KR20180116437A - 암의 치료를 위한 제약 조성물 - Google Patents

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KR20180116437A
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스티븐 호프만
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타임, 인크.
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Abstract

본 발명은 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 조합물을 사용하는, 암을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

암의 치료를 위한 제약 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 3월 15일자로 출원된, 미국 가출원 제 62/308,341 호의 이점을 청구하고 있고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
기술 분야
본 발명은 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 조합물을 사용하는, 암을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다.
2008년 미국 국립 암 연구소의 감시, 역학 및 최종 결과 (SEER) 데이터베이스에 따르면, 거의 1200만 명의 미국인이 침습성 암을 가지고 있다. 암은 미국에서 심장 질환 다음으로, 두 번째로 가장 흔한 사망원인이고, 사망의 4분의 1을 차지한다. 매일 대략 1600 명의 미국인이 암으로 사망한다고 추정되고 있다. 암의 의학적, 정서적 및 심리적 비용 이외에도, 암은 개인과 사회 모두에게 상당한 재정적 비용의 부담을 준다. 미국 국립 보건원에 의해 2010년 암의 총 비용은 $2638 억이었다고 추정된다. 또한, 조기 사망으로 인해 생산성에 있어 또 다른 $1401 억이 손실된 것으로 추정된다.
오늘날의 암 치료는 수술, 호르몬 요법, 방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 표적 요법 및 이의 조합을 포함한다. 암의 수술적 제거는 상당히 발전했다; 그러나, 질환의 재발의 높은 가능성이 남아있다. 아로마타제 억제제 및 황체형성호르몬-방출 호르몬 유사체 및 억제제와 같은 약물을 사용하는 호르몬 요법이 전립선암 및 유방암 치료에 상대적으로 효율적이었다. 입체조형 양성자 빔 방사선 치료 요법, 정위 방사선수술, 정위 방사선 치료 요법, 수술중 방사선 치료 요법, 화학적 조절제 및 방사선 증감제의 방사선 치료 및 관련 기술은 암 세포를 죽이는 데 효과적이지만, 또한 주변의 정상 조직을 죽이고 변형시킬 수 있다. 단독 또는 조합으로의 아미노프테린, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신 등과 같은 화학요법 약물은 종종 DNA 복제 과정을 변형하여, 암 세포를 죽이는 데 효과적이다. 생물학적 반응 조절제 (BRM) 요법, 생물학적 요법, 생물요법 또는 면역요법은 암 세포 성장을 변화시키거나 자연 면역 반응에 영향을 주며, 인터페론, 인터루킨 및 다른 사이토킨 및 리툭시맙 및 트라스투주맙과 같은 항체 및 심지어 시푸류셀(Sipuleucel)-T와 같은 암 백신과 같은 생물학적 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
최근에, 암과 싸우기 위해 새로운 표적 요법이 개발되었다. 이들 표적 요법은, 화학요법이 암 세포에 더 큰 효과를 가지되, 암 및 정상 세포 모두를 사멸시킴으로써 작용한다는 점에서 화학요법과 다르다. 표적 요법은 암 세포의 성장, 분열 및 확산을 제어하는 과정 및 암 세포가 자연적으로 사멸하게 하는 신호에 영향을 줌으로써 작용한다. 표적 요법의 하나의 유형은 트라스투주맙, 게피티닙, 이마티닙, 센툭시맙, 다사티닙 및 닐로티닙과 같은 성장 신호 억제제를 포함한다. 표적 요법의 또 다른 유형은 암이 주변 혈관계 및 혈액 공급을 증가시키는 것을 억제시키는 베바시주맙과 같은 혈관형성 억제제를 포함한다. 그러나 표적 요법의 또 다른 유형은 직접적인 암 세포 사멸을 유도할 수 있는 아폽토시스(apoptosis)-유도 약물을 포함한다.
이들 모든 치료가 어느 정도는 효과적이었음에도 불구하고, 이들은 모두 단점과 한계를 갖는다. 많은 치료가 고가인 것 이외에도, 이들은 또한 종종 너무 부정확하거나 암이 이들에 적응하여 내성이 생길 수 있다.
그러므로, 추가의 암 치료에 대한 큰 필요성이 있다. 특히, 다른 형태의 치료에 내성이 생긴 암의 치료에 대한 필요성이 있다.
개요
본 발명은 L-람노스의 치료유효량 및 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자 내 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 기재된 방법으로 사용하기 위한 제약 조성물 및 키트가 또한 제공된다.
예시적 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/되거나 나타난 특정 제품, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예로써 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시에서 단수형("a", "an" 및 "the")는 복수형을 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급이다. 본원에서 사용되는, 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 값이 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다.
본원에서 사용되는, 용어 "성분", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치료제", "요법", "치료" 또는 "약제"는 대상 (인간 또는 동물)에게 투여되는 경우 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는, 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료" 또는 "요법" (뿐만 아니라 이의 상이한 형태)은 방지적 (예를 들어, 예방적), 치유성 또는 경감성 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는, 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 불리하거나 부정적인 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이 상태, 질환 또는 장애는 암일 수 있다. 이 상태, 질환, 또는 장애는 또한 암의 증상 또는 부작용일 수 있다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료유효량"은 관련 장애, 상태, 또는 부작용의 치료와 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위해, 투여량에서 및 필요한 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 본 발명의 성분의 유효량은 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여의 경로 및 개체에 있어 원하는 결과를 이끌어내는 성분의 능력 뿐만 아니라, 질환 상태 또는 완화될 상태의 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 중량, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태의 중증도, 동시 약물처리 또는 그 후 특정 환자가 따르는 특별식 및 당업자가 인식할 다른 요인과 같은 요인으로 환자마다 다를 것이며, 적절한 투여량은 주치의의 재량에 있다는 것이 인지될 것이다. 투여량 투약법은 개선된 치료제 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
"제약상 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합당한 이점/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제를 일으키는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형을 지칭한다.
본 발명 내에서, 개시된 화합물 (기재된 프로모터 및 억제제를 포함함)은 제약상 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약상 허용가능한 염"은 모(parent) 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함에 의해 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용가능한 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 수성 알코올 내 과량의 산으로 유리 아민 염기를 용해시킴에 의해, 또는 히드록시드와 같은 알칼리 금속 염기, 또는 아민으로 유리 카르복실산을 중화시킴에 의해 제조된다.
시약, 반응 상태 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 그들의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산 염 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 포함하는, 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노 기와 카르복시 기 둘 다를 함유하는 화합물이 종종 그들의 쯔비터이온 형태와 평형으로 존재하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러므로, 예를 들어, 아미노 기와 카르복시 기 둘 다를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그들의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하는 것, 또는 체내에서 동등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상", "개체", 및 "환자"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 이용한, 예방적 치료를 포함한, 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유류"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용되고 모든 척추동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, (특히 더 고등한 영장류), 양, 개, 설치류, (예를 들어 생쥐 또는 쥐), 기니피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말과 같은 포유류 및 파충류, 양서류, 닭, 및 칠면조와 같은 비-포유류를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 억제는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의, 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로모터"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 촉진을 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 촉진은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의, 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 촉진을 포함한다.
본 개시는 환자에게 L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는 환자 내 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시에 따르면, L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 조합물의 투여는 암의 진행을 늦추거나 중단시킴에 의해, 암의 퇴행을 개시함에 의해, 또는 암의 완화를 개시함에 의해 환자의 암의 치료를 야기한다.
일부 측면에서, L-람노스 및 아미노펩티다제 억제제는 동시에 또는 적어도 같은 시기에 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스 및 아미노펩티다제 억제제는 별도로 투여된다.
본 개시의 범주 내에서, "L-람노스"는 임의의 다른 당 또는 글리코시드에 공유 결합하지 않는, 자연적으로 발생하는 데옥시 당을 지칭한다.
류신 아미노펩티다제는 펩티드 및 단백질의 N-말단에서 우선적으로 류신 잔기의 가수분해를 촉매하는 효소이다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 부분적으로 또는 완전히 류신 아미노펩티다제의 발현 및/또는 활성을 억제하는 화합물이다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 및 라파마이신을 포함한다. 본 개시의 일부 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신이다. 본 개시의 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 라파마이신이다.
기재된 방법 및 조성물은 암을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 암은 피부암, 예를 들어, 기저-세포암종, 편평-상피암종, 악성흑색종, 또는 카포시(Kaposi) 육종이다. 다른 측면에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 림프모세포성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 일부 측면에서, 암은 림프종, 예를 들어, 호지킨(Hodgkin) 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다. 다른 측면에서, 암은 방광암, 유방암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암이다. 일부 측면에서, 암은 난소암, 자궁경부암, 위암, 뇌암, 간암, 또는 고환암이다.
개시에 따르면, L-람노스는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, L-람노스는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스는 질로 투여된다. 다른 측면에서, L-람노스는 직장으로 투여된다. 바람직한 측면에서, L-람노스는 경피로 투여된다. 다른 바람직한 측면에서, L-람노스는 경구로 투여된다.
당업자는 L-람노스의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 1-5000 mg의 L-람노스가 매일 투여되는 것으로 생각된다. L-람노스의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, L-람노스는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시에 따르면, 류신 아미노펩티다제 억제제는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 질로 투여된다. 다른 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 직장으로 투여된다. 바람직한 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 경구로 투여된다. 다른 바람직한 측면에서, 류신 아미노펩티다제 억제제는 경피로 투여된다.
당업자는 류신 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 1 mcg-100 mg의 류신 아미노펩티다제 억제제가 매일 투여되는 것으로 생각된다. 류신 아미노펩티다제 억제제의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신 아미노펩티다제 억제제는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시의 일부 측면에서, L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량은 환자 내 암을 치료하기 위해 티로신 히드록실라제 억제제의 치료유효량과 조합하여 투여된다. 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상일 수 있다. 특히 바람직한 티로신 히드록실라제 억제제는 α-메틸-DL-티로신이다.
본 개시에 따르면, 티로신 히드록실라제 억제제는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 질로 투여된다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 직장으로 투여된다.
당업자는 티로신 히드록실라제 억제제의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 10-2000 mg, 바람직하게는 150-300 mg의 티로신 히드록실라제 억제제 (예를 들어, α-메틸-DL-티로신)가 경구로 매일 투여되는 것으로 생각된다. 일부 측면에서, 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 약 1000 mg의 티로신 히드록실라제 억제제 (예를 들어, α-메틸-DL-티로신)가 매일 투여된다. 티로신 히드록실라제 억제제 (예를 들어, α-메틸-DL-티로신)의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 티로신 히드록실라제 억제제는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시의 일부 측면에서, L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (및 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제)의 치료유효량은 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 치료유효량과 조합하여 투여된다. 그러므로, 멜라닌이 사용될 수 있고, 하나 이상의 멜라닌 프로모터가 사용될 수 있고, 멜라닌 및 하나 이상의 멜라닌 프로모터 둘 다 사용될 수 있다 (별도의 투여형 또는 동일 투여형으로). 본 개시에 따른 멜라닌 프로모터는 멜라닌의 생성 및/또는 활성을 증가시키는 화학적 화합물이다. 멜라닌 프로모터는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 메톡살렌 및 멜라노탄 II을 포함한다.
본 개시에 따르면, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 질로 투여된다. 다른 측면에서, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 직장으로 투여된다.
당업자는 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 10-150 mcg의 멜라닌, 예를 들어, 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 약 150 mcg의 멜라닌이 경구로 매일 투여되는 것으로 생각된다. 1-100 mg, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 약 100 mg의 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터 (예를 들어, 메톡살렌 또는 멜라노탄)가 매일 투여되는 것으로 생각된다. 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시의 일부 측면에서, L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (및 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제, 멜라닌, 및/또는 멜라닌 프로모터)의 치료유효량은 p450 3A4 프로모터의 치료유효량과 조합하여 투여된다. "시토크롬(Cytochrome) p450 3A4"("p450 3A4"으로 축약될 수 있음)는 효소의 시토크롬 p450 거대족의 구성원이고 체내에서 생체이물의 대사에 관여된 혼합-작용 산화 효소이다. p450 3A4 프로모터는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 및 카르바마제핀을 포함한다.
본 개시에 따르면, p450 3A4 프로모터는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, p450 3A4 프로모터는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, p450 3A4 프로모터는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, p450 3A4 프로모터는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, p450 3A4 프로모터는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, p450 3A4 프로모터는 질로 투여된다. 다른 측면에서, p450 3A4 프로모터는 직장으로 투여된다.
당업자는 p450 3A4 프로모터의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 1-100 mg의 p450 3A4 프로모터 (예를 들어, 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀), 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 약 100 mg의 p450 3A4 프로모터 (예를 들어, 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀)가 매일 투여되는 것으로 생각된다. p450 3A4 프로모터의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, p450 3A4 프로모터는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시의 일부 측면에서, L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (및 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제, 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 및/또는 p450 3A4 프로모터)의 치료유효량은 성장 호르몬 억제제의 치료유효량과 조합하여 투여된다. (예를 들어, 췌장 성장 호르몬과 같은) 성장 호르몬은 세포 복제를 유도한다. 성장 호르몬 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 옥트레오티드, 소마토스타틴, 및 세글리티드를 포함한다.
본 개시에 따르면, 성장 호르몬 억제제는 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 경구로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 경피로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 질로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 직장으로 투여된다.
당업자는 성장 호르몬 억제제의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 1 mcg -100 mg의 성장 호르몬 억제제가 경구로, 피하로, 또는 정맥내로 매일 투여되는 것으로 생각된다. 성장 호르몬 억제제의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 성장 호르몬 억제제는 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
본 개시의 일부 측면에서, L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (및 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제, 멜라닌, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 및/또는 성장 호르몬 억제제)의 치료유효량은 D-류신의 치료유효량과 조합하여 투여된다. D-류신은 류신 부족을 모방하는 생리학적 환경을 형성하는 것으로 여겨진다.
본 개시에 따르면, D-류신은 환자에게 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, D-류신은 경구로 투여된다. 다른 측면에서, 성장 호르몬 억제제는 피하로 투여된다. 다른 측면에서, D-류신은 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, D-류신은 경피로 투여된다. 다른 측면에서, D-류신은 질로 투여된다. 다른 측면에서, D-류신은 직장으로 투여된다.
당업자는 D-류신의 치료유효량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약 1 - 2000 mg의 D-류신이 매일 경구로 투여되는 것으로 생각된다. D-류신의 1일 투여량은 단일 투여량 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, D-류신은 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 투여될 수 있다.
개시의 바람직한 측면에서, 환자의 암은 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 투여 전에 평가되어 암의 단계를 결정한다. 다른 바람직한 측면에서, 환자의 암은 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 투여 후에 평가되어 암의 진행 또는 퇴행을 결정한다.
기재된 방법으로 사용하기 위한 키트가 또한 본원에 제공된다. 개시의 키트는 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)를 이의 포장과 함께 포함할 것이다. 키트는 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제 (예를 들어, α-메틸-DL-티로신), 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터 (예를 들어, 멜라닌, 메톡살렌, 및/또는 멜라노탄 II), p450 3A4 프로모터 (예를 들어, 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀), 성장 호르몬 억제제 (예를 들어, 췌장 성장 호르몬 억제제, 소마토스타틴, 또는 옥트레오티드), 및/또는 D-류신을 이의 포장과 함께 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 별도의 용기, 디바이더(divider) 또는 구획 및, 경우에 따라, 투여 지침과 같은 정보 자료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각의 억제제 또는 프로모터 (또는 이의 다양한 조합물)는 병, 바이알, 또는 주사기에 함유될 수 있고, 및 정보 자료는 플라스틱 슬리브(sleeve) 또는 패킷(packet)에 함유되거나 라벨로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 각각 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 단위 투여형을 함유하는, 복수 (예를 들어, 팩)의 개별 용기를 포함한다. 예를 들어, 키트는 각각 본원에 기재된 화합물 또는 이의 임의의 다양한 조합물의 단일 단위 투여량을 함유하는, 복수의 주사기, 앰플, 호일 패킷, 또는 블리스터(blister) 팩을 포함할 수 있다. 키트의 용기는 기밀성, 방수성 (예를 들어, 수분의 변화 또는 증발에 대해 불투과성임), 및/또는 차광성일 수 있다. 키트는 경우에 따라 조성물의 투여에 적합한 장치, 예를 들어, 주사기, 흡입기, 피펫, 겸자, 계량 스푼, 점적기 (예를 들어, 점안기), 스왑(swab) (예를 들어, 면봉 또는 나무로 된 스왑), 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다.
기재된 방법으로 사용하기 위한 제약 조성물이 또한 제공된다. 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 조합하여 기재된 활성제의 임의의 조합을 포함할 것이다. 제약상 허용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's 17th Edition Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1985)] 참조.
본 개시의 제약 조성물은 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 조합을 포함할 수 있다. 본 개시의 제약 조성물은 또한 티로신 히드록실라제 억제제; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물; p450 3A4 프로모터, 또는 이의 조합물과 조합하여 L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 제약 조성물은 옥트레오티드 또는 소마토스타틴과 같은 성장 호르몬 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 제약 조성물은 D-류신을 추가로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 예를 들어, α-메틸-DL-티로신과 같은 티로신 히드록실라제 억제제의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 이의 조합물의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 p450 3A4 프로모터의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 예를 들어, 췌장 성장 호르몬 억제제, 옥트레오티드, 또는 소마토스타틴과 같은 성장 호르몬 억제제의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 L-람노스, 류신 아미노펩티다제 억제제, 및 D-류신의 조합물을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 개시의 특정한 바람직한 방법은 임의의 기재된 활성제의 경피 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, L-람노스 및 류신 아미노펩티다제 억제제는 경피로 투여된다. 활성제는 동일한 경피 제제로 경피로 투여될 수 있다. 대안으로, 활성제는 별도의 경피 제제로 투여될 수 있다. 경피 제제는 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 제제는, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 2015년 12월 23일 출원된, 국제 출원 번호 PCT/US2015/000302에 기재되어 있는 것을 포함한다. 예를 들어, 임의의 기재된 방법으로 사용하기 위한 적합한 경피 제제는 임의의 기재된 활성제와 조합하여, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 1-메틸-2-피롤리디논, 에탄올, 및 올레산을 포함할 수 있다. 임의의 기재된 방법으로 사용하기 위한 다른 적합한 경피 제제는 임의의 기재된 활성제와 조합하여, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 1-메틸-2-피롤리디논, 에탄올, 및 리놀레산을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 앞의 개시를 보충하기 위해 그리고 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적이고 이에 대한 다양한 변형 또는 변화는 당업자에게 명백할 것이며 본 발명의 진정한 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있고, 그 안에 포함될 것으로 이해한다.
실시예
실시예 1 - 경피 제제
노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르 (3 mL), 1-메틸-2-피롤리디논 (0.3 mL), 에탄올 (4 mL), 및 리놀레산 (1 mL)을 조합하여 부가혼합물을 형성한다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량을 부가혼합물과 조합하여 경피 조성물을 형성한다.
실시예 2 - 경피 제제
노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르 (3 mL), 1-메틸-2-피롤리디논 (0.3 mL), 에탄올 (4 mL), 및 올레산 (1 mL)을 조합하여 부가혼합물을 형성한다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량을 부가혼합물과 조합하여 경피 조성물을 형성한다.
실시예3 - 피부암의 치료 방법
환자는 피부암, 예를 들어, 기저-세포암종, 편평-상피암종, 악성흑색종, 및 카포시 육종에 대해 스크리닝된다. 실시예 1의 경피 제제는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 및 충분한 시간 동안 환자의 피부암에 적용된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.
실시예 4 - 피부암의 치료 방법
환자는 피부암, 예를 들어, 기저-세포암종, 편평-상피암종, 악성흑색종, 및 카포시 육종에 대해 스크리닝된다. 실시예 2의 경피 제제는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 및 충분한 시간 동안 환자의 피부암에 적용된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.
실시예 5 - 백혈병의 치료 방법
환자는 백혈병, 예를 들어, ALL, AML, CLL, 및 CML에 대해 스크리닝된다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량은 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 투여된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.
실시예 6 - 림프종의 치료 방법
환자는 림프종, 예를 들어, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종에 대해 스크리닝된다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량은 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 투여된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.
실시예 7 - 암의 치료 방법
환자는 암, 예를 들어, 방광암, 유방암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 뇌암, 간암, 또는 고환암에 대해 스크리닝된다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량이 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 투여된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.
실시예 8 - 피부암의 치료 방법
환자는 피부암, 예를 들어, 기저-세포암종, 편평-상피암종, 악성흑색종, 및 카포시 육종에 대해 스크리닝된다. L-람노스의 유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신)의 유효량이 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 투여된다. 방법은 경우에 따라 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물의 유효량; p450 3A4 프로모터의 유효량; 성장 호르몬 억제제의 유효량; D-류신의 유효량; 및 이의 임의의 조합물의 투여를 포함할 수 있다.

Claims (27)

  1. 환자에게 L-람노스의 치료유효량 및 류신 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자 내 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 류신 아미노펩티다제 억제제가 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신인 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 류신 아미노펩티다제 억제제가 라파마이신인 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 피부암인 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 피부암이 기저-세포암종, 편평-상피암종, 악성흑색종, 또는 카포시(Kaposi) 육종인 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 백혈병인 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 백혈병이 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)인 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 림프종인 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 림프종이 호지킨(Hodgkin) 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 뇌암, 간암, 또는 고환암인 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L-람노스 및 아미노펩티다제 억제제가 각각 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 이의 임의의 조합으로 투여되는 것인 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, L-람노스 및 아미노펩티다제 억제제가 경피로 투여되는 것인 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 티로신 히드록실라제 억제제; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물; p450 3A4 프로모터; 또는 이의 조합물의 치료유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMEe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상인 치료 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 멜라닌 프로모터가 메톡살렌 또는 멜라노탄 II인 치료 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p450 3A4 프로모터가 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀인 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 성장 호르몬 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 성장 호르몬 억제제가 옥트레오티드, 소마토스타틴, 또는 세글리티드인 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, D-류신의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  20. L-람노스의 치료유효량, 류신 아미노펩티다제 억제제의 치료유효량, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제; 멜라닌, 멜라닌 프로모터, 또는 이의 조합물; p450 3A4 프로모터; 또는 이의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상인 제약 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 멜라닌 프로모터가 메톡살렌 또는 멜라노탄 II인 제약 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, p450 3A4 프로모터가 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀인 제약 조성물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 호르몬 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 성장 호르몬 억제제가 옥트레오티드, 소마토스타틴, 또는 세글리티드인 제약 조성물.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 D-류신을 포함하는 제약 조성물.
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