JP2019508443A

JP2019508443A - 癌の処置のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2019508443A
Application number: JP2018548163A
Authority: JP
Inventors: ホフマン，スティーブン
Original assignee: タイム，インコーポレーテッド
Priority date: 2016-03-15
Filing date: 2017-03-15
Publication date: 2019-03-28
Also published as: EA201892051A1; PH12018501943A1; CN109195601A; EP3429583A1; MX2018011101A; IL261278A; US20200345753A1; KR20180116437A; US20190091252A1; CA3016446A1; AU2017232348A1; BR112018068027A2; WO2017160895A1

Abstract

本開示は、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせを用いて癌を処置するための方法、組成物およびキットを提供する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０１６年３月１５日に出願された米国仮出願第６２／３０８，３４１号の利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に援用される。

[0002] 本開示は、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせを用いて癌を処置するための方法、組成物およびキットを提供する。

[0003] 米国国立癌研究所の２００８年に関する監視疫学および最終結果（ＳＥＥＲ）データベースによれば、１２００万人近いアメリカ人が、浸潤癌を有する。癌は、米国における２番目に一般的な死因であり（上は心疾患のみ）、４件の死亡中１件を占めている。おおよそ１６００人のアメリカ人が毎日癌で死んでいると推定されている。癌の医学的、感情的および心理的コストに加えて、癌は、個人および社会の両方に対して重大な金銭的コストを有する。国立衛生研究所により、２０１０年における癌の全体的なコストは２６３８億ドルであったと推定されている。加えて、さらに１４０１億ドルが、早期死亡により生産性において失われていると推定されている。

[0004] 今日の癌処置は、外科手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、およびそれらの組み合わせを含む。癌の外科的除去は著しく進歩してきた；しかし、依然として疾患の再発の高い可能性がある。薬物、例えばアロマターゼ阻害剤ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体および阻害剤を用いるホルモン療法は、前立腺癌および乳癌の処置において比較的有効であった。放射線ならびにコンフォーマル陽子線放射療法、定位放射線手術、定位放射線療法、術中放射線療法、化学修飾剤、および放射線増感剤の関連技法は、癌性細胞の殺傷において有効であるが、周囲の正常組織も殺傷し、変化させ得る。単独および組み合わせでの化学療法薬、例えばアミノプテリン、シスプラチン、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン等が、しばしばＤＮＡ複製プロセスを変化させることにより、癌細胞の殺傷において有効である。生物学的反応調節剤（ＢＲＭ）療法、生物学的療法、生物療法、または免疫療法は、癌細胞の増殖を変化させ、または自然免疫反応に影響を及ぼし、生物学的薬剤、例えばインターフェロン類、インターロイキン類、および他のサイトカイン類、ならびに抗体、例えばリツキシマブおよびトラスツズマブ、ならびにさらには癌ワクチン、例えばシプロイセル−Ｔの患者への投与を含む。

[0005] 最近、新規の標的療法が、癌と戦うために開発されている。化学療法は癌性細胞および正常細胞両方を殺傷することにより作用し、癌性細胞に対してより大きな作用を有するため、これらの標的療法は、化学療法とは異なる。標的療法は、癌細胞の増殖、分裂および拡散を制御するプロセスならびに癌細胞を自然に死なせるシグナルに影響を及ぼすことにより作用する。あるタイプの標的療法は、増殖シグナル阻害剤、例えばトラスツズマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、セツキシマブ、ダサチニブおよびニロチニブを含む。別のタイプの標的療法は、癌が周囲の血管系および血液供給を増大させるのを阻害する血管新生阻害剤、例えばベバシズマブを含む。さらに別のタイプの標的療法は、直接的な癌細胞の死を誘導することができるアポトーシス誘導薬を含む。

[0006] これらの処置の全ては程度の差はあれ有効であったが、それらは全て、欠点および限界を有する。処置の多くが高価であるであることに加えて、それらはしばしば不正確すぎ、または癌がそれらに適応して耐性になることができる。

[0007] 従って、追加の癌処置に関して高い必要性がある。特に、他の形態の処置に耐性になっている癌に関する処置に関して高い必要性がある。

[0008] 本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のアミノペプチダーゼ阻害剤を投与することを含む方法に向けられている。記載される方法における使用のための医薬組成物およびキットも、提供される。

[0009] 本主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な記載への参照により、より容易に理解されることができる。本発明は、本明細書において記載される、および／または示される特定の製品、方法、条件またはパラメーターに限定されないこと、ならびに本明細書で用いられる用語法は、特定の態様を例としてのみ記載する目的のためのものであり、特許請求される発明を限定することは意図されていないことは、理解されるべきである。

[0010] 別途本明細書で定義されない限り、本出願に関連して用いられる科学用語および技術用語は、当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有するものとする。さらに、文脈により別途必要とされない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。

[0011] 上記で、そして本開示全体にわたって用いられる際、以下の用語および略語は、別途示されない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする。
[0012] 本開示において、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、複数形を含み、特定の数値への言及は、文脈がそうではないと明確に示さない限り、少なくともその特定の値を含む。従って、例えば“化合物（ａｃｏｍｐｏｕｎｄ）”への言及は、そのような化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）および当業者に既知のその均等物等の１以上への言及である。用語“複数”は、本明細書で用いられる際、１より多くを意味する。値の範囲が表現されている場合、別の態様は、その１つの特定の値からおよび／またはその他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞“約”の使用により近似値として表されている場合、その特定の値は別の態様を形成することが理解されている。全ての範囲は、包含的かつ組み合わせ可能である。

[0013] 本明細書で用いられる際、用語“構成要素”、“組成物”、“化合物の組成物”、“化合物”、“薬物”、“薬理学的に有効な薬剤”、“有効薬剤”、“療法薬”、“療法”、“処置”、または“医薬品”は、本明細書において対象（ヒトまたは動物）に投与された際に局所性および／または全身性作用により所望の薬理学的および／または生理的作用を誘導する化合物（単数または複数）または物質の組成物を指すために互換的に用いられている。

[0014] 本明細書で用いられる際、用語“処置”または“療法”（ならびにそれらの異なる形態）は、防止的（例えば予防的）、治療的または姑息的処置を含む。本明細書で用いられる際、用語“処置すること”は、病気、疾患または障害の少なくとも１種類の有害な、または負の作用または症状を緩和または低減することを含む。この病気、疾患または障害は、癌であることができる。この病気、疾患または障害は、癌の症状または副作用であることもできる。

[0015] 上記で、そして本開示全体にわたって用いられる際、用語“有効量”または“療法上有効量”は、関連する障害、病気または副作用の処置に関して所望の結果を達成するために必要な投与量においておよび期間に関して有効な量を指す。本発明の構成要素の有効量は、個人における選択される特定の化合物、構成要素または組成物、投与経路、および所望の結果を引き出す構成要素の能力によってだけでなく、個人の緩和されるべき疾患状態または病気の重症度、ホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の体の状態、および処置されている病理学的状態の重症度、その時その特定の患者が従っている同時薬物療法または特別な食事のような要因、ならびに当業者が認識しうる他の要因によっても、患者ごとに異なると考えられ、適切な投与量は、主治医の裁量におけるものである。投与計画は、向上した療法的応答を提供するように調節されることができる。有効量は、構成要素のあらゆる毒性または有害作用が療法的に有益な作用により上回られる量でもある。

[0016] “薬学的に許容可能な”は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題、厄介な問題（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）を伴わず、合理的な利益／リスク比と釣り合っている化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。

[0017] 本発明の範囲内で、（記載される促進剤および阻害剤を含む）開示される化合物は、薬学的に許容可能な塩類の形態で調製されることができる。“薬学的に許容可能な塩類”は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物が、その酸または塩基塩類を作ることにより修飾されている。薬学的に許容可能な塩類の例は、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸または有機酸塩類；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩類；等を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容可能な塩類は、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩類または第四級アンモニウム塩類を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等に由来する塩類；ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製された塩類を含む。これらの生理的に許容可能な塩類は、当該技術で既知の方法により、例えば遊離アミン塩基を過剰量の酸により水性アルコール中で溶解させる、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基、例えば水酸化物で、もしくはアミンで中和することにより調製される。

[0018] 試薬、反応条件等に応じて、本明細書で記載される化合物は、例えばそれらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用または調製されることができる。同形の結晶形態、全キラルおよびラセミ体、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物も、本発明の範囲内であることが意図されている。

[0019] 本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、双性イオンとして存在することができる。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む化合物の全ての形態は、本発明の範囲内であることが意図されている。アミノおよびカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしばそれらの双性イオン形態との平衡状態で存在することは、当該技術において周知である。従って、例えばアミノおよびカルボキシ基の両方を含有する本明細書で記載される化合物の全ては、それらの対応する双性イオンへの言及も含む。

[0020] 用語“立体異性体”は、同一の化学構成を有するが空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
[0021] 用語“投与すること”は、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与すること、または体内で同等の量の有効化合物もしくは物質を形成しうるプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することの両方を意味する。

[0022] 用語“対象”、“個人”、および“患者”は、本明細書において互換的に用いられており、本発明に従う医薬組成物を用いた予防的処置を含む処置が提供される動物、例えばヒトを指す。本明細書で用いられる用語“対象”は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。用語“非ヒト動物”および“非ヒト哺乳類”は、本明細書において互換的に用いられており、全ての脊椎動物、例えば哺乳類、例えば非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（例えばマウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマおよび非哺乳類、例えば爬虫類、両生類、ニワトリおよびシチメンチョウを含む。

[0023] 用語“阻害剤”は、本明細書で用いられる際、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現または活性を阻害する化合物を含み、発現および／または活性の完全な阻害を必ずしも意味しない。むしろ、阻害は、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現および／または活性の所望の作用をもたらすために十分な程度までの、そして時間の間の阻害を含む。

[0024] 用語“促進剤”は、本明細書で用いられる際、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現または活性を促進する化合物を含み、発現および／または活性の完全な促進を必ずしも意味しない。むしろ、促進は、タンパク質、ポリペプチドまたは酵素の発現および／または活性の所望の作用をもたらすために十分な程度までの、そして時間の間の促進を含む。

[0025] 本開示は、患者において癌を処置する方法であって、その患者に療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を投与することを含む方法に向けられている。本開示によれば、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、結果として癌の進行を遅くする、もしくは停止させることにより、癌の退縮を開始することにより、または癌の寛解を開始することにより患者の癌の処置をもたらす。

[0026] ある側面において、Ｌ−ラムノースおよびアミノペプチダーゼ阻害剤は、同時に、または少なくとも同時期に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースおよびアミノペプチダーゼ阻害剤は、別々に投与される。

[0027] 本開示の範囲内で、“Ｌ−ラムノース”は、他の糖類またはグリコシドに一切共有結合していない天然存在のデオキシ糖を指す。
[0028] ロイシンアミノペプチダーゼは、ペプチドおよびタンパク質のＮ末端のロイシン残基の加水分解を優先的に触媒する酵素である。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、ロイシンアミノペプチダーゼの発現および／または活性を部分的にまたは完全に阻害する化合物である。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、当該技術において既知であり、例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンおよびラパマイシンを含む。本開示のある側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである。本開示の他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、ラパマイシンである。

[0029] 記載された方法および組成物は、癌を処置するために用いられることができる。例えば、ある側面において、癌は、皮膚癌、例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫またはカポジ肉腫である。他の側面において、癌は、白血病、例えばリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある側面において、癌は、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。さらに他の側面において、癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、膵臓癌、前立腺癌または甲状腺癌である。ある側面において、癌は、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、脳癌、肝臓癌または精巣癌である。

[0030] 本開示によれば、Ｌ−ラムノースは、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、Ｌ−ラムノースは、経口投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、皮下投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、静脈内投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、経皮投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、経膣投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、直腸投与される。好ましい側面において、Ｌ−ラムノースは、経皮投与される。他の好ましい側面において、Ｌ−ラムノースは、経口投与される。

[0031] 当業者は、Ｌ−ラムノースの療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１〜５０００ｍｇのＬ−ラムノースが毎日投与されることが、想定されている。Ｌ−ラムノースの１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、Ｌ−ラムノースは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0032] 本開示によれば、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、経口投与される。他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、皮下投与される。他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、静脈内投与される。他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、経皮投与される。他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、経膣投与される。他の側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、直腸投与される。好ましい側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、経口投与される。他の好ましい側面において、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、経皮投与される。

[0033] 当業者は、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１ｍｃｇ〜１００ｍｇのロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が毎日投与されることが、想定されている。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0034] 本開示のある側面において、療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、患者において癌を処置するために療法上有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であることができる。チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ＯＭｅＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（ｍｅｔｈｙｌ（２Ｒ）−２−ａｚａｎｙｌ−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ_２）−ＯＨおよびα−メチル−ＤＬ−チロシンの１以上であることができる。特に好ましいチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、α−メチル−ＤＬ−チロシンである。

[0035] 本開示によれば、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、経口投与される。他の側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、皮下投与される。他の側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、静脈内投与される。他の側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、経皮投与される。他の側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、経膣投与される。他の側面において、Ｌ−ラムノースは、直腸投与される。

[0036] 当業者は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは１５０〜３００ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）が、毎日経口投与されることが、想定されている。ある側面において、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５または約１０００ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）が、毎日投与される。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）の１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0037] 本開示のある側面において、療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（および場合によりチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤）は、療法上有効量のメラニン、メラニン促進剤、またはそれらの組み合わせとの組み合わせで投与される。従って、メラニンが、用いられることができ、１種類以上のメラニン促進剤が、用いられることができ、そしてメラニンおよび１種類以上のメラニン促進剤の両方が、（別々の剤形中または同じ剤形中のどちらでも）用いられることができる。本開示に従うメラニン促進剤は、メラニンの生成および／または活性を増大させる化学化合物である。メラニン促進剤は、当該技術で既知であり、例えばメトキサレンおよびメラノタン（ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩを含む。

[0038] 本開示によれば、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、経口投与される。他の側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、皮下投与される。他の側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、静脈内投与される。他の側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、経皮投与される。他の側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、経膣投与される。他の側面において、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、直腸投与される。

[0039] 当業者は、メラニンおよび／またはメラニン促進剤の療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１０〜１５０ｍｃｇのメラニン、例えば約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０または約１５０ｍｃｇのメラニンが、毎日経口投与されることが、想定されている。１〜１００ｍｇ、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または約１００ｍｇのメラニンまたはメラニン促進剤（例えばメトキサレンまたはメラノタン）が、毎日投与されることが、想定されている。メラニンおよび／またはメラニン促進剤の１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、メラニンおよび／またはメラニン促進剤は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0040] 本開示のある側面において、療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（ならびに場合によりチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニンおよび／またはメラニン促進剤）は、療法上有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤との組み合わせで投与される。（“ｐ４５０３Ａ４”と略され得る）“シトクロムｐ４５０３Ａ４”は、シトクロムｐ４５０スーパーファミリーの酵素のメンバーであり、体の中の生体異物の代謝に関わる混合機能オキシダーゼである。ｐ４５０３Ａ４促進剤は、当該技術で既知であり、例えば５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸およびカルバマゼピンを含む。

[0041] 本開示によれば、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、経口投与される。他の側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、皮下投与される。他の側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、静脈内投与される。他の側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、経皮投与される。他の側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、経膣投与される。他の側面において、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、直腸投与される。

[0042] 当業者は、ｐ４５０３Ａ４促進剤の療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１〜１００ｍｇのｐ４５０３Ａ４促進剤（例えば５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピン）、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または約１００ｍｇのｐ４５０３Ａ４促進剤（例えば５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピン）が、毎日投与されることが、想定されている。ｐ４５０３Ａ４促進剤の１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、ｐ４５０３Ａ４促進剤は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0043] 本開示のある側面において、療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（ならびに場合によりチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン、メラニン促進剤および／またはｐ４５０３Ａ４促進剤）は、療法上有効量の成長ホルモン阻害剤との組み合わせで投与される。成長ホルモン（例えば膵臓成長ホルモン）は、細胞複製を誘導する。成長ホルモン阻害剤は、当該技術で既知であり、例えばオクトレオチド、ソマトスタチンおよびセグリチドを含む。

[0044] 本開示によれば、成長ホルモン阻害剤は、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、成長ホルモン阻害剤は、経口投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、皮下投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、静脈内投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、経皮投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、経膣投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、直腸投与される。

[0045] 当業者は、成長ホルモン阻害剤の療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１ｍｃｇ〜１００ｍｇの成長ホルモン阻害剤が、毎日経口、皮下または静脈内投与されることが、想定されている。成長ホルモン阻害剤の１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、成長ホルモン阻害剤は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0046] 本開示のある側面において、療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（ならびに場合によりチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン、メラニン促進剤、ｐ４５０３Ａ４促進剤および／または成長ホルモン阻害剤）は、療法上有効量のＤ−ロイシンとの組み合わせで投与される。Ｄ−ロイシンは、ロイシン欠乏を模倣する生理的環境を作り出すと考えられている。

[0047] 本開示によれば、Ｄ−ロイシンは、患者に経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与されることができる。ある側面において、Ｄ−ロイシンは、経口投与される。他の側面において、成長ホルモン阻害剤は、皮下投与される。他の側面において、Ｄ−ロイシンは、静脈内投与される。他の側面において、Ｄ−ロイシンは、経皮投与される。他の側面において、Ｄ−ロイシンは、経膣投与される。他の側面において、Ｄ−ロイシンは、直腸投与される。

[0048] 当業者は、Ｄ−ロイシンの療法上有効量を決定することができるであろう。例えば、約１〜２０００ｍｇのＤ−ロイシンが、毎日経口投与されることが、想定されている。Ｄ−ロイシンの１日投与量は、１回量として、またはその日全体にわたって実質的に等しい用量で投与されることができる。例えば、Ｄ−ロイシンは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることができる。

[0049] 本開示の好ましい側面において、患者の癌は、癌の病期を決定するためにＬ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の投与前に評価される。他の好ましい側面において、患者の癌は、癌の進行または退縮を決定するためにＬ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の投与後に評価される。

[0050] 本明細書において、記載される方法における使用のためのキットも、提供される。本開示のキットは、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）を、同じものに関する包装と一緒に含むであろう。キットは、場合によりチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）、メラニンおよび／もしくはメラニン促進剤（例えばメラニン、メトキサレンおよび／またはメラノタンＩＩ）、ｐ４５０３Ａ４促進剤（例えば５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピン）、成長ホルモン阻害剤（例えば膵臓成長ホルモン阻害剤、ソマトスタチンまたはオクトレオチド）、ならびに／またはＤ−ロイシンを、同じものに関する包装と一緒に含むことができる。キットは、１個以上の別々の容器、分割器または区画、ならびに場合により情報資料、例えば投与のための説明書を含むことができる。例えば、それぞれの阻害剤または促進剤（またはそれらの様々な組み合わせ）は、ボトル、バイアルまたは注射器中に収容されることができ、情報資料は、プラスチックのスリーブもしくは小包中に収容されることができ、またはラベルにおいて提供されることができる。ある態様において、キットは、それぞれが本明細書で記載される化合物の１以上の単位剤形を収容している複数（例えばパック）の個々の容器を含む。例えば、キットは、それぞれが本明細書で記載される化合物の単一の単位用量を収容している複数の注射器、アンプル、ホイルの小包、もしくはブリスターパックまたはそれらの様々な組み合わせのいずれかを含むことができる。キットの容器は、気密、防水（例えば水分における変化または蒸発に対して不透過性）および／または遮光であることができる。キットは、場合により組成物の投与に適したデバイス、例えば注射器、吸入器、ピペット、ピンセット、計量スプーン、点滴器（例えば点眼器）、スワブ（例えば綿棒または木製スワブ）またはあらゆるそのような送達デバイスを含む。

[0051] 記載された方法による使用のための医薬組成物も、提供される。医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの記載された有効薬剤のあらゆる組み合わせを含むであろう。薬学的に許容可能な賦形剤は、当該技術で既知である。例えば、Remington’s 第17版Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1985)を参照。

[0052] 本開示の医薬組成物は、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせを含むことができる。本開示の医薬組成物は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；メラニン、メラニン促進剤、もしくはそれらの組み合わせ；ｐ４５０３Ａ４促進剤、またはそれらの組み合わせとの組み合わせでのＬ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせも含むことができる。他の医薬組成物は、さらに成長ホルモン阻害剤、例えばオクトレオチドまたはソマトスタチンを含むことができる。さらなる医薬組成物は、さらにＤ−ロイシンを含むことができる。

[0053] ある側面において、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤および例えばα−メチル−ＤＬ−チロシンのようなチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の組み合わせを含むことができる。

[0054] ある側面において、医薬組成物は、メラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ、Ｌ−ラムノース、およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組み合わせを含むことができる。例えば、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、およびメラニン、メトキサレン、メラノタンＩＩまたはそれらの組み合わせの組み合わせを含むことができる。

[0055] ある側面において、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、およびｐ４５０３Ａ４促進剤の組み合わせを含むことができる。例えば、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、および５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピンの組み合わせを含むことができる。

[0056] ある側面において、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、および例えば膵臓成長ホルモン阻害剤、オクトレオチドまたはソマトスタチンのような成長ホルモン阻害剤の組み合わせを含むことができる。

[0057] ある側面において、医薬組成物は、Ｌ−ラムノース、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤およびＤ−ロイシンの組み合わせを含むことができる。
[0058] 本明細書で記載されたように、本開示の特定の好ましい方法は、記載された有効薬剤のいずれかの経皮投与を含む。例えば、ある側面において、Ｌ−ラムノースおよびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、経皮投与される。有効薬剤は、同じ経皮配合物中で経皮投与されることができる。あるいは、有効薬剤は、別々の経皮配合物中で投与されることができる。経皮配合物は、当該技術で既知である。好ましい配合物は、例えば２０１５年１２月２３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０００３０２号において記載されている配合物を含み、その全体が、参照により本明細書に援用される。例えば、記載された方法のいずれかによる使用のための適切な経皮配合物は、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノール、およびオレイン酸を、記載された有効薬剤のいずれかとの組み合わせで含むことができる。記載された方法のいずれかによる使用のための他の適切な経皮配合物は、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノール、およびリノール酸を、記載された有効薬剤のいずれかとの組み合わせで含むことができる。

[0059] 以下の例は、先行する開示を補うためおよび本明細書で記載された主題のよりよい理解を提供するために提供されている。これらの実施例は、記載された主題を限定するものと考えられるべきではない。本明細書で記載された実施例および態様は、説明目的のためだけのものであること、およびそれを考慮した様々な修正および変更が、当業者には明らかであると考えられ、それは本発明の真の範囲内に含まれるはずであり、本発明の真の範囲から逸脱することなくなされることができることは、理解されている。

実施例１−経皮配合物
[0060] ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）が、組み合わせられて混合物を形成する。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、その混合物と組み合わせられて、経皮組成物を形成する。

実施例２−経皮配合物
[0061] ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびオレイン酸（１ｍＬ）が、組み合わせられて混合物を形成する。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、その混合物と組み合わせられて、経皮組成物を形成する。

実施例３−皮膚癌を処置する方法
[0062] 患者が、皮膚癌、例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ肉腫に関してスクリーニングされる。実施例１の経皮配合物が、患者の皮膚癌に、療法的作用を達成するために十分な量で、かつ十分な時間の間適用される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

実施例４−皮膚癌を処置する方法
[0063] 患者が、皮膚癌、例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ肉腫に関してスクリーニングされる。実施例２の経皮配合物が、患者の皮膚癌に、療法的作用を達成するために十分な量で、かつ十分な時間の間適用される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

実施例５−白血病を処置する方法
[0064] 患者が、白血病、例えばＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬおよびＣＭＬに関してスクリーニングされる。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、療法的作用を達成するために十分な時間の間、患者に投与される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

実施例６−リンパ腫を処置する方法
[0065] 患者が、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫に関してスクリーニングされる。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、療法的作用を達成するために十分な時間の間、患者に投与される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

実施例７−癌を処置する方法
[0066] 患者が、癌、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、脳癌、肝臓癌または精巣癌に関してスクリーニングされる。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、療法的作用を達成するために十分な時間の間、患者に投与される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

実施例８−皮膚癌を処置する方法
[0067] 患者が、皮膚癌、例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ肉腫に関してスクリーニングされる。有効量のＬ−ラムノースおよび有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えばＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシン）が、療法的作用を達成するために十分な時間の間、患者に投与される。その方法は、場合により有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；有効量のメラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；有効量のｐ４５０３Ａ４促進剤；有効量の成長ホルモン阻害剤；有効量のＤ−ロイシン；およびそれらのあらゆる組み合わせの投与を含むことができる。

Claims

患者に療法上有効量のＬ−ラムノースおよび療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を投与することを含む、患者において癌を処置する方法。
ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１に記載の方法。
ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤がラパマイシンである、請求項１に記載の方法。
癌が皮膚癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
皮膚癌が、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫またはカポジ肉腫である、請求項４に記載の方法。
癌が白血病である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項６に記載の方法。
癌がリンパ腫である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項８に記載の方法。
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、脳癌、肝臓癌または精巣癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
Ｌ−ラムノースおよび該アミノペプチダーゼ阻害剤が、それぞれ経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸投与される、またはそれらのあらゆる組み合わせで投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
Ｌ−ラムノースおよび該アミノペプチダーゼ阻害剤が経皮投与される、請求項１１に記載の方法。
さらに該患者に療法上有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；メラニン、メラニン促進剤もしくはそれらの組み合わせ；ｐ４５０３Ａ４促進剤；またはそれらの組み合わせを投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ＯＭｅＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ_２）−ＯＨおよびα−メチル−ＤＬ−チロシンの１以上である、請求項１３に記載の方法。
メラニン促進剤が、メトキサレンまたはメラノタンＩＩである、請求項１３または１４に記載の方法。
ｐ４５０３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
さらに該患者に成長ホルモン阻害剤を投与することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチド、ソマトスタチンまたはセグリチドである、請求項１７に記載の方法。
さらに有効量のＤ−ロイシンを投与することを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
療法上有効量のＬ−ラムノース、療法上有効量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
さらにチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；メラニン、メラニン促進剤またはそれらの組み合わせ；ｐ４５０３Ａ４促進剤；またはそれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ＯＭｅＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ_２）−ＯＨおよびα−メチル−ＤＬ−チロシンの１以上である、請求項２１に記載の医薬組成物。
メラニン促進剤が、メトキサレンまたはメラノタンＩＩである、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
ｐ４５０３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
さらに成長ホルモン阻害剤を含む、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチド、ソマトスタチンまたはセグリチドである、請求項２５に記載の医薬組成物。
さらにＤ−ロイシンを含む、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。