TWI287986B - Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome - Google Patents

Description

1287986 ⑴ 玫、發明.說明： (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 免j月所屬之拮術顧诚. 本發明係關於如下定義的式I艾波塞酮之用途，其單獨或 與至少一種的化合物組合，用於製備治療類癌徵候群或至 少一種神經内分泌腫瘤的藥劑，該至少一種的化合物選自 於由下列者所組成之群中：生長抑素或其合成衍生物、干 擾素、5-氟脲嘧啶、微脂體、環膦醯胺、鏈脲佐菌素 (streptozotocin)與標準抗腹瀉劑；一種治療患有類癌徵候群 及/或至少一種神經内分泌腫瘤的溫血動物（特別是人類）之 方法；及關於一種組合，該組合包含如下定義之式丨化合物 及至少一種化合物之組合，該至少一種化合物選自於由下 列者所組成之群中：生長抑素或其合成衍生物、干擾素、 5-鼠服七淀、微脂體、j哀騰酿胺、缝服佐菌素（strept〇z〇t〇cin) 與標準抗腹瀉劑。 艾波塞酮，特別是艾波塞酮A、B與D，代表一種新類型 的微管安定胞毒劑（參閱Gerth，K.等人，J.Antibiot.ii，560-3 (1996);或 Hoefle 等人，DE 41 38 042)。 令人意外地，吾人發現式I的艾波塞酮衍生物

〇 OH Ο

S /)—R· (丨）

N 其中A代表〇或NRn ’其中rn係氫或低碳烷基，R係氫或低

1287986 (2) 碳烷基，R’係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、 二甲胺基、胺甲基、甲硫基，而Z係0或键結，在類癌徵 候群及/或至少一種神經内分泌腫瘤的治療上產生一種 有利效果。 因此，本發明係關於式I的化合物或其醫藥上可接受之鹽 在製備治療類癌徵候群或至少一種神經内分泌腫瘤藥劑之 用途；該式I中之A代表〇或NRn，其中Rn係氫或低碳烷基，

R係氫或低碳烷基，R’係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲 胺基、二甲胺基、胺甲基或甲硫基而Z係〇或鍵結。 此外，本發明有關治療患有類癌徵候群及/或至少一種神 經内分泌腫瘤的溫血動物（以人類較佳）之方法，其包含將治 潦有效量之式I的艾波塞酮衍生物或其醫藥上可接受之 缠，投藥至需其之溫血動物，該式I中之A代表〇或NRn ’其 中RN係氫或低碳烷基，R係氫或低碳烷基，R，係甲基、甲氧 矣、乙氧基、胺基、甲胺基、二甲胺基、胺甲基或甲硫基 而Z係〇或鍵結。

技術 類癌徵候群係一種未知機制的非轉移疾病。本文所用的 術語f’類癌徵候群’’係指一種疾病，特別是指一種重大疾 病，其徵候包括皮膚的潮紅、腹瀉與可觸的腹塊或肝腫大。 在該疾病中’脲液的5-羥吲哚基乙酸（5-HIAA)之濃度，典型 地與腫瘤的體積有直接的關係，且與存活的機會具有關聯 杪。在所有類癌徵候群案例中，75%案例之5-HIAA的的值>8 mg/24小時，其是一項靈敏的測量值。另一項徵候群的指標 -8 -

1287986 (3) 是血漿5-羥基色胺的值增加，特定言之，即血漿5-羥基色胺 的值高過約250 ng/ml，特別是350 ng/ml。 本文中使用的術語”神經内分泌腫瘤”，包括（但不限於） 騰島細胞腫瘤、胃泌素腫瘤、血管活性腸肽瘤與類癌腫瘤。 在本發明一較佳具體例中，神經内分泌腫瘤係類癌腫瘤。 在本發明另一較佳具體例中，神經内分泌腫瘤係胰島細胞 腫瘤、胃泌素腫瘤或血管活性腸肽瘤。 本文中使用的術語"類癌腫瘤”，係指起源於腸嗜鉻細胞 之神經内分泌腫瘤，該細胞主要透過腸與主要支氣管散 佈。類癌腫瘤合成的肽包括5-羥基色胺與5-羥基色胺酸。類 癌腫瘤也能形成轉移。本發明的方法尤其適合治療由類癌 腫瘤所形成的轉移。 除非有其他狀況，在本發明的揭露内容中，稱為，，低碳，， 的有機基團與化合物，其所含之碳原子不多於7個（以不多 於4個為較佳）。 式I之A代表Ο、R係氫、R，係甲基而2係〇的化合物已知 又波塞酮A ’式I中之A代表〇、尺係甲基、r，係甲基而以 的化合物已知為艾波塞酮A · 暴鋼B，式I中的A代表Ο、R係氫、 係甲基而Z係鍵結的化八从 σ物已知為艾波塞酮c ;式I中的/ 表〇、R係甲基、R·係甲基 I而2係鍵結的化合物已知為艾波 酉同D 〇 式ί中之Α代表〇或NRnJL f +

其中RN係氫或低碳烷基、P 或低碳烷基、R’係甲基而 &係Ο或鍵結的艾波塞酮衍生 與該等艾波塞酮衍生物的 7 t備万法，尤其普遍且特別 1287986

於下列專利案或專利申請案中的每個案例中，特別是在化 合物的申請專利範圍及實施例的最終產物中，因此以引用 的方式將該等最終產物的請求標的、醫藥製備及申請專利 範圍併入本申請案中公開。WO 93/10121、us 6，194，181、W0 98/25929，WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 與 WO 00/3 1247中。對應的立體異構物以及對應的晶體變型（例 如，溶合物與多晶型物）同樣亦包括在内，該等皆揭示於其 中。WO 99/39694中揭露，可投予式I的艾波塞酮衍生物（尤 其是艾波塞酮B)作為醫藥組合物之一部份，特別是艾波塞 酮B可被用於調配在聚二醇300 (PEG 300)中，此組合物必須 預先在0.9%氯化鈉溶液中稀釋，以獲得i mg/mi的濃度。 專利申請案WO 99/67252特別以综論及各論的方式，揭露 了式I中之A代表0或NRn且其中RN係氫或低碳烷基、R係氣 或低碳纟見基、R係甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、二甲 胺基、胺甲基、甲硫基而Z係Ο或鍵結的艾波塞酮衍生物， 及這類波塞酮衍生物之製備與投藥，該案係以引用的方式 併入本申請案中。對應的立體異構物以及對應的晶體變型 (例如，溶合物與多晶型物）同樣亦包括在内，該等皆揭示於 其中。 WO 99/025 14中的示意圖21(第3卜32頁）與）及實例3(第48·5〇 頁）揭示了艾波塞_ Β成為對應的内醯胺之轉化。式j的化人 物的轉化不同於父波塞酮Β成為對應的内醯胺之轉化，但可 類似地完成。對應的式I中之RN係低碳烷基的艾波塞酮衍生 物，可藉該項技藝中已知之方法來製備，例如自艾波塞嗣 •10- 1287986

衍生物（其中Rn係氲）開始之還原燒化反應。 本文中所用的術語，，治療”或，’治療中，，，包含治療患有類 癌徵候群及/或至少一種神經内分泌腫瘤或正在疾病的之 前階段之病人，在該疾病的之前階段治療在該等病患中產 生完全反應、部分反應或安定之影響。 本文中所用的術語”完全反應”，特別係指解決所有可測 量或可評估的疾病’ 本文中所用的術語”部分反應"，特別係指在任何特定羅 病部位沒有惡化下，有多於或等於50%的可測量或可評定的 疾病減少了。 本文中所用的術語”穩定的疾病"，特別係指在可測量或 穩定的疾病中，減少少於50%或增加少於25〇/〇。 必須了解的是’在方法的討論上’關於活性成份之引述 亦指包括醫藥上可接受之鹽。如果這些活性成份含有例如 至少一個鹼基核心，則其等可形成酸加成鹽。若有需要， 也能形成含有呈加成性的驗基核心之對應的酸加成鹽。含 有酸基群（例如COOH)之活性成份，也可形成具有驗基的 鹽。活性成份或其醫藥上可接受之鹽，理論上也可以水合 物之形式被使用，或包括其他用於晶體化之溶劑。 發明内容 在本發明一較佳具體例中，是使用式I中之A代表0、R係 低碳纟元基（尤其是甲基、乙基或η-丙基、或氯）、r’係甲基而 Ζ係〇或鍵結的艾波塞酮衍生物。更佳地，是使用式丨中的a 代表0、R係甲基、R，係甲基而Z係〇之艾波塞酮衍生物，此 -11 - (6) 1287986

化合物亦已知係艾波塞酮B。 特 之本發明係關於治療患有類癌徵候群及/或至少 一種神經内分泌腫瘤之溫血動物的方法，其包含投予治^ 有效量的式I艾波塞酮衍生物，或其醫藥上可接受之鹽，其 中，該類癌徵候群及/或至少一種神經内分泌腫瘤對標準全 身性化學療法具有抵抗性，或於放射線治療後顯示有惡化。 術語”標準全身化學療法”包含（但不限於）一種治療方 法，其包含投予藥劑，該藥劑選自於干擾素、5_氟脲嘧啶、 械脂體、環膦醯胺與鏈脉佐菌素（strept〇z〇t〇cin)所組成之群。 本發明特別係關於治療患有類癌徵候群及/或至少一種 神經内分泌腫瘤之溫血動物的方法，其中，當開始治療時， 溫血動物具有每24小時8 mg之5-羥引哚基乙酸（5_HIAA)的脲 液濃度。 如本文中所揭露的，治療患有類癌徵候群及/或至少一種 神經内分泌腫瘤之溫血動物的方法，可用來作為單一治療 法或外加於已建立之治療法，該方法包含，例如，投藥化 合物，該化合物係選自於由生長抑素或其合成衍生物、干 擾素、5-氟脲嘧啶、微脂體、環膦醯胺、鏈腺佐菌素 (streptozotocin)及/或標準抗腹濡劑所組成之群組。 因此，本發明亦關於一種組合，該組合包含式I中之A代 表NRn且其中RN—氫或低碳虎基（或以〇為較佳）、R係氩或低 碳烷基（以甲基為較佳）、R’係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基、胺甲基或甲硫基（以甲基為較佳）、z係 键結（或以0較佳）之化合，以及至少一種化合物，該至少一 -12 -

1287986 ⑺ 種化合物係選自於由生長抑素或其合成衍生物'+ f 5-氟脲嘧啶（5_FU)、微脂體、環膦醯胺（亦以N，N-雙（2-氣乙基） 四氫-2H-1，3,2-噁唑磷-2-胺基-2-氧化物而為人所知）、鍵脈佐 菌素（streptozotocin)(亦以鍵佐黴素為人所知）及標準抗腹/舄 劑所組成之群，其中活性成份在於每種情沉下’皆以游離 形式或醫藥上可接受的鹽存在，且該組合視情況可包含至 少一種醫藥上可接受之載劑，該載劑用於同時、分開、或 連續的使用，特別是用於治療類癌徵候群及/或至少一種神 經内分泌腫瘤之方法。 這類組合的好處是可用單一活性成份的較低劑量，例 如，投藥劑量不僅要少而且要較少投予，這種方法可減少 副作用的發生。這與要被治療的病人之所欲與所需是一致 的。 本文中所用的術語，，干擾素，，，係關於具有種-特異性脊椎 動物蛋白質類，其對各種病毒感染具有非特異性抵抗性、 影響細胞增生與調整免疫反應，例如，干擾素-〇；、干擾素 -冷與干擾素-了 〇 本文中所用的術語”生長抑素”係關於生長荷爾蒙-釋放抑 制因子，例如US 4,356,270中所描述者。生長抑素的合成衍 生物是例如Brazeau等人在1974年Endocrinology 94中第184頁 中所迷者。 本文中所用的術語，•標準抗腹厲劑”，包括（但不限於）天然 類鴉片（例如，鴉片酊、鎮痛劑、與可待因）、合成類鴉片 士口 \ 口，笨乙哌啶、迪芬諾新（difenoxin)與樂必寧（丨〇peramide))、 -13· 1287986

(8) 次水楊酸架、酶胺酸奥克許胜肽（octreotide)、胃動素抗拮劑 與傳統抗腹瀉劑（例如高嶺土、果膠、小藥铪與蕈毒素劑）。 當腹瀉發生，可在整個治療循環期或在需要時，投予抗腹 瀉劑作為預防性措施。投予抗腹瀉劑是為防止、控制或消 除腹瀉，腹瀉有時與艾波塞酮（特別是艾波塞酮B)的投藥有 關，但其亦是類癌徵候群症狀之一。 出人意外地，吾人發現，即使式I的化合物本身有時會造 成腹瀉，但是式I化合物不會強烈增強或完全不會増強與類 癌徵候群相關之腹瀉。 以代碼（code nos·)驗明正身之活性成份的構造、俗名或商 品名，可得自標準手冊”The Merck Index”之現行版或例如國 際專利（例如，IMS World Publications)之資料庫。其對應内容 相以引用方式併入本文。任何熟習該項技藝者，完全能夠 確認出該活性成份，且根據這些參考文獻，同樣可以標準 檢驗模式在活體外與活體内兩者中，製造與檢驗醫藥指示 與特性。 一種包含式I中之A代表0或NRn且其中Rn係氩或低碳烷 基、R係氫或低碳烷基、R；係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、 甲胺基、二甲胺基、胺甲基或甲硫基而Z係0或鍵結之化合 物及至少一種的化合物之組合，該至少一種的化合物係選 自於由下列者所組成之群：生長抑素或其合成衍生物、干 擾素、5-氟脲嘧啶、微脂體、環膦醯胺、鍵腺佐菌素 (streptozotocin)與標準抗腹瀉劑，其中活性成份在於每種情 況下，皆以游離形式或醫藥上可接受的鹽存在，且該組合 (9) I287986 视情况 組合為 可包含至少一 本發明之組合

種醫藥上可接受之載劑，後文將稱該 0 本發明 曰勺組合可為組合的製劑或醫藥組合物。 T所用的術語”組合的製劑”，特別定義為"部分成份 的組裳，，，二、 ’就此而言，其係指至少兩個如上文所定義的活性 成份可各白 目配藥，或藉由使用具有不同成份量之不同的固 定組合夾 ^ 〜配藥，即，同時地或在不同時間點配藥。然後組 裝的部份4 3成份，例如可被同時地或按時間先後錯開投藥， 也洗是暫^^

<對任何組裝的部分成份，在不同時間點以相等或 不等之睡P

呵間間隔投藥。較佳的是選擇時間間隔以使部分成 分的組八I Q使用，在治療疾病的效果上，大於只使用活性成 份中之_ k u 所獲得的效果。由於病人會因年齡、性別、體重 而 ¥不同之需求，因此，為了妥善處理例如欲治療病人 〜'欠族群的需求，或單一病人之需要，欲投予之活性成份1 十洽成份2的總量比率，在組合製備時，可以有所不同。 較佳的是，具有至少一種有利的效果，例如，第一與第二 活性成份會相互增加彼此的效果，特定言之，即相乘作用 例如，多於加成效果，額外的有利效果，較少副作用，組 合無效劑量之第一與第二活性成份而產生醫療效果，以及 特別是第一與第二活性成份的相乘作用。 此外，本發明提供一種治療類癌徵候群及/或至少一種神 經内分泌腫瘤的方法，將本發明組合以聯合治療可有效對 抗該病之量，投予需要該組合之溫血動物。 熟於該項技藝者完全能夠選擇相關的檢驗模式，以證明 -15- 1287986

前後文中所提及之式I化合物或本發明的組合，在類癌徵候 群及/或至少一種神經内分泌腫瘤上的有利效果。 式1化合物（特別是艾波塞酮B)的醫藥活性，例如可以一項 研究證明’在該研究中，在連續四星期之週期（三星期進行 / 一星期休息）中，以艾波塞酮B治療罹患惡性類癌腫瘤之病 人’直到遠疾病有惡化或發生不能接受之副作用為止。最 初可在頭二個週期之後評估反應，並根據下述者評估：奥 克許掃描的記錄沒有變化或有改善、5-羥色胺水平的穩定 或降低、及/或在臨床徵候的穩定與改善。例如每兩個週期 後可進行反應的評估。例如以負的奥克許掃描）、5-羥色胺 水平在正常限度内、或任何臨床徵候至第一級或更低，為 符合該研究中之完全反應。 本發明組合之醫藥活性可以例如動物研究或適合的臨床 研究來證實。適合的臨床研究是例如於患有類癌徵候群的 病人所進行之開放式標記之非隨機化、逐步增加給藥的研 究、或以安慰劑作為安慰劑之研究。這類研究特別證實本 發明組合產生相乘作用。在類癌徵候群上的有利效果，可 直接透過這類研究的結果來決定，或藉由研究中熟於該項 技藝者所知的改變來決定。例如，可以固定劑量投予一組 合之搭配成份，且逐步增加第二組合搭配成份的劑量直到 達到最大耐受劑量（MTD)。可任擇地，進行安慰劑作為控制 組、雙盲研究，以證明本文中所提之本發明組合的利益。 在僅使用式I的艾波塞酮之研究中’以及在使用本發明組 合之研究中，應投予適合病人所有病況之抗腹瀉藥物，作 -16 - 1287986

症狀之附加 (Π) 為對腹部痙攣、大便失禁或明顯的腹瀉之最初 療法。可藉放射學技術，或（若適當的話）藉物理檢驗來執行 腫瘤汗估’例如，皮下的小瘤。放射學之研死必須說明所 有篩檢時所出現的症狀。篩檢評估包括胸部、腹部、與骨 盆電腦斷層掃描（或MRI)(若適合則掃描骨頭），與任何其他 確認基本疾病存在所需之評估。 對治療反應的進一步評估包括： •奥克許婦描， •腫瘤細胞中腫瘤特異性突變體與基因表現改變的研 究， •測定從治療開始至證實疾病惡化之惡化時間，或者是 測定從研究徵兆或追蹤日期到死亡之時間， • 客觀記錄從符合完全反應或部分反應之測量標準的時 間（記錄先有之狀態），直到疾病週期性的或惡化性發 生的最初日期之整個反應持績期間，與 • 從第一次投予艾波塞酮的曰期至（1)死亡曰期或至（2) 所知病人最後還活著的日期之整個存活時間。 本發明的目的之一係提供醫藥組合物，其包含聯合治療 可有效對抗該病之量的本發明組合。在此醫藥組合物中， 可同時投藥組合之搭配成份、一個接一個地投藥或分開地 以一組合單位劑型，或以二個分開單位劑型投藥。單位劑 型亦可為固定的組合。 根據本發明，用於分開投予組合之搭配成份及用於投予 固定組合（亦即未精鍊的藥物組合物）之包含至少兩種組合

1287986 (12) 之搭配成份的醫藥組合物，本身即可以習知方法製備’ I 是那些適合經腸（諸如口服或經直腸給藥）及腸外投予包栝 人之哺乳動物（溫血動物），該醫藥組合物包含治療有效量之 至少一種單一醫藥活性組合之搭配成份或與一個或多個醫 藥上可接受之載劑之組合，尤其是適合經腸或腸外施用之 載劑。 新頭的醫藥組成物含有例如自約至100%之活性成 份’以自約20%至60%為較佳。用於經腸或腸外給藥之組合 療法的醫藥製劑，是例如呈單位劑型者，諸如糖衣錠、錠 劑、膠囊或栓劑，此外還有安瓶。若無其他說明，該等本 身係以習知方法製備。應知，因為可藉由投予多種劑量單 垃達到必要的有效量，所以每一劑型之個別劑量中所含之 ’、且合 < 搭配成份的單位含量，其本身不需構成有效量。 例如’如本發明之治療類癌徵候群及/或至少一種神經内 刀/必腫瘤的方法，包含⑴投予一組合之搭配成份⑷以游離 2醫藥可接爻之鹽的形式，及⑴）投予搭配成份（b)以游離或 藥可接受之鹽的形式，同時或連續以任何次序，用聯合 〇療可有效對抗該病之量，以使效果相乘之量為較佳，例 如以對應於本文中所述之量的每日配藥量。再者，投藥這 % #亦含括了組合之搭配成份之前藥的使用，該等前藥 本身在體内轉換成組合之搭配成份β因此，應將本發明當 乍包含所有這種同時或交替治療法來了解，因此，應據此 來解釋，，投藥，，這個語詞。 式1化合物或用於本發明組合之化合物的有效劑量，可視 -18 * 1287986

⑼ 所用之特定化合物或醫藥組合物、投藥模式、欲治療之類 癌徵候群及/或至少一種神經内分泌腫瘤的嚴重度而定。因 此，本發明之用藥療法係根據不同因素來選擇，該等因素 包括投藥路徑及病人的腎及肝功能。醫師、臨床醫師、獸 醫師之類的習於該項技藝者，可輕易決定及開出預防、對 抗及阻止病況惡化所需之有效量的本發明組合式I化合物 或單一活性成份。要理想而精確地達到可無毒性地產生效 果之範圍的活性成份濃度，需要依據活性成份可供目標位 置使用之動力的療法。 假如溫血動物係人類，成年病人的案例中，式I的化合物 的劑量較佳約在0.1至75之範圍，以0.25至50(例如，2.5或6) mg/m2為較佳，一週一次，歷時2至4(例如，3)週，接著休息 6至8天。 本發明一具體實施例中，在先前治療之後，間隔1至6週 (尤其間隔1週）之後，每週投藥艾波塞酮B，其劑量介於約0.1 至6 mg/m2之間（以在0.1與3 mg/m2之間為較佳，例如，2.5 mg/m2)歷時三週。本發明另一具體實施例，以每18至24天將 該艾波塞酮B投予人類較佳，其劑量介於約0.5與7.5 mg/m2 之間（例如，5.4、6.0或7.0 mg/m2)，大約每三週作5分鐘快速 濃注艾波塞酮B。或者，甚至每5或6週對病人投予高劑量之 艾波塞酮B，例如，介於約8.0 mg/m2與約18.0 mg/m2之間（例 如，約 12 mg/m2)，。 若本文中未作其他說明，則當用於本發明組合之組合之 搭配成份係以販售時為單一藥品形式施用時，其投藥的劑 -19-

1287986 (,) 量與方式，可根據包裝插頁上所上提供的資訊進行，以得 到本文中所描述的有利效果的結果。 此外，本發明提供商業組裝，其包含如本發明的組合的 活性成份，及其同時、分別、或連績使用於治療類癌徵候 群及/或至少一種神經内分泌腫瘤之指示。 本發明亦提供如本文所定義之式1化合物之用途及本發 明組合之用途，該用途係治療類癌徵候群及/或至少一種神 經内分泌腫瘤與製備治療該疾病藥劑的之用途。

實施方式 實施例1

一女性人類病人（3 1歲），每天經歷3次灌腸通便，頻繁的 噁心與缺乏食慾，呈現361 ng/ml的血漿5-經色胺水平，及奥 克許胜肽掃描顯示在骨盆、肝、上胸部與頸部有不正常活 動的病灶。她接受每週三次2.5 mg/m2的艾波塞酮B四週。6 劑艾波塞酮B之後，奥克許胜肽掃描指示只有在骨盆處有極 微小的病灶活動。如此治療安排下再約兩個月後，在確定 血聚5-幾色胺水平為62 ng/ml(其係在正常限度内），且奥克 許胜肽掃描指示無疾病跡象。 描述之實例中觀察到很可能因為投藥艾波塞酮B而使得 病人的腫瘤負擔顯著減少。 -20-

Claims (1)

1287箩86135843號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年5月） 公告本 年月曰修(更)正本 , 2 I _ 拾、申請專利範園 1. 一種式I化合物或其醫藥上可接 ^盟在4岳^ > 、 徵候群或至少一種神經内分泌腫瘤 心療類癌 心耒物的用途，

R係氫或低 、甲胺基、 其中A代表0或NRn ’其中RN係氯或低碳燒其 碳垸基，R’係曱基、甲氧基、乙氧基、胺基 二甲胺基、胺甲基、甲硫基，而Z係〇或键結 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中式j的化合物中A代表 0，R係甲基，R·係甲基而Z係0。 3·如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該類癌徵候群咬 至少一種神經内分泌腫瘤對標準全身性化學療法具有抵 抗性，或於放射線治療後證實有惡化。 4·如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該神經内分泌腫 瘤係類癌腫瘤° 5·如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該神經内分泌腫 瘤係胰島細胞腫瘤、胃泌素腫瘤或血管活性腸肽瘤。 6. —種用於治療患有類癌徵候群及/或至少一種神經内分 泌腫瘤之溫血動物的醫藥組合物，其包含治療有效量的 式I的艾波塞酮衍生物 82159-960524.doc

1287986 R

其中A代表0或NRn，其中RN係氫或低碳烷基，R係氫或低 碳烷基，FT係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、 二甲胺基、胺甲基或甲硫基，而Z係Ο或鍵結， 或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載 劑。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中溫血動物係人 類。 8. 如申請專利範圍第6或7項之醫藥組合物，在該方法中， 將式1(其中的A代表0，R係甲基，R’係甲基而Z係0)艾波 塞酮的衍生物或其醫藥上可接受之鹽，投予需要其之溫 血動物。 9. 如申請專利範圍第6或7項之醫藥組合物，其中，該類癌 徵候群及/或至少一種神經内分泌腫瘤對標準全身化學 療法具有抵抗性，或於放射線治療後證實有惡化。 10. 如申請專利範圍第6或7項之醫藥組合物，其中，當開始 治療時，該溫血動物具有每24小時至少8 mg的5_經吲嗓 基乙酸（5-HIAA)之脲液濃度。 11. 一種用於治療類癌徵候群或至少一種神經内分泌腫瘤之 組合，其包含式I化合物及至少一種化合物， 82159-960524.doc -2-

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其中A代表0或NRn，其中Rn係氫或低碳燒基，R係氫或低 碳燒基’ R’係甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、 二甲胺基、胺甲基或甲硫基，而Z係0或鍵結，至少一種 的化合物；該至少一種化合物係選自於由下列者所組成 之群中：生長抑素或其合成衍生物、干擾素、5-氟脫哺 啶、微脂體、環膦醯胺、鏈膦佐菌素（streptozotocin)與標 準抗腹瀉劑，其中在每個情況下，活性成份係以游離形 式或醫藥上可接受之鹽的形式存在，且該組合可视情況 包含至少一種用於同時、分開、或連續使用之醫藥上可 接受之載劑。 12. 如申請專利範圍第11項之組合，其中該式I艾波塞酮衍生 物中的A代表〇，r係甲基，R，係甲基而Z係0。 13. 如申請專利範園第丨丨或丨2項之組合，其係組合的製劑或 醫藥組合物。 14. 如申請專利範園第丨丨或丨2項之組合，其用於同時、分離 或連續使用以治療類癌徵候群及/或至少一種神經内分 泌腫瘤。 15. —種如申請專利範圍第^或12項之組合的用途，其係製備 一種用以治療類癌徵候群及/或至少一種神經内分泌腫 82159-960524.doc .ς.

1287986 瘤之藥物。 16. —種用於治療類癌徵候群及/或至少一種神經内分泌腫 瘤的醫藥組合物，其包含聯合治療可有效對抗該病之量 的如申請專利範圍第11項所限定的組合及至少一種醫藥 上可接受之載劑。 17. —種用於治療類癌徵候群或至少一種神經内分泌腫瘤之 醫藥組合物，其包含聯合治療可有效對抗類癌徵候群及/ 或至少一種神經内分泌腫瘤之量的如申請專利範圍第11 或12項之組合，與至少一種醫藥上可接受的載劑。 18. —種用於治療類癌徵候群或至少一種神經内分泌腫瘤之 組裝，其包含如申請專利範圍第11至13項中任一項的組 合，以及用於同時、分開、或連續使用以治療類癌徵候 群及/或至少一種神經内分泌腫瘤之指示。 82159-960524.doc 4-