de la invención, se
emplea un derivado del epotilon de fórmula I en donde A representa
un O, R es un alquilo inferior, especialmente metilo, etilo o
n-propil, o hidrógeno y Z es un O o un enlace. Más
preferiblemente, se emplea un derivado del epotilon de fórmula I, en
donde A representa un O, R es un metilo y Z es un O, compuesto que
se conoce también como epotilon B.
En particular, la presente invención se
relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, para la
preparación de un medicamento para tratar un animal de sangre
caliente que tiene hepatoma que comprende la administración de una
cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado del epotilon de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
especialmente hepatoma que se desarrolla después de radioterapia y/o
no puede ser controlado por resección quirúrgica.
Una modalidad de la invención se refiere al
tratamiento de cáncer de ovario, que se desarrolla después del
tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia.
Una modalidad de la invención se refiere al
tratamiento de cáncer primario de las trompas de falopio,
especialmente dicho cáncer que se desarrolla después del
tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o radioterapia,
preferiblemente cáncer de la trompa de Falopio, el cual es un
adenocarcinoma papilar seroso.
Una modalidad de la invención se refiere al
tratamiento de cáncer primario peritoneal, que se desarrolla después
del tratamiento con un compuesto de platino, un taxano o
radioterapia.
Una modalidad de la invención se refiere al
tratamiento de carcinoma de células renales, que se desarrolla
después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o
nefrotomía
Los usos para tratar un animal de sangre
caliente que tiene un cáncer según se revela en este documento, se
puede emplear en la forma de una mono terapia o además a otras
formas de terapias, por ejemplo, radicación o, en particular, junto
con la administración de un anti-diarreico
estándar.
La estructura de los ingredientes activos
identificados por números de códigos, genéricos o nombres
comerciales, se puede tomar a partir de la edición actual del
compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos,
por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World
Publications). El contenido correspondiente de estas, se incorpora
aquí por referencia. Alguien de habilidad en el oficio es
completamente capaz de identificar los ingredientes activos y,
basándose en estas referencias, también permite la fabricación y
prueba de las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos
de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.
Alguien de habilidad en el pertinente oficio es
completamente capaz de seleccionar modelos de prueba relevantes
para demostrar los efectos benéficos de un compuesto de fórmula I en
el hepatoma, mencionados anteriormente y de ahora en adelante.
La actividad farmacológica de un compuesto de
fórmula I, en particular del epotilon B, se puede demostrar, por
ejemplo, en un estudio en donde los pacientes que sufren del
hepatoma se tratan con ciclos de 4-semanas
continuas (tres semanas si/una semana de descanso) del epotilon B,
hasta que se produzca cualquiera la progresión de la enfermedad o
los efectos secundarios inaceptables. La respuesta inicialmente se
puede evaluar después de los primeros dos ciclos, y se puede
determinar, por ejemplo, por uno de los métodos de diagnóstico
mencionados anteriormente y/o la estabilización o mejora en los
síntomas clínicos. Las evaluaciones de la respuesta se pueden
realizar, por ejemplo, cada dos ciclos en lo sucesivo.
Las preparaciones de un compuesto de fórmula I,
para la administración enteral, tal como administración nasal,
bucal, rectal o, especialmente oral, y para la administración
enteral, tales como administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, se
prefieren especialmente. Las preparaciones contienen el ingrediente
activo solo o, preferiblemente, junto con un portador
farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo
depende de la enfermedad que se trata y sobre las especies, su
edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos
individuales, y el modo de administración.
Se da preferencia a una composición farmacéutica
que es apropiada para la administración a un animal de sangre
caliente, especialmente un humano o mamífero comercialmente útil,
que sufre de una enfermedad que es sensible a la inhibición de la
despolimerización del microtúbulo, por ejemplo psoriasis o
especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una
cantidad efectiva respectivamente de un compuesto de fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable de este, cuando los grupos que
forman sales están presentes, junto con al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el tratamiento
profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades
neoplásticas y otras proliferativas de un animal de sangre caliente,
especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que
requiere dicho tratamiento, especialmente que sufre de dicha
enfermedad, que comprende un nuevo compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de este, como ingrediente activo en
una cantidad que es activa profilácticamente o en especial
terapéuticamente contra dichas enfermedades, es igualmente
preferido.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
aproximadamente 0.000001% a 95% del ingrediente activo, por lo cual
las formas de dosificación unitaria de administración
preferiblemente tienen de aproximadamente 0.00001% a 90% y formas
de dosis múltiples de administración preferiblemente tienen de
aproximadamente 0.0001 a 0.5% en el caso de preparaciones para la
administración enteral o 1% a 20% del ingrediente activo en el caso
de preparaciones para la administración enteral. Las formas de
dosificación unitaria son, por ejemplo, comprimidos con
recubrimiento y sin recubrimiento, ampollas, viales, supositorios o
cápsulas. Otras formas dosificación son, por ejemplo, ungüentos,
cremas, pastas, espumas, tinturas, crema protectora de labios,
gotas, atomizadores, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que
contienen de aproximadamente 0.0002 g a aproximadamente 1.0 g de
ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de una manera conocida per se, por
ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado,
granulación, de recubrimiento, de disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o
suspensiones que, por ejemplo en el caso de preparaciones
liofilizadas que contienen el ingrediente activo por sí solo o
junto con un portador, por ejemplo manitol, se pueden utilizar
antes de su uso. Las preparaciones farmacéuticas se pueden
esterilizar y/o pueden contener excipientes, por ejemplo
conservantes, estabilizadores, agentes de humectación y/o
emulsificantes, solubilizadores, sales para regular la presión
osmótica y/o soluciones reguladoras y se preparan de una manera
conocida per se, por ejemplo por medio de procesos
convencionales de disolución o liofilización. Las citadas soluciones
o suspensiones pueden contener agentes que incrementan la
viscosidad, usualmente sodio carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina, o
también solubilizadores, por ejemplo ®Tween 80 [polioxietileno (20)
sorbitan mono-oleato; marca comercial de ICI
Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite contienen como el
componente oleoso, los aceites vegetales, sintético, o
semi-sintético rutinarios para propósitos de
inyección. En cuanto a estos, se puede hacer especial mención de los
ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente
ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22,
especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido
laúrico, ácido tridecíclico, ácido mirístico, ácido pentadecíclico,
ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico,
ácido behénico o los correspondientes ácidos insaturados, por
ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido
brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de
antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o polihídrico, por
ejemplo un mono-, di- o trihídrico, alcohol, por ejemplo metanol,
etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de estos, pero
especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácidos grasos, por
consiguiente, se mencionan los siguientes: etil oleato, isopropil
miristato, isopropil palmitato, "Labrafil M 2375"
(polioxietileno glicerol trioleato de Gattefossé, Paris),
"Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicosilados insaturados
preparados por alcohólisis de aceite de semilla de albaricoque y
que consisten de glicéridos y polietilen glicol éster; Gattefossé,
France), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados
preparados por alcohólisis de TCM y que consisten de glicéridos y
polietilen glicol éster; Gattefossé, France), y/o "Miglyol
812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de
cadena C_{8} a C_{12} de Hüls AG, Germany), pero especialmente
aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de semilla de
algodón, aceite de almendra, aceite de castor, aceite de ajonjolí,
aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete.
La fabricación de preparaciones inyectables, por
lo general se realiza bajo condiciones estériles, como es el
llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los
contenedores.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración oral, se pueden obtener, por ejemplo, combinando el
ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si es necesario
se granula la mezcla resultante, y el proceso de la mezcla o
gránulos, si se desea, para formar comprimidos o núcleos de
comprimidos, si es necesario por la inclusión de excipientes
adicionales.
Los portadores apropiados son especialmente
rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo fosfato tricalcio o fosfato hidrógeno de
calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo
maíz, trigo, arroz o almidón de patata, metilcelulosa,
hidroxipropil metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa, y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como
los almidones mencionados anteriormente, también almidón
carboximetil, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una
sal de estos, tales como alginato de sodio. Los excipientes
adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y
lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o
sales de estos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o
polietilen glicol, o derivados de estos.
Los núcleos de comprimidos se pueden
proporcionar con apropiado, si fuera necesario recubrimientos
entéricos, utilizando inter alia soluciones de azúcar
concentradas que pueden contener goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos apropiados o
mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos
entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas,
tales como acetilcelulosa ftalato o hidroxipropilmetilcelulosa
ftalato. Los colorantes o pigmentos se pueden adicionar a los
comprimidos o recubrimientos del comprimido, por ejemplo para
propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes del
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas administrables
oralmente, también incluyen cápsulas duras que consisten de
gelatina, y también suaves, las cápsulas selladas que consisten de
gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las
cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de
gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tales como almidón de
maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, tales como talco o estearato
de magnesio, y si fuera necesario estabilizadores. En cápsulas
suaves, el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o
suspende en excipientes líquidos apropiados, tales como aceites
grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres
de ácidos grasos de etileno o propileno glicol, a las cuales los
estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido
graso del polioxietileno sorbitan, también se pueden adicionar.
Las preparaciones farmacéuticas administrable
vía rectal, apropiadas son, por ejemplo, supositorios que consisten
de una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio.
Las bases de supositorios apropiadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilen glicoles o alcanoles superiores.
Las formulaciones apropiadas para la
administración enteral son en primer lugar soluciones acuosas (por
ejemplo en solución salina fisiológica, obtenible diluyendo
soluciones en polietilen glicol, tales como polietilen glicol (PEG)
300 o PEG 400] de un ingrediente activo en la forma soluble en agua,
por ejemplo, una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas
inyectables que contienen agentes que incrementan la viscosidad, por
ejemplo, sodio carboximetilcelulosa, sorbitol y/o dextrano, y
cuando sea apropiado estabilizadores. El ingrediente activo, si
fuera necesario junto con excipientes, también puede estar en la
forma de un liofilizado y se puede hacer en una solución antes de
la administración enteral por la adición de solventes
apropiados.
Soluciones tales como aquellas utilizadas, por
ejemplo, para la administración enteral también se pueden emplear
como soluciones de infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales
como ácido sórbico o ácido benzoico.
La dosificación efectiva de un compuesto de
fórmula I, puede variar dependiendo del compuesto particular o la
composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la
severidad del hepatoma que se trata. De esta manera, el régimen de
dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores
incluyendo la ruta de administración y la función hepática y renal
del paciente. Un médico, médico interno o veterinario de ordinaria
habilidad, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I necesaria para prevenir,
contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión
óptima en el logro de la concentración de los ingredientes activos
dentro del rango que produce la eficacia sin toxicidad requiere un
régimen basándose en las cinéticas de la biodisponibilidad de los
ingredientes activos a los sitios dirigidos.
Si el animal de sangre caliente es un humano, la
dosificación de un compuesto de fórmula I, es preferiblemente en el
rango de aproximadamente 0.1 a 75 mg/m, preferiblemente 0.25 a 50
mg/m, por ejemplo, 2.5 o 6 mg/m^{2}, una vez por semana durante
dos a cuatro, por ejemplo, tres, semanas, seguido por 6 a 8 días de
descanso en el caso de un paciente adulto.
El epotilon B preferiblemente se administra en
una dosis que permite, el tratamiento de los cánceres mencionados
en este documento y la dosis que se calcula de acuerdo con la
fórmula (I)
(I)Dosis única
(mg/m^{2}) = (0.1 a y) x
N
en donde N es el número de semanas
entre tratamientos y y es 6, en donde el epotilon B se administra en
más de un ciclo de tratamiento después de un intervalo de una
semana a seis semanas después del tratamiento
precedente.
En una modalidad de la invención, el epotilon B
se administra semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente
0.1 a 6 mg/m^{2}, preferiblemente entre 0.1 y 3 mg/m^{2}, por
ejemplo, 2.5 o 3.0 mg/m^{2}, por tres semanas después de un
intervalo de una a seis semanas, especialmente un intervalo de una
semana, después del tratamiento precedente. En otra modalidad de la
invención dicho epotilon B preferiblemente se administra a un
humano cada 18 a 24 días en una dosis que es entre aproximadamente
0.3 y 12 mg/m^{2}.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula I como se define aquí, para el
tratamiento de un cáncer según se menciona en este documento y para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de dicho
cáncer.
Además, la presente invención proporciona un
empaque comercial que comprende como ingredientes activos un
compuesto de fórmula I junto con las instrucciones de uso de este,
en el tratamiento de un cáncer.
Un estudio multicéntrico abierto de grupo único
en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7,
11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de
bolo de 5 minutos, se repite cada semana, durante tres semanas
seguido por una semana de descanso, en pacientes que tienen cáncer
de ovarios, cáncer primario de Falopio, o primario peritoneal. Los
pacientes tendrán que o bien no responder a una terapia previa de
taxano/platino de primera línea, o haber recaído dentro de los seis
meses de finalizar dicho tratamiento. Las quimioterapias diferentes
de taxano/platino o un agente adicional a este régimen no serán
permitidos. La población del estudio para este ensayo consiste de
pacientes con cáncer de ovarios, primario de Falopio, o primario
peritoneal, quienes o no han respondido a la terapia de
taxano/platino de primera línea (o una combinación utilizando estos
agentes), o pacientes que inicialmente responden pero han recaído
dentro de los seis meses de finalizar el tratamiento. Se permite un
tercer agente terapéutico se administra como parte de la terapia de
taxano/platino, para la enfermedad reacia si todos los otros
criterios se encuentran.
Este estudio está en curso. Muchos pacientes
muestran una respuesta positiva en este estudio.
Un estudio multicéntrico abierto de grupo único
en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7,
11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de
bolo de 5 minutos, se repite cada semana, durante tres semanas
seguido por una semana de descanso, en pacientes con cáncer renal
avanzado. El
7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]
heptadecano-5,9-diona, se
administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de una
semana de descanso del fármaco, hasta que se produce la progresión
de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cada periodo de cuatro
semanas, se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la
respuesta del tumor, una semana después de su última dosis de cada
otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden, en
cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí, en
opinión del investigador, la dosis original es intorelable o
insegura para un paciente determinado, y sin dicha reducción de
dosis el paciente se vería obligado a retirarse del estudio. Todas
las modificaciones de las dosis se toman en el registro de
administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación
de la eficacia, es de hasta seis ciclos. El estudio incluirá a
pacientes con carcinoma celular transicional del riñón confirmado
histológicamente. La histología mixta con un componente carcinoma
celular transicional está permitida. Los pacientes pueden tener
tanto enfermedad regional progresiva o enfermedad metástica.
Este ensayo está actualmente en curso. Muchos
pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.
Un estudio multicéntrico abierto de grupo único
en dos etapas, para investigar la eficacia de la 7,
11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2}, como una infusión
de bolo de 5 minutos se repite cada semana, durante tres semanas
seguido por una semana de descanso, en pacientes con cáncer
colorectal avanzado. La
7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil2-(2-metil-tiazol-4-il)-
vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de una
semana de descanso del fármaco, hasta que se produce la progresión
de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cada periodo de cuatro
semanas se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron para la
respuesta del tumor, una semana después de su última dosis de cada
otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden, en
cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí, en
opinión del investigador la dosis original es intorelable o
insegura para un paciente determinado, y sin tal reducción de dosis
el paciente se verá forzado a retirarse del estudio. Todas las
modificaciones de las dosis se toman en el registro de
administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación
de la eficacia es de hasta seis ciclos. La población del estudio
para este ensayo consiste de pacientes con cáncer colorectal que
han fracasado con la quimioterapia previa que contiene
fluoropirimidina (tales como 5-FU y Xeloda) y se
administran Irinotecan u oxaliplatino, ya sea en combinación o en
secuencia (un régimen que contiene 5-flurouracil y
un régimen posterior que contenga tanto Irinotecan como
oxaliplatino). La quimioterapia previa se puede haber administrado
ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento para la enfermedad
metástica. Los pacientes que han recibido solo terapia adyuvante
para su enfermedad son elegibles, siempre que hayan recaído dentro
de los seis meses de finalizar dicho tratamiento, y que la terapia
contuviera 5-FU y se administren el Irinotecan o el
oxaliplatino en combinación como parte de un protocolo de
investigación.
Este ensayo está en curso. Muchos pacientes
muestran una respuesta positiva en este ensayo.
Un estudio multicéntrico abierto de grupo único
en dos etapas, para investigar la eficacia de la
7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra por vía intravenosa a 6.0 mg/m^{2}, como una infusión
de bolo de 5 minutos se repite una vez cada tres semanas en
pacientes con cáncer colorectal avanzado. La 7,
11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo
[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, se
administra una vez cada tres semanas, hasta que se produce la
progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Cada
periodo de tres semanas se considera un ciclo. Los pacientes se
evaluaron para la respuesta del tumor una semana después de la
última dosis de cada tercer ciclo, iniciando con el Ciclo 3. Los
pacientes pueden, en cualquier momento, haber reducido su dosis a
5.4 mg/m^{2} o 4.8 mg/m^{2} sí, en opinión del investigador la
dosis original es intorelable o insegura para un paciente
determinado, y sin dicha reducción de dosis el paciente se verá
forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de la
dosis se toman en el Registro de Administración de Dosis CRF.
El periodo de estudio de la evaluación de la
eficacia es de hasta nueve ciclos.
La población del estudio para este ensayo
consiste de pacientes con cáncer colorectal que han fracasado con
la quimioterapia previa que contiene fluoropirimidina (tales como
5-FU y Xeloda) y tanto el Irinotecan como el
oxaliplatino se administran en combinación o en secuencia (un
régimen que contiene 5-flurouracil y un régimen
posterior que contiene ya sea Irinotecan u oxaliplatino). La
quimioterapia previa se puede haber administrado tanto como terapia
adyuvante o como tratamiento para la enfermedad metástica. Los
pacientes que han recibido solo la terapia adyuvante para su
enfermedad son elegibles, siempre que hayan recaído dentro de los
seis meses de finalizar dicho tratamiento y que la terapia tuviera
5-FU y se administran Irinotecan u oxaliplatino en
combinación como parte de un protocolo de investigación.
Este ensayo está en curso. Muchos pacientes
muestran una respuesta positiva en este ensayo.
Un estudio multicéntrico abierto de grupo único
en dos etapas, para investigar la eficacia de EP0906 se administra
por vía intravenosa a 2.5 mg/m^{2} como una infusión de bolo de 5
minutos una vez por semana, durante tres semanas seguido por una
semana de descanso en pacientes con cáncer de próstata
andrógeno-independiente que son
quimio-naive o que han fracasado a una quimioterapia
previa. La
7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
se administra una vez cada semana, durante tres semanas seguido de
una semana de descanso del fármaco hasta que se produce la
progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Cada periodo
de cuatro semanas se considera un ciclo. Los pacientes se evaluaron
para la respuesta del tumor una semana después de su última dosis
de cada otro ciclo, iniciando con el Ciclo 2. Los pacientes pueden,
en cualquier momento, haber reducido su dosis a 2.0 mg/m^{2} sí,
en opinión del investigador la dosis original es intorelable o
insegura para un paciente determinado, y sin tal reducción de
dosis, el paciente se verá forzado a retirarse del estudio. Todas
las modificaciones de las dosis se toman en el registro de
administración de dosis CRF. El periodo de estudio de la evaluación
de la eficacia es de hasta seis ciclos.
La población del estudio para este ensayo
consiste de pacientes con cáncer de próstata
andrógeno-independiente, que han demostrado
evidencia de progresión de la enfermedad.
\bullet Los pacientes con cualquier cáncer de
próstata probado histológicamente con enfermedad metástica medible
o progresión de PSA >20 ng/ml después de una terapia hormonal
inicial, serán elegibles.
\bullet Los pacientes se deben mantener con
terapia de ablación androgénica con un agonista de LHRH o que hayan
sido sometidos a una orquiectomía.
\bullet Los pacientes en los que la
bicalutamida o flutamida se hayan retirado recientemente deben
demostrar la progresión de la enfermedad y ser al menos 6 semanas y
4 semanas respectivamente, más allá de la suspensión de dichos
agentes. Los pacientes que toman PC SPES deben interrumpir la
terapia por un mínimo de 4 semanas.
\bullet Para pacientes con progresión de la
enfermedad definida solamente por el aumento de PSA: dos alzas
consecutivas en la medición de PSA, durante un periodo de 4 semanas
(cada uno separado del anterior por 2 semanas). La última medición
debe ser al menos 50% mayor que el nadir logrado de PSA, después de
la última maniobra terapéutica. Para los pacientes que suspendieron
la terapia con bicalutamida antes de entrar al estudio, una tercera
medición del ascenso de PSA, es necesaria 2 semanas a partir de la
segunda medición de PSA (i.e. durante un período de 6 semanas).
Este ensayo está en curso. Muchos pacientes
muestran una respuesta positiva en este ensayo.
5000 cápsulas de gelatina suaves, que contienen
cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de
fórmula I, se preparan de la siguiente manera:
Composición
| Ingrediente activo | 250 g |
| Lauroglicol | 2 litros |
Proceso de preparación: El ingrediente activo
pulverizado, se suspende en Lauroglykol® (propileno glicol laurato,
Gattefossé S.A., Saint Priest, France) y se muele en un pulverizador
húmedo a un tamaño de grano de aproximadamente 1 a 3 \mum. Las
porciones que contienen cada una 0.419 g de la mezcla, luego se
llenan en cápsulas de gelatina suave mediante una máquina de
llenado de cápsulas.
El compuesto del ejemplo 1, 2, 3 o 4 se disolvió
a una concentración de 1 mg/ml en polietilen glicol 300 (PEG 300) y
se llenó en viales de 2 ml. Para la infusión, esta solución se
diluye con 50 a 100 ml de 0.9% de solución salina de acuerdo con la
Farmacopea Americana.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet DE 4138042 [0002]
\bullet WO 9310121 A [0018]
\bullet US 6194181 B [0018]
\bullet WO 9825929 A [0018]
\bullet WO 9808849 A [0018]
\bullet WO 9943653 A [0018]
\bullet WO 9939694 A [0018] [0018]
\bullet WO 9822461 A [0018]
\bullet WO 0031247 A [0018]
\bullet WO 9902514 A [0019]
\bulletGerth, K. et al. J.
Antibiot., 1996, vol. 49, 560-3
[0002]
Claims (14)
1. El uso de un compuesto de fórmula I
en donde A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es un hidrógeno o alquilo inferior, R es un
hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este con necesidad de este; para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer
seleccionado de hepatoma; cáncer primario de las trompas de
falopio; cáncer primario peritoneal; carcinoma de células renales
que se desarrolla después del tratamiento con una citoquina,
radioterapia y/o nefrotomía; cáncer de ovarios que se desarrolla
después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia;
y las metástasis de
estos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual se administra un derivado del epotilon de fórmula I en
donde A representa un O, R es un metilo y Z es O o una sal
farmacéuticamente aceptable de este.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en
donde el derivado del epotilon está en una dosis que permite el
tratamiento de dicha enfermedad y la dosis que se calcula de acuerdo
con la fórmula (I)
(I)Dosis única
(mg/m^{2}) = (0.1 a y) x
N
en donde N es el número de semanas
entre los tratamientos y y es 6, en donde dicho epotilon se
administra en más de un ciclo de tratamiento, después de un
intervalo de una semana a seis semanas después del tratamiento
precedente.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende la administración de dicho derivado del epotilon
semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente 0.1 a 6
mg/m^{2}.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende la administración de dicho derivado del epotilon
semanalmente en una dosis que es entre aproximadamente 0.1 a 6
mg/m^{2} por tres semanas después de un intervalo de una a seis
semanas después del tratamiento precedente.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 que
comprende la administración de dicho derivado del epotilon cada
tercera semana en una dosis que es entre aproximadamente 0.3 a 12
mg/m^{2}.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde el cáncer es un hepatoma.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el cáncer es un hepatoma que se desarrolla después de la
radioterapia.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el cáncer es un cáncer de ovarios que se desarrolla después
del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el cáncer es un cáncer primario de las trompas de
falopio.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el cáncer es un cáncer primario de las trompas de falopio
que se desarrolla después del tratamiento con un compuesto de
platino, un taxano o radioterapia.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o
11, en donde el cáncer de la trompa de falopio es el adenocarcinoma
papilar seroso.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el cáncer es el cáncer primario peritoneal que se
desarrolla después del tratamiento con un compuesto de platino, un
taxano o radioterapia.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el cáncer es el carcinoma de células renales que se
desarrolla después del tratamiento con una citoquina, radioterapia
y/o nefrotomía.
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