KR20220098082A

KR20220098082A - 종양 감소 제형 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20220098082A
Application number: KR1020217003523A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 호프만; 존 롯만
Original assignee: 타임, 인크.
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2019-07-02
Publication date: 2022-07-11
Also published as: CN112584841A; EA202190201A1; BR112021000279A2; AU2019309757A1; PH12021550033A1; JP2021530482A; EP3820482A1; IL280000A; EP3820482A4; CA3105717A1; WO2020023191A1; CN112584841A8; BR112021000279A8

Abstract

본 발명은 종양 감소 조성물 및 그의 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 경화제 및 침투제의 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

종양 감소 제형 및 그의 사용 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2018년 7월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/695,614호의 우선권 및 이익을 주장하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 종양 감소 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 경화제 및 침투제의 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

발명의 배경

암은 전세계적으로 주요 사망 원인 중에 남아 있다. 국립 암 연구소에 의해 제공된 통계에 따르면, 연간 새로운 암 사례 수는 2030년까지 2360만건으로 상승할 것으로 예상된다.

암은 신체 내 거의 모든 곳에서 시작될 수 있지만, 모든 유형에서, 신체의 세포 중 일부가 멈추지 않고 분열하기 시작하고 주변 조직으로 확산된다. 보통, 세포는 신체의 필요에 따라, 새로운 세포를 형성하기 위해 성장하고 분열하고, 세포가 늙거나 손상되면 사멸하며, 새로운 세포가 그의 자리를 차지한다. 그러나, 암이 발생할 때, 이러한 규칙적인 과정은 파괴되고, 세포가 점점 더 비정상적이게됨에 따라, 늙거나 손상된 세포가 사멸해야함에도 생존하고, 필요없을 때 새로운 세포가 형성된다. 이들 추가의 세포는 멈추지 않고 분열하여 종양을 형성할 수 있다. 많은 암은 이러한 비제어된 세포 분열 또는 규칙적인 세포 사멸의 결여로 인한 조직의 비정상적 덩어리인 고형 종양을 형성한다.

암성 종양은 악성이며, 이는 이들이 인근 조직 내로 확산되거나 침습할 수 있음을 의미한다. 더하여, 이들 종양이 성장함에 따라, 일부 암 세포는 분리되어 혈액 또는 림프계를 통해 신체 내 떨어져 있는 곳으로 이동할 수 있고, 원래의 종양으로부터 멀리 떨어진 새로운 종양을 형성할 수 있다.

종양은 또한 양성일 수 있고(암성이 아님), 양성 종양은 주위 조직 내로 확산되거나 침습하지 않지만, 일부는 상당히 클 수 있고, 따라서 또한 심각한 건강 문제 및 위험을 제기할 수 있다. 실제로, 양성 뇌 종양은 생명을 위협할 수 있다.

종양, 특히 악성 종양의 크기가 증가함에 따라, 생체 장기는 비기능성이 될 수 있다. 오늘날 암 치료는 수술, 호르몬요법, 방사선, 화학요법, 면역요법 및 표적요법을 포함할 수 있다. 양성 및 악성 종양 둘 다의 치료의 진행은 계속되지만, 이들 치료는 각각 유효성, 안전성, 또는 이들의 조합의 제한 및 결점을 갖는다. 이들 치료 중 다수는 부정확하고, 때때로 암은 그에 저항성을 띌 수 있다. 화학 치료 방법 및 방사선요법은 건강한 조직을 손상시키고 수많은 추가의 유해 효과를 유발할 수 있고, 외과적 절제는 종양이 커지고 너무 침습성이 될 때 위험할 수 있고 비효과적일 수 있다.

따라서, 양성 및 악성 둘 다의 종양을 표적화하고, 그의 크기를 효과적으로 감소시키거나, 그의 성장을 저속화 또는 정지시키거나, 또는 그를 파괴 또는 완전히 제거하는 신규 및 혁신적인 방법에 대한 큰 필요가 관련 기술분야에 남아있다.

발명의 요약

한 측면에서, 본원에는 경화제 및 침투제의 조합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 관련 측면에서, 조성물은 종양 감소 조성물이다. 또 다른 측면에서, 경화제는 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르이다.

또 다른 측면에서, 침투제는 무수 1-메틸-2-피롤리디논이다. 또 다른 측면에서, 경화제 및 침투제는 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는데 효과적인 양으로 조합되어 존재한다. 한 측면에서, 대상체는 포유류이다. 또 다른 측면에서, 포유류는 인간이다.

한 측면에서, 조성물은 알코올을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 알코올은 벤질 알코올이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 산을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 산은 담즙산이다. 또 다른 측면에서, 담즙산은 소듐 데옥시콜레이트이다.

한 측면에서, 조성물은 통증 감소제를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 통증 감소제는 리도카인이다.

한 측면에서, 조성물에 존재하는 경화제 및 침투제의 조합물은 산의 존재 하에 조직을 침투한다.

또 다른 측면에서, 벤질 알코올, 소듐 데옥시콜레이트, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 및 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.

또 다른 측면에서, 대상체에게 본원에 기재된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 종양을 치료 유효량의 경화제 및 침투제의 조합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 종양을 치료 유효량의 경화제 및 침투제의 조합물, 및 담즙산을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 접촉은 종양 내 주사를 포함한다. 한 측면에서, 대상체는 포유류이다. 또 다른 측면에서, 포유류는 인간이다. 또 다른 측면에서, 종양은 암성 종양이다.

한 측면에서, 종양은 유방, 전립선, 폐, 결장, 위, 췌장, 난소, 뇌, 피부, 뼈, 지방, 림프, 위장관, 간 또는 연조직의 조직에 존재한다.

한 측면에서, 조성물은 통증 감소제를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 통증 감소제는 리도카인이다. 또 다른 측면에서, 조성물에 존재하는 경화제와 침투제의 조합물은 산의 존재 하에 조직을 침투한다.

또 다른 측면에서, 조성물은 벤질 알코올, 소듐 데옥시콜레이트, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 및 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함한다.

한 측면에서, 조성물과 접촉된 종양의 종양 크기는 대조군과 접촉된 종양의 종양 크기의 감소에 비해 약 25% 내지 약 100%로 감소된다. 또 다른 측면에서, 조성물과 접촉된 종양은 대조군과 접촉된 종양에 비해 종양 내 괴사의 증가를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대조군은 정균수를 포함한다.

또 다른 측면에서, 병변을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 병변을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 병변은 유방, 전립선, 폐, 결장, 위, 췌장, 난소, 뇌, 피부, 뼈, 지방, 림프, 위장관, 간, 또는 연조직의 조직에 존재한다. 또 다른 측면에서, 병변은 비암성이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 실시예 및 도면으로부터 명백할 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이므로, 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시로서 주어지는 것임을 이해해야 한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/거나 나타낸 특정 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예시로서 특정 실시양태를 기재하기 위한 것으로서 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.

상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.

본 개시에서, 단수형은 복수의 지시대상을 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 통상의 기술자에게 알려진 그의 등가물 등에 대한 언급이다. 본원에서 사용되는 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값부터 및/또는 다른 특정한 값까지 포함한다.

유사하게, 선행하는 "약"의 사용에 의해 값이 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 본 개시의 문맥에서, "약" 특정 양은 그 양이 언급된 양의 ±20% 이내, 또는 바람직하게는 언급된 양의 ±10% 이내, 또는 보다 바람직하게는 언급된 양의 ±5% 이내인 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 종양의 크기를 감소시키는 것 또는 줄이는 것은 부피, 중량, 세포 수, 살아있는 세포의 수의 감소, 괴사의 증가, 또는 크기를 측정하는 임의의 다른 방법에 의해 측정된 바와 같은 크기를 감소시키는 것, 또는 성장을 느리게하거나 정지시키는 것, 또는 성장의 감소를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양 크기의 부피는 길이x폭x폭x0.52로서 계산된다. 한 실시양태에서, 종양 크기는 약 1% 내지 약 100% 만큼 줄어든다. 한 실시양태에서, 종양 크기는 약 25% 내지 약 50% 만큼 줄어든다. 한 실시양태에서, 종양 크기는 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100% 만큼 줄어든다. 한 실시양태에서, 종양 크기는 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 만큼 줄어든다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료법"(뿐만 아니라 그의 상이한 형태)은 예방적 또는 방지적 조치를 포함한 치유적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 질환 또는 상태와 연관된 원치않는 생리학적 변화를 방지하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 검출 가능하거나 검출 가능하지 않은, 증상의 완화, 질환 또는 상태의 정도의 감소, 질환 또는 상태의 안정화(즉, 질환 또는 상태가 악화되지 않은 경우), 질환 또는 상태의 진행의 지연 또는 저속화, 질환 또는 상태의 호전 또는 완화, 및 질환 또는 상태의 관해(부분적 또는 전체적)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료를 필요로 하는 자는 질환 또는 상태를 이미 갖는 자 뿐만 아니라 질환 또는 상태를 갖기 쉬운 자 또는 질환 또는 상태를 방지해야 하는 자를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "성분", "조성물", "제형", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치유적인", "치료법", "치료" 또는 "의약"은, 문맥에 따라 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 대상체(인간 또는 동물)에 투여될 때, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유발하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭한다.

용어 "대상체", "개인" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 사용한 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유류"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 모든 척추동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, (특히 더 고등한 영장류), 양, 개, 설치류, (예를 들어 생쥐 또는 쥐), 기니피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말과 같은 포유류 및 파충류, 양서류, 닭, 및 칠면조와 같은 비-포유류를 포함한다. 본원에 기재된 제형은 영장류, 예컨대 원숭이 및 인간, 말, 소, 고양이, 개, 토끼, 및 쥐 및 생쥐와 같은 설치류를 포함한 임의의 적합한 포유류를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료될 포유류는 인간이다. 인간은 임의의 연령의 임의의 인간일 수 있다. 한 실시양태에서, 인간은 성인이다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 소아이다. 본 발명의 임의의 방법에 따르면, 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 쥣과이며, 이는 한 실시양태에서 생쥐이고, 또 다른 실시양태에서, 쥐이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 말, 라프린(laprine) 또는 돼지이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 포유류다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 암 또는 종양에 걸리기 쉬운 임의의 유기체이다.

특정 약물 또는 화합물 또는 조성물(또는 그들의 조합물)이 본원에서 "지시된" 것으로 언급되는 대상체에서의 상태 및 장애는 상기 약물 또는 화합물 또는 조성물이 규제 기관에 의해 명시적으로 승인된 상태 및 장애로 제한되지 않고, 해당 약물 또는 화합물 또는 조성물 또는 이들의 조합물을 사용한 치료가 듣는 것으로 의사에게 알려지거나 합리적으로 믿어지는 다른 상태 및 장애를 포함한다.

본원에 기재된 조성물 및 방법은 종양의 크기를 감소시키는 것을 포함한, 종양을 치료하는 것을 고려한다. "종양"은 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 의미를 가지며, 세포가 분열해야하는 것보다 더 많이 분열하거나, 사멸해야하는데 사멸하지 않아 전형적으로 생성되는 조직의 비정상적 덩어리를 포함한다. 본원에서 언급되는 "종양"은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성임)일 수 있고, 신체 내의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 본원에 사용된 "병변"은 조직의 임의의 비정상적 영역을 지칭하고, 비제한적으로 양성 및 악성 종양을 포함할 수 있다.

경화제

실시양태에서, 본원에 기재된 종양 크기를 감소시키기 위한 조성물, 제형 및 방법은 경화제를 포함한다. 경화제는 정맥 내막 또는 최내부의 상피의 자극에 의해 자주 작용하고, 전형적으로 정맥류의 치료에 사용된다. 보다 구체적으로, 경화제는 현저한 자극 또는 혈전증을 유발하고, 이어서 국소 염증 및 조직 괴사 및 조직 수축을 유발한다. 전형적으로, 경화제 또는 조직경화성인자는 정맥을 완전히 소거시키기 위해 주입된다. 이 작용제는 혈관의 가장 안쪽 내층(내피)을 손상시켜, 그 후의 정맥에서 혈액 순환을 차단하는 응괴를 초래하거나, 반흔 조직을 생성한다. 실시양태에서, 경화제는 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르를 포함한다.

노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르는 용이하게 입수가능하고, C₁₂E₉, 도데실 노나에틸렌 글리콜 에테르, 도데실노나글리콜, 폴리도칸올, 폴리옥시에틸렌 (9) 라우릴 에테르, 또는 HO(CH₂CH₂O)₉(CH₂)₁₁CH₃으로도 지칭될 수 있다.

그의 화학 구조는 하기와 같이 도시될 수 있다:

실시양태에서, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르는 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르이다. 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 1부피%의 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 1부피%의 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르를 포함한다. 관련 기술분야에 알려진 다른 경화제도 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있고, 이는 비제한적으로 라우레트-9(폴리도칸올), 에탄올아민 올레에이트, 모르류에이트 소듐, 소듐 테트라데실 술페이트, 멸균 활석 분말, 다른 적합한 세제, 삼투제, 예컨대 고장성 소듐 클로라이드 용액 및 덱스트로스를 갖는 소듐 클로라이드 용액, 또는 화학적 자극제, 예컨대 크로마토화 글리세린 및 폴리아이오딘화 아이오딘, 조직경화성인자 발포 제형, 알코올, 또는 다른 적합한 경화제 또는 유도체, 및 그의 조합물을 포함한다.

침투제

실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 제형, 및 방법은 침투제를 포함한다. 본원에서 투과 증진제, 침투 증진제, 흡착 촉진제 또는 가속제라고도 지칭되는 침투제는 피부 내로 침투하여 장벽 저항성을 가역적으로 감소시킨다.

실시양태에서, 침투제는 1-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 실시양태에서, 1-메틸-2-피롤리디논은 무수 1-메틸-2-피롤리디논이다. 실시양태에서, 1-메틸-2-피롤리디논은 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논이다. 1-메틸-2-피롤리디논은 용이하게 입수가능하고, 또한 1-메틸-2-피롤리돈 또는 N-메틸-2-피롤리돈으로도 지칭된다. 그의 실험식(힐 표기법)은 C₅H₉NO이고, 그의 화학 구조는 하기와 같이 도시될 수 있다:

실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 약 0.1%의 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 0.1%의 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함한다.

수많은 화합물이 침투 증진 활성에 대해 관련 기술분야에서 평가되었다. 본원에 기재된 조성물, 제형 및 방법에 따라 침투제로서 적합한 이러한 화합물은, 비제한적으로, 용매, 술폭시드, 아존(예를 들어 라우로카프람), 다른 피롤리돈(예를 들어 2-피롤리돈, 2P), 알코올 및 알칸올(예를 들어 에탄올, 또는 데칸올), 글리콜(예를 들어 프로필렌 글리콜, PG, 국소적으로 도포되는 투여 형태의 통상의 부형제), 계면활성제(또한 투여 형태에서 통상적임) 및 테르펜을 포함한다. 구체적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 사용하기에 적합한 상기 및 다른 침투제의 예는, 비제한적으로, 물, 탄화수소, 예컨대 알칸, 알켄, 할로겐화 알칸, 스쿠알렌 및 미네랄 오일; 알코올, 예컨대 알칸올, 알켄올, 글리콜, 폴리글리콜, 및 글리세롤; 산, 예컨대 지방산, 아민, 시클릭 및 비시클릭 아미드, 예컨대 아존 및 피롤리돈, 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 및 비-이온성 계면활성제를 포함한 계면활성제; 테르펜, 테르페노이드, 및 에센셜 오일; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드(DMSO) 및 그의 유도체; 지질, 예컨대 인지질, 및 다양한 다른 화학적 기, 예컨대 시클릭 올리고당, 예컨대 시클로덱스트린, 아미노산 및 아미노산의 티오아실 유도체, 알킬 아미노 에스테르 및 옥사졸리디논, 효소, 예컨대 파파인 및 의약 거머리 효소, 케톤, 관련 기술분야에 알려진 다른 것을 포함한다. 또한, 종양 침투 펩티드, 세포 침투 펩티드, 및 피부, 조직 및/또는 세포막을 관통할 수 있는 다른 적합한 화합물 및 작용제가 본 발명의 범주 내에 고려된다. (Karande, P. et al., (Review 2009), "Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals" Biochimica et Biophysica Acta, 1788: 2362-2373); Sugahara, K.N., et al., (May 21, 2010), "Co-administration of a tumor-penetrating peptide enhances the efficacy of cancer drugs" Science, 328(5981): 1031-1035 참조.)

산

실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 제형 및 방법은 산(또는 그의 염)을 포함하고/거나 표적 조직, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉된 종양을 포함하는 표적 조직이 산(또는 그의 염)을 포함하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "산"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 임의의 것에 따른 의미를 갖는다. 따라서, 산은, 비제한적으로, 그의 수용액이 신맛, 청색 리트머스를 적색으로 전환시키는 능력, 또는 염기 및 특정 금속(예컨대 칼슘)과 반응하여 염을 형성하는 능력을 특징으로 하는 화학 물질을 포함한다. 따라서, 제약적으로 허용되는 염을 포함한 산성염도 고려되고 본 발명의 범주 내에 있다. 산의 수용액은 7 미만의 pH를 갖는다.

또한, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 산은 산의 루이스(Lewis) 정의(즉, 한 쌍의 전자를 수용하여 공유 결합을 형성할 수 있는 물질), 산의 아레니우스(Arrhenius) 정의(즉, 물 중에 용해되었을 때 수소 이온(H+), 또는 히드로늄 이온(H₃O+)의 농도를 증가시키는 물질), 및 산의 광범위한 브뢴스테드-로우리(Bronsted-Lowry) 정의(즉, 양성자 공여체로 작용할 수 있는 물질) 하에 속하는 산을 포함하며, 따라서, 용이하게 탈양성자화될 수 있는 임의의 화합물이 산으로 간주될 수 있다.

그러므로, 본 발명에서 사용하기에 적합하고/거나 조직에서 자연적으로 발견되는 산은 비제한적으로 염산, 락트산, 담즙산(예를 들어, 데옥시콜산(데옥시콜레이트), 콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산 포함), 핵산, 지방산 및 지방산 유도체, 아미노산, 위산, 히알루론산, 아스코르브산(비타민 C), 브뢴스테드 및 루이스 산, 카르복실산, 할로겐화 카르복실산, 아세틸살리실산, 살리실산 및 그의 변이체 및 유도체 및 염을 포함한다.

담즙산

관련 기술분야에 알려져 있고 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합하고/거나 조성물과 접촉된 종양을 포함하는 조직 및 본원에 기재된 바에 따른 방법에 존재하는 담즙산은, 포유류 및 다른 척추동물의 담즙에서 우세하게 발견되는 스테로이드산을 포함한다.

담즙산의 상이한 분자 형태는 상이한 종에 의해 간에서 합성될 수 있다. 담즙산은 간에서 타우린 또는 글리신과 접합되고, 이들 접합된 담즙산의 소듐 및 포타슘 염은 담즙 염으로 지칭된다. (Russell DW (2003). "The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis".　Annu. Rev. Biochem.　72: 137-74;　Chiang JY (October 2009).　"Bile acids: regulation of synthesis".　J. Lipid Res.　50　(10): 1955-66. Carey, MC.; Small, DM. (Oct 1972). "Micelle formation by bile salts. Physical-chemical and thermodynamic considerations".　Arch Intern Med.　130　(4): 506-27.)

1차 담즙산은 간에 의해 합성된 것이다. 2차 담즙산은 결장에서의 박테리아 작용으로부터 발생한다. 인간에서, 타우로콜산 및 글리코콜산(콜산의 유도체) 및 타우로케노데옥시콜산 및 글리코케노데옥시콜산(케노데옥시콜산의 유도체)은 담즙의 주요한 담즙 염이고 농도가 대략 동일하다. 그들의 7-알파-탈히드록실화 유도체인 데옥시콜산 및 리토콜산의 접합된 염도 발견되며, 콜산, 케노데옥시콜산 및 데옥시콜산의 유도체는 인간 담즙의 담즙산의 90% 초과를 차지한다. (예를 들어, Hofmann AF (1999). "The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease".　Arch. Intern. Med.　159　(22): 2647-58 참조.)

담즙산은 담즙의 유기 화합물의 약 80%이다(나머지는 인지질 및 콜레스테롤임). 증가된 담즙산의 분비는 담즙류의 증가를 생산한다. 담즙산의 주요 기능은 식이 지방 및 오일을 미셀로 유화시키는 계면활성제로 작용함으로써 이들을 소화시켜, 추가 가공 전에 이들이 유미즙에 콜로이드적으로 현탁되게 하는 것이다. (Hofmann AF, Borgstrom B (February 1964).　"The intraluminal phase of fat digestion in man: the lipid content of the micellar and oil phases of intestinal content obtained during fat digestion and absorption".　J. Clin. Invest.　43: 247-57 참조.) 이는 특히 파르네소이드 X 수용체 및 GPBAR1(TGR5로도 알려짐)을 통해, 신체 전반에 걸쳐 호르몬 작용도 갖는다. (예를 들어, Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (November 2009). "Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders".　Trends Pharmacol. Sci.　30　(11): 570-80 참조.)

담즙산 및 결장암

담즙산은 직장결장암의 발생에 어느 정도 중요할 수 있다. (예를 들어, Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A (2011). "Bile acids and colon cancer: Solving the puzzle with nuclear receptors".　Trends Mol Med.　17　(10): 564-72 참조.) 데옥시콜산(DCA)은 고지방 식이에 반응하여 인간의 결장 내용물에서 증가된다. (Reddy BS, Hanson D, Mangat S, et al. (September 1980).　"Effect of high-fat, high-beef diet and of mode of cooking of beef in the diet on fecal bacterial enzymes and fecal bile acids and neutral sterols".　J. Nutr.　110　(9): 1880-7.) 실험 연구 또한 결장암에서 담즙산에 대한 메커니즘을 시사한다. 높은 DCA 농도에 대한 결장 세포의 노출은 반응성 산소 종의 형성을 증가시켜, 산화적 스트레스를 유발하고, DNA 손상도 증가시킨다. (Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorak K (July 2009).　"Bile acids as endogenous etiologic agents in gastrointestinal cancer".　World J. Gastroenterol.　15　(27): 3329-40.)

실시양태에서, 본 발명의 조성물, 제형, 및 방법은 산을 포함한다. 한 실시양태에서, 산은 담즙산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 담즙산은 데옥시콜레이트 또는 그의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 3중량%의 Na 데옥시콜레이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 3중량%의 Na 데옥시콜레이트를 포함한다. 한 실시양태에서, Na는 알코올 중에 용해된다. 한 실시양태에서, 알코올은 벤질 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 벤질 알코올은 약 3부피%의 벤질 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 벤질 알코올은 3부피%의 벤질 알코올을 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 다른 적합한 담즙산을 포함한 임의의 다른 적합한 산이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

알코올

실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 제형, 및 방법은 알코올을 포함한다. 알코올은 히드록실 관능기(-OH)가 알킬기의 탄소 원자에 결합된 임의의 유기 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 제형 및 방법에서, 알코올은 벤질 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 벤질 알코올은 약 3부피%의 벤질 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 벤질 알코올은 3부피%의 벤질 알코올을 포함한다.

임의의 다른 적합한 알코올도 사용될 수 있으며, 이는 비제한적으로 임의의 1차, 2차 또는 3차 알코올, 임의의 알칸올, 알켄올, 또는 임의의 방향족 알코올, 임의의 크기 또는 사슬 길이의 임의의 선형 분지형 알코올, 임의의 포화 또는 불포화 알코올, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 광범위한 알코올 내에 속하는 임의의 다른 화합물을 포함한다. 벤질 알코올에 더하여 본원에 기재된 조성물, 제형 및 방법에 사용하기에 적합한 알코올의 예는, 비제한적으로, 선형 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 또는 알려지고 용이하게 입수가능한 임의의 다른 임의의 사슬 길이를 갖는, 다른 방향족 알코올, 예컨대 비제한적으로, 트립토폴, 티로졸 및 페닐에탄올, 또는 임의의 다른 적합한 알코올을 포함한다.

통증 감소제

실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 제형, 및 방법은 대상체에서 통증을 감소시키기에 효과적인 양의 통증-감소제의 포함 또는 사용을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 통증 감소제는 전신 마취제를 포함한다. 한 실시양태에서, 통증 감소제는 국소 마취제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 통증 감소제는 리도카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 1%의 2% 리도카인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 1%의 2% 리도카인을 포함한다. 실시양태에서, 통증 감소제는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 사용하기에 적합한 임의의 제제로 존재할 수 있고, 이는 비제한적으로 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 4% 또는 5% 주사액; 또는 200, 400 또는 800mg/mL 제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 1%의 통증 감소제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 10%의 통증 감소제를 포함한다.

한 실시양태에서, 통증 감소제는 종양 감소 조성물 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 통증 감소제는 종양 감소 조성물과 별도로 투여된다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 다른 적합한 통증 감소제는, 비제한적으로, 프로카인, 부피바카인, 메피바신, 클로로프로신, 테트라카인, 로피바카인, 벤조카인, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 다른 적합한 통증 감소제를 포함한다.

제약 조성물

본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. "제약적으로 허용되는 담체"는 사용되는 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유류에 비독성인 임의의 부형제를 포함한다. 제약 조성물은 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.

따라서, 본원에 사용된 "제약적으로 허용되는 담체"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본원에 참조로 포함된, 관련 기술분야의 표준 참조 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 가장 최신판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 예는 물, 염수, 핑거 용액(finger's solution), 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리포좀 및 비-수성 비히클, 예컨대 고정 오일도 사용될 수 있다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물도 조성물 내에 혼입될 수 있다.

더욱이, "제약적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 용어 "제약적으로 허용되는"은 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거된 담체도 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제 또는 치료제들을 함유하는 제약 조성물은, 한 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법에 의해, 예컨대 비제한적으로, 비경구로, 경점막으로, 피하로, 근육 내로, 정맥 내로, 동맥 내로, 복강 내로, 두개-내로, 질-내로 또는 종양-내로 대상체에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제 또는 치료제의 조합물은 종양-내로 투여된다.

담체는 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있고, 화학적-물리적 고려사항, 예컨대 용해도 및 본 발명의 화합물과의 반응성 결여, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 담체의 선택은 제약 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 적합한 담체의 일부 예는 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 및 메틸셀룰로스를 포함한다. 제형은 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제, 계면활성제, 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 향미제, 착색제, 완충제(예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트), 붕해제, 보습제, 항박테리아제, 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 소듐 바이술파이트), 킬레이트화제(예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산), 및 장성 조정제, 예컨대 소듐 클로라이드를 추가로 포함할 수 있다. 다른 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매일 수 있다. 한 실시양태에서, 물, 바람직하게는 정균수는 제약 조성물이 정맥 내로 또는 종양 내로 투여되는 경우 담체이다. 특히 주사액의 경우에, 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 액체 담체로 사용될 수 있다.

종양 내 주사를 포함한, 주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은, 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위한 적합한 담체는, 비제한적으로, 생리 염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.), 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 조성물은 멸균성이어야 하고, 용이한 시린지성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 소듐 클로라이드를 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

멸균 주사액은 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합물과 함께 활성 화합물을 적절하게 필요한 양으로 적절한 용매 중에 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기에 열거된 것들로부터의 다른 필요한 성분과 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분에 더해 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 그의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.

본 발명 내에서, 개시된 화합물은 제약적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산성 또는 염기성 염을 만드는 것에 의해 변형된다. 제약적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성의 무기 또는 유기산으로부터 생성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 관련 기술분야에 알려진 방법, 예를 들어, 수성 알코올 내 과량의 산과 함께 유리 아민 염기를 용해시키거나, 또는 유리 카르복실산을 히드록시드와 같은 알칼리 금속 염기, 또는 아민과 중화시켜 제조된다. 통상의 염-형성 양이온은, 비제한적으로, 암모늄, 칼슘, 철, 마그네슘, 포타슘, 피리디늄, 4차 암모늄, 소듐, 및 구리를 포함한다. 통상의 염-형성 음이온은, 비제한적으로, 아세테이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 시아나이드, 플루오라이드, 니트레이트, 니트라이트, 옥시드, 포스페이트 및 술페이트를 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 다른 형태로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산 첨가 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 흔히 이러한 염은 화합물의 분리 및 조작성을 향상시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 그의 히드로클로라이드 염 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정 형태, 모든 키랄 형태 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산성 염 수화물도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 자유 산, 자유 염기 및 쯔비터이온을 포함하는, 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노기 및 카르복시기 둘 다를 함유하는 화합물은 흔히 그의 쯔비터이온 형태와 평형 상태로 존재하는 것이 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어 아미노기 및 카르복시기 둘 다를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 조성물 및 제형은 단독으로 또는 다른 생물학적-활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소, 예를 들어 간으로의 문맥 전달일 수 있다.

한 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다.

본 발명의 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 영역에 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는, 예를 들어, 비제한적으로, 수술 동안 국소 주입에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 물질이다. 일부 실시양태에 따르면, 투여는 종양 또는 신생물성 또는 전-신생물성 조직의 부위에 직접 주사, 예를 들어 시린지를 통한 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 즉시 방출 또는 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 투여하는데 주입 펌프, 예컨대 특정 기관 또는 종양에 화학요법을 전달하는데 사용되는 것과 같은 주입 펌프가 사용될 수 있다. (Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574 참조.) 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 생분해성, 생체적합성 중합체 이식물과 조합되어 투여되며, 이는 선택된 부위에서 제어된 기간에 걸쳐 화합물을 방출한다. 중합체 물질의 예는 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 그의 공중합체 및 블렌드를 포함한다. (Medical applications of controlled release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla. 참조.) 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 치료 표적에 근접하게 놓일 수 있고, 따라서 전신 용량의 일부만을 필요로 한다.

또한, 때때로, 비경구 투여를 위해 제형화된 제약 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일과 같은 오일 및 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염과 같은 비누, 및 적합한 세제도 비경구 투여에 사용될 수 있다. 상기 제형은 종양 내 직접 주사에 또한 사용될 수 있다. 추가로, 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 조성물은 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트와 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 프로필렌 옥시드의 축합에 의해 형성된 소수성 염기와 에틸렌 옥시드의 고분자량 부가물을 포함한다. 더욱이, 주사 또는 다른 투여로부터 발생하는 통증 또는 불편을 최소화 또는 제거하기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 통증 감소제도 제형 내 또는 그로부터 분리되어 투여될 수 있다.

비경구 제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기 중에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 요구하는 냉동-건조(동결건조) 조건 하에 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 관련 기술분야에 이전에 기재되고 알려진 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

유효 용량

상태 또는 질환의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리적 상태, 환자가 인간인지 또는 동물인지 여부, 다른 투여된 의약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부를 포함하는 많은 상이한 인자에 따라 달라진다. 통상적으로, 환자는 인간이지만, 트랜스제닉 포유류를 포함한 비-인간 포유류가 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 일상적인 방법을 사용하여 적정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 "치료 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 투여량 및 필요한 기간에서 원하는 치료 결과를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 분자의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 도출하는 분자의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료상 유익한 효과가 분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이기도 하다.

또한, 통상의 기술자는 용어 "치료 유효량"이 의미있는 환자 이익, 즉 관련 의학적 상태의 치료, 치유, 방지 또는 호전, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 방지 또는 호전 속도의 증가를 나타내기에 충분한 제약 조성물 또는 방법의 각각의 활성 성분의 총량을 포괄할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용할 경우, 상기 용어는, 조합되어 투여되든, 연속적으로 투여되든 또는 동시적으로 투여되든, 치료 효과를 야기하는 활성성분의 조합된 양을 언급하는 것이다.

암을 포함한 특정한 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 본 발명의 화합물의 양은 장애 또는 상태의 성질에 따라서도 달라질 것이고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 더하여, 시험관내 분석법이 최적 투여량 범위를 확인하는데 도움을 주기 위해 선택적으로 사용될 수 있다. 제형에 사용될 정확한 용량은 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에도 좌우될 것이며, 의사의 판단과 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 한 실시양태에서, 투여량은 체중의 1kg 당 0.01-1000mg 범위 내일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 0.1mg/kg 내지 100mg/kg의 범위 내일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 1mg/kg 내지 10mg/kg의 범위 내일 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 생물검정 또는 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

더욱이, 적합한 용량은 본원에 기재된 제형 또는 방법에 포함된 임의의 화합물의 허용되는 일일 노출 한계(PDE)에 의해서도 영향을 받을 수 있다. 이러한 한계는, 예를 들어, 미국 식품의약청으로부터 주기적으로 제공되는 산업 안내 권장사항으로부터 용이하게 입수가능하고, 이들 한계의 평가는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식 및 이해 내에 있다.

본원에 사용된 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 투여는 세포 또는 조직 배양물, 또는 살아있는 유기체, 예를 들어 인간에게 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포괄한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 상기 대상체의 하나 이상의 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물과 대상체의 하나 이상의 세포를 접촉시키는 것은, 상기 대상체에게 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 발명에 따른 경화제 및 침투제의 투여는 동일한 투여 부위에서 또는 상이한 투여 부위에서 동시에 또는 시차를 두고 발생할 수 있다.

일부 실시양태에서, 시점은 시간의 한 점을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 시점은 1분 보다 짧은 기간을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 시점은 5분보다 짧은 기간을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 시점은 30분보다 짧은 기간을 포함한다. 통상의 기술자는 용어 "시점", "시간 점" 및 "기간"이 모든 동일한 품질 및 의미를 가지며 상호교환적으로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 치료 또는 예방 약물 또는 화합물은 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 상이한 시점에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 이들은 서로 수분 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 수시간 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 1시간 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 2시간 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 5시간 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 12시간 내에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 서로 24시간 내에 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 치료 또는 예방 약물 또는 화합물은 동일한 투여 부위에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이들은 상이한 투여 부위에 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 단지 1회 투여될 수 있고, 또는 다수회 투여될 수 있다. 다중 투여량의 경우에, 조성물은, 예를 들어, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 1주 2회, 매주, 2주마다 1회, 또는 매월 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위 및 스케줄은 달라질 수 있다.

한 실시양태에서, 대상체의 종양은 약 제1일 및 약 제3일, 약 제8일 및 약 제10일, 약 제15일 및 약 제17일, 약 제22일 및 약 제24일, 약 제29일 및 약 제31일, 및 약 제36일에 종양 내로 주사된다. 한 실시양태에서, 투여 부피는 제1주 동안 종양 당 조성물의 약 50ul을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 부피는 제2주 동안 종양 당 조성물의 약 100ul을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 부피는 나머지 투여 동안 조성물의 약 200ul을 포함한다. 실시양태에서, 조성물의 투여 부피는 종양 당 조성물의 약 5ul 내지 약 2000ul 범위일 수 있다. 실시양태에서, 투여 부피는 종양 당 조성물의 약 5ul 내지 약 500ul 범위일 수 있다. 실시양태에서, 조성물의 투여 부피는 종양 당 조성물의 약 10ul 내지 약 1000ul 범위일 수 있다. 실시양태에서, 조성물의 투여 부피는 종양 당 조성물의 약 20ul 내지 약 2000ul 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 부피는 제1주 동안 종양 당 조성물의 50ul, 제2주 동안 종양 당 조성물의 100ul, 및 나머지 투여 동안 조성물의 200ul을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 부피는 제1일 및 제3일에 투여된 조성물의 50ul, 제8일 및 제10일에 투여된 종양 당 조성물의 100ul, 및 제15일, 제17일, 제22일, 제24일, 제29일, 제31일, 및 제36일에 투여된 조성물의 200ul을 포함한다. (실시예 1 참조.) 다른 적합한 투여 스케줄 및 조성물 투여량 범위 및 양을 결정하는 것은 통상의 기술자의 기술 내에 있다.

실시양태에서, 본원에 기재된 종양 감소 조성물은 약 3부피%의 알코올, 약 3중량%의 산(알코올 중에 용해됨), 약 1부피%의 경화제, 약 0.1%의 침투제, 및 충분량의 정균수를 포함한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 종양 감소 조성물은 약 3부피%의 벤질 알코올, 약 3중량%의 Na 데옥시콜레이트(알코올 중에 용해됨), 약 1부피%의 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 약 0.1%의 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논, 및 충분량의 정균수를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 종양 감소 조성물은 3부피% 벤질 알코올, 3중량% Na 데옥시콜레이트(알코올 중에 용해됨), 1부피%의 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 0.1%의 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논, 및 충분량의 정균수를 포함한다. 한 실시양태에서, 알코올은 약 0.3부피% 내지 약 30부피%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 산은 약 0.3부피% 내지 약 30부피%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 경화제는 약 0.1부피% 내지 약 10부피%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 침투제는 약 .01% 내지 약 1%의 양으로 존재할 수 있다.

본원에 기재된 조성물의 개별 성분의 투여량 값 및 양 및 비율은 완화될 상태의 유형 및 중증도 및 다른 인자에 따라서도 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 구체적인 투약법은 개체의 필요 및 조성물의 투여를 감독하고 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하고, 본원에서 제시되는 투여량 범위는 단지 예시적인 것으로서, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 의도가 아님이 추가로 이해되어야 한다.

본원에 기재되고 고려된 제약 조성물은 투여를 위한 지침서와 함께 용기, 팩, 또는 분산기에 포함될 수 있다.

종양, 암, 및 기타 장애

실시양태에서, 용어 "종양의 크기를 감소시키는", "악성 세포 증식성 질환 또는 장애를 치료하거나 억제하는", "비-고형 암을 치료하거나 억제하는", "종양을 치료하거나 억제하는", "병변을 치료하는"이 발명의 설명 및 청구범위에 사용되는 경우, 이러한 용어는 비제한적으로 종양 형성, 원발성 종양, 종양 진행, 또는 종양 전이를 포괄하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 대상체에서 병변 또는 종양이 발생할 수 있는 임의의 조직에 위치한 병변, 종양 또는 종양 세포의 치료를 고려한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 조성물이 적용되고 조직의 분해 또는 제거가 원하는 결과인 임의의 조직을 분해 또는 제거하는데 사용하기에 적합하다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 암 또는 종양 세포의 증식을 억제하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 문맥에서 암 세포와 관련하여 용어 "증식을 억제하는"은 하기 중 적어도 하나에서의 감소를 지칭한다: 대조군과 비교 시 세포의 수(괴사성, 아폽토시스 또는 임의의 다른 유형의 세포 사멸 또는 그의 조합일 수 있는 세포 사멸로 인함); 세포의 성장 속도의 감소, 즉 세포의 총 수는 증가할 수 있지만, 대조군에서의 증가보다 더 낮은 수준이거나 또는 더 낮은 속도임; 세포의 총 수가 변화되지 않더라도 대조군과 비교 시 세포의 침습성(예를 들어 연질 한천 검정에 의해 결정된 바와 같은)의 감소; 덜 분화된 세포 유형으로부터 더 분화된 세포 유형으로의 진행; 신생물성 형질전환에서의 감속; 또 다르게는 한 단계에서 다음 단계로의 암 세포의 진행의 저속화.

본 발명의 문맥에서 용어 "암의 치료" 또는 "종양의 치료" 또는 "종양의 크기를 감소시키는"은 하기 중 적어도 하나를 또한 포함한다: 암 또는 종양의 성장 속도의 감소(즉, 암 또는 종양이 여전히 성장하지만 보다 느린 속도로 성장함); 암성 성장의 성장 중단, 즉, 종양 성장의 정체, 및 한 실시양태에서, 종양이 감소하거나 또는 크기가 감소된다. 상기 용어는 전이 수의 감소, 새로 형성된 전이 수의 감소, 한 단계에서 다른 단계로의 암 진행의 저속화, 및 암에 의해 유도된 혈관신생의 감소도 포함한다. 한 실시양태에서, 종양은 완전히 제거된다. 추가적으로, 이 용어에는 치료를 받는 대상체의 생존 기간의 연장, 질환 진행 시간의 연장, 종양 퇴행 등도 포함된다. 이 용어는 예방적 상황 또는 종양에 걸리기 쉬운 개체에 대한 방지도 포함한다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 개체가 질환에 걸릴 가능성을 감소시킬 것이다. 한 실시양태에서, 화합물이 투여된 개체는 질환에 걸리지 않는다.

따라서, 한 실시양태에서, 치료하는 것은 직접적으로 영향을 끼치거나, 발생을 치유, 억제, 저해, 방지, 감소시키는 것, 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 조합의 중증도를 감소시키는 것, 발현을 지연시키는 것, 관련된 증상을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, "치료하는"은 특히 진행을 지연시키거나, 완화를 촉진하거나, 완화를 유도하거나, 완화를 증대시키거나, 회복을 가속화하거나, 다른 치료제의 효능을 증가시키거나 그에 대한 저항성을 감소시키거나, 또는 그의 조합을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 치료하는 것은 대상체에서 암의 발병기전을 감소시키거나, 그의 증상을 호전시키거나, 그의 2차 증상을 호전시키거나, 또는 암의 재발에 대한 잠복기를 연장시키는 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, "방지하는"은 특히 증상의 발현을 지연시키거나, 질환에 대한 재발을 방지하거나, 재발 에피소드의 수 또는 빈도를 감소시키거나, 증상성 에피소드 사이의 잠복기를 증가시키거나, 또는 그의 조합을 지칭한다. 한 실시양태에서, "억제하는" 또는 "저해하는"은 특히 증상의 중증도를 감소시키거나, 급성 에피소드의 중증도를 감소시키거나, 증상의 수를 감소시키거나, 질환-관련 증상의 발병률을 감소시키거나, 증상의 잠복기를 감소시키거나, 증상을 호전시키거나, 2차 증상을 감소시키거나, 2차 감염을 감소시키거나, 환자 생존을 연장시키거나, 또는 그의 조합을 지칭한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 전-암성 상태를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 양성 과다증식성 장애를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다.

한 실시양태에서, 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "전-암" 또는 "전-악성"은 암의 증가된 위험과 연관된 질환, 증후군 또는 다른 상태를 지칭한다. 본 발명의 문맥에서 전-암 상태는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 유방 석회화, 질 상피내 신생물, 바렛 식도, 위축성 위염, 선천성 이상각화증, 철 결핍성 연하곤란, 편평 태선, 구강 동막성 섬유증, 광선 각화증, 일광 탄력섬유증, 자궁경부 형성장애, 백반증 및 적색반, 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 종양.

한 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "양성 과다증식성 장애"는 세포의 비정상적 성장 및 분화 및 세포 증식으로부터 발생하는 유기 조직의 양의 증가가 있는 상태를 지칭한다. 양성 과다증식성 장애는 조절 인자, 또 다르게는 기능장애성 조절 인자에 대한 반응의 결여 또는 부적절한 반응에 기인할 수 있다. 양성 과다증식성 장애의 비제한적 예는 건선 및 양성 전립선 비대증(BPH)이다.

또 다른 실시양태에서, 대상체는 림프종을 갖는다. 한 실시양태에서, 림프종은 체액을 정제하고 림프구를 생성하는 혈관, 결절 및 기관(한 실시양태에서, 비장, 편도 및 흉선)의 네트워크인 림프계의 샘 또는 결절에서 발생하며, 이는 한 실시양태에서 감염과 싸우는 백혈구를 포함한다. 한 실시양태에서, 림프종은 "고형 암"이다. 또 다른 실시양태에서, 림프종은 위, 유방 또는 뇌와 같은 특정 기관에서 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 림프종은 림프절외 림프종이다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 혼합형 암을 포함한다. 한 실시양태에서, 혼합형 암은 여러 유형의 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, 유형 성분은 하나의 카테고리 내 또는 상이한 카테고리로부터 존재할 수 있다. 한 실시양태에서 혼합형 암은 선편평상피 암종, 혼합 중배엽 종양, 암육종, 기형암종, 또는 그의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "암"은 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 혼합형 종양의 상기 카테고리를 포함한다. 특히, 용어 암은 하기를 포함한다: 림프증식성 장애, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 폐암, 뼈암, 간암, 위암, 방광암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 갑상선암, 두경부암, 중추 신경계의 암, 뇌암, 말초 신경계의 암, 피부암, 신장암, 뿐만 아니라 상기 모두의 전이. 보다 특히, 본원에 사용된 용어는 하기를 지칭할 수 있다: 간세포성 암종, 혈종, 신경절교모세포종, 횡문근육종, 식도 암종, 갑상선 암종, 간교모세포종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문상피육종, 침습성 관 암종, 유두상 선암종, 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종(잘 분화된 것, 중간 분화된 것, 불량하게 분화된 것 또는 미분화된 것), 신세포 암종, 고신종, 고신양 선암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 고환 종양, 소세포, 비-소세포 및 대세포 폐 암종을 포함한 폐 암종, 방광 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 망막모세포종, 신경모세포종, 결장 암종, 직장 암종, 하기를 포함한 모든 유형의 백혈병 및 림프종을 포함한 조혈 악성종양: 급성 골수 백혈병, 급성 골수세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 다발성 골수종, 골수 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종.

또 다른 실시양태에서, 암은 위 또는 위식도 접합부의 선암종, 융기성 피부섬유육종, 내분비/신경내분비 종양, 위장 기질 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 카포시 육종, 골수이형성/골수증식성 장애, 난소 상피/난관/원발성 복막암, 연부 조직 육종, 전신 비만세포증, 생식 세포 종양, 또는 그의 조합이다.

한 실시양태에서, 암 또는 종양을 갖는 대상체는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 암에 대한 면역계 반응을 부스팅하도록 의도된 요법을 포함한 표적 요법, 또는 이들의 병용으로 치료되었다.

한 실시양태에서, 종양은 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 결장 암종, 전립선암, 유방암, 폐암, 피부암, 간암, 뼈암, 난소암, 췌장암, 뇌암, 두경부암 또는 다른 고형 종양이다.

한 실시양태에서, 암, 비-암성 종양 또는 다른 병변은 유방, 전립선, 폐, 결장, 위, 췌장, 난소, 뇌, 피부, 뼈, 지방, 림프, 위장관, 간 또는 연조직의 조직에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 종양은 위장(GI) 관 조직을 포함하는 조직 내에 있다. 또 다른 측면에서, GI 관 조직은 항문, 직장, 결장, 식도, 위, 구강, 인두, 소장, 간, 췌장 또는 담도의 조직을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암은 조혈암, 신경모세포종, 또는 악성 신경교종이다.

한 실시양태에서, 종양 또는 병변은, 비제한적으로, 선종, 혈관종, 체리 혈관종, 지방종, 리포모세포종, 동공종, 섬유종, 수막종, 근종, 평활근종, 횡문근종, 모반(점), 신경종, 신경섬유종, 슈반세포종, 골연골종, 유두종, 지루성 각화증, 쥐젖, 피지 증식증, 피부섬유종, 혈관지방종, 낭종, 표피 봉입체, 패립종, 연부 조직 병변, 또는 육아종이다.

병용 치료

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 중 임의의 방법은 상기 대상체의 하나 이상의 세포를 항암 치료와 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있거나, 그렇지 않다면 병용 치료 또는 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항암 치료는 방사선요법이다.

또 다른 실시양태에서, 항암 치료는 항암 약물이다. 한 실시양태에서, 항암 약물은 화학요법제이다.

한 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 카페시타빈, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 폴린산, 메토트렉세이트, 뮤스틴, 옥살리플라틴, 프레드니솔론, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 그의 조합물을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 하나 이상의 세포를 본원에 기재된 바와 같은 종양 감소 조성물 및 표적 요법과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양을 치료, 억제 또는 진압하는 방법을 제공한다.

표적 요법

한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 하나 이상의 표적 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 면역요법 화합물은 암 세포에 의해 비정상적으로 발현되는 특정 분자에 대해 표적화된다. 한 실시양태에서, 표적 요법은 호르몬 요법, 신호 전달 억제제, 유전자 발현 조정제, 아폽토시스 유도제, 혈관신생 억제제, 면역요법, 또는 독소 전달 분자를 포함한다.

한 실시양태에서, 표적 요법은 소분자를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 표적 요법은 항체를 이용하고, 이는 한 실시양태에서 모노클로날 항체이다.

한 실시양태에서, 면역요법 화합물은 아비라테론 아세테이트(Zytiga®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla®), 아파티닙 디말레에이트(Gilotrif®), 알렉티닙(Alecensa®), 알렘투주맙(Campath®), 알리트레티노인(Panretin®), 아나스트로졸(Arimidex®), 아테졸리주맙(Tecentriq™), 악시티닙(Inlyta®), 벨리노스타트(Beleodaq®), 베바시주맙(Avastin®), 벡사로텐(Targretin®), 블리나투모맙(Blincyto®), 보르테조밉(Velcade®), 보수티닙(Bosulif®), 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®), 카바지탁셀(Jevtana®), 카보잔티닙(Cabometyx™), 카보잔티닙(Cometriq®), 카르필조밉(Kyprolis®), 세리티닙(LDK378/Zykadia™), 세툭시맙(Erbitux®), 코비메티닙(Cotellic™), 크리조티닙(Xalkori®), 다브라페닙(Tafinlar®), 다라투무맙(Darzalex™), 다사티닙(Sprycel®), 데니류킨 디프티톡스(Ontak®), 데노수맙(Xgeva®), 디누툭시맙(Unituxin™), 엘로투주맙(Empliciti™), 엔잘루타미드(Xtandi®), 에를로티닙(Tarceva®), 에베롤리무스(Afinitor®), 엑세메스탄(Aromasin®), 풀베스트란트(Faslodex®), 게피티닙(Iressa®), 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®), 이브루티닙(Imbruvica®), 이델라리십(Zydelig®), 이마티닙 메실레이트(Gleevec®), 이필리무맙(Yervoy®), 익사조밉 시트레이트(Ninlaro®), 란레오티드 아세테이트(Somatuline® Depot), 라파티닙(Tykerb®), 렌바티닙 메실레이트(Lenvima®), 레트로졸(Femara®), 네시투무맙(Portrazza™), 닐로티닙(Tasigna®), 니볼루맙(Opdivo®), 오비누투주맙(Gazyva®), 오파투무맙(Arzerra®), 올라파립(Lynparza™), 올라라투맙(Lartruvo™), 오시메르티닙(Tagrisso™), 팔보시클립(Ibrance®), 파니투무맙(Vectibix®), 파노비노스타트(Farydak®), 파조파닙(Votrient®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 페르투주맙(Perjeta®), 프랄라트렉세이트(Folotyn®), 라듐 223 디클로라이드(Xofigo®), 라무시루맙(Cyramza®), 레고라페닙(Stivarga®), 리툭시맙(Rituxan®), 로미뎁신(Istodax®), 룩솔리티닙 포스페이트(Jakafi®), 실툭시맙(Sylvant®), 소니데깁(Odomzo®), 소라페닙(Nexavar®), 수니티닙(Sutent®), 타목시펜(Nolvadex), 템시롤리무스(Torisel®), 토레미펜(Fareston®), 트라메티닙(Mekinist®), 트라스투주맙(Herceptin®), 트레티노인(Vesanoid®), 반데타닙(Caprelsa®), 베무라페닙(Zelboraf®), 베네토클락스(Venclexta™), 비스모데깁(Erivedge®), 보리노스타트(Zolinza®), 지브-아플리베르셉트(Zaltrap®) 또는 그의 조합물을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체의 하나 이상의 세포를 면역치료 화합물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다.

면역치료 화합물

한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법은 암 세포 표면 상의 특이적 분자를 인식하는 모노클로날 항체이다. 한 실시양태에서, 표적 분자에 대한 모노클로날 항체의 결합은 그 표적 분자를 발현하는 세포의 면역 파괴를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 특정 면역 세포에 결합하여 암 세포에 대한 그의 작용을 증진시킨다.

한 실시양태에서, 면역요법 화합물은 이마티닙 또는 트라스투주맙을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역요법 화합물은 체크포인트 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1(PD1) 억제제 또는 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 항체이다. 한 실시양태에서, 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 아벨루맙, BMS 936559, 또는 MPDL328OA이다. 한 실시양태에서, 면역요법 화합물은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T-세포)를 포함한다.

각각의 상기 첨가제, 부형제, 제형 및 투여 방법은 본 발명의 별개의 실시양태를 나타낸다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 과학 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

하기 실시예는 앞의 개시를 보충하기 위해 그리고 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적이고 이에 대한 다양한 변형 또는 변화는 통상의 기술자에게 명백할 것이며 본 발명의 진정한 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있고, 그 안에 포함될 것으로 이해된다.

실시예

Ct26 종양이 이식된 12마리 생쥐의 연구에서, 6마리는 정균수의 대조군 주사를 받았고, 6마리는 실시예 1에 제시된 실험 제형을 받았다.

실시예 1

실험 제형은 하기로 구성되었다:

1. 3부피% 벤질 알코올

2. 3중량% Na 데옥시콜레이트(알코올 중에 용해됨)

3. 1부피%의 98% 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르

4. 0.1%의 99.5% 무수 1-메틸-2-피롤리디논

5. 충분량의 정균수

실시예 2

방법

1. 3-5일의 순응 기간 후, 15마리의 BalB/C 암컷 생쥐에게 1백만개의 CT26 세포(100ul 1xBH₂O 중에 현탁됨)를 우측 측복부에 접종하였다.

2. 세포 접종 후 제4일에 시작하여, 종양 부피를 그의 평균 부피가 100mm³(부피=길이x폭x폭x0.52)에 도달할 때까지 매일 측정하였다.

3. 바람직한 종양 부피를 갖는 12마리의 종양 보유 생쥐를 선택하고, 무작위로 2개의 군으로 분류하고(군 당 n= 6), 개별적으로 식별하였다(꼬리 마크 또는 귀 태그).

4. 마우스의 체중을 재고, 제1일 및 제3일에, 이어서 제8일 및 제10일, 제15일 및 제17일, 제22일 및 제24일, 제29일 및 제31일, 및 제36일에 1xBH₂O 또는 실험 제형을 종양 내로 주사하였다.

5. 1xBH₂O 또는 실험 제형의 투여 부피는 처음 1주 동안 각각의 종양에 대해 50ul에서, 제2주 동안 각각의 종양에 대해 100ul, 나머지 투여 동안 종양 당 200 ul였다.

6. 연구 종료 또는 대조군의 군 평균 종양 부피가 1500-2000 mm³에 도달할 때(연구가 종료할 때)까지 주 2회 생쥐의 종양 부피 및 체중을 측정하였다.

투여 후 3-주 관찰 기간의 종료 시에, 대조군 동물은 2000m³ 초과의 종양 성장을 가진 반면, 2마리의 실험 동물은 종양을 갖지 않았고, 4마리는 대조군보다 현저하게 더 작은 종양 부피를 가졌다. 모든 동물을 희생시키고, 종양 부위의 조직병리학을 평가하였다. 데이터는 실시예 3에 제시된다.

실시예 3

생쥐에서의 대조군 대 치료된 이종이식편의 조직병리학적 비교

서론

본 실시예에 제시된 연구의 목적은 실시예 2에 제시된 방법에 의해 실시예 1에 제시된 제형으로 치료된 생쥐로부터의 종양의 조직병리학을 평가하는 것이다.

물질 및 방법

이종이식편 종양(N= 11)을 조직병리학적 검사에 제시하였다. 조직을 표준 CBI 방법론을 사용하여 제조하였다. 종양을 총체적으로 트리밍하고 가공한 다음, 파라핀에 포매시켰다. 블록을 5μm에서 마이크로톰 처리하고, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 조직을 면허가 있는 수의학 병리학자가 조직병리학적으로 검사하였다. 모든 조직은 양호한 상태에 있었다. 조직 취급으로 인한 인공적인 변화는 최소 내지 전혀 존재하지 않았다.

결과

종양의 형태는 이종이식편 세포주와 일치하였다. 대조군(정균수 포함)과 실험 제형으로 치료된 종양 사이에는 치료된 종양이 대조군 종양보다 명백하게 더 작고 훨씬 더 큰 괴사 면적을 갖는다는 점에서 차이가 있었다. 개별 발견을 하기 표 1에 제시한다.

치료된 동물 중 2마리는 종양의 모든 출현을 상실하였고, 그의 조직은 조직학 연구에 포함되지 않았음을 염두에 두어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태를 기재하였지만, 본 발명은 정확한 실시양태에 제한되지 않고, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 그 안에서 다양한 변화 및 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

경화제 및 침투제의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경화제가 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 침투제가 무수 1-메틸-2-피롤리디논인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경화제 및 침투제가 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는데 효과적인 양으로 조합되어 존재하는 것인 제약 조성물.
제4항에 있어서, 대상체가 포유류인 조성물.
제5항에 있어서, 포유류가 인간인 조성물.
제1항에 있어서, 알코올을 추가로 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 알코올이 벤질 알코올인 조성물.
제1항에 있어서, 산 또는 그의 염을 추가로 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 산이 담즙산인 조성물.
제10항에 있어서, 담즙산 염이 소듐 데옥시콜레이트인 조성물.
제1항에 있어서, 통증 감소제를 추가로 포함하는 조성물.
제12항에 있어서, 통증 감소제가 리도카인인 조성물.
제1항에 있어서, 조합물이 산의 존재 하에 조직을 침투하는 것인 조성물.
담즙산, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 및 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 담즙산이 소듐 데옥시콜레이트인 제약 조성물.
경화제 및 침투제의 조합물의 치료 유효량을 포함하는 조성물과 종양을 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
경화제 및 침투제의 조합물의 치료 유효량, 및 담즙산을 포함하는 조성물과 종양을 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 접촉이 종양 내 주사를 포함하는 것인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 종양이 유방, 전립선, 폐, 결장, 위, 췌장, 난소, 뇌, 피부, 뼈, 지방, 림프, 위장관, 간, 또는 연조직의 조직에 존재하는 것인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 경화제가 노나에틸렌 글리콜 모노데실 에테르인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 침투제가 무수 1-메틸-2-피롤리디논인 방법.
제18항에 있어서, 담즙산이 데옥시콜산, 콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 또는 리토콜산인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 대상체가 포유류인 방법.
제24항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 조성물이 알코올을 추가로 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 알코올이 벤질 알코올인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 조성물이 통증 감소제를 추가로 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 통증 감소제가 리도카인인 방법.
제18항에 있어서, 조성물이 벤질 알코올, 소듐 데옥시콜레이트, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 및 무수 1-메틸-2-피롤리디논을 포함하는 것인 방법.
제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물과 접촉된 종양이 정균수를 포함하는 대조군과 접촉된 종양에 비해 종양 내 괴사의 증가를 포함하는 것인 방법.
제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 암성인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제약 조성물과 병변을 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 병변을 치료하는 방법.
제33항에 있어서, 병변이 유방, 전립선, 폐, 결장, 위, 췌장, 난소, 뇌, 피부, 뼈, 지방, 림프, 위장관, 간, 또는 연조직의 조직에 존재하는 것인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 병변이 비암성인 방법.