CN112584841A - 肿瘤减小制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及肿瘤减小组合物及其方法。特别地，本发明涉及包含硬化剂与渗透剂之组合的组合物。

Description

肿瘤减小制剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年7月9日提交的美国临时专利申请62/695,614的优先权和权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及肿瘤减小组合物及其使用方法。特别地，本发明涉及包含硬化剂与渗透剂之组合的组合物。

背景技术

癌症仍属于全世界死亡的主要原因。根据国家癌症研究所(National CancerInstitute)提供的统计数据，预计到2030年，每年新癌症病例的数目将增加至2360万。

癌症可在体内的几乎任何地方开始，但是在所有类型中，一些体细胞开始不停地分裂并扩散到周围组织中。在正常情况下，细胞在机体需要新细胞时生长并分裂形成新细胞，并且当细胞变得衰老或被损伤时，细胞死亡，并且新的细胞取代其位置。然而，当癌症发生时，这种有序过程被破坏，因此随着细胞变得越来越异常，衰老或受损的细胞在它们应该死亡时却存活下来，并且新细胞在不需要它们时形成。这些多余的细胞可不停地分裂，从而形成肿瘤。许多癌症形成实体瘤，其是由这种不受控的细胞分裂或缺乏有序细胞死亡而导致的异常组织团块。

癌性肿瘤是恶性的，这意味着它们可扩散至或侵入邻近组织。另外，随着这些肿瘤生长，一些癌细胞会破裂并通过血液或淋巴系统移动到体内的远处，并形成远离原始肿瘤的新肿瘤。

肿瘤也可以是良性的(非癌性的)，并且尽管良性肿瘤不扩散到或侵入周围组织，但是一些肿瘤可相当大并且因此也可造成严重的健康问题和风险。事实上，良性脑瘤可危及生命。

随着肿瘤的尺寸增大，特别是恶性肿瘤，重要器官可变成非功能性的。现今的癌症治疗可包括手术、激素治疗、放射、化学治疗、免疫治疗和靶向治疗。尽管在良性和恶性肿瘤二者的治疗方面均不断取得进展，但是这些治疗中的每一种在有效性、安全性或组合方面具有局限和缺点。这些治疗中的许多是不精确的，并且有时，癌症可变得对它们具有抗性。化学治疗方法和放射治疗可损害健康组织并引起许多额外的不良影响，而手术切除可具有危险并且在肿瘤长大且变得太具侵袭性时无效。

因此，本领域中仍非常需要靶向肿瘤(良性和恶性二者)并有效减小其尺寸、减慢其生长或使其生长停止、或者破坏其或以其他方式使其完全消除的新且创新性的方法。

发明内容

在一个方面中，本文中提供了包含硬化剂与渗透剂之组合的药物组合物。在一个相关方面中，所述组合物是肿瘤减小组合物。在另一个方面中，硬化剂是单十二烷基九乙二醇醚。

在另一个方面中，渗透剂是无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在另一个方面中，硬化剂和渗透剂以在对象中有效减小肿瘤尺寸的量组合存在。在一个方面中，对象是哺乳动物。在另一个方面中，哺乳动物是人。

在一个方面中，组合物还包含醇。在另一个方面中，醇是苄醇。在另一个方面中，组合物还包含酸。在另一个方面中，酸是胆汁酸。在另一个方面中，胆汁酸是脱氧胆酸钠。

在一个方面中，组合物还包含疼痛减轻剂。在另一个方面中，疼痛减轻剂是利多卡因。

在一个方面中，组合物中存在的硬化剂与渗透剂的组合在存在酸的情况下渗透组织。

在另一个方面中，本文中提供了包含苄醇、脱氧胆酸钠、单十二烷基九乙二醇醚和无水1-甲基-2-吡咯烷酮的药物组合物。

在另一个方面中，本文中提供了通过向对象施用本文中所述的组合物来在对象中减小肿瘤尺寸的方法。

在另一个方面中，本文中提供了在对象中减小肿瘤尺寸的方法，其包括使肿瘤与组合物接触，所述组合物包含治疗有效量的硬化剂与渗透剂的组合。在另一个方面中，本文中提供了在对象中减小肿瘤尺寸的方法，其包括使肿瘤与组合物接触，所述组合物包含治疗有效量的硬化剂与渗透剂的组合、以及胆汁酸。在一个方面中，接触包括瘤内注射。在一个方面中，对象是哺乳动物。在另一个方面中，哺乳动物是人。在另一个方面中，肿瘤是癌性肿瘤。

在一个方面中，肿瘤存在于乳房、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢、脑、皮肤、骨、脂肪、淋巴、胃肠道、肝的组织，或软组织中。

在一个方面中，组合物还包含醇。在另一个方面中，醇是苄醇。在另一个方面中，组合物还包含酸。在另一个方面中，酸是胆汁酸。在另一个方面中，胆汁酸是脱氧胆酸钠。

在一个方面中，组合物还包含疼痛减轻剂。在另一个方面中，疼痛减轻剂是利多卡因。在另一个方面中，组合物中存在的硬化剂与渗透剂的组合在存在酸的情况下渗透组织。

在另一个方面中，组合物包含苄醇、脱氧胆酸钠、单十二烷基九乙二醇醚和无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

在一个方面中，相比于与对照接触的肿瘤的肿瘤尺寸减小，与组合物接触的肿瘤的肿瘤尺寸减小约25％至约100％。在另一个方面中，相比于与对照接触的肿瘤，与组合物接触的肿瘤包含提高的瘤内坏死。在另一个方面中，对照包含抑菌水。

在另一个方面中，本文中提供了在对象中治疗病灶的方法，其包括使病灶与本文中所述的任何药物组合物接触。在一个方面中，病灶存在于乳房、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢、脑、皮肤、骨、脂肪、淋巴、胃肠道、肝的组织，或软组织中。在另一个方面中，病灶是非癌性的。

通过以下详细描述实例和附图，本发明的其他特征和优点将变得明显。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示了本发明的一些优选实施方案但是仅以举例说明的方式给出，因为根据该详细描述，在本发明的精神和范围内的多种改变和修改对于本领域技术人员而言将变得明显。

具体实施方式

通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可更容易地理解本发明主题。应理解，本发明不限于本文中描述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅出于以示例性方式描述一些具体实施方案的目的，而并非旨在限制要求保护的发明。

除非本文另外定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外要求，否则没有数量词修饰的名词应包括一个/种或更多个/种。

如上文和在本公开内容通篇所采用的，以下术语和缩写除非另外指出，否则应理解为具有以下含义。

在本公开内容中，除非上下文另有明确指示，否则没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种并且对特定数值的提及至少包括该特定值。因此，例如，提及“化合物”是对本领域技术人员已知的一种或更多种这样的化合物及其等同物的提及，等等。如本文中使用的，术语“多个/种”意指多于一个/种。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。

类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，应理解，该具体值形成另一个实施方案。所有范围均是包括性的并且是可组合的。在本公开内容的上下文中，“约”一定量意指该量在所述量的±20％内，或优选在所述量的±10％内，或更优选在所述量的±5％内。

如本文中使用的，减小或降低肿瘤的尺寸可包括如通过体积、重量、细胞数、活细胞数的降低、坏死的提高、或用于测量尺寸的任何其他方法、或者生长的减慢或停止、或降低测量的减小尺寸。在一个实施方案中，肿瘤尺寸的体积作为长度×宽度×宽度×0.52计算。在一个实施方案中，肿瘤尺寸降低了约1％至约100％。在一个实施方案中，肿瘤尺寸降低了约25％至约50％。在一个实施方案中，肿瘤尺寸降低了约50％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。在一个实施方案中，肿瘤尺寸降低了50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％。

如本文中使用的，术语“治疗”或“疗法”(及其不同形式)是指治疗性处理，包括预防性或防止性措施，其中目的是预防或减慢(减轻)与疾病或病症相关的不期望的生理变化。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的降低、疾病或病症的稳定(即，在疾病或病症不恶化的情况下)、疾病或病症的进展的延迟或减慢、疾病或病症的改善或缓和、以及疾病或病症的缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及易于患疾病或病症的那些或欲要预防疾病或病症的那些。

如本文中使用的，术语“组分”、“组合物”、“制剂”“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“医药”在本文中可互换使用，如上下文所指示的，是指当施用于对象(人或动物)时通过局部和/或全身性作用诱导期望的药理学和/或生理学作用的化合物或物质组合物。

术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指向其提供用根据本发明的药物组合物进行的治疗的动物，例如人。如本文中使用的，术语“对象”是指人和非人动物。术语“非人动物”和“非人哺乳动物”在本文中可互换使用，并且包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类(特别是高等灵长类)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、马和非哺乳动物，例如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。本文中所述的制剂可用于治疗任何合适的哺乳动物，包括灵长类(例如猴和人)、马、牛、猫、狗、兔和啮齿动物(例如大鼠和小鼠)。在一个实施方案中，待治疗的哺乳动物是人。人可以是任何年龄的任何人。在一个实施方案中，人是成年人。在另一个实施方案中，人是儿童。根据本发明的任何方法并且在一个实施方案中，对象是人。在另一个实施方案中，对象是非人灵长类。在另一个实施方案中，对象是鼠，其在一个实施方案中是小鼠，以及在另一个实施方案中是大鼠。在另一个实施方案中，对象是犬、猫、牛、马、山羊(laprine)或猪。在另一个实施方案中，对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，对象是易患癌症或肿瘤的任何生物体。

特定药物或化合物或组合物(或其组合)在本文中被称为“指定的”所针对的对象中病症和障碍不限于该药物或化合物或组合物已被监管机构明确批准用于的病症和障碍，而且还包括已知或医生合理地认为适合于用该药物或化合物或组合物或其组合进行治疗的其他病症和障碍。

本文中所述的组合物和方法考虑治疗肿瘤，包括减小其尺寸。“肿瘤”具有本领域中通常理解的含义，并且包括异常的组织块，通常是在细胞分裂得比其应该分裂的多或者当其应该死亡时没有死亡时引起的。本文中提及的“肿瘤”可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)，并且可在体内的任何位置发生。如本文中使用的“病灶”是指组织的任何异常区域，并且可包括但不限于良性和恶性肿瘤。

硬化剂

在一些实施方案中，本文中所述的用于减小肿瘤尺寸的组合物、制剂和方法包含硬化剂。硬化剂通过刺激静脉内膜或最内层的上皮频繁地起作用，并且通常用于静脉曲张的治疗。更特别地，硬化剂引起明显的刺激或血栓形成，伴随着后续局部炎症以及组织坏死和组织收缩。通常，将硬化剂或组织硬化剂(sclerosant)注射到静脉中以完全消除它。该药剂使血管的最内层内衬(内皮)受损，导致阻塞静脉外血液循环的凝块，或者产生疤痕组织。在一些实施方案中，硬化剂包含单十二烷基九乙二醇醚。

单十二烷基九乙二醇醚容易获得，并且也可称为C₁₂E₉、十二烷基九乙二醇醚、十二烷基九甘醇、聚多卡醇、聚氧乙烯(9)月桂醚或HO(CH₂CH₂O)₉(CH₂)₁₁CH₃。

其化学结构可示为：

在一些实施方案中，单十二烷基九乙二醇醚是98％单十二烷基九乙二醇醚。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含按体积计约1％的98％单十二烷基九乙二醇醚。在另一些实施方案中，根据本发明的组合物包含按体积计1％的98％单十二烷基九乙二醇醚。本领域中已知的其他硬化剂也可用于本文中所述的组合物和方法中，包括但不限于月桂醇聚醚-9(聚多卡醇)、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、十四烷基硫酸钠、无菌滑石粉、其他合适的洗涤剂、渗透剂例如高张氯化钠溶液和具有右旋糖的氯化钠溶液、或化学刺激剂例如铬酸甘油酯(chromated glycerin)和多碘化碘(polyiodinated iodine)、组织硬化剂泡沫制剂、醇、或其他合适的硬化剂或衍生物，及其组合。

渗透剂

在一些实施方案中，本文中所述的组合物、制剂和方法包含渗透剂。渗透剂，在本文中也称为穿透增强剂、渗透促进剂、吸收促进剂或促化剂(accelerant)，渗透至皮肤中来可逆地降低屏障阻力。

在一些实施方案中，渗透剂包含1-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，1-甲基-2-吡咯烷酮是无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，1-甲基-2-吡咯烷酮是99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮容易获得，并且也称为1-甲基-2-吡咯酮或N-甲基-2-吡咯酮。它的经验式(希尔符号(Hill Notation))为C_sH₉NO，并且其化学结构可示为：

在一些实施方案中，根据本发明的组合物和方法包含约0.1％的99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，根据本发明的组合物和方法包含0.1％的99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

在本领域中已评估了许多化合物的渗透增强活性。根据本文中所述的组合物、制剂和方法适合作为渗透剂的这样的化合物包括但不限于溶剂、亚砜类、氮酮类(Azone)(例如月桂氮

酮)、其他吡咯烷酮类(例如2-吡咯烷酮，2P)、醇类和烷醇类(例如乙醇或癸醇)、二醇类(例如丙二醇，PG，其是表面应用剂型中的常见赋形剂)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯类。特别地，适合根据本文中所述的组合物和方法使用的以上和其他渗透剂的实例包括但不限于水；烃类(例如烷烃、烯烃、卤代烷烃)；角鲨烯、角鲨烯和矿物油；醇类，例如烷醇、烯醇、二醇、聚乙二醇和甘油；酸，例如脂肪酸；胺，环状和无环酰胺，例如氮酮和吡咯烷酮；酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；表面活性剂，包括阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂；萜烯、萜类化合物和精油；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)及其衍生物；脂质，例如磷脂；和多种其他化学组群：例如环状寡糖(例如环糊精)；氨基酸和氨基酸的硫酰基衍生物、烷基氨基酯和

唑烷酮类；酶，例如木瓜蛋白酶和药用水蛭(leech)酶；酮类；本领域中已知的其他物质。在本发明的范围内还考虑了肿瘤渗透肽、细胞渗透肽，以及能够渗透皮肤、组织和/或细胞膜的其他合适的化合物和药剂。(参见Karande，P.et al.，(综述2009)，“Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action ofchemicals”，Biochimica et Biophysica Acta，1788：2362-2373)；Sugahara，K.N.，etal.，(2010年5月21日)，“Co-administration of a tumor-penetrating peptideenhances the efficacy of cancer drugs”，Science，328(5981)：1031-1035.)。

酸

在一些实施方案中，本文中所述的组合物、制剂和方法包含酸(或其盐)和/或包括其中靶组织(例如包含与本文中所述的组合物接触的肿瘤的靶组织)包含酸(或其盐)的方法。如本文中使用的，术语“酸”具有根据本领域普通技术人员通常理解的那些含义中任一种的含义。因此，酸包括但不限于其水溶液的特征在于酸味、使蓝色石蕊变红的能力或与碱和某些金属(如钙)反应形成盐的能力的化学物质。因此，也考虑了酸盐(包括可药用盐)并且在本发明范围内。酸的水溶液的pH小于7。

此外，适合根据本发明使用的酸包括：符合酸的路易斯定义(Lewis definition)的酸，即可接受一对电子来形成共价键的物质；符合酸的阿伦尼乌斯定义(ArrheniusDefinition)的酸，即当溶于水时提高氢离子(H+)或水合氢离子(H₃O+)的浓度的物质；以及符合酸的扩展布朗斯特-劳里定义(Bronsted-Lowry Definition)的酸，即可充当质子供体的物质，并且因此，任何可易于去质子化的化合物都可被认为是酸。

因此，适合在本发明中使用和/或天然存在于组织中的酸包括但不限于盐酸、乳酸、胆汁酸(包括例如，去氧胆酸(脱氧胆酸)、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸)、核酸、脂肪酸和脂肪酸衍生物、氨基酸、胃酸、透明质酸、抗坏血酸(维生素C)、布朗斯特和路易斯酸、羧酸、卤代羧酸、乙酰水杨酸、水杨酸及其变体和衍生物和盐。

胆汁酸

本领域已知并且适合在本文中所述的组合物和方法中使用和/或存在于包含在根据本文中所述那些的方法中与组合物接触的肿瘤的组织中的胆汁酸包括主要在哺乳动物和其他脊椎动物的胆汁中发现的类固醇酸。

可在不同物种的肝中合成不同分子形式的胆汁酸。胆汁酸在肝中与牛磺酸或甘氨酸缀合，并且这些缀合的胆汁酸的钠盐和钾盐被称为胆汁盐。(Russell DW(2003).″Theenzymes，regμlation，and genetics of bile acid synthesis″.Annu.Rev.Biochem.72∶137-74；Chiang JY(2009年10月).″Bile acids：regulation of synthesis″.J.LipidRes.50(10)：1955-66.Carey，MC.；Small，DM.(1972年10月).″Micelle formation by bilesalts.Physical-chemical and thermodynamic considerations″.Arch Intern Med.130(4)：506-27.)

初级胆汁酸是由肝合成的那些。次级胆汁酸由结肠中细菌作用产生。在人中，牛磺胆酸和甘氨胆酸(胆酸的衍生物)以及牛磺鹅脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸(鹅脱氧胆酸的衍生物)是胆汁中的主要胆汁盐，并且浓度大致相等。还发现了它们的7-α-脱羟基化衍生物、脱氧胆酸和石胆酸的缀合盐，其中胆酸、鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸的衍生物占人胆汁胆汁酸的超过90％。(参见，例如，Hofmann AF(1999).″The continuing importance of bileacids in liver and intestinal disease″.Arch.Intern.Med.159(22)：2647-58.)

胆汁酸是胆汁中有机化合物的约80％(其他是磷脂和胆固醇)。胆汁酸分泌提高导致胆汁流量提高。胆汁酸的主要功能是通过充当表面活性剂将膳食脂肪和油乳化成胶束，使其在进一步加工之前被胶状地混悬在食糜中从而允许膳食脂肪和油消化(参见HofmannAF，

B(1964年2月).″The intraluminal phase of fat digestion in man：the lipid content of the micellar and oil phases of intestinal contentobtained during fat digestion and absorption″.J.Clin.Invest.43：247-57.)。它们还具有遍及全身的激素作用，特别是通过法尼醇X受体和GPBAR1(也称为TGR5)(参见，例如Fiorucci S，Mencarelli A，Palladino G，Cipriani S(2009年11月).″Bile-acid-activated receptors：targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid andglucose disorders″.Trends Pharmacol.Sci.30(11)：570-80.)。

胆汁酸和结肠癌

胆汁酸可在结直肠癌的发生中具有一定重要性。(参见，例如Degirolamo C，Modica S，Palasciano G，Moschetta A(2011).″Bile acids and colon cancer：Solvingthe puzzle With nuclear receptors″.Trends Mol Med.17(10)：564-72.)。脱氧胆酸(DCA)响应于高脂肪饮食在人结肠内容物中增加。(Reddy BS，Hanson D，Mangat S，et al.(1980年9月).″Effect of high-fat，high-beef diet and of mode of cooking of beefin the diet on fecal bacterial enzymes and fecal bile acids and neutralsterols″.J.Nutr.110(9)：1880-7.)。实验研究还提出了胆汁酸在结肠癌中的机制。将结肠细胞暴露于高DCA浓度提高了活性氧类(reactive oxygen species)的形成从而引起氧化应激，并且还提高了DNA损伤。(Bernstein H，Bemstein C，Payne CM，Dvorak K(2009年7月).″Bile acids as endogenous etiologic agents in gastrointestinal cancer″.World J.Gastroenterol.15(27)：3329-40.)

在一些实施方案中，本发明的组合物、制剂和方法包含酸。在一个实施方案中，酸包含胆汁酸。在另一个实施方案中，胆汁酸包含脱氧胆酸或其盐。在一个实施方案中，组合物包含按重量计约3％的脱氧胆酸钠。在一个实施方案中，组合物包含按重量计3％的脱氧胆酸钠。在一个实施方案中，将Na溶解在醇中。在一个实施方案中，醇包含苄醇。在一个实施方案中，苄醇包含按体积计约3％的苄醇。在一个实施方案中，苄醇包含按体积计3％的苄醇。如上所述，根据本发明可采用任何其他合适的酸，包括其他合适的胆汁酸。

醇

在一些实施方案中，本文中所述的组合物、制剂和方法包含醇。醇包括其中羟基官能团(-OH)与烷基的碳原子键合的任何有机化合物。

在一个实施方案中，在本文中所述的组合物、制剂和方法中，醇包含苄醇。在一个实施方案中，苄醇包含按体积计约3％的苄醇。在一个实施方案中，苄醇包含按体积计3％的苄醇。

也可采用任何其他合适的醇，包括但不限于任何伯醇、仲醇或叔醇、任何烷醇、烯醇或任何芳族醇、任意大小或链长的任何直链或支链醇、任何饱和或不饱和醇、或落入如本领域普通技术人员所理解的广泛醇范围内的任何其他化合物。除苄醇之外还适合在本文中所述的组合物、制剂和方法中使用的醇的一些实例包括但不限于直链醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇或已知且容易获得的任意链长的任何其他醇、其他芳族醇，例如但不限于色醇、酪醇和苯乙醇，或任何其他合适的醇。

疼痛减轻剂

在一些实施方案中，本文中所述的组合物、制剂和方法可包括以在对象中有效减轻疼痛的量包含或使用疼痛减轻剂。在一个实施方案中，疼痛减轻剂包含全身麻醉剂。在一个实施方案中，疼痛减轻剂包含局部麻醉剂。在另一个实施方案中，疼痛减轻剂包含利多卡因。在一个实施方案中，组合物包含约1％的2％利多卡因。在另一个实施方案中，组合物包含1％的2％利多卡因。在一些实施方案中，疼痛减轻剂可存在于适合根据本文中所述的组合物和方法使用的任何制剂中，包括但不限于0.5％、1％、1.5％、2％、4％或5％可注射溶液；或200、400或800mg/mL制剂。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约1％的疼痛减轻剂。在一个实施方案中，组合物包含约1％至约10％的疼痛减轻剂。

在一个实施方案中，疼痛减轻剂包含在肿瘤减小组合物中。在一个实施方案中，疼痛减轻剂与肿瘤减小组合物分开施用。

根据本发明使用的其他合适的疼痛减轻剂包括但不限于普鲁卡因、布比卡因、甲哌卡因、氯普鲁卡因(chloroprocine)、丁卡因、罗哌卡因、苯佐卡因，或本领域普通技术人员已知的任何其他合适的疼痛减轻剂。

药物组合物

本文中描述了包含本发明的化合物和一种或更多种可药用载体的药物组合物。“可药用载体”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的任何赋形剂。该药物组合物可包含一种或更多种治疗剂。

因此，如本文中使用的“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。合适的载体在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences中进行了描述，这是该领域中的标准参考文献，其通过引入并入本文。这样的载体或稀释剂的一些实例包括但不限于水、盐水、林格溶液(finger’s solution)、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性载剂，例如不挥发性油。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于组合物中。补充的活性化合物也可并入组合物中。

此外，“可药用”是指在合理医学判断的范围内适合于与人和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态响应或其他问题并发症且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“可药用”还包括由联邦或州政府的监管机构批准的或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其他公认的药典中列出用于动物并且，更具体地，用于人的那些载体。

在一个实施方案中，包含本文中所述的治疗剂的药物组合物可在一个实施方案中通过本领域技术人员已知的任何方法施用于对象，例如但不限于肠胃外、经黏膜、皮下、肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、颅内、阴道内或瘤内。在一个实施方案中，瘤内施用治疗剂或治疗剂的组合。

载体可以是如上所述常规使用的那些中的任何载体，并且仅受化学-物理考虑因素例如溶解度和与本发明化合物的反应性的缺乏、以及施用途径限制。载体的选择由用于施用药物组合物的特定方法决定。合适的载体的一些实例包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸类、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和甲基纤维素。制剂可另外包含润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂、表面活性剂、乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；矫味剂、着色剂、缓冲剂(例如，乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、润湿剂、抗菌剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸)和用于调节张力的试剂，例如氯化钠。其他药用载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。在一个实施方案中，当药物组合物静脉内或瘤内施用时，水，优选抑菌水是载体。盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可用作液体载体，特别是对于可注射溶液。

适合于可注射使用(包括瘤内注射)的药物组合物可包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体，以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括但不限于生理盐水、抑菌水、Cremophor EL.TM.(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)。组合物应是无菌的，并且应在存在容易可注射性的程度上是流体。其应在制造和储存条件下稳定，并且防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，及其合适的混合物。可维持适当的流动性，例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持。可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等张剂，例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇或氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂、例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与以上列举的成分之一或组合(根据需要)一起并入合适的溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物并入无菌载剂中来制备分散体，所述无菌载剂包含基本分散介质和来自以上列举那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其经预先无菌过滤的溶液产生活性成分加任何另外所期望成分的粉末。

在本发明中，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来源于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如，通过在醇水溶液中用过量酸溶解游离胺碱，或用碱金属碱(例如氢氧化物)或用胺中和游离羧酸。常见的成盐阳离子包括但不限于铵、钙、铁、镁、钾、吡啶

季铵、钠和铜。常见的成盐阴离子包括但不限于乙酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、氰根、氟离子、硝酸根、亚硝酸根、氧化物、磷酸根和硫酸根。

本文中所述的化合物也可以以替代形式制备。例如，许多含氨基化合物可作为酸加成盐使用或制备。通常，这样的盐改善了化合物的分离和处理特性。例如，根据试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可例如作为其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构结晶形式、所有手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂化物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。

本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式(包括游离酸、游离碱和两性离子)均被考虑在本发明的范围内。在本领域中公知的是，包含氨基和羧基二者的化合物通常与其两性离子形式平衡存在。因此，本文中所述的包含例如氨基和羧基二者的任何化合物也包括提及其相应的两性离子。

本文中所述的组合物和制剂可单独施用或与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的，例如通过门静脉递送至肝。

在一个实施方案中，组合物以单位剂量形式配制。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人对象和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算与合适的药用赋形剂联合产生期望治疗作用的预定量的活性物质。

可期望将本发明的药物组合物局部施用于需要治疗的区域；这可通过例如但不限于手术期间的局部输注、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物来实现，所述植入物是多孔的、无孔的或胶状材料。根据一些实施方案，可通过直接注射(例如通过注射器)在肿瘤或赘生物或赘生物前组织的部位进行施用。

本发明的化合物可以以立即释放或控释系统递送。在一个实施方案中，可使用输注泵来施用本发明的化合物，例如用于将化学治疗递送至特定器官或肿瘤的输注泵(参见Buchwald et al.，1980，Surgery 88：507；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，本发明的化合物与可生物降解的、生物相容性聚合物植入物组合施用，所述植入物在选定部位在受控制的时间段内释放化合物。聚合物材料的一些实例包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙酸乙烯酯、其共聚物和共混物(参见，Medicalapplications of controlled release，Langer和Wise(eds.)，1974，CRC Pres.，BocaRaton，Fla.)。在另一个实施方案中，可将控释系统放置在治疗靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分。

此外，有时，配制用于肠胃外施用的药物组合物可包括水性和非水性的等张无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬剂。油(例如石油、动物油、植物油或合成油)和皂(例如脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐)以及合适的洗涤剂也可用于肠胃外施用。以上制剂也可用于直接瘤内注射。此外，为了最小化或消除注射部位的刺激，组合物可包含一种或更多种非离子表面活性剂。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，所述疏水性碱通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。此外，为了最小化或消除由注射或其他施用引起的疼痛或不适，本文中所述的疼痛减轻剂也可在制剂中或与制剂分开施用。

肠胃外制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和混悬剂可由先前描述和本领域已知类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

有效剂量

用于治疗病症或疾病的本发明组合物的有效剂量根据许多不同的因素而变化，包括施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物，以及治疗是预防性的还是治疗性的。通常，患者是人，但是也可治疗非人哺乳动物，包括转基因哺乳动物。可使用本领域技术人员已知的常规方法来滴定治疗剂量以优化安全性和效力。因此，本发明的药物组合物可包括“治疗有效量”。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗结果的量。分子的治疗有效量可根据以下因素而变化，例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及分子在个体中引发期望响应的能力。治疗有效量也是其中治疗有益作用超过分子的任何毒性或有害作用的量。

此外，技术人员将理解，术语“治疗有效量”可涵盖药物组合物或方法的每种活性组分足以示出有意义的患者益处的总量，即治疗、治愈、预防或改善相关医学病症，或提高这样的病症的治疗率、治愈率、预防率或改善率。当应用于单独施用的单个活性成分时，该术语是指单独的该成分。当应用于组合时，该术语是指导致治疗作用的活性成分(无论是以组合、连续还是同时施用)的组合量。

将在特定疾病或病症(包括癌症)的治疗中有效的本发明化合物的量还将取决于疾病或病症的性质，并且可通过标准临床技术确定。另外，可任选地采用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。待在制剂中采用的精确剂量还将取决于施用途径以及疾病或病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。在一个实施方案中，剂量在0.01至1000mg/kg体重的范围内。在另一个实施方案中，剂量在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内。在另一个实施方案中，剂量在1mg/kg至10mg/kg的范围内。有效剂量可从来源于体外或动物模型测试生物测定或系统的剂量-响应曲线推算。

此外，合适的剂量还可受本文中所述的制剂或方法中包括的任何化合物的容许每日暴露限制(permissible daily exposure limit，PDE)影响。这样的限制是容易获得的，包括例如来自从美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)定期提供的工业指导建议，并且这些限制的评价在本领域普通技术人员的知识和理解内。

如本文中使用的，术语“施用”是指使与本发明的化合物接触。可完成对细胞或组织培养物或活生物体(例如人)的施用。在一个实施方案中，本发明涵盖将本发明的化合物和组合物施用于人对象。

在一个实施方案中，本发明的方法包括使所述对象的一种或更多种细胞与本文中所述的化合物或组合物接触的步骤。在一个实施方案中，使对象的一种或更多种细胞与本文中所述的化合物接触包括将包含所述化合物的组合物施用于所述对象的步骤。

在一个实施方案中，本文中所述的根据本发明的硬化剂和渗透剂的施用可在同一施用部位或在不同的施用部位同时或错时发生。

在一些实施方案中，时间点包含时间上的某一点。在另一个实施方案中，时间点包含短于1分钟的时间段。在另一个实施方案中，时间点包含短于5分钟的时间段。在另一个实施方案中，时间点包含短于30分钟的时间段。技术人员将理解术语“时间点”、“时点”和“时间段”可互换使用，具有完全相同的性质和含义。

在一个实施方案中，本文中所述的任何治疗性或预防性药物或化合物可同时施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此不同的时间点施用。在一个实施方案中，它们可在彼此的数分钟内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的数小时内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的1小时内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的2小时内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的5小时内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的12内施用。在另一个实施方案中，它们可在彼此的24小时内施用。

在一个实施方案中，本文中所述的任何治疗性或预防性药物或化合物可在同一施用部位施用。在另一个实施方案中，它们可在不同的施用部位施用。

本发明的组合物可仅施用一次，或者其可施用多次。对于多次剂量，组合物可例如每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每周两次、每周一次、每两周一次或每月一次施用。合适的剂量范围和方案可变化。

在一个实施方案中，在约第1天和约第3天、在约第8天和约第10天、在约第15天和约第17天、在约第22天和约第24天、在约第29天和约第31天以及在约第36天对对象中的肿瘤进行瘤内注射。在一个实施方案中，在第一周期间，给药体积包含约50μl组合物/肿瘤。在一个实施方案中，对于第二周，给药体积包含约100μl组合物/肿瘤。在一个实施方案中，对于其余的给药施用，给药体积包含约200μl组合物。在一些实施方案中，组合物的给药体积可为约5μl至约2000μl组合物/肿瘤。在一些实施方案中，给药体积可为约5μl至约500μl组合物/肿瘤。在一些实施方案中，组合物的给药体积可为约10μl至约1000μl组合物/肿瘤。在一些实施方案中，组合物的给药体积可为约20μl至约2000μl组合物/肿瘤。在一个实施方案中，给药体积包含在第一周期间的50μl组合物/肿瘤、第二周的100μl组合物/肿瘤以及其余的给药施用的200μl组合物。在一个实施方案中，给药体积包含在第1天和第3天施用的50μl组合物、在第8天和第10天施用的100μl组合物/肿瘤以及在第15天、第17天、第22天、第24天、第29天、第31天和第36天施用的200μl组合物。(参见实施例1)。确定其他合适的给药方案以及组合物剂量范围和量在普通技术人员的技术内。

在一些实施方案中，本文中所述的肿瘤减小组合物包含按体积计约3％的醇、按重量计约3％的酸(溶解在醇中)、按体积计约1％的硬化剂、约0.1％的渗透剂和QS抑菌水。在一些实施方案中，本文中所述的肿瘤减小组合物包含按体积计约3％的苄醇、按重量计约3％的脱氧胆酸钠(溶解在醇中)、按体积计约1％的98％单十二烷基九乙二醇醚、约0.1％的99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮和QS抑菌水。在一个实施方案中，本文中所述的肿瘤减小组合物包含按体积计3％的苄醇、按重量计3％的脱氧胆酸钠(溶解在醇中)、按体积计1％的98％单十二烷基九乙二醇醚、0.1％的99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮和QS抑菌水。在一个实施方案中，醇可以以按体积计约0.3％至约30％的量存在。在一个实施方案中，酸可以以按体积计约0.3％至约30％的量存在。在一个实施方案中，硬化剂可以以按体积计约0.1％至约10％的量存在。在一个实施方案中，渗透剂可以以约.01％至约1％的量存在。

要注意的是，本文中所述的组合物的剂量值以及各个组分的量和比例也可随待减轻病症的类型和严重程度以及其他因素而变化。还应理解，对于任何特定的对象，应根据个体需要和施用或监督该组合物的施用的人的专业判断，随时间调整具体剂量方案，并且本文中列出的剂量范围仅是示例性的而无意于限制所要求保护的组合物的范围或实践。

本文中描述和考虑的药物组合物可与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。

肿瘤、癌症及其他病症

在其中术语“减小肿瘤的尺寸”、“治疗或抑制恶性细胞增殖性疾病或病症”、“治疗或抑制非实体癌”、“治疗或抑制肿瘤”、“治疗病灶”在本文说明书和权利要求书中使用的一些实施方案中，这样的术语旨在涵盖但不限于肿瘤形成、原发性肿瘤、肿瘤进展或肿瘤转移。此外，本文中所述的化合物、组合物和方法考虑治疗以下病灶、肿瘤或肿瘤细胞，其位于对象中可发生这样的病灶或肿瘤的任何组织中。在一些实施方案中，本文中所述的组合物和方法适用于分解(disaggregating)或去除向其施用组合物并且期望获得这样的结果的任何组织。

在一个实施方案中，本发明的方法包括抑制癌细胞或肿瘤细胞的增殖。在一个实施方案中，与癌细胞相关的术语“抑制增殖”在本发明的上下文中是指以下中至少一种的降低：与对照相比的细胞数目(由于细胞死亡，其可以是坏死的、凋亡的或任何其他类型的细胞死亡或其组合)；细胞生长速率的降低，即细胞总数可增加，但在比对照中的增加更低的水平或更低的速率下；与对照相比细胞的侵袭性降低(如例如通过软琼脂测定确定的)，即使其总数没有改变；从较低分化细胞类型发展到较高分化细胞类型；赘生性转化的减速；或者作为替代地，减慢癌细胞从一个阶段发展到下一阶段。

在本发明的上下文中，术语“癌症的治疗”或“肿瘤的治疗”或“减小肿瘤的尺寸”还包括以下至少一种：降低癌症或肿瘤生长速率(即癌症或肿瘤仍在生长，但以较慢的速率)；停止癌性生长物的生长，即肿瘤生长停滞，并且在一个实施方案中，肿瘤缩小或尺寸减小。该术语还包括减少转移的数目、减少形成的新转移瘤的数目、减慢癌症从一个阶段到另一个阶段的进程以及降低由癌症诱导的血管发生。在一个实施方案中，肿瘤被完全消除。另外，该术语中包括延长进行治疗的对象的生存期、延长疾病进展时间、肿瘤消退等。该术语还涵盖对预防性情况或对易患肿瘤的那些个体的预防。在一些实施方案中，本发明化合物的施用将降低个体患病的可能性。在一个实施方案中，施用了化合物的个体不患该疾病。

因此，在一个实施方案中，治疗可包括直接影响或治愈、阻遏、抑制、预防疾病、障碍或病症、降低其发病率、降低其严重程度、延迟其发作、减轻与其相关的症状，或其组合。因此，在一个实施方案中，“治疗”尤其是指延迟进展、加快缓解、诱导缓解、增强缓解、加速恢复、提高替代治疗剂的效力或降低对替代治疗剂的抗性，或其组合。在另一个实施方案中，治疗是指在对象中降低癌症的发病机理、改善其症状、改善其继发症状或延长其复发潜伏期。在一个实施方案中，“预防”尤其是指延迟症状发作、预防疾病复发、降低复发发作的次数或频率、延长症状性发作之间的潜伏期，或其组合。在一个实施方案中，“阻遏”或“抑制”尤其是指降低症状的严重程度、降低急性发作的严重程度、降低症状的数目、降低疾病相关症状的发生率、缩短症状的潜伏期、改善症状、降低继发症状、降低继发感染、延长患者存活，或其组合。

在一个实施方案中，本文中所述的对象患有癌前病症。在另一个实施方案中，本文中所述的对象患有良性过度增殖性疾病。在另一个实施方案中，对象患有癌症。

在一个实施方案中，如在本文中可互换使用的术语“癌前(pre-cancer)”或“恶性前(pre-malignant)”是指与癌症风险增加相关的疾病、综合征或其他病症。在本发明的上下文中，癌前病症包括但不限于：乳房钙化、阴道上皮内瘤变、巴雷特食管(Barrett’sesophagus)、萎缩性胃炎、先天性角化不良、缺铁性吞咽困难(sideropenic dysphagia)、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化(oral sibmucous fibrosis)、光线性角化病(actinickeratosis)、日光性弹力组织变性(solar elastosis)、宫颈发育不良(cervicaldesplasia)、白斑和红斑，或本文中所述的其他肿瘤。

在一个实施方案中，如本文中使用的术语“良性过度增殖性疾病”是指其中存在细胞的异常生长和分化以及由细胞增殖导致的器官组织量增加的病症。良性过度增殖性疾病可归因于缺乏对调节因子的响应或对调节因子作出不适当的响应，或者作为替代地，归因于功能障碍性调节因子。良性过度增殖性疾病的非限制性实例是银屑病和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)。

在另一个实施方案中，对象患有淋巴瘤。在一个实施方案中，淋巴瘤在淋巴系统的腺体或结节中发生，淋巴系统是血管、结节和器官(在一个实施方案中，脾、扁桃体和胸腺)的网络，其净化体液并产生淋巴细胞，所述淋巴细胞在一个实施方案中包含抗感染白细胞。在一个实施方案中，淋巴瘤是“实体癌”。在另一个实施方案中，淋巴瘤可在特定器官例如胃、乳房或脑中发生。在一个实施方案中，这样的淋巴瘤是结外淋巴瘤。

在一个实施方案中，本文中所述的对象包含混合型癌症(Mixed Type cancer)。在一个实施方案中，混合型癌症包含数种类型的细胞。在一个实施方案中，类型组分可在一个类别内或来自不同类别。在一个实施方案中，混合型癌症包含腺鳞癌、混合性中胚叶瘤、癌肉瘤、畸胎癌，或其组合。

如本文中使用的，术语“癌症”包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤的以上类别。特别地，术语癌症包括：淋巴增生性疾病、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、骨癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、脑癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及上述所有的转移瘤。更特别地，如本文中使用的，该术语可以是指：肝细胞癌、血肿、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤(ganglioblastoma)、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤(Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤、杆状乳头肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、侵袭性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化或未分化)、肾细胞癌、肾上腺样瘤(hypernephroma)、肾上腺样腺癌(hypernephroid adenocarcinoma)、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、睾丸瘤、肺癌(包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌)、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌；血液系统恶性肿瘤，包括所有类型的白血病和淋巴瘤，包括：急性髓细胞性白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、髓样淋巴瘤(myeloid lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)。

在另一个实施方案中，癌症是胃或胃食管连接部的腺癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans)、内分泌/神经内分泌肿瘤、胃肠间质瘤、骨巨细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、骨髓增生异常性/骨髓增生性疾病、卵巢上皮性/输卵管/原发性腹膜癌、软组织肉瘤、全身性肥大细胞增多症、生殖细胞瘤，或其组合。

在一个实施方案中，患有癌症或肿瘤的对象已用手术、化学治疗、放射治疗、靶向治疗(包括旨在增强针对癌症的免疫系统应答的治疗)或其组合进行了治疗。

在一个实施方案中，肿瘤是实体瘤。在一个实施方案中，实体瘤是结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、卵巢癌、胰腺癌、脑癌、头颈癌或其他实体瘤。

在一个实施方案中，癌症、非癌性肿瘤或其他病灶在乳房、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢、脑、皮肤、骨、脂肪、淋巴、胃肠道、肝的组织，或软组织中。在另一个实施方案中，肿瘤在包含胃肠(GI)道组织的组织中。在另一个方面中，GI道组织包含肛门、直肠、结肠、食管、胃、口、咽、小肠、肝、胰腺或胆道的组织。在另一个实施方案中，癌症是造血癌、神经母细胞瘤或恶性胶质瘤。

在一个实施方案中，肿瘤或病灶是但不限于腺瘤、血管瘤、樱桃样血管瘤(cherryangioma)、脂肪瘤、脂肪母细胞瘤、冬眠瘤(hibernoma)、纤维瘤、脑膜瘤、肌瘤、平滑肌瘤(leiomeyoma)、横纹肌瘤、痣(nevi)(痣(mole))、神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、骨软骨瘤、乳头状瘤、脂溢性角化病、软垂疣、皮脂腺增生、皮肤纤维瘤、血管脂肪瘤、囊肿、表皮包涵囊肿、粟丘疹、软组织病灶，或肉芽肿。

组合治疗

在另一个实施方案中，本发明的任何方法还可包括使所述对象的一种或更多种细胞与抗癌治疗接触的步骤，或者在其他情况下包括组合治疗或疗法。在一个实施方案中，抗癌治疗是放射治疗。

在另一个实施方案中，抗癌治疗是抗癌药物。在一个实施方案中，抗癌药物是化学治疗剂。

在一个实施方案中，化学治疗剂包含5-氟尿嘧啶、博来霉素、卡培他滨、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、亚叶酸、甲氨蝶呤、氮芥、奥沙利铂、泼尼松龙、甲基苄肼、长春碱、长春新碱，或其组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了在对象中治疗、抑制或阻遏癌症或肿瘤的方法，其包括使所述对象的一种或更多种细胞与本文中所述的肿瘤减小组合物和靶向治疗接触。

靶向治疗

在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括将本文中所述的组合物与一种或更多种靶向治疗组合施用。

在一个实施方案中，免疫治疗性化合物靶向由癌细胞异常表达的特定分子。在一个实施方案中，靶向治疗包含激素治疗、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、免疫治疗或毒素递送分子。

在一个实施方案中，靶向治疗利用小分子。在另一个实施方案中，靶向治疗利用抗体，在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。

在一个实施方案中，免疫治疗性化合物包含乙酸阿比特龙

阿多曲妥珠单抗依酯(ado-trastuzumab emtansine)

双马来酸阿法替尼

阿来替尼(alectinib)

阿仑单抗

阿利维A酸

阿那曲唑

阿特珠单抗(Tecentriq^TM)、阿昔替尼

贝利司他

贝伐单抗

蓓萨罗丁

博纳吐单抗

硼替佐米

博舒替尼

维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)

卡巴他赛

卡博替尼(Cabometyx^TM)、卡博替尼

卡非佐米

色瑞替尼(LDK378/Zykadia^TM)、西妥昔单抗

考比替尼(Cotellic^TM)、克唑替尼(crizotinib)

达拉菲尼

达雷木单抗(daratumumab)(Darzalex^TM)、达沙替尼(dasatinib)

地尼白介素(denileukin diftitox)

地诺单抗

地努图希单抗(Dinutuximab)(Unituxin^TM)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(Empliciti^TM)、恩杂鲁胺

厄洛替尼

依维莫司

依西美坦

氟维司群

吉非替尼

替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)

依鲁替尼

艾代拉里斯(idelalisib)

甲磺酸伊马替尼

伊匹单抗

柠檬酸艾沙佐米(ixazomib citrate)

乙酸兰瑞肽(Lanreotide acetate)(

Depot)、拉帕替尼

甲磺酸乐伐替尼

来曲唑

耐昔妥珠单抗(Portrazza^TM)、尼罗替尼

纳武单抗

奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)

奥法木单抗

奥拉帕尼(Lynparza^TM)、奥拉单抗(Lartruvo^TM)、奥希替尼(Tagrisso^TM)、帕博西尼

帕尼单抗

帕比司他

帕唑帕尼

派姆单抗

帕妥珠单抗

普拉曲沙

镭223二氯化物

雷莫芦单抗

瑞戈非尼

利妥昔单抗

罗米地辛

磷酸鲁索替尼(ruxolitinib phosphate)

司妥昔单抗(siltuximab)

索尼德吉

索拉非尼

舒尼替尼

他莫昔芬(诺瓦得士(Nolvadex))、坦罗莫司

托瑞米芬

曲美替尼

曲妥珠单抗

维A酸(Tretinoin)

凡德他尼(vandetanib)

维罗非尼

维奈托克(Venclexta^TM)、维莫德吉

伏立诺他

ziv-阿柏西普

或其组合。

在另一个实施方案中，本发明的方法还包括使对象的一种或更多种细胞与免疫治疗性化合物接触的步骤。

免疫治疗性化合物

在一个实施方案中，本文中所述的免疫治疗是识别癌细胞表面上的特定分子的单克隆抗体。在一个实施方案中，单克隆抗体与靶分子的结合导致免疫破坏表达该靶分子的细胞。在另一个实施方案中，抗体结合某些免疫细胞以增强其对癌细胞的作用。

在一个实施方案中，免疫治疗性化合物包含伊马替尼或曲妥珠单抗。在一个实施方案中，免疫治疗性化合物包含检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂包含程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抑制剂或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂。在一个实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂是抗体。在一个实施方案中，抗体包含纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、阿维单抗(Avelumab)、BMS 936559或MPDL328OA。在一个实施方案中，免疫治疗性化合物包含嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CART细胞)。

上述每种添加剂、赋形剂、制剂和施用方法代表本发明单独的实施方案。

本文中引用的所有专利、专利申请和科学出版物均在此通过引用整体并入。

提供以下实施例以补充现有公开内容并提供对本文中所述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所述主题。应理解，本文中所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，并且根据其进行的多种修改或改变对于本领域技术人员而言将是明显的且包括在本发明的真实范围内，并且可在不脱离本发明的真实范围的情况下进行。

实施例

在其中植入Ct26肿瘤的12只小鼠的研究中，6只接受了抑菌水的对照注射，并且6只接受了实施例1中列出的实验制剂。

实施例1

所述实验制剂由以下构成：

1.按体积计3％的苄醇

2.按重量计3％的脱氧胆酸钠(溶解在醇中)

3.按体积计1％的98％单十二烷基九乙二醇醚

4. 0.1％的99.5％无水1-甲基-2-吡咯烷酮

5.QS抑菌水

实施例2

方法

1.在3至5天的适应期之后，15只BalB/C雌性小鼠在右侧胁中接种100万个CT26细胞(混悬于100μl 1×BH₂O中)。

2.从细胞接种之后第4天开始，每天测量肿瘤体积直至其平均体积达到100mm3(体积＝长度×宽度×宽度×0.52)。

3.选择十二(12)只具有优选肿瘤体积的荷瘤小鼠，并随机分为2组(每组n＝6)并单独标识(尾标或耳标)。

4.在第1天和第3天、然后在第8天和第10天、第15天和第17天、第22天和第24天、第29天和第31天以及第36天，对小鼠进行称重并瘤内注射1×BH₂O或实验制剂。

5.1×BH₂O或实验制剂的给药体积为：第一周50μl/肿瘤，第二周100μl/肿瘤，其余给药200μl/肿瘤。

6.小鼠的肿瘤体积和体重每周测量两次，直至终止研究或对照组的组平均肿瘤体积达到1500至2000mm3，此时终止研究。

在给药后的3周观察期结束时，对照动物的肿瘤生长物大于2000m³，而两只实验动物没有肿瘤，并且4只的肿瘤体积明显比对照更小。处死所有动物并评估肿瘤部位的组织病理学。数据在实施例3中示出。

实施例3

小鼠中对照与经处理异种移植物的组织病理学比较

介绍

该实施例中所述研究的目的是评估来自通过实施例2中所述的方法用实施例1中所述制剂处理的小鼠的肿瘤的组织病理学。

材料和方法

示出异种移植肿瘤(N＝11)用于组织病理学检查。使用标准CBI方法制备组织。对肿瘤进行大体修剪和处理，然后包埋在石蜡中。将块以5μm进行切片并用苏木精-伊红染色。由委员会认证的兽医病理学家对组织进行组织病理学检查。所有组织均状况良好。由于组织处理而导致的人为变化极小至不存在。

结果

肿瘤的形态与异种移植细胞系一致。对照(包含抑菌水)与用实验制剂处理的肿瘤之间的差异在于，与对照肿瘤相比，经处理的肿瘤明显更小并且具有远远更大的坏死面积。单独的发现在下表1中示出。

应注意的是，两只经处理的动物失去了所有肿瘤外观，并且其组织不包括在组织学研究中。

已描述了本发明的一些优选实施方案，应理解，本发明不限于精确的实施方案，并且本领域技术人员可在不脱离所附权利要求书中所限定的本发明的范围或精神的情况下在其中实现多种改变和修改。

Claims (35)

1.药物组合物，其包含硬化剂与渗透剂的组合。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述硬化剂是单十二烷基九乙二醇醚。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透剂是无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述硬化剂和所述渗透剂以在对象中有效减小肿瘤尺寸的量组合存在。

5.权利要求4所述的组合物，其中所述对象是哺乳动物。

6.权利要求5所述的组合物，其中所述哺乳动物是人。

7.权利要求1所述的组合物，其还包含醇。

8.权利要求7所述的组合物，其中所述醇是苄醇。

9.权利要求1所述的组合物，其还包含酸或其盐。

10.权利要求9所述的组合物，其中所述酸是胆汁酸。

11.权利要求10所述的组合物，其中胆汁酸盐是脱氧胆酸钠。

12.权利要求1所述的组合物，其还包含疼痛减轻剂。

13.权利要求12所述的组合物，其中所述疼痛减轻剂是利多卡因。

14.权利要求1所述的组合物，其中所述组合在存在酸的情况下渗透组织。

15.药物组合物，其包含胆汁酸、单十二烷基九乙二醇醚和无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述胆汁酸是脱氧胆酸钠。

17.在对象中减小肿瘤尺寸的方法，其包括使肿瘤与组合物接触，所述组合物包含治疗有效量的硬化剂与渗透剂的组合。

18.在对象中减小肿瘤尺寸的方法，其包括使肿瘤与组合物接触，所述组合物包含治疗有效量的硬化剂与渗透剂的组合、以及胆汁酸。

19.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述接触包括瘤内注射。

20.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述肿瘤存在于乳房、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢、脑、皮肤、骨、脂肪、淋巴、胃肠道、肝的组织，或软组织中。

21.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述硬化剂是单十二烷基九乙二醇醚。

22.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述渗透剂是无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

23.权利要求18所述的方法，其中所述胆汁酸是脱氧胆酸、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸或石胆酸。

24.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。

25.权利要求24所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

26.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含醇。

27.权利要求26所述的方法，其中所述醇是苄醇。

28.权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含疼痛减轻剂。

29.权利要求28所述的方法，其中所述疼痛减轻剂是利多卡因。

30.权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含苄醇、脱氧胆酸钠、单十二烷基九乙二醇醚和无水1-甲基-2-吡咯烷酮。

31.权利要求17至30中任一项所述的方法，其中相比于与包含抑菌水的对照接触的肿瘤，与所述组合物接触的肿瘤包含提高的瘤内坏死。

32.权利要求17至31中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是癌性的。

33.在对象中治疗病灶的方法，其包括使所述病灶与权利要求1至16中任一项所述的药物组合物接触。

34.权利要求33所述的方法，其中所述病灶存在于乳房、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢、脑、皮肤、骨、脂肪、淋巴、胃肠道、肝的组织，或软组织中。

35.权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述病灶是非癌性的。