ES2266610T3 - Composiciones que comprenden epotilonas y su uso en el tratamiento del sindrome carcinoide. - Google Patents
Composiciones que comprenden epotilonas y su uso en el tratamiento del sindrome carcinoide. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I en donde A representa O o NRN en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R¿ es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, en donde ¿inferior¿ significa no más de 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino.
Description
Composiciones que comprenden epotilonas y su uso
en el tratamiento del síndrome carcinoide.
La presente invención se refiere al uso de una
epotilona de fórmula I como se define a continuación, sola o en
combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo
consistente en somatostatina o un derivado sintético de la misma,
interferón, 5-fluoruracilo, doxirrubicina,
ciclofosfamida, estreptozotocina y un anti-diarreico
estándar, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
del síndrome carcinoide o de al menos un tumor neuroendocrino; y a
una combinación que comprende un compuesto de fórmula I como más
adelante se define y al menos un compuesto seleccionado del grupo
consistente en somatostatina o un derivado sintético de la misma,
interferón, 5-fluoruracilo, doxorrubicina,
ciclofosfamida, estreptozotocina y un anti-diarreico
estándar.
Las epotilonas, en especial epotilonas A, B y D,
representan una nueva clase de agentes citotóxicos estabilizantes
de microtúbulos (véase, Perth, K. et al., J. Antibiot.
49, 560-3 (1996); o Hoefle et al., DE
41 38 042). La WO 01/92255 describe compuestos macrocíclicos de 16
miembros de fórmula (I)
Estos compuestos son agentes citotóxicos y se
pueden emplear para tratar cáncer y trastornos no cancerígenos
caracterizados por una hiperproliferación celular.
De manera sorprendente, se ha comprobado que los
derivados de epotilona de fórmula I
en donde A representa O o NR_{N}
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace,
producen un efecto beneficioso en el tratamiento del síndrome
carcinoide y/o de al menos un tumor
neuroendocrino.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula I en donde A representa O o NR_{N}
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del síndrome carcinoide o de al
menos un tumor neuroendocrino.
El síndrome carcinoide es una enfermedad no
metastática de mecanismo desconocido. El término "síndrome
carcinoide" tal y como aquí se utiliza se refiere a una
enfermedad, en particular la manifestación de una enfermedad
avanzada, cuyos síntomas incluyen enrojecimiento cutáneo, diarrea y
masa abdominal palpable o hepatomegalia. En dicha enfermedad, la
concentración en orina de ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA) está
relacionada habitualmente de forma directa con el volumen del tumor
y se correlaciona con la posibilidad de supervivencia. Un nivel de
>8 mg/24 horas de 5-HIAA es una medición sensible
en el 75% de todos los casos de síndrome carcinoide. Otro indicador
del síndrome es un incremento del nivel de serotonina en plasma, en
particular un nivel de serotonina en plasma mayor de alrededor de
alrededor de 250, especialmente 350 ng/ml.
\newpage
El término "tumor neuroendocrino" tal y
como aquí se utiliza incluye, pero no de forma limitativa, un tumor
de células de islas, gastrinoma, ViPoma y un tumor carcinoide. En
una modalidad preferida de la presente invención, un tumor
neuroendocrino es un tumor carcinoide. En otra modalidad preferida
de la presente invención, un tumor neuroendocrino es un tumor de
células de islas, gastrinoma o VIPoma.
El término "tumor carcinoide" tal y como
aquí se utiliza se refiere a un tumor neuroendocrino que surge de
las células de enterocromafina, cuyas células son dispersadas
principalmente por todo el intestino y bronquios principales. Los
péptidos sintetizados por tumores carcinoides incluyen
5-hidroxitriptamina y
5-hidroxitriptofano. El tumor carcinoide puede
formar también metástasis. El presente método es especialmente
adecuado para el tratamiento de metástasis formadas por un tumor
carcinoide.
Salvo que se diga lo contrario, en la presente
descripción los radicales y compuestos orgánicos designados como
"inferiores" contienen no más de 7, preferentemente no más de
4, átomos de carbono.
Un compuesto de fórmula I en donde A representa
O, R es hidrógeno, R' es metilo y Z es O se conoce como epotilona
A; un compuesto de fórmula I en donde A representa O, R es metilo,
R' es metilo y Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de
fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno, R' es metilo y Z
es un enlace se conoce como epotilona C; un compuesto de fórmula I
en donde A representa O, R es metilo, R' es metilo y Z es un enlace
se conoce como epotilona D.
Los derivados de epotilona de fórmula I en donde
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o
un enlace, así como los métodos para la preparación de tales
derivados de epotilona, se describen en particular de forma genérica
y específica en las siguientes patentes y solicitudes de patentes:
WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653,
WO 98/22461 y WO 00/31247, en donde en cada caso particular las
reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo, la materia objeto de los productos finales, los
preparados farmacéuticos y las reivindicaciones, se incorporan en
la presente descripción solo con fines de referencia. De manera
similar, están comprendidos los correspondientes estereoisómeros así
como las correspondientes modificaciones cristalinas, por ejemplo,
solvatos y polimorfos, tal como se describe en dichas publicaciones.
Los derivados de epotilona de fórmula I, especialmente epotilona B,
se pueden administrar como parte de composiciones farmacéuticas
como las descritas en WO 99/39694, en particular la epotilona B se
puede emplear formulada en polietilenglicol 300 (PEG 300) cuya
composición ha de ser diluida previamente en solución de cloruro
sódico al 0,9% para obtener una concentración de 1 mg/ml.
Los derivados de epotilona de fórmula I en donde
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metoxi, etoxi,
amino, metilamino, dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o
un enlace, así como métodos para la preparación y administración de
dichos derivados de epotilona, se describen en particular de forma
genérica y específica en la solicitud de patente WO 99/67252, la
cual se incorpora aquí solo con fines de referencia. También están
comprendidos los correspondientes estereoisómeros así como las
correspondientes modificaciones cristalinas, por ejemplo, solvatos y
polimorfos, tal y como allí se describen.
La transformación de epotilona B a la
correspondiente lactama se describe en el esquema 21 (páginas 31,
32) y ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48-50). La
transformación de un compuesto de fórmula I que es diferente de
epotilona B a la correspondiente lactama se puede realizar de manera
análoga. Los correspondientes derivados de epotilona de fórmula I
en donde R_{N} es alquilo inferior, se pueden preparar por métodos
conocidos en la técnica, tal como una reacción de alquilación
reductiva a partir del derivado de epotilona en donde R_{N} es
hidrógeno.
Los términos "tratamiento" o "tratar"
tal y como aquí se emplean comprenden el tratamiento de pacientes
que tienen síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino
o que se encuentran en una fase previa de dicha enfermedad, cuyo
tratamiento efectúa en dichos pacientes una respuesta completa, una
respuesta parcial o una enfermedad estable.
El término "respuesta completa" tal y como
aquí se emplea significa en particular la resolución de toda la
enfermedad medible o evaluable.
El término "respuesta parcial" tal y como
aquí se emplea significa en particular una reducción mayor de o
igual a 50% en la enfermedad medible o evaluable en ausencia de
progresión en cualquier punto particular de la enfermedad.
El término "enfermedad estable" tal y como
aquí se emplea significa en particular un descenso menor del 50% o
un incremento menor del 25% de la enfermedad medible o
evaluable.
Ha de entenderse que en la exposición de
métodos, las referencias a los ingredientes activos representan
también las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
ingredientes activos tienen, por ejemplo, al menos un centro
básico, los mismos pueden formar sales de adición de ácido. También
se pueden formar las correspondientes sales de adición de ácido que
tienen, si se desea, otro centro básico presente. Los ingredientes
activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden formar
también sales con bases. El ingrediente activo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear igualmente en
forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados en la
cristalización.
\newpage
En una modalidad preferida de la invención, se
emplea un derivado de epotilona de fórmula I en donde A representa
O, R es alquilo inferior, especialmente, metilo, etilo o
n-propilo, o hidrógeno, R' es metilo y Z es O o un
enlace. Más preferentemente, se emplea un derivado de epotilona de
fórmula I en donde A representa O, R es metilo, R' es metilo y Z es
O, cuyo compuesto se conoce también como epotilona B.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de
epotilona de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en el tratamiento de un animal de sangre caliente que
presenta síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino,
en donde dicho síndrome carcinoide y/o al menos dicho tumor
neuroendocrino es resistente a la quimioterapia sistémica estándar
o ha demostrado progresión después de la radioterapia.
El término "quimioterapia sistémica
estándar" comprende, pero no de forma limitativa, un método de
tratamiento que comprende la administración de un agente
seleccionado de un grupo consistente en interferón,
5-fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida y
estreptozotocina.
La presente invención se refiere en particular
al tratamiento de un animal de sangre caliente que presenta
síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino, en donde
el animal de sangre caliente tiene una concentración de ácido
5-hidroxiindolacético en orina de al menos 8 mg por
24 horas cuando se inicia el tratamiento.
El tratamiento de un animal de sangre caliente
que tiene síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino
como aquí se describe, se puede emplear como una monoterapia o en
adición a una terapia establecida que comprende, por ejemplo, la
administración de un compuesto seleccionado del grupo consistente en
somatostatina o un derivado sintético de la misma, interferón,
5-fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida,
estreptozotocina y/o un anti-diarreico
estándar.
Por tanto, la presente invención se refiere
también a una combinación que comprende un compuesto de fórmula I
en donde A representa NR_{N} en donde R_{N} es hidrógeno o
alquilo inferior o, preferentemente, O, R es hidrógeno o alquilo
inferior, preferentemente metilo, R' es metilo, metoxi, etoxi,
amino, metilamino, dimetilamino, aminometilo o metiltio,
preferentemente metilo, y Z es un enlace o, preferentemente, O, y al
menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en
somatostatina o un derivado sintético de la misma, interferón,
5-fluoruracilo (5-FU),
doxorrubicina, ciclofosfamida (conocida también como 2-óxido de
N,N-bis(2-cloroetil)tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-amina),
estreptozotocina (conocida también como estreptozocina) y un
anti-diarreico estándar, en donde los ingredientes
activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo,
separado o secuencial, especialmente para su uso en un método de
tratamiento de un síndrome carcinoide y/o al menos un tumor
neuroendocrino.
Una ventaja de dichas combinaciones es que se
pueden emplear dosis más bajas de los ingredientes activos
individuales, por ejemplo, que las dosis necesitan no solo ser
frecuentemente más pequeñas sin también aplicarse menos
frecuentemente, cuyo enfoque puede disminuir la incidencia de
efectos secundarios. Esto está de acuerdo con la conveniencia y
requisitos de los pacientes a tratar.
El término "interferón" tal y como aquí se
emplea se refiere a una familia de proteínas de vertebrados
específicas a las especies que confieren resistencia no específica a
una amplia variedad de infecciones víricas, afectan la
proliferación celular y modulan la respuesta inmunitaria, por
ejemplo, interferón-\alpha,
interferón-\beta e
interferón-\gamma.
El término "somatostatina" tal y como aquí
se emplea se refiere a un factor inhibidor de la liberación de
hormona del crecimiento como se describe, por ejemplo, en US
4.356.270. Los derivados sintéticos de somatostatina son, por
ejemplo, aquellos descritos por Brazeau et al en
Endocrinology 94, 184 (1974).
El término "anti-diarreico
estándar" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma
limitativa, opioides naturales, tal como tintura de opio,
paregórico y codeína, opiáceos sintéticos, tales como difenoxilato,
difenoxin y loperamida, subsalicilato de bismuto, octreótido,
antagonistas de motilina y remedios antidiarreicos tradicionales,
tales como caolín, pectina, berberina y agentes muscarínicos. El
agente antidiarreico se administra como una medida preventiva
durante todo el ciclo de tratamiento o según sea necesario cuando se
presente diarrea. El agente antidiarreico se administra para
prevenir, controlar o eliminar diarrea que a veces está asociada
con la administración de epotilonas, especialmente epotilona B, pero
que también es uno de los síntomas del síndrome carcinoide.
Se ha comprobado de manera sorprendente que la
diarrea asociada con el síndrome carcinoide no se acentúa
fuertemente o no se acentúa en absoluto mediante un compuesto de
fórmula I, a pesar del hecho de que los compuestos de fórmula I
producen a veces por sí mismos diarrea.
La estructura de los ingredientes activos
identificados por números de código, nombres genéricos o
comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio
estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo,
Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El
correspondiente contenido de estas publicaciones se incorpora aquí
solo con fines de referencia. Cualquier persona experta en la
materia podrá identificar plenamente los ingredientes activos y, en
base a estas referencias, podrá también preparar y ensayar las
indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de ensayo
estándar, tanto in vitro como in vivo.
De aquí en adelante se referirá como una
Combinación de la invención, una combinación que comprende un
compuesto de fórmula I en donde A representa O o NR_{N} en donde
R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo
inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, y al
menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en
somatostatina o un derivado sintético de la misma, interferón,
5-fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida,
estreptozotocina y un anti-diarreico estándar, en
donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La Combinación de la Invención puede ser un
preparado combinado o una composición farmacéutica.
El término "un preparado combinado", tal y
como aquí se emplea, define especialmente un "kit de partes"
en el sentido de que al menos dos ingredientes activos como los
definidos anteriormente se pueden dosificar de manera independiente
o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades
distinguidas de los ingredientes, es decir, simultáneamente o en
momentos diferentes. Las partes del kit pueden ser entonces, por
ejemplo, administradas de manera simultánea o escalonada
cronológicamente, es decir, en diferentes momentos y con iguales o
diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del kit. Con
preferencia, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el
efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes
sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solo
uno cualquiera de los ingredientes activos. La relación de las
cantidades totales del ingrediente activo 1 al ingrediente activo 2
a administrar en el preparado combinado puede ser variada, por
ejemplo, con el fin de responder a las necesidades de una
sub-población de pacientes a tratar, o bien a las
necesidades de un paciente único con diferentes necesidades pueden
deberse a la edad, sexo, peso corporal, etc, de los pacientes. Con
preferencia, surge al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, una
mejora mutua del efecto del primero y segundo ingredientes activos,
en particular un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que
aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios,
un efecto terapéutico combinado en una dosificación no eficaz de
uno o ambos del primero y segundo ingredientes activos, y
especialmente un sinergismo entre el primero y segundo ingredientes
activos.
La Combinación de la Invención en una cantidad
que de manera conjunta es terapéutica se puede emplear para el
tratamiento del síndrome carcinoide y/o al menos un tumor
neuroendocrino en un animal de sangre caliente necesitado de dicho
tratamiento.
El experto en la materia podrá seleccionar
plenamente modelos de ensayo relevantes para probar los efectos
beneficiosos anteriormente y a continuación mencionados sobre el
síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino de un
compuesto de fórmula I o de una Combinación de la Invención.
La actividad farmacológica de un compuesto de
fórmula I, en particular epotilona B, se puede demostrar, por
ejemplo, en un estudio en donde pacientes que sufren de tumores
carcinoides malignos son tratados con ciclos continuos de 4 semanas
(3 semanas si/1 semana no) de epotilona B hasta que se presenta una
progresión de la enfermedad o efectos secundarios indeseables. La
respuesta puede ser evaluada inicialmente después de los dos
primeros ciclos y puede estar basada en puntuaciones inalteradas o
mejoradas en octreoscan, estabilización o reducción de los niveles
de serotonina y/o estabilización o mejora de los síntomas clínicos.
Las evaluaciones de la respuesta se pueden efectuar, por ejemplo,
cada dos ciclos posteriormente. En dicho estudio deberá conseguirse
una respuesta completa, por ejemplo, mediante un octreoscan
negativo, niveles de serotonina con límites normales o reducción de
cualquier síntoma clínico a un grado de 1 o menos.
La actividad farmacológica de una Combinación de
la Invención puede ser demostrada, por ejemplo, en un estudio con
animales o en un estudio clínico adecuado. Los estudios clínicos
adecuados son, por ejemplo, estudios de variación de la dosis no
aleatorizados y de distribución libre o estudios controlados por
placebo en pacientes con síndrome carcinoide. Dichos estudios
pueden demostrar en particular un sinergismo producido por una
Combinación de la invención. Los efectos beneficiosos sobre síndrome
carcinoide pueden ser determinados directamente a través de los
resultados de dichos estudios o mediante cambios en el diseño del
estudio que son ya conocidos para el experto en la materia. Por
ejemplo, un socio de la combinación se puede administrar con una
dosis fija y la dosis de un segundo socio de la combinación se varía
hasta que se alcanza la Dosificación Máxima Tolerada (MTD).
Alternativamente, se puede efectuar un estudio de doble ciego
controlado con placebo con el fin de probar las ventajas de la
Combinación de la invención aquí mencionadas.
En estudios que utilizan solo una epotilona de
fórmula I así como en estudios que utilizan una Combinación de la
Invención, deberá administrarse medicación
anti-diarreica adecuada al estado general del
paciente como terapia concomitante al primer signo de calambre
abdominal, heces sueltas o diarrea. Las evaluaciones del tumor se
pueden efectuar por técnicas radiológicas o, si resulta adecuado,
por examen físico, por ejemplo, nódulos subcutáneos. Los estudios
radiológicos han de tener en cuenta todas las lesiones que estaban
presentes en el examen. Las evaluaciones del examen incluyen
exploración CT (o MRI) del pecho, abdomen y pelvis (una exploración
ósea, si es adecuado) y cualquier otra evaluación requerida para
establecer la presencia de enfermedad subyacente. Otras
evaluaciones de la respuesta al tratamiento incluyen:
- \bullet
- un Octreoscan®,
- \bullet
- el estudio de mutaciones específicas a los tumores y cambios de la expresión génica en células tumorales,
- \bullet
- la determinación del tiempo de la progresión desde el inicio del tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad, fallecimiento a partir de la indicación del estudio o la fecha de seguimiento, entre otras cosas,
- \bullet
- la duración de la respuesta global desde el momento de que los criterios de la medición son cumplidos con respecto a la respuesta completa o respuesta parcial (cualquiera que sea el estado que se registre en primer lugar) hasta la primera fecha en que la enfermedad recurrente o progresiva es documentada de manera objetiva, y
- \bullet
- la supervivencia general desde la fecha de la primera administración de la epotilona hasta (1) la fecha de fallecimiento o (2) la última fecha conocida en la que el paciente estaba vivo.
Un objetivo de esta invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica que comprende una
cantidad, que de manera conjunta es terapéuticamente eficaz contra
el síndrome carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino, que
comprende la Combinación de la invención. En esta composición
farmacéutica, los socios de la combinación se pueden administrar de
forma conjunta, uno tras el otro o por separado en una forma de
dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación
unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria puede ser
también una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración por separado de los socios de la combinación y para
la administración en una combinación fija, es decir, una única
composición galénica que comprende al menos dos socios de la
combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de
manera conocida per se y son aquellas que resultan adecuadas
para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral
a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el ser
humano, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un socio de la combinación farmacológicamente activo solo o en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.
La nueva composición farmacéutica contiene, por
ejemplo, alrededor de 10 a 100%, con preferencia alrededor de 20 a
60%, de los ingredientes activos. Los preparados farmacéuticos para
la terapia de combinación para administración enteral o parenteral
son, por ejemplo, aquellos que se encuentran en formas de
dosificación unitaria, tales como comprimidos revestidos con
azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y además ampollas.
Salvo que se indique otra cosa, estos preparados se obtienen de
manera conocida per se. Podrá apreciarse que el contenido
unitario de un socio de la combinación presente en una dosis
individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por
sí mismo una cantidad eficaz puesto que la cantidad eficaz necesaria
puede ser conseguida por la administración de una pluralidad de
unidades de dosificación.
Por ejemplo, el tratamiento de síndrome
carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino según la presente
invención puede comprender (i) la administración de un socio (a) de
la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable y (ii) la administración de un socio (b) de la combinación
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,
simultáneamente o en secuencia, en cualquier orden, en cantidades
que de forma conjunta son terapéuticamente eficaces, con preferencia
en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en dosis
diarias correspondientes a las cantidades aquí descritas. Además, el
término "administración" abarca también el uso de un
pro-fármaco de un socio de la combinación que se
convierte in vivo al socio de la combinación como tal. Por
tanto, la presente invención ha de entenderse que abarca todos estos
regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término
"administración" ha de ser interpretado de manera
consecuente.
La dosificación eficaz de un compuesto de
fórmula I o de los compuestos empleados en la Combinación de la
Invención puede variar en función del compuesto o composición
farmacéutica particular a utilizar, del modo de administración, de
la severidad del síndrome carcinoide y/o de al menos un tumor
neuroendocrino a tratar. Así, el régimen de dosificación de la
Combinación de la Invención se elige de acuerdo con diversos
factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y
hepática del paciente. El médico o veterinario con la experiencia
normal podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula I o de los ingredientes activos
individuales de la Combinación de la Invención requerida para
prevenir, contrarrestar o detener el progreso del estado. La
precisión óptima a la hora de conseguir la concentración de los
ingredientes activos dentro del intervalo que proporciona eficacia
sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la
disponibilidad de los ingredientes activos hacia los puntos
diana.
Si el animal de sangre caliente es un ser
humano, la dosificación de un compuesto de fórmula I es
preferentemente del orden de alrededor de 0,1 a 75, con preferencia
de 0,25 a 50, por ejemplo 2,5 o 6, mg/m^{2}, una vez a la semana
durante 2 a 4, por ejemplo 3, semanas, seguido por 6 a 8 días de
interrupción en el caso de un paciente adulto.
En una modalidad de la invención, se administra
epotilona B semanalmente en una dosis comprendida entre alrededor
de 0,1 a 6 mg/m^{2}, con preferencia entre 0,1 y 3 mg/m^{2}, por
ejemplo 2,5 mg/m^{2}, durante 3 semanas después de un intervalo
de 1 a 6 semanas, especialmente un intervalo de 1 semana después
del tratamiento precedente. En otra modalidad de la invención, dicha
epotilona B se administra preferentemente a un ser humano cada 18 a
24 días en una dosis comprendida entre alrededor de 0,5 y 7,5
mg/m^{2}, por ejemplo, 5,4, 6,0 o 7,0 mg/m^{2} de epotilona
aproximadamente cada 3 semanas como una inyección de bolo de 5
minutos. Alternativamente, se pueden administrar al paciente, cada
5 o 6 semanas, dosis incluso mayores de epotilona B, por ejemplo,
entre 8 y 18 mg/m^{2} aproximadamente, por ejemplo alrededor de 12
mg/m^{2}.
Cuando los socios de la combinación empleados en
la Combinación de la Invención se aplican en forma en la que se
comercializan como fármacos individuales, su dosificación y modo de
administración puede tener lugar de acuerdo con la información
ofrecida en el prospecto del envase del respectivo fármaco
comercial, con el fin de obtener el efecto beneficioso aquí
descrito, salvo que no se indique lo contrario.
Además, la presente invención proporciona un
envase comercial que comprende, como ingredientes activos, la
Combinación de la Invención, junto con instrucciones para su uso
simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de síndrome
carcinoide y/o al menos un tumor neuroendocrino.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto como aquí se define y el uso de una Combinación de
la Invención para el tratamiento de síndrome carcinoide y/o al menos
un tumor neuroendocrino y en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de dicha enfermedad.
Ejemplo
1
Una mujer (31 años de edad) que experimenta tres
movimientos de intestino suelto cada día, náuseas frecuentes y
anorexia presentaba un nivel de serotonina en plasma de 361 ng/ml y
una exploración con octreotide que mostraba focos de actividad
anormal en la pelvis, hígado, parte superior del pecho y cuello.
Ella recibió 2,5 mg/m^{2} de epotilona B semanalmente cada 3 de 4
semanas. Después de 6 dosis de epotilona B, la exploración con
octreotide indicó un foco mínimo de actividad en la pelvis
únicamente. Después de otros 2 meses aproximadamente bajo dicho
plan de tratamiento, se determinó un nivel de serotonina en plasma
de 62 ng/ml (lo cual se encuentra dentro de los límites normales) y
la exploración con octreotide no indicó evidencia de enfermedad.
Las observaciones en el ejemplo descrito indican
que probablemente la carga tumoral del paciente disminuyó de manera
importante como resultado de la administración de epotilona B.
Claims (16)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A representa O o NR_{N}
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, en
donde "inferior" significa no más de 7 átomos de carbono; o una
sal farmacéuticamente del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de síndrome carcinoide y/o al menos
un tumor
neuroendocrino.
2. Uso según la reivindicación 1, en
donde en el compuesto de fórmula I, A representa O, R es metilo, R'
es metilo y Z es O.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en
donde el síndrome carcinoide o al menos un tumor neuroendocrino es
resistente a la quimioterapia sistémica estándar o ha demostrado
progresión después de radioterapia.
4. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el tumor neuroendocrino es un tumor
carcinoide.
5. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el tumor neuroendocrino es un tumor
de células de islas, gastrinoma o VIPoma.
6. Uso de un derivado de epotilona de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A representa O o NR_{N}
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, en
donde "inferior" significa no más de 7 átomos de carbono, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un animal de sangre caliente con
síndrome carcinoide y/o al menos un tumor
neuroendocrino.
7. Uso según la reivindicación 6, en
donde el animal de sangre caliente es un ser humano.
8. Uso según la reivindicación 6 o 7, en
donde se emplea un derivado de epotilona de fórmula I en donde A
representa O, R es metilo, R' es metilo y Z es O o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en donde el síndrome carcinoide y/o al menos
un tumor neuroendocrino es resistente a quimioterapia sistémica
estándar o ha demostrado progresión después de radioterapia.
10. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en donde el animal de sangre caliente
presenta una concentración urinaria de ácido
5-hidroxiindolacético de al menos 8 mg por 24 horas
cuando se inicia el tratamiento.
\newpage
11. Una combinación que comprende un
compuesto de fórmula I
en donde A representa O o NR_{N}
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, en
donde "inferior" significa no más de 7 átomos de carbono, y al
menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en
somatostatina o un derivado sintético de la misma, interferón,
5-fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida,
estreptozotocina y un anti-diarreico estándar, en
donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en
forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable,
para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento
de síndrome carcinoide o de al menos un tumor
neuroendocrino.
12. Una combinación según la reivindicación
11, en donde, en el derivado de epotilona de fórmula I, A
representa O, R es metilo, R' es metilo y Z es O.
13. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 11 o 12 consistente en un preparado combinado o en
una composición farmacéutica.
14. Uso de una combinación según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 13 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome carcinoide o de al menos un tumor
neuroendocrino.
15. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad, que de manera conjunta es terapéuticamente
eficaz contra el síndrome carcinoide o al menos un tumor
neuroendocrino, de una combinación según la reivindicación 11 o 12
y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un envase comercial que comprende una
combinación según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 junto
con instrucciones para su uso simultáneo, por separado o secuencial
en el tratamiento de síndrome carcinoide o de al menos un tumor
neuroendocrino.
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