KR20180021697A - 암 치료 - Google Patents

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크리스 매기건
크리스 페퍼
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뉴카나 피엘씨
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Abstract

본 발명은 암 줄기세포 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031(젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-포스페이트)를 제공하며 이는 젬시타빈의 프로타이드 유도체이다. 암의 예방 또는 치료에 암 줄기세포의 표적화가 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 사람에서 재발 혹은 난치성 암의 치료용 NUC-1031을 제공한다. 특별히 어떤 가설에 결부되는 것은 아니며, NUC-1031이 표적 암 줄기세포를 표적화 하는 능력이 재발 혹은 난치성 암의 치료 효용에 기여하는 것으로 보인다.

Description

암 치료
본 발명은 암 줄기세포를 표적으로 하는 의학 용도 및 방법에 대한 것으로서, 더 상세하게는 암의 예방 또는 치료에서 암 줄기세포를 표적으로 하는 의학 용도 및 방법에 대한 것이다. 본 발명은 또한 인간에서 재발성 암 또는 난치성 암의 치료를 위한 의학적 용도 및 방법에 대한 것이다. 본 발명의 치료 방법 및 의학적 용도를 통해서 암의 예방 또는 치료로부터 혜택을 입을 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
백혈병 및 고형종양을 포함하는 사람의 많은 암에서 암 줄기세포의 추정적 존재가 제안되었다. 암 줄기세포 가설은 종양 세포들의 아주 적은 소집단(sub-population)이 대부분의 종양 형성 및 유지에 책임이 있다는 것으로 여긴다. 이 같은 개념의 출현은 급성 골수 백혈병 세포들의 아주 적은 퍼센트가 쥐에서 초기 백혈병을 개시하는 능력이 있다는 것을 입증한 Lapidot 등(1994)의 연구로 거슬러 올라간다. 이 세포들은 비슷한 세포 표면 표지자(CD34+/CD38-)를 정상 조혈 줄기세포에 발현하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 비슷한 계층적 조직화가 종양에서도 일어날 수 있다는 것을 암시한다. 그 후 암 줄기세포들이 유방, 폐, 결장, 전립샘, 난소, 피부 및 췌장을 포함하여 넓은 범위의 고형종양에서 확인되었다.
통상적인 항암 치료는 주로 종양 덩어리(대집단)에 맞춰진다. 그 같은 전략은 종종 효율을 제한하는데, 내인성 혹은 후천성 약물내성 그리고/또는 이온화 방사선에 대한 내성 때문이며, 따라서 많은 암에서 재발 및 약물 내성의 출현은 공통 특징이다. 치료상 내성 메커니즘은 치료-유발 DNA 손상의 인식 및 복구의 증가, 변경된 세포 사이클 확인사항 제어, 세포독성 경로의 손상된 기능 그리고 약물을 유출하는 ABC 운반체의 증가한 발현의 결과로 인한 약물 축적의 감소를 포함한다. 암 줄기세포가 화학적 그리고 방사선 요법에 대해 증가한 내성을 나타내고 종종 재발성 암을 겪는 환자에서 풍부하다는 증거가 나타났다. 명백한 암 줄기세포 화학-내성이 사람의 백혈병, 악성 흑색종 및 여러 고형종양(유방, 췌장 그리고 대장암 포함)에서 보고되었다.
암 줄기세포 특이 표현형 및 기능형이 종양유발성, 암 진행 및 치료 내성에 관여하는 것으로 확인되었다. 암 줄기세포의 지속은 또한 치료 실패에 기여한다. 따라서, 암 줄기세포는 암 치료를 위한, 새롭고 전사적으로 관련이 있는 표적을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면에서 암 줄기세포의 표적화 용도에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다.
본 발명의 제2 측면에서 암 줄기세포의 표적화를 위한 치료제의 제조 용도의 NUC-1031을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에서 본 발명은 암 줄기세포의 표적화 방법을 제공하고, 상기 방법은 암 줄기세포의 표적화에 충분한 양의 NUC-1031을 암 줄기세포 집단에 제공함을 포함한다.
본 발명에서 예를 들어 본 발명의 제1 측면, 제2 측면 및 제3 측면에서 언급하는 암 줄기세포의 표적화는 암의 예방 또는 치료에 적용될 수 있다. 본 발명의 제3 측면의 실시 예들에서 암 줄기세포 집단은 표적화를 필요로 하는 환자에서 암 또는 암 발병 전 상태일 수 있고, 상기 방법은 치료상으로 유효량의 NUC-1031을 환자에 투여함을 포함한다.
본 발명의 제4 측면에서, 항-암 줄기세포 치료용 NUC-1031을 제공한다.
본 발명의 제5 측면에서, 암 혹은 암 발병 전 상태의 환자가 NUC-1031로 암의 예방 혹은 치료의 혜택을 받을 것인지를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태의 전형인 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031의 치료 혜택을 받을 것이라는 것을 나타낸다.
본 발명의 제6 측면에서, 암 혹은 암 발병 전 상태의 환자를 위해 적절한 치료 요법을 결정하는 방법을 제공하며 상기 방법은 CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태의 전형인 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031의 치료 혜택을 받을 것이라는 것을 나타낸다.
본 발명의 제7 측면에서, CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태의 전형인 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031의 치료 혜택을 받을 것이라는 것을 나타내는 방법에 의해 그 같은 치료를 위해 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료 용도의 NUC-1031을 제공한다.
본 발명의 제5 측면, 제6 측면 또는 제7 측면의 방법은 NUC-1031을 사용하여 암 또는 암 발병 전 상태를 예방 또는 치료함을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제5 측면, 제6 측면 또는 제7 측면의 적절한 실시 예들에서, 암은 재발 혹은 난치성 암이다. NUC-1031은 이 같은 재발 혹은 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제8 측면에서, 사람에서 난치성 암의 치료 용도의 NUC-1031을 제공한다.
본 발명의 제9 측면에서 사람에서 재발성 혹은 난치성 암의 치료 용도의 NUC-1031을 사용한 치료제의 제조를 제공한다.
본 발명의 제10 측면에서 사람에서 재발성 혹은 난치성 암의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료상으로 유효량의 NUC-1031을 제공함을 포함한다.
본 발명의 제11 측면에서, 암을 치료하기 위한 NUC-1031을 제공하며, 상기 NUC-1031은 적어도 한 번의 초기 치료 사이클에서 주당 대략 500mg/cm2 내지 1000mg/cm2 범위의 용량으로 사용되며, 이후 적어도 한 번의 추가 치료 사이클에서 주당 더 낮은 용량으로 사용된다. 암은 재발성 혹은 난치성 암일 수 있다.
본 발명의 제1 측면 내지 제7 측면은 NUC-1031이 암 줄기세포(CSC) 숫자를 감소할 수 있다는 연구결과에 기초한다. 이 같은 연구결과는 암 줄기세포가 여러 화학요법제에 내성이 있다는 점에서 의외이며, 이전에는 NUC-1031 또는 젬시타빈, NUC-1031가 유도된 모 전구약물이 암 줄기세포를 표적화할 수 있다는 어떠한 제안도 없었다. 따라서, NUC-1031이 암 줄기세포를 표적화 할 수 있고 따라서 그 개수를 감소시킬 수 있다는 연구결과는 이는 본 출원의 발명자들이 확인하였으며, 넓은 범위의 암에 적용할 수 있고 NUC-1031의 새로운 치료상 적용을 가능하게 하는 놀랄만한 발전이다.
본 발명의 제8 측면 내지 제10 측면은 NUC-1031이 사람에서 재발성 혹은 난치성 암을 효과적으로 치료할 수 있다는 연구결과에 기초한다. 본 발명자들의 연구는 다양한 여러 형태의 재발성 혹은 난치성 암을 겪는 환자에 NUC-1031의 투여가 암을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 입증하였다. 특히 NUC-1031 투여는 종양 크기의 감소 그리고/또는 더 양호한 예후와 연관된 임상적으로 관련 있는 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 더욱이, NUC-1031에 의한 치료는 재발성 혹은 난치성 암을 겪는 환자에서 종양의 크기 감소를 유지할 수 있다. 따라서 NUC-1031은 재발성 혹은 난치성 암을 겪는 환자에서 높은, 오래가는 질병조절율(DCR: Disease Control Rate)을 달성할 수 있다.
사실, 어떤 가설과 관련이 있다는 것은 아니며, 본 발명자들은 암 줄기세포를 표적화 하는 NUC-1031의 능력이 재발성 혹은 난치성 암의 치료에서 NUC-1031의 치료 유용성에 기여한다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서에서 NUC-1031의 "용도"는 본 발명의 제1 측면, 제2 측면, 제4 측면, 제7 측면, 제8 측면, 제9 측면 또는 제11 측면 중 임의의 측면에 따른 NUC-1031의 용도를 가리킬 수 있다. 비슷하게, 본 명세서에서 NUC-1031을 사용한 "방법"은 본 발명의 제3 측면, 제5 측면, 제6 측면 또는 제10 측면 중 임의의 측면에 따른 방법을 가리킬 수 있다.
암 줄기세포를 표적화 할 수 있는 NUC-1031의 능력은 치료하기 어려운 것으로 여겨지고 현존하는 많은 암 치료요법의 유효성을 제한하는 내성에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는 암세포에 대한 새로운 요법을 제공한다. 이 같은 NUC-1031의 능력은 또한 암의 발달, 진행, 재발, 및 전파에 관련된 것을 알려진 세포 표적화의 새로운 방법을 제공한다. 따라서, 이 같은 NUC-1031의 항-암 줄기세포 활성은 새롭고 효과적인 치료요법이 오랜 기간 요구되었던 점에서 이점을 제공한다.
도 1은 본 명세서에서 NUC-1031을 가리키는, 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-포스페이트의 구조를 도시한다.
도 2는 백혈병 세포에 대한 NUC-1031과 젬시타빈의 독성 효과를 비교한 그래프로서, NUC-1031에 대해 계산된 LD50 값이 상당히 낮은 것을 보여준다.
도 3은 백혈병 줄기세포에 대한 NUC-1031과 젬시타빈의 독성 효과를 비교한 그래프로서, NUC-1031을 처치한 세포 집단에서 CD34+/CD123+ 가 고갈된 것을 보여준다.
도 4는 젬시타빈과 비교해서 1μM 및 2.5μM 농도에서 NUC-1031가 CD34+/CD123+ 백혈병 줄기세포 생존도의 현격한 감소를 입증한 것을 도시하는 그래프이다.
도 5는 KG1 백혈병 줄기세포 배양 조직에서 NUC-1031의 분리된 Rp- 및 Sp- 이성질체, NUC-1031 이성질체들의 혼합물, 또는 젬시타빈을 사용하여 생성된 LD50 값들을 비교한 그래프 및 표이다.
도 6은 젬시타빈의 세포상해활성과 비교해서 NUC-1031의 백혈병 CSC 표적화 능력을 입증하는 그래프이다.
아래의 정의는 본 발명을 이해하는데 유용할 것이다.
"NUC -1031"
화합물 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-포스페이트(gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl]-phosphate)(또는 NUC-1031이라고도 또는 상품명인 아셀라린(Acelarin) 이라고도 불림)는 화학치료제 젬시타빈(gemcitabine)의 '프로타이드'(ProTide) 유도체로서, 젬시타빈의 유용성을 제한하는 많은 내재성 및 선천성 저항메커니즘(resistance mechanism)을 피하는 것 같다(WO2005/012327; 및 'Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542 참조). 암 줄기세포에 대한 작용 메커니즘을 반드시 반영하지는 않지만, 개념상으로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-포스페이트는 일인산염 젬시타빈(gemcitabine monophosphate)의 전구약물이다.
NUC-1031은 인산염 중심에서 에피머인, 두 개의 부분입체 이성질체(diastereoisomer)로 존재한다: 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-(S)-포스페이트 1 및 젬시타빈-[페닐-밴족시-L-알라닌일]-(R)-포스페이트 2:
Figure pct00001
따라서, 본 발명에서 사용된 NUC-1031은 부분입체 이성질체상 순수하거나 실질적으로 부분입체 이성질체상으로 순수한 젬시타빈-[페닐-밴족시-L-알라닌일]-(S)-포스페이트일 수 있고, 부분입체 이성질체상 순수하거나 실질적으로 부분입체 이성질체상으로 순수한 젬시타빈-[페닐-밴족시-L-알라닌일]-(R)-포스페이트일 수 있고 또는 이 두 이성질체의 혼합물일 수 있다.
'실질적으로 부분입체 이성질체상으로 순수'는 본 발명에서 약 90%보다 높은 부분입체 이성질체 순도로 정의된다. 그것은 95%보다 높은, 98%보다 높은, 99%보다 높은 또는 99.5%보다 높은 부분입체 이성질체 순도를 의미할 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피(예를 들어 HPLC, 선택적으로 키랄 컬럼을 사용하여)에 의해서 또는 결정화에 의해서 분리될 수 있다. 보호된 형태의 NUC-1031 부분입체 이성질체 혼합물을 만들고, 보호된 형태의 NUC-1031 부분입체 이성질체를 분리하고(예를 들어 크로마토그래피 혹은 결정화를 사용하여), 그리고 이어서 보호기를 제거하여 실질적으로 부분입체 이성질체상으로 순수한 NUC-1031을 제조하는 것이 더 간편할 수 있다. 또는, 부분입체 이성질체는 종래 알려진 기술을 사용하여 실질적으로 부분입체 이성질체상으로 순수한 형태로 합성될 수 있다. 이는 화학적 및 효소 단계를 모두 포함할 후 있다.
NUC-1031은 유리 염기(free base) 형태로 존재할 수 있고 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 적절한 염은, 여기에 한정되는 것은 아니며, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬화수소산 등의 약학적으로 허용되는 무기산의 염, 또는 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 타르타르산(tartaric acid), 말레산(maleic acid), 히드록시말레산(hydroxymaleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 점액산(mucic acid), 글루콘산(gluconic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic aicd), 옥살산(oxalic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), 톨루엔술폰산(toluenesulphonic aicd), 벤젠술폰산(benzenesulphonic acid), 살리실산(salicylic acid), 술파닐산(sulphanilic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 에데트산(edetic acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic), 올레산(oleic acid), 라우르산(lauric acid), 판토텐산(pantothenic acid), 탄닌산(tannic acid), 아스코르브산(ascorbic acid) 및 발레르산(valeric acid) 같은 약학적으로 허용되는 유기산의 염을 포함한다. 적절한 염기 염들은 비독성 염들을 형성하는 염들로부터 형성된다. 예들은 알루미늄염, 아르기닌염, 벤자틴염(benzathine salt), 칼슘염, 콜린염(choline salt), 디에틸아민염(diethylamine salt), 디올아민염(diolamine salt), 글리신염, 리신염, 마그네슘염, 메글루민염(meglumine salt), 올아민염(olamine salt), 칼륨염, 나트륨염, 트로메타민염(tromethamine salt), 및 아연염을 포함한다. 산 및 염기의 반염(hemisalt)가 또한 형성될 수 있고, 예를 들어 반술폰산염(hemisulfonate) 및 반칼슘염(hemicalcium salt)이 형성될 수 있다.
NUC-1031은 단결정(single crystal) 형태 또는 단결정 형태들의 혼합물 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 따라서 약학적 사용을 위한 본 발명의 화합물들은 결정질 혹은 비결정질 제품으로 투여될 수 있다. 석출, 결정화, 동결 건조, 스프레이 건조, 또는 증발 건조 등과 같은 방법에 의해 예를 들어 고체 플러그(solid plug), 파우더 또는 필름으로 얻을 수 있다. 마이크로웨이브 또는 무선 주파수 건조가 이 목적으로 사용될 수 있다.
"NUC -1031 제형"(NUC-1031 formulation)
NUC-1031, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 사용될 수 있으나 일반적으로는 NUC-1031 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 약학적 화합물의 형태로 투여될 것이다. 적절한 약학적 제형의 선택 및 조제를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 설명되어 있다.
NUC-1031 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 투여 방식에 따라, NUC-1031 또는 것의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는데 사용되는 약학적 조성물은 바람직하게는 0.05-99중량%의, 더 바람직하게는 0.05-80중량%의, 더 바람직하게는 0.10-70중량%의, 더 바람직하게는 0.10-50중량%의 NUC-1031 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 것이며, 중량%는 전체 조성물 기준이다.
NUC-1031 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여될 수 있다. NUC-1031의 경구 투여를 위해, NUC-1031은 보조제 또는 담체, 예를 들어 젖당(lactose), 사카로오스(saccharose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol); 녹말(starch) 예를 들어 감자 녹막 또는 아밀로펙틴(amylopectin); 셀룰로오스 유도체; 결합제(binder) 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 그리고/또는 윤활제(lubricant), 예를 들어 스테아르산염 마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산염 칼슘(calcium stearate), 폴리에틸렌글리콜, 왁스(wax), 파라핀 등과 혼합될 수 있고 이어서 정제(tablet)로 압축될 수 있다. 코팅된 정체가 필요한 경우, 전술한 바와 같이 준비된 코어(core)가, 예를 들어 아라비아검, 젤라틴, 활석(talcum) 및 티타늄 이산화물(dioxide)을 함유할 수 있는 농축된 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 또는, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매에 녹은 적절한 폴리머로 코팅될 수 있다.
바람직하게는, 하지만, NUC-1031은 비경구적으로 투여되고, 특히 정맥내 투여된다. 비경구(예를 들어 정맥내) 투여를 위해, NUC-1031 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은, 살균한 수성 또는 오일성 용액으로 투여될 수 있다. NUC-1031은 매우 친유성이다. 정맥내 투여를 위한 수성 제형(aqueous formulation), 특히 NUC-1031의 유리 염기 제형은 전형적으로 약학적으로 허용되는 극성 유기 용매 예를 들어 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide) 및 하나 이상의 용해보조제(solubiliser) 또는 다른 첨가제를 포함할 것이다.
"암 줄기세포"(Cancer stem cell)
종양 개시 세포라고도 불리는 암 줄기세포는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있다. 여기에 사용된 것 같이, 용어 "암 줄기세포"(본 명세서에서 CSC로 약칭)는 널리 받아들여지는 의미에 따라 해석되어야 하며, 비대칭 분열을 통해 자기복제(self-renewal) 능력이 있는 세로이고, 종양 형성을 개시하고 분화에 의해 더 성숙한 비-줄기세포 암 자손(cancer progeny)를 야기한다.
CSC는 암의 발달(development), 진행(progress), 재발(recurrence), 및 전파(propogation)에 주된 역할을 한다. 따라서, NUC-1031이 CSC를 표적화(target)할 수 있고 따라서 그 개수를 줄일 수 있다는 연구결과(finding)는 그 활성을 예방 혹은 치료하는데 치료상 가능성을 제공한다.
본 명세서에서 더 상세히 설명되듯이, CSC는 암 발병 전(pre-cancerous) 상태에서 발견되었으며, CSC의 존재는 그 같은 상태에서 암으로의 발달에 기여하는 것으로 믿어진다. 따라서, NUC-1031이 CSC를 표적화 하는, 본 발명의 치료 방법 및 의학적 용도는 암 발병 전 상태(예를 들어 골수형성이상 증후군 또는 본 명세서에서 언급된 다른 상태)에서 CSC의 개수를 줄이고 따라서 그 같은 암 발병 전 상태에서 암으로의 진행을 방지하는데 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, CSC의 비대칭 분열은 분화된 비-줄기 암세포를 야기한다. 이 같은 비-줄기 암세포는 암의 진행에서 주요한 역할을 한다. NUC-1031에 의한 CSC의 표적화는 CSC 수를 줄일 수 있고 그에 따라 비-줄기 암세포 자손의 수를 줄일 수 있다. 본 발명에 따른 NUC-1031의 의학적 용도 및 치료 방법은 암 진행을 방지함으로써 암을 치료하는 효과가 있다. 그 같은 실시 예들이 본 명세서에서 상세히 서술되어 있다.
CSC는 또한 관해(remission) 후 암의 재발을 야기할 수 있는 암세포 보유체(reservoir)로서 기능을 할 수 있다. 환자의 암세포 대부분이 (예를 들어 수술, 항암방사선요법 또는 항암화학요법) 제거되어 암 잔존의 식별가능한 징후가 없는 경우에도, CSC의 계속적인 존재는 시간이 지남에 따라 암 재발의 핵을 이룰 수 있다. NUC-1031에 의한 CSC의 표적화는 CSC 개수를 줄일 수 있고 CSC를 죽일 수 있는 새로운 방식을 제공한다. 따라서, 그리고 본 명세서에서 더 상세히 설명되듯이, 적절한 실시 예들에서 본 발명은 NUC-1031이 암의 재발을 방지 또는 지연하는 방법 및 의학적 용도를 제공한다.
더욱이, 체내에서 암 위치로부터 다른 위치로의 CSC의 이동은 암의 전파에 기여할 수 있고 예를 들어 전이를 야기함으로써 암의 전파에 기여할 수 있다. 따라서, CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력은 암 전파를 방지 또는 치료하는데 새로운 치료 방법 및 의학적 용도를 제공한다.
그 생물학적 활성(biological activity)뿐만 아니라 어떤 특징적인 세포 표면 표지자(cell surface marker)의 발현에 의해 CSC는 동정(식별) 될 수 있다. 혈액악성종양에서 동정된 암 줄기세포는 전형적으로 CD34+ 이며, 고체 종양(solid tumor)에서는 CD44+, CD133+ 및 CD90+이 암 줄기세포 표지자로 동정 되었다. 아래 표에 알려진 CSC 표면 표현형의 예들을 정리되어 있다. 그 CSC 표현 표현형들 각각은 본 발명에 따른 NUC-1031을 사용하여 표적화 될 수 있고 그래서 NUC-1031을 사용한 방법 또는 용도는 이들 표지자를 발현하는 CSC와 관련된 암의 예방(prevent) 또 치료(treat)에 사용될 수 있다.
종양 유형 CSC 세포 표면 표지자
고체 종양
유방 CD44+/CD24-/low/Lineage-/ESA+
CNS CD133+
결장 CD133+
결장 ESAhigh/CD44+/Lineage-/(CD166+)
유잉육종(Ewing's) CD133+
머리 및 목 CD44+/Lineage
흑색종 ABCB5+
간 CD90+/CD45-/(CD44+)
담관암 CD44+/GLl1+ (신경교종 연관 발암유전자 상동-1)
난소 CD44+/CD117+
췌장 CD44+/CD24+/ESA+
췌장
비-작은-세포 페 암(non-small-cell lung cancer) CD44+/Ber-EP4+
담낭 암 CD44+/ALDH1A1+
혈액 암
급성 골수성 백혈병 Lin-/CD34+/CD38-/CD123+
B-급성 림프모구 백혈병 CD34+/CD10- 또는 CD34+/CD19-
B-급성 림프모구 백혈병 CD34+/CD38-/CD19+
다발성 골수종(multiple myeloma) CD34-/CD138-
T-급성 림프모구 백혈병 CD34+/CD4- 또는 CD34+/CD7-
실시 예들에서 제시된 데이터는 NUC-1031이 백혈병 줄기세포주의 CSC를 특히 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1a에 존재하는 CSC를 표적화 할 수 있음을 입증한다. 이 세포주는 NUC-1031에 의해 표적화 되는 분명한 면역표현형(Lin-/CD34+/CD38-/CD123+)을 갖는 소수 줄기세포-유사 구획(minor stem cell-like compartment)를 드러낸다. 따라서, 본 발명에 따른 NUC-1031의 치료 방법 및 의학적 용도는 이 같은 특징적인 표지자를 발현하는 CSC와 관련된 백혈병 혹은 다른 암을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 환자의 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플에서 CSC의 존재를 동정하는 것에 기반하여 본 발명에 따른 NUC-1031을 사용한 암의 예방 또는 치료를 위해 환자가 선택되는 방법 및 의학적 용도를 제공한다. 위에서 언급한 표지자들은 적절한 실시 예들을 제공하는데 그 실시 예들은 본 발명의 그 같은 실시 예들에 따라 CSC의 존재를 동정하는데 사용될 수 있다. 생물학적 샘플에서 상기 표지자들의 발현을 조사하는 적절한 기술들이 본 명세서에서 더 서술될 것이다.
"암 줄기세포의 표적화"(Targeting of cancer stem cells)
본 발명의 첫 번째 특징(indication)은 NUC-1031이 CSC의 표적화에 사용될 수 있다는 것이다. CSC를 표적화하는 NUC-1031 능력은 본 명세서에 개시된 실시 예들에서 연구 1에 설명되어 있다.
연구 1의 결과로부터, NUC-1031이 CSC를 함유하는 암세포 집단에 제공될 때 존재하는 CSC를 표적화 하여 암세포 전체 개수의 감소 및 CSC 표현형 표지자를 나타내는 전체 암세포의 비율의 감소로 이어진다는 것을 확인할 수 있다.
특정 가설에 결부되는 것은 아니며, 본 발명자들은 암세포 집단 중에서 CSC를 표적화 하여 죽이는 결과 CSC의 감소가 일어나는 것으로 믿는다. 즉, NUC-1031이 비-줄기 암세포에 비해, CSC를 선호하여 죽이는 것으로 보이며, 그에 따라 CSC가 죽고 전체 암세포 집단에서 CSC의 비율이 감소하게 된다.
본 발명자들은 비록 NUC-1031이 비-줄기 암세포에 비해, CSC를 선호하여 죽이는 것으로 믿지만, NUC-1031의 표적화 능력에 의한 CSC의 비율 감소에 다른 메커니즘이 또한 관여 할 수 있다.
단지 예로서, NUC-1031을 사용한 치료는 CSC 분화의 증가를 야기할 수 있고, 그에 따라 CSC 개수가 감소하고 또한 CSC에 의해 표현되는 전체 암세포의 비율이 감소한다. 또는, NUC-1031은 CSC가 그 줄기세포 표현형을 잃게 할 수 있으며 예를 들어 자기복제 능력을 잃게 할 수 있고 그에 따라 CSC 수를 감소시킬 수 있다.
본 발명에서 CSC의 표적화에 대한 언급은 적절히 해석되어야 한다. 본 발명의 목적상, "CSC"의 표적화는 NUC-1031가 생체내이든지 심험관 내이든지, 세포 집단에 존재하는 CSC 부분(비율)을 감소하는 임의의 메커니즘을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다. 특히 CSC의 표적화는 다른 세포 유형 특히 비-줄기 암세포에 비해 CSC를 선호적으로 죽이는 것 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
"암의 예방 또는 치료"(Prevention or treatment of cancer)
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 NUC-1031이 사용되는 치료 방법 및 의학적 용도를 제공한다. 본 발명에서, 암의 "예방"은 암의 발달(development) 이전에 사용된 NUC-1031의 예방적 적용에 관련된 것으로서, 암이 발달하는 것을 중단하는 것을 목적으로 한다. 반면 암의 "치료"(treatment)는 암이 발생한 후의 NUC-1031의 사용에 관련된 것으로서, 암세포 증식 및 종양 성장의 지연 또는 중단에 의해 암을 개선하는 것을 목적으로 한다. 암 치료는 암세포 숫자 및 종양 크기의 부분적 또는 전체적인 감소를 야기할 수 있다. 암의 효과적인 치료는 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) 기준에 부합되게 "안정적인" 또는 "반응하는" 질병을 초래할 수 있다.
아래에 더 상세히 설명되듯이, 본 발명에 따른 암의 예방은 특히 암으로의 발달 가능성을 높이는 암 발병 전 상태의 환자에게 유익하다.
"암의 예방" (Prevention of cancer)
본 발명에 따른 암의 예방은, 여기에 개시된 본 발명의 다양한 측면 또는 실시 예에 따른 NUC-1031을 사용하여 암 발병 전 상태의 치료에 의해 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 암의 예방은 본 발명에서, NUC-1031가 암 발병 전 상태의 대상에게 제공되는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 이 실시 예에 따른 치료 방법 혹은 의학적 용도는 처리된 암 발병 전 상태가 암으로 발달하는 것을 방지할 수 있고 그에 따라 암을 효과적으로 예방할 수 있다.
본 발명에서 암의 예방이라고 언급할 경우에 이는, NUC-1031의 다른 예방적 적용을 포함할 수 있다. 예를 들어, CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력은 따라서 암의 발달을 방지하고 그리고/또는 암의 진행을 방지하고 그리고/또는 암의 재발을 방지하고 그리고/또는 암의 전파를 방지한다.
"암 발병 전 상태"(Pre-cancerous conditions)
암은 그 자체는 암이 아니지만 암의 위험이 큰 암 발병 전 상태의 발달이 종종 선행한다. 유전적 혹은 후성적 변화가 쌓이면 정상 세포가 CSC 표현형으로 발달할 수 있다. 따라서 CSC는 또한 암 상태뿐만 아니라 그 같은 암 발생 전 상태에 존재할 수 있다.
암 발병 전 상태에서 CSC의 존재가 그 상태를 암으로 발달시키는 데 기여하는 것으로 믿어진다. 본 발명의 방법 및 의학적 용도는 암 발병 전 상태에 존재하는 CSC를 표적화 하는데 사용될 수 있으며 그에 따라 그 같은 상태를 치료할 수 있다. NUC-1031이 CSC를 표적화 한다는 새롭고 예상치 못한 연구결과는 암 발병 전 상태의 NUC-1031 치료가 그 같은 상태가 암으로 발달하는 것을 방지(예방)하는데 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 이는 본 명세서에서 여겨지듯이, NUC-1031가 암의 예방에 의학적으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암 발병 전 상태의 예는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 다음에 연결된 것으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다: 광선각화증(actinic keratosis), 바렛식도(Barrett's oesophagus), 위축성 위염(atrophic gastritis), 선천성 이상각화증(dyskeratosis congenital), 철부족성 연하곤란(Sideropenic dysphagia), 편평태선(Lichen planus), 경구 점막하 섬유증(oral submucous fibrosis), 일광탄력섬유증(solar elastosis), 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia), 백반증(leukoplakia), 홍반증(erythroplakia), 불분명한 징후의 단클론성 감마글로불린 장애(monoclonal gammopathy of unknown significance:MGUS), 단클론성 B-세포 림프구증가증(monoclonal B-cell lymphocytosis:MBL), 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndromes), 위와 관련한 암 발병 전 상태, 위축성 위염(atrophic gastritis), 위궤양(gastric ulcer), 악성빈혈(pernicious anaemia), 위 스텀프(gastric stumps), 위 폴립(gastric polyps), 및 메네트리어병(Menetrier's diseas). 위에 열거된 위와 관련한 암 발병 전 상태, 위축성 위염, 위궤양, 악성빈혈, 위 스텀프 및 몇몇 유형의 위 폴립은 특히 암으로 발전할 가능성이 크다.
암 발병 전 상태는 종종 이형성 혹은 과형성 세포를 포함하는 병변 형태를 취할 수 있다. 따라서, 이형성증 혹은 과형성증의 존재는 CSC의 발현된 표지자 혹은 표현형을 갖는 세포들의 존재의 대안으로서 혹은 존재에 더해, 암 발병 전 상태의 동정에 사용될 수 있다.
이형성증의 심각성 정도는 다른 암 발병 전 상태들 사이에서 또는 하나의 암 발병 전 상태에서 시간의 흐름에 따라 변할 수 있다. 일반적으로 암 발병 전 상태와 관련하여 이형성증이 더 진행될수록 암 발병 전 상태가 암으로 발전할 가능성이 더 크다. 이형성증은 전형적으로 경미, 중증 또는 심각으로 분류된다. 심각한 이형성증은 치료하지 않으면 암으로 발전한다. 적절하게는, NUC-1031을 사용하는 본 발명의 의학적 용도는 따라서 심각한 이형성증과 관련된 암 발병 전 상태의 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 적절한 실시 예에서, NUC-1031은 심각한 자궁경부 이형성증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 심각한 자궁경부 이형성증은 도말표본검사를 통해 진단될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 예에서, NUC-1031은 심각한 식도 이형성증(바렛 식도)을 치료하는데 사용될 수 있다. 심각한 식도 이형성증(esophageal dysplasia)은 조직 생체검사를 통해 진단될 수 있다.
최근에, 악성종양 발병 전 상태가 또한 암이 있다고 알려지지 않는 대상의 세포에서 체세포 돌연변이를 검출하는 것에 의해 동정 될 수 있다는 보고가 있다. 특히, 연령-연관 클론 조혈이 전체 사망률의 증가 및 심장대사 관련 질환의 증가와 관련된 공통의 악성종양 발병 전 상태라고 보고되었다. 혈액세포에서 검출된 돌연변이의 대부분이 세 개 유전자에서 발생하였다: DNMT3A, TET2, 및 ASXL1. 따라서, CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 사용으로 그리고 그에 따라 암 발병 전 상태의 치료를 통해 혜택을 받을 환자들이, DNMT3A 그리고/또는 TET2 그리고/또는 ASXL1 중 적어도 하나에서 암 발병 전 상태를 나타내는 유전적 돌연변이의 존재에 대해서 혈액 세포들을 포함하는 샘플을 분석하는 것에 의해, 식별될 수 있다.
본 발명에 따른 CSC를 표적화 하는 NUC-1031을 사용한 치료의 대상이 될 수 있는 암 발병 전 상태가 또한 본 명세서에서 설명된, CSC에 특징적인 표지자의 발현 또는 CSS 표현형에 기반을 둔 임의의 기술을 참조하여 CSC의 존재를 결정하는 것에 의해 식별될 수 있다.
"암의 치료"(Treatment of cancer)
통상의 기술자는 암의 "치료"가 평가될 수 있는 측정방법이 많다는 것을 이해할 것이다. 단지 예로서, 암 발전, 암 진행, 암 재발 또는 암 전파의 감소 또는 예방이 암에 대한 효과적인 치료를 가리키는 것으로 이해될 수 있다.
어떤 실시 예들에서, NUC-1031이: 암세포 집단에서 CSC의 비율을 감소하는데; 그리고/또는 종양 성장을 저해하는데; 그리고/또는 종양형성을 감소하는데; 그리고/또는 원발암을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 재발한 암을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 전이성 암 또는 2차 암을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 전이 혹은 재발을 치료, 예방 또는 억제하는데; 그리고/또는 난치성 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
치료 기간 중/후에 종양의 크기를 감소시키고, 그리고 또한 종양의 크기를 유지하는 NUC-1031을 사용한 암 치료 능력은 효과적인 암 치료에 대한 특별히 관련 있음을 나타낸다. 실시 예들에서 설명되어 있듯이, 본 발명의 치료 또는 의학적 용도는 놀랍게도 이 점에 있어서 효과적임이 입증되었고 심지어 이전에 다른 치료에 저항을 나타내었던 재발한 암 또는 난치성 암의 치료에서도 효과적임이 입증되었다.
실시 예들에 제시된 데이터는, NUC-1031을 사용한 치료가 암세포 집단에서 CSC를 감소시킨다는 것을 분명히 보여준다. CSC가 동정 될 수 있는 특징적인 생물학적 활성 또는 세포 표면 표지자가 본 명세서에 설명되어 있다. 적절한 실시 예에서, 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 CSC 비율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40% 감소시킬 수 있다. 적절한 실시 예에서, 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 CSC 비율을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 CSC 비율을 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소시킬 수 있다. 실제 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 CSC 비율을 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 감소(그래서 CSC가 전혀 존재하지 않음)시킬 수 있다.
CSC의 비대칭 분열은 종양의 성장에 기여한다. 본 발명에 따른 NUC-1031을 사용한 암의 치료는 암 성장을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40% 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 적절하게 암 성장을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 암 성장을 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암의 치료는, 암 성장을 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 억제할 수 있다.
시간에 따라 종양의 크기 변화가 평가되는 임의의 적절한 방법에 의해 종양 성장이 평가될 수 있다. 암 치료전 종양의 크기가 암 치료 중 혹은 후의 동일 종양의 크기와 비교될 수 있다. 종양의 크기를 평가하는 여러 방법이 알려졌다. 예를 들어 종양의 크기는 환자 내의 종양을 제자리에서 영상화(image)하는 것에 의해 평가될 수 있다. 적절한 기술이 예들 들어 영상 기술이 종양의 용적 변화를 결정하고 평가될 종양 용적(cancer volume)의 변화를 결정할 수 있다.
본 명세서의 실시 예들에 설명되어 있듯이, 본 발명의 NUC-1031의 치료 방법 및 의학적 용도는 종양 성장을 억제할 뿐만 아니라 실제로 재발성 혹은 난치성 암을 겪는 암 환자를 포함하여 암 환자에서 종양 용적의 감소를 야기한다. 본 발명에 따른 암 치료는 적절하게 암 용적의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40% 감소를 야기할 수 있다. 적절한 실시 예들에서, 본 발명에 따른 암 치료는 암 용적의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 감소를 야기할 수 있다. 본 발명에 따른 암 치료는 암 용적의 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 야기할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암 치료는 암 용적의 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 감소를 야기할 수 있다.
전술한 암 용적의 감소는 적절한 제어에 따라 계산될 수 있다. 예를 들어, 생체내 또는 시험관내 적절한 동물 모델에서 수행된 연구에서, 종양 체적의 감소가 NUC-1031로 처리된 종양의 체적과 대조군 종양(NUC-1031로 처리되지 않거나 NUC-1031 이외의 것으로 처리될 수 있음)의 체적 간의 직접 비교를 통해 결정될 수 있다. 종양 치료를 요하지 않는 모델은 임상 시험 상 혹은 환자 치료 관리상 윤리적으로 허용되지 않을 수 있고, 이 경우에 종양 체적의 감소는 처리된 종양의 체적과 처리되지 않은 동일 종양의 체적을 비교하거나, 처리된 종양의 체적과 치료가 없을 경우에 종양에 의해 얻을 수 있는 예상 체적을 비교하여 평가할 수 있다.
실시 예들에 나타난 결과들은 본 발명의 NUC-1031의 치료 방법 및 의학적 용도 암을 나타내는 생체표지자(biomarker)의 감소를 야기할 수 있음을 입증한다. 그 같은 생체표지자의 감소는 암의 효과적인 치료가 입증될 수 있음을 또한 입증한다. 그 같은 생체표지자의 적절한 예들은 치료될 암의 유형에 따라 선택될 수 있다: 부인암(gynaecological cancer)의 경우 CA125가 적절한 생체표지자의 예를 대표하고, 반면 췌장암 또는 쓸개암의 경우 CA19.9가 적절한 생체표지자 예를 대표하고, 대장암(colorectal cancer)의 경우 CEA가 적절한 생체표지지자 일 수 있다.
본 발명에 따른 암 치료는 적절하게 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 적절한 실시 예들에서, 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다.
본 발명에 따른 암 치료에서 발견되는 존재하는 CSC 비율의 감소, 종양의 성장의 감소, 종양 체적의 감소 또는 암 생체표지자의 감소와 같은 유익한 효과는 적어도 1개월 달 동안 유지될 수 있다. 적절하게는 상기 유익한 효과는 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다. 실제로, 상기 유익한 효과는 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 유지될 수 있다. 적절하게는 상기 유익한 효과는 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 10년 이상 유지될 수 있다.
본 발명의 적절한 실시 예에서, NUC-1031은 암 줄기세포를 표적화 함으로써 암 또는 암 발병 전 상태의 예방 또는 치료 방법에 사용된다. 적적한 실시 예에서, 본 발명은 암 또는 암 발병 전 단계의 예방 또는 치료 방법에 NUC-1031을 사용하는 용도를 제공하며, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 암 줄기세포의 종양발생성(tumourigenicity)을 낮춘다. 적절하게 그 같은 방법은 암의 진행을 방지하거나 종양 성장을 억제할 수 있다.
NUC-1031이 암의 진행을 예방 혹은 치료하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 때, 그 같은 예방 혹은 치료는 암의 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 또는 완전히 중단시킬 수 있다.
암의 진행은 전형적으로 암에 단계를 지정함으로써 결정된다. 암의 단계 지정은 일반적으로 1기에서 4기까지 암에 지정하는 것으로서, 1기는 분리된 암을, 4기는 평가 측정한계까지 퍼진 암을 가리킨다. 암 단계의 특정은 암에 따라 다양하지만, 암의 단계는 일반적으로, 인접한 장기에 침투했는지, 얼마나 많은 인근 림프 노드로 퍼졌는지 그리고 아주 먼 위치(전이 위치)에 나타났는지, 종양의 크기를 고려한다.
일반적으로 1기는 신체의 일부에 국한되고 외과적 절제(충분히 작은 고형 종양)에 의해 치료될 수 있다. 2기는 국소적으로 진행된 암으로, 항암화학요법, 항암방사선요법, 수술, 또는 이들의 조합에 의해 치료된다. 3기 역시 국소적으로 진행된 암으로, 비록 3기는 국소적으로 진행된 암의 후기(late)로 일반적으로 인식되지만 암의 특정 형태에 따라 2기 또는 3기로 지정된다. 4기 암은 종종 다른 부위로 전이한 암이다. 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에서 NUC-1031을 사용한 암의 치료는 CSC를 표적화 함으로써 1기, 2기, 3기 또는 4기 암을 치료하는데 사용될 수 있다. NUC-1031을 사용한 치료는 암의 특정 단계에서 다음 단계로의 암의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, NUC-1031을 사용한 치료는 1기 암에서 2기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, NUC-1031을 사용한 치료는 2기 암에서 3기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시 예에서, NUC-1031을 사용한 치료는 3기 암에서 4기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다.
암의 진행의 예방 또는 방지는 특히 암의 확산을 예방하는데 중요하며 예를 들어 암이 국소적으로 확산하는 1기 암에서 2기 암으로의 진행을 예방하는데 중요하고 또는 암이 다른 기관으로 전이하는 3기에서 4기로의 진행을 예방하는데 중요하다. 암 줄기세포는 암을 발생시키며 그래서 국소적으로 전이상으로 암의 확산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. NUC-1031을 사용한 본 발명의 치료 방법 혹은 의학적 용도는 따라서 암 유발성 암 줄기세포를 표적화 하는 것에 의해서 그리고 그에 따라 그 숫자를 줄이는 것에 의해서 암의 확산을 예방하는데 사용될 수 있다.
"암"(Cancers)
암 줄기세포(CSC)는 여러 암의 생물학적 활성에서 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 암이 많다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이, CSC는 액상 종양(림프종 및 백혈병 같은 혈액 종양) 및 고형 종양(유방, 폐, 결장, 전립샘, 난소, 피부, 방광, 담장 및 췌장의 종양)을 포함하여 많은 유형의 종양에 존재할 수 있다. CSC를 표적화 하기 위해 NUC-1031을 사용한 치료 방법 및 의학적 용도는 이 같은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예측된다.
적절하게, NUC-1031은 다음에 열거된 암으로 구성된 그룹에서 선택된 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다: 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 피부암(skin cancer)(악성 흑색종(melanoma) 포함), 구강 편평상피세포암(oral squamous cell carcinoma), 방광암(urinary bladder cancer), 라이디히세포 종양(Leydig cell tumour), 쓸개암(biliary cancer), 예를 들어 쓸개관암(cholangiocarcinoma) 또는 담관암(bile duct cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장암(colon cancer), 대장암(colorectal cancer) 및 부인암(gynaecological cancer)(난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 자궁경부암(cervical cancer)(자궁경부 상피세포암종 (epithelia cervix carcinoma) 포함) 포함). 적절한 실시 예들에서, 암은 백혈병이고, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), 급성 골수성의 백혈병(acute myelogenous leukaemia)(또한 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 또는 급성 비-림프구성 백혈병(acute non-lymphocytic leukaemia)이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia), 만성 골수성의 백혈병(또한 만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병(monoblastic leukaemia) 및 모발세포 백혈병(hairy cell leukaemia)으로 이루어진 그룹에서 선택된 암일 수 있다. 더 바람직한 실시 예에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병이다. 적절한 실시 예에서, 암은 림프종이고, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
적절하게 위와 같은 암에서 CSC 표적화는 암의 발달을 예방 또는 치료함으로써, 암의 진행을 예방 또는 치료함으로써, 암의 재발을 예방 또는 치료함으로써, 또는 암의 진행을 예방 또는 치료함으로써, 효과적인 치료를 달성할 수 있다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 전이성 암의 예방 또는 치료에 NUC-1031에서 CS의 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다.
적절한 실시 예에서 본 발명은 재발성 혹은 난치성 암의 예방 또는 치료에 NUC-1031에서 CS의 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 원발암(primary cancer)의 예방 또는 치료에 NUC-1031에서 CS의 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다. 적절하게, 치료된 원발암은 제2 원발암일 수 있다.
본 발명은 2차 암(secondary)의 치료에서 CSC의 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다. 적절한 실시 예에서, 2차 암은 전이성 암일 수 있다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 CSC의 표적화에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공하며, 이때 CSC의 표적화는: (i) 암의 재발; (ii) 제2 원발암의 발생; 또는 (iii) 암의 전이를 예방 혹은 방지한다.
CSC를 표적화 하는 능력에 기반하여 NUC-1031이 사용되는 치료 방법 혹은 의학적 용도는 재발성 혹은 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 그 같은 실시 예들에서 재발성 혹은 난치성 암과 관련한 고려사항은, 문맥상 다르게 요구하지 않는 이상, 본 발명의 제8 측면 내지 제10 측면과 관련한 재발성 혹은 난치성 암의 치료에서와 동일하다.
"재발 혹은 난치성 암"(Relapsed or refractory cancer)
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 어떤 측면들 및 실시 예들은 특히 재발성 혹은 난치성 암의 치료에 NUC-1031을 사용하는 것에 관련된다.
본 발명의 목적상, 난치성 암은 NUC-1031을 사용한 항-암 요법 이외의 항-암 요법에 의한 치료에 저항을 하는 것으로 입증된 암이 수 있다. 예를 들어 NUC-1031은 방사선 항암요법에 저항을 하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, NUC-1031은 암의 치료에 사용되는 생물학 제제(biological agent)에 저항하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 적절한 실시 예에서, NUC-1031은 NUC-1031 이외의 항암 화학요법제의 치료에 저항하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다.
특히, NUC-1031을 사용하는 본 발명의 치료 방법 및 의학적 용도에 의해 치료될 수 있는 난치성 암은 젬시타빈에 저항하는 암을 포함한다.
재발 암(또는 난치 암)은 암이 진단될 수 없는 관해 일정 기간 후에 되살아나는 암이다. 암 재발은 원래 암이 발생한 부위에 발생할 수 있고(국소 암 재발), 원래 암이 발생한 부위에 가까운 부위에 발생할 수 있고(지역 암 재발), 또는 원래 암이 발생한 부위에서 먼 부위에서 발생할 수 있다(원위 암 재발). CSC는 암의 재발에 역할을 하는 것으로 알려져있으며, 재발한 암의 세포가 생성되는 소스를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 CSC를 표적화 할 수 있는 NUC-1031의 의학적 용도 및 치료 방법은 재발한 암에서 큰 효과를 얻을 수 있다. CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력은 재발할 수 있는 세포들의 집단을 제거하는데 사용될 수 있고 그에 따라 암의 재발을 방지할 수 있다. NUC-1031의 항-CSC 활성은 또한 비-줄기 암세포에 독성 효과를 나타낼 뿐만 아니라 재발한 암에서 CSC를 표적화 하는데 사용될 수 있으며 그에 따라 재발된 암을 치료할 수 있다.
위에서 살펴본 바와 같이, NUC-1031은 재발 암의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. NUC-1031은 국소, 지역 혹은 원위부에서 재발한 암의 예방 혹은 치료를 위해 본 발명의 방법 혹은 의학적 용도에 사용될 수 있다.
NUC-1031은 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 또는 적어도 30개월의 관해를 제공함으로써 암의 재발을 예방하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. 실제로, NUC-1031은 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년의 관해를 제공함으로써 암의 재발을 예방하는 데 사용될 수 있다.
NUC-1031은 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 또는 적어도 30개월의 관해 후에 재발한 암을 치료하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. 실제로, NUC-1031은 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년의 관해 후에 재발한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력은 본 발명의 제1 내지 제6 측면의 의학적 용도 또는 치료 방법에 따라 암을 예방 혹은 치료하는 그 화합물의 능력을 야기한다. 하지만, NUC-1031가 또한 종양 덩어리를 구성하는 비-줄기 암세포에 대해 직접적인 세포독성(cytotoxic) 효과를 나타냄을 알아야 한다. 비록 CSC의 활성이 재발 혹은 난치성 암의 치료를 어렵게 하는 저항성의 기저를 이루지만, 비-줄기 암세포가 또한 그 같은 재발성 혹은 난치성 암의 주요 구성요소이다.
NUC-1031은 젬시타빈 즉 NUC-1031이 유도되는 항암화학 분자보다 훨씬 우수한 세포독성 효과를 나타낸다. 따라서, NUC-1031이 재발 혹은 난치성 암의 치료에 예를 들어 본 발명의 제8 측면, 제9 측면 또는 제10 측면에 작용하는 메커니즘은 이 화합물의 항-CSC 활성에 유일하게 제한될 수 있는 것만 아니고 또한 비-줄기 암세포에 대한 NUC-1031의 활성을 활용한다. 이 같은 의학적 용도에서 NUC-1031을 사용한 치료는 CSC 및 비-줄기 암세포 모두의 총 숫자를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 치료 후 남아 있는 CSC 비율을 바람직하게 감소시킬 것이다.
치료상으로 유효량의 NUC -1031(Therapeutically effective doses of NUC-1031)
치료상으로 유효량의 NUC-1031은 CSC의 사멸을 유발하기에 충분한 양일 수 있다. 어떤 실시 예들에서, 특히 재발 혹은 난치성 암의 치료와 관련하여서, 치료상으로 유효량의 NUC-1031은 CSC의 사멸을 유도하고 또한 비-줄기 암세포의 사멸을 유도하기에 충분한 양일 수 있다.
환자에게 투여될 치료상 유효량의 화합물 예를 들어 NUC-1031가 계산되고 표현될 수 있는 방법이 다양하다. 그 중 한 방법은 암의 예방 또는 치료를 위해 제제(agent)의 용량(dose)에 특별히 관련이 있는 것으로 생각되는데, 환자의 신체 표면 영역 단위당 투여되는 제제의 양에 있다. 그 같은 용량은 전형적으로 표면 영역 제곱 미터(m2) 당 제제의 양(질량으로 결정될 수 있음)으로 표현된다.
암의 예방 또는 치료를 위한 NUC-1031 사용은 250mg/m2 내지 1000mg/m2의 주 복용량(weekly dose)을 채택한다. 그 같은 치료는 예를 들어 375mg/m2 내지 900mg/m2의 주 복용량을 채택할 수 있다. 실시 예들에서 더 설명되는 바와 같이, 본 발명자들은 NUC-1031이, 대략 500mg/m2 내지 825mg/m2의 주 복용량으로 치료할 경우, 재발 혹은 난치성 암을 효과적으로 치료하였음을 확인하였다.
어떤 가설에 결부되는 것은 아니며, 본 발명자들은 CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력이, 그렇지 않을 경우 예상되는 것보다, 낮은 용량의 그 화합물을 사용하여 치료 유효성을 달성하는 것을 가능케 한다고 믿는다. 단지 예로서, 825mg/m2, 750mg/m2, 600mg/m2 또는 500mg/m2만큼 낮은 주 복용량의 NUC-1031이 본 발명의 방법 및 용도에서 치료 효과가 있음을 입증할 것이다.
선택된 주 복용량의 NUC-1031이 한 번의 투여로 제공될 수 있고 또는 일주일 간 여러 번의 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, NUC-1031의 주 복용량은 2회 투여로, 3회 투여로 혹은 그보다 많은 투여 횟수로 제공될 수 있다. 따라서 750mg/m2 의 주 복용량의 경우, 일주일에 걸쳐 250mg/m2씩 3회에 걸쳐 투여되거나, 375mg/m2 씩 2회에 걸쳐 투여될 수 있다. 비슷하게, 600mg/m2의 주 복용량의 경우, 일주일에 걸쳐 200mg/m2씩 3회에 걸쳐 투여되거나, 300mg/m2씩 2회에 걸쳐 투여될 수 있다.
일주에 걸쳐 이 화합물의 요구되는 복용량을 제공하기 위해서 1회 처치로 투여되는 적절한 양의 NUC-1031는 대략 100mg/m2 내지 300mg/m2 이다.
NUC-1031의 주 복용량은 치료 과정에서 감소할 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 치료가 대략 1000mg/m2, 900mg/m2, 825mg/m2, 750mg/m2 또는 7250mg/m2의 주 복용량에서 시작할 수 있음을 확인하였다. 치료 과정에서, 필요한 복용량은 대략 750mg/m2(초기 복용량이 이것보다 많은 경우), 대략 650mg/m2, 대략 625mg/m2, 또는 심지어 대략 500mg/m2 또는 375mg/m2로 감소할 수 있다.
NUC-1031 같은 치료제의 복용량은 물론 다른 방식으로 제공될 수 있다. 가장 흔한 방식은 단위 체질량(body mass)당 제공되는 활성제(active agent)의 양이다. 보통 사람 환자의 경우 복용량 1mg/m2이 대략 0.025mg/kg 체질량과 동일하였다. 따라서, 데이터는 NUC-1301이 대략 6.25mg/kg 내지 25mg/kg 범위의 복용량으로 재발 혹은 난치성 암의 치료에 효과적임을 나타낸다. 1회 복용량은 예를 들어 대략 9.5mg/kg 내지 22.5mg/kg일 수 있다. 적절한 실시 예에서, NUC-1301은, 환자가 대략 12.5mg/kg 내지 20.5mg/kg의 주 복용량으로 처치될 때, 재발 혹은 난치성 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법 및 의학적 용도에 사용하기 위한 NUC-1031의 적절한 제형은 본 명세서에 서술되어 있다. 주사가능한 NUC-1031 제형의 경우, 정맥내로 투여될 수 있다. 정맥내 투여는 적절한 소요시간(time frame)에 걸쳐 예를 들어 10내에 투여될 수 있다.
복용법(Dosage regimens)
본 발명의 제11 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공하며, NUC-1031은, 적어도 1회의 추가 치료 사이클에서 낮은 주 복용량으로 바꾸기 전에, 적어도 1회 사이클에서 상대적으로 높은 복용량(주당 대략 625mg/m2 내지 1000mg/m2)에서 사용하기 위한 것이다. 이 같은 복용법은 CSC를 표적화 함으로써 암의 예방 혹은 치료에 또는 재발 또는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다.
적절한 실시 예에서, NUC-1031은 5분, 10분 또는 30분에 걸쳐 일시 정맥 주사(bolus intravenous injection)로 투여될 수 있다.
적절하게는, NUC-1031은 매주 4 사이클(weekly 4 Cycle)의 1, 8, 15일에 6 사이클까지 투여될 수 있다. 또는 NUC-1031은 매주 4 사이클의 1, 5, 8, 12, 15, 19일에 6 사이클까지 투여될 수 있다.
주당 2회 NUC-1031을 제공하는 복용법 및 사이클은 재발 혹은 난치성 암 같은 암의 치료에 특별히 효력이 있다.
치료 유형(Types of treatment)
적절한 실시 예에서, 본 발명은 암 치료의 제일선으로서 CSC의 표적화에 청구항 1에 따른 용도를 위해 NUC-1031을 제공한다.
하지만, NUC-1031이 CSC를 표적화 할 수 있고 그에 따라 재발 혹은 난치성 암을 치료할 수 있다는 연구결과는 NUC-1031이 다른 치료들이 효과적이지 않은 상황에서 암의 효과적인 치료를 제공할 수 있다는 것을 설명한다. 따라서, 적절한 실시 예에서, 본 발명은 제이선의 암 치료로서 CSC 표적화를 위한 NUC-1031을 제공한다. 실제, 적절한 실시 예에서, 본 발명은 암 치료의 제삼선, 제사선, 제오선 등으로서, CSC의 표적화를 위한 NUC-1031을 제공한다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 암의 치료에 선행 보조요법제(neoadjuvant)로 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다. 선행 보조요법제는, 주된 항암요법 예를 들어 암의 수술적 제거 전에, 종양의 크기를 감소하기 위해 환자에 제공되는 제제이다. NUC-1031은 암의 외과수술적 치료 그리고/또는 항암방사선요법을 받게될 환자를 위한 선행 보조요법제로 사용될 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 본 발명은 암의 치료에 후행 보조요법제(adjuvant)로 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다. 후행 보조요법제는 주된 항암요법 예를 들어 암의 수술적 제거 후에, 주된 항암요법 후 암의 재발을 방지하기 위해 환자에 제공되는 제제이다. NUC-1031은 암의 외과수술적 치료 그리고/또는 항암방사선요법을 받은 환자를 위한 후행 보조요법제로 사용될 수 있다.
NUC-1031은 예방 또는 치료를 위해 NUC-1031이 실질적으로 모든 치료활성을 제공하는 예방 또는 치료에 단독요법으로 본 발명의 방법 및 용도에 사용될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 방법 및 용도는 조합 치료에 NUC-1031을 사용할 수 있다. 이 같은 실시 예들에서, NUC-1031은 적어도 하나의 추가 암 요법과 함께 사용된다. 추가 암 요법은 수술 그리고/또는 방사선요법을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 추가 암 요법은 달성될 암 치료 혹은 예방에 기여할 수 있는 적어도 하나의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 적절하게 그 같은 치료제는 암의 치료 혹은 예방에 사용되는 항암화학요법제 또는 생물학제제를 포함할 수 있다.
조합 치료의 적절한 실시 예에서 NUC-1031 및 추가 치료제는 동시에 환자에게 제공될 수 있다. 적절한 실시 예에서, NUC-1031와 추가 치료제는 동일한 약학 조성물의 부분으로 제형화될 수 있다. 대안으로서, NUC-1031 및 추가 치료제는 실실적으로 동일한 시간에 환자에게 제공하기 위해 개별적으로 제형화될 수 있다.
조합 치료의 다른 적절한 실시 예에서, NUC-1031 및 추가 치료제는 다른 시간에 환자에게 제공될 수 있다. NUC-1031 및 추가 치료제는 환자에게 순차로 제공될 수 있다. 예를 들어, NUC-1031은 추가 치료제가 제공되기 전에 환자에게 제공될 수 있다. 대안으로, NUC-1031은 추가 치료제가 제공된 후에 환자에게 제공될 수 있다.
"추가 치료제"(Further therapeutic agents)
NUC-1031은 암의 예방 혹은 치료를 위해 다양한 범위의 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다. 추가 치료제로서 함의 치료 혹은 예방에 사용되는 생물학제제, 면역요법제(immunotherapeutic agent) 및 항암화학요법제를 포함할 수 있다.
적절한 추가 치료제의 구체적인 예가 아래에서 언급되지만, 이들은 NUC-1031과의 조합으로 사용하기에 적절한 추가 치료제의 범위를 한정하는 것은 아니다. 실제, CSC를 표적화 하는 NUC-1031의 능력은, 추가 치료제가 암의 발달, 유지 또는 전파에 관여하는 CSC, 비-줄기 암세포, 또는 다른 세포를 표적화든지 상관없이, 암의 치료 혹은 예방에 사용되는 임의의 추가 치료제와 조합으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
NUC-1031와 조합으로 사용될 수 있는 추가 치료제의 예는 다음을 포함한다:
(a) 항-혈관형성제, 선택적으로 상기 항-혈관형성제는:(i) VEGF 경로의 억제제, 선택적으로 베바시주맙(bevacizumab); (ii)티로신인산화효소 억제제, 선택적으로 소라페닙(sarafenib), 수니티닙(sunitinib) 또는 파조파닙(pazopabit); 또는 (iii) mTOR 억제제, 선택적으로 에베로리무스(everolimus)임;
(b) 알킬화제(alkylating agent);
(c) 대사길항제(anti-metabolite);
(d) 항-종양 항생제(anti-tumor antiboitics);
(e) 국소이성화효소(topoisomerase);
(f) 유사분열 억제제(mitotic inhibitor)
(g) 단클론 항체(monoclonal antibody);
(h) 금속성 제제(metallic agent); 또는
(i) 능동 혹은 수동 면역요법제.
달리 명시하지 않는 한, 위에서 열거한 추가 치료제는 앞서 살펴본 NUC-1031과 조합 치료의 임의의 실시 예들에 적절한 것임을 명심해야 한다.
환자 선택(Selection of patients)
NUC-1031이 CSC를 표적화 할 수 있다는 본 발명자들의 연구결과는 재발 혹은 난치성 암 같은 암의 치료 혹은 예방에서 NUC-1031에 의해 혜택을 받을 것 같은 특정 환자를 결정하는 수 많은 방법을 가능케 한다.
따라서, 본 발명은 암 혹은 암 발병 전 상태의 환자가 NUC-1031에 의해 암의 예방 혹은 치료 혜택을 받을 것인지를 결정하는 방법을 제공하고, 이 방법은: CSC의 존재에 대해 환자에서 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 생물학적 샘플에서의 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031을 사용한 치료로부터 혜택을 받을 것임을 나타낸다.
본 발명은 또한 암 혹은 암 발병 전 상태의 환자에 대한 적절한 치료법을 결정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CSC의 존재에 대해 환자에서 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 생물학적 샘플에서의 CSC의 존재는 적절한 치료법이 NUC-1031을 사용한 환자의 치료를 포함할 것임을 나타낸다.
본 발명은 또한 CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031을 사용한 치료에 적절하다는 것을 나타내는 방법에 의해 치료를 위해 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 NUC-1031을 제공한다.
적절한 실시 예들에서 생물학적 샘플에 존재하는 CSC는 앞서 설명을 한 표지자의 특징적 패턴의 발현에 의해 동정될 수 있다.
통상의 기술자는, 앞서 제시한 바와 같이 본 발명의 실시 예들에 사용될 수 있는 생물학적 샘플의 적절한 예가 아주 많다는 것을 이해할 것이다. 적절하게 그 같은 샘플은 암 혹은 암 발병 전 상태의 세포를 포함할 수 있다. 적절한 생물학적 샘플은 조직 샘플 예를 들어 조직학에 사용되는 샘플일 수 있다. 그 같은 샘플의 세포는 앞서 설명한 바와 같은 CSC 표지자의 발현에 대해 직접적으로 평가될 수 있다.
대안적으로 혹은 부가적으로, 적절한 생물학적 샘플은 암 또는 암 발병 전 상태의 세포에 의한 유전자 발현을 대표하는 표적 분자를 포함할 수 있다. 그 같은 표적 분자의 예는 발현된 유전자에 의해 암호화되는 단백질 또는 핵산 예를 들어 유전자 발현을 대표하는 mRNA를 포함한다.
CSC의 발현을 평가할 수 있는 적절한 기술의 예는 샘플 유형을 참고하여 선택될 수 있다. 발현된 표지자의 조사를 위한 기술은 임상적 평가(진단 혹은 예후 목적)와 관련하여 종종 사용되고 그 사용은 본 발명과 관련하여 이를 수행하는데 필요한 사람들에게 익숙할 것이다. 단지 예로서, 단백질을 포함하는 샘플에서, CSC 표지자의 존재는 문제의 CSC 표지자와 반응을 하는 항체를 사용하는 적절한 기술에 의해 평가될 수 있다. 그 같이 단백질을 포함하는 샘플의 예는 조직학 샘플(여기서 표지자의 존재는 적절한 면역세포화학에 의해 시각화될 수 있음) 또는 순환으로부터 유도된 샘플을 포함할 수 있다. 여기서 순환하는 CSC(이는 전이를 통해 암의 전파에 기여하는 것으로 알려짐)의 존재는 유동 세포분석법 같은 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
CSC 표지자의 발현을 대표하는 핵산의 함유하는 샘플에서, 그 같은 발현은 적절한 분자 생물학 기술 예를 들어 적절한 프라이머를 사용한 중합효소 연쇄반응(PCR) 증폭에 의해 평가될 수 있다.
실시 예들(EXAMPLES)
1. NUC -1031은 우선적으로 CSC를 표적화 한다.
아래 연구는 생체 외에서 NUC-1031이 우선적으로 CSC를 표적화 할 수 있고 따라서 암세포 집단에 존재하는 CSC의 비율을 줄일 수 있음을 설명한다.
1.1 원발성 급성 골수성 백혈병 모세포에서 NUC -1031 및 젬시타빈의 LD 50 값의 비교
급성 골수성 백혈병(AML) 모세포(blast)의 초대배양(primary culture)에 대한 NUC-1031의 세포독성 효과가 분석되었다. LD50 값(배양에서 종양 세포의 50%를 사멸하는데 필요한 농도)이 NUC-1031 및 젬시타빈에 대해서 계산되었다.
원발성 급성 골수성 백혈병 세포에서 생체 외 세포독성 분석
새로이, 이전에 치료된 적 없는, 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 골수 샘플이 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)에 수집되었다. 히스토페이크(Histopaque)(시그마, 풀, 영국)를 사용하여 농도 경사 원심분리에 의해 AML 모세포가 강화되었고(enrich) 그 후 10% 소태아혈정(FBS)로 보충된 Rosewell Park Memorial Institute의 배지(medium)에 유지되었다. 세포들은 0.25μM 내지 10μM의 농도의 젬시타빈 또는 NUC-1031로 치리 되었고 48시간 동안 배양되었다. 모든 배양들이 5% CO2 가습 분위기(humidified atmosphere), 37℃에서 유지되었다.
원발성 AML 세포의 생체 외 세포사멸 측정
세포들은 수확되어 CD34-플루오레신 이소티오시안산염(FITC)(BD Biosciences, 버킹엄, UK)으로 표지(label) 되었고, 이어 알로피코시아닌(APC)(eBioscience 주식회사, 해필드, UK)로 표지된 아넥신 V 4㎕를 함유하는 결합 버퍼 200㎕에 다시 현탁(suspend) 되었다. Accuri C6 유동 세포분석기(Becton Dickinson, CA, USA)를 사용하여 CD34+ AML 세포에서 세포사멸이 정량분석되었다. 적어도 10,000 이벤트가 얻어졌고 이후 FlowJo 소프트웨어(Tree Star Inc., Ashland, OR, USA)를 사용하여 데이터가 분석되었다. 모든 LD50 값(세포의 50%를 죽이는데 필요한 약물 농도)가 용량-반응 곡선(dose-response curve)으로부터 유도되었다.
추정 백혈병 유발 줄기세포가 CD34 및 CD 123이 이중 발현에 의해 동정(식별) 되었다. 젬시타빈 및 NUC-1031 효과에 대한 이들 세포의 상대적 민감도가, 각 제제의 몰 당량에 노출된 후 잔존하는 이들 세포의 백분율 함수로 평가되었다.
이 연구의 결과가 도 2에 도시되어 있으며, 도 2에서 패널 A는 NUC-1031 및 젬시타빈 각각에 대해 계산된 겹쳐진 용량-반응 곡선을, 패널 B는 젬시타빈(3.1x10-6 M)과 비교해 NUC-1031(1.6x10-6 M)에 대해 얻은 현저히 낮은 평균 LD50 값을 도시하는 막대 그래프이다.
젬시타빈과 비교할 때, NUC-1031에 의해 나타난 증가한 효능(potency)에 더해, 마이크로몰 농도에서 AML 모세포 배양에서 CSC를 고갈시키는 강화된 능력을 보여주었다(도 3 및 도 4). 이 분석에서 측정된 NUC-1031의 세포독성 활성은, 젬시타빈과 비교해서 CSC 및비-줄기 암세포 모두에 대해서 증가된 효능을 입증하였다.
1.2 NUC -1031에 의한 우선적 CSC 표적화
CSC를 표적화 하는 NUC-1031 및 젬시타빈의 능력이 AML 세포주 KG1a에서 조사되었다. KG1a 세포주는 특히 이 연구에서 선택되었는데, 집단 내의 CSC는 Lin-/CD34+/CD38-/CD123+ 면역 표현형을 나타내어 집단 내에서 비-줄기 암세포("벌크" 암세포라고도 함)와 쉽게 구분할 수 있기 때문이다.
1.3 KG1a 세포 배양 조건
급성 골수성 백혈병(AML) KG1a 세포주를 100 유닛/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 20% 소태아혈청을 보충 한 RPMI 배지(Invitrogen, Paisley, UK)에서 유지시켰다. 이어서 세포를 96-웰 플레이트에 분주하고 (105세포/100㎕), NUC-1031 또는 젬시타빈의 존재하에 가습된 5% 이산화탄소 분위기에서 37℃에서 각 화합물에 대해 실험적으로 결정된 농도로 배양하였다. 또한, 약물이 첨가되지 않은 대조군 배양이 수행되었다. 이어서, 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 아넥신 V 분석을 사용하여 유동 세포분석법으로 분석하였다.
1.4 생체 외 세포사멸의 측정
배양된 세포를 원심분리에 의해 수확 한 다음, 칼슘이 풍부한 버퍼 195㎕에 재현탁시켰다. 이어서, 5㎕의 아넥신 V (Caltag Medsystems, Botolph Claydon, UK)를 세포 현탁액에 첨가하고, 세포를 세척 전에 10분 동안 암실에서 배양하였다. 세포를 마지막으로 요오드화 프로피디움 10㎕와 함께 칼슘이 풍부한 완충액 190㎕에 재현탁 하였다. 세포사멸은 이전에 설명한 대로 이중 색상 면역형광 유동 세포분석법에 의해 평가되었다. 이후 LD50 값 (배양물에서 세포의 50%를 죽이기 위해 필요한 용량)을 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogue) 및 프로타이드에 대해 계산하였다.
1.5 백혈병 줄기세포 구획의 면역표현형 동정
KG1a 세포를 각 뉴클레오시드 유사체 및 그 프로타이드의 광범위한 농도의 존재하에 72시간 동안 배양하였다. 그 후 세포를 수확하고 항-계통(anti-lineage) 항체(PE-cy7), 항-CD34(FITC), 항-CD38(PE) 및 항-CD123(PERCP cy5)의 칵테일로 표지 하였다. 백혈병 줄기세포 (LSC) 표현형을 발현하는 하위-집단이 후속적으로 동정되었고, 배양물에 남아있는 모든 생존 가능한 세포의 백분율로 표시되었다. 남아있는 줄기세포의 백분율을 용량-반응 그래프에 그려 넣었으며 프로타이드의 효과를 부모 뉴클레오시드와 비교했다.
KG1a 세포를 분석된 각 화합물의 광범위한 농도의 존재하에서 72시간 동안 배양하였다. 그 후 세포를 수확하고 항-계통 항체(PE-cy7), 항-CD34(FITC), 항-CD38(PE) 및 항-CD123(PERCP cy5)의 칵테일로 표지 하였다. 이어서 CSC 표현형을 나타내는 하위-집단을 동정하였고 배양물에 남아있는 모든 생존 가능한 세포의 백분율로 나타내었다. 남아있는 CSC의 백분율을 용량-반응 그래프에 그려 넣었고 NUC-1031( 및 그것의 정제된 이성질체)의 효과를 젬시타빈과 비교했다.
1.6 통계적 분석(Statistical analysis)
이 실험들에서 얻은 데이터는 일 방향(one way) ANOVA를 사용하여 평가되었습니다. 모든 데이터는 옴니버스 K2 테스트를 사용하여 가우시안 또는 가우시안 근사치로 확인되었습니다. LD50 값은 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀(non-linear regression) 및 최적 적합성(best-fit) 분석으로부터 계산되었다. 모든 통계 분석은 Graphpad Prism 6.0 소프트웨어 (Graphpad Software Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행 하였다.
KG1a 세포에서 NUC-1031 (및 그것의 정제된 이성질체)은 젬시타빈 (Gemcitabine)과 비교했을 때 생체 외 효능이 증가했다(도 5). 그러나 비분리된 혼합물과 NUC-1031의 정제된 이성질체 사이의 효능에 큰 차이가 없었다. 더욱이, NUC-1031은 젬시타빈과 비교했을 때 CSC를 우선적으로 표적화 하였다. 이것은 서브-마이크로 몰 농도의 프로타이드에서 일관 되게 관찰되었다(도 6). 다시, NUC-1031의 2가지 정제된 이성질체는 우리의 실험 시스템에서 CSC를 표적화 하는 그들의 능력에 현저한 차이를 나타내지 않았다.
2. NUC -1031은 사람 환자에서 재발 또는 난치성 암을 치료할 수 있다.
아래의 데이터는, 현재까지 사용된 모든 기존의 치료법에 대해 난치성이거나 재발성인 진보한 진행성 암을 갖는 환자에서 NUC-1031의 임상 연구에서 생성되었다. 이 결과는 NUC-1031이 난치성 암을 성공적으로 치료할 수 있는 능력을 명확히 보여준다.
이 연구의 용량 확대(dose escalation) 단계의 주요 목표는 추천된 2기 용량(RP2D, Recommended Phase II Dose) 및 안전성 프로파일을 결정하는 것이었지만, 부차적인 목표는 PK 프로파일을 결정함을 포함하였으며, 난치성 암 범위를 가진 환자의 효과적인 치료가 또한 이 연구의 일부로서 관찰되었다.
총 68명의 환자가 이 용량 확대 단계 연구에 참여했으며 그 중 49명이 NUC-1031의 최소 2 사이클을 받아서 평가될 수 있었고 따라서 RECIST 1.1 평가 자격이 있었다.
프로젬 1(GroGem 1) 연구에서 가장 우수한 전체 응답
환자 n=68 가장 우수한 전체 응답(지금까지)
평가 가능 n=49 부분 반응 5(10%)
안정적인 질병 33(67%)
진행성 질병 11(22%)
평가 불가능 n=19
NUC-1031이 5-30분의 느린 일시 정맥 주사로 투여되었다.
● 스케줄 A: NUC-1031이 매주 사이클 4의 1, 8, 15일에 투여되었다.
● 스케줄 B: NUC-1031이 매주 사이클 4의 1, 5, 8, 12, 15, 19일에 투여되었다.
평가 가능한 환자[n=49]
평가 가능한 환자는 NUC-1031의 2 사이클 이상을 받은 환자였고 따라서 사이클 2가 끝날 때 RECIST 1.1 평가를 받을 자격이 있었다. 개월 단위로 측정한 질병 반응 기간에 "+"표시가 있는 경우 이는 최근 중단(latest cut-off) 날짜 현재로 진행중인 질병 제어(ongoing disease control)를 나타낸다.
환자 004 유방암: 안정적인 질병(Stable disease)
여성(67세)
2002년 2등급 침윤성 유방암(ER+ve, HER2-ve) 진단을 받았다. 제일선 치료로서 그녀는 수술을 받았고, 에피루비신 + 도세탁셀 후행 보조요법, 방사선요법 및 탐옥시펜(tamoxifen)을 사용한 유지 호르몬 요법을 받았고 이어서 2010년까지 아나스트로졸(anastrozole) 치료를 받았다. 2010년에 환자는 뼈에서 전이성 질환으로 진단 받고 고식적인 방사선 요법으로 치료를 받았고 제이선 치료법으로 이본드로네이트(ibondronate) 및 풀베스트란트(fulvestrant) 치료를 시작했다.
질병 진행은 2012년에 기록되었고 그녀는 4개월 동안 카페시타빈(capecitabine)과 나벨빈(navelbine)으로 제삼선 항암화학요법을 받았으나, 치료를 받는 동안 그녀의 질병은 새로운 간과 폐 전이로 진행되었다. 환자는 2012년 9월에 PI3K 억제제 (1기 연구)를 시작하여 2 사이클(2개월)을 받았다. 그러나 치료중 간 전이의 크기가 증가하면서 질병이 진행되었다.
매주 500mg/m2의 NUC-1031을 2012년 12월 3일에 시작했다. 6 사이클을 완료하고 치료를 잘 견뎌 냈다. 환자는 연구의 끝에서 안정적인 질병을 앓고 있으며 NUC-1031의 7번째 사이클을 계속 요청하였고, 사이클 7 후에 '휴약기'로 선택되었다. 질병 진행 전에 추가 치료없이 5 개월 동안 안정을 유지했습니다.
RECIST에서 안정적인 질병(12개월).
환자 005 난소암: 안정적인 질병
여성(58세)
2009년에 양측성 장액성 난소암(serous ovarian cancer)로 진단되었다. 2009년 6월 23일에 환자는 전체 복식 자궁적출술 및 난관 난소 절제술을 시행 받았으나 절제 불가능한 그물막 침착(omental deposit)은 원위치 그대로 유지되었다.
제일선의 항암화학요법으로서, 2009년에 환자는 6 사이클의 카보플라틴(carboplatin) + 파클리탁셀(paclitaxel)을 투여받았지만, 최종 치료 사이클에서 카보플라틴(carboplatin)에 대한 알레르기 반응을 나타내었다.
1차 재발은 8개월 후였고 2010년 12월에 6 사이클의 카엘릭스(Caelyx) + VEGFR-2 억제제 (2기 임상 연구)를 시작하였으며 VEGFR-2 단독 요법으로 유지 관리했다. 2차 재발은 9개월 후였으며, CA125 및 CT에서 좌측 측면 골반 질량이 3.2cm 증가한 것으로 나타났다. 제3선의 화학요법으로 시작하여 매주 파클리탁셀 6 사이클을 투여받았고 CA125의 감소와 종양 부피의 감소와 함께 초기 중등도 반응이 있었다. 질병 진행은 CA125 상승과 종양 크기 증가와 함께 5개월 후 확인되었다. 환자는 2012년 3월 파클리탁셀의 마지막 용량을 받았다.
매주 500mg/m2의 NUC-1031을 2013년 1월 7일에 개시하였다. 연구 프로토콜에 따라 6 사이클을 안정된 질병과 함께 완료하였고, 이어 추가 6개월간의 NUC-1031을 완료하여 12개월간의 치료를 하였다. 환자는 치료를 잘 견뎌 냈다. CA125 수준은 연구 시작시 208에서 6 사이클의 끝에서 140으로 떨어졌다. 환자는 12개월 후 치료를 중단하였고 치료를 중단한 후 3개월 후에 재발했다.
RECIST에서 안정적인 질병(15개월).
환자 006 쓸개관 암종 : 안정적인 질병
남성 (43세)
2009년에 원발성 쓸개관 암종(cholangiocarcinoma)으로 진단되었다. 휘플(Whipple) 절차가 수행되었으며 환자에게 6 사이클의 후행 보조요법제 젬시타빈이 투여되었습니다. 2012년 2월에 질병이 재발하여 2012년 7월까지 케이폭스(CapeOx)로 재개되었다. 그 해 말 CT 스캔에서 뼈 전이가 있었으며 허리에 대해 방사선요법을 실시하였다.
2013년 1월 31일에 NUC-1031을 매주 두 번 375mg/m2로 시작하여 2 사이클 완료했다. 500mg/m2으로 스케줄 A로 변경하였고 1회 추가 투여되었다. NUC-1031을 단 2회 투여한 후 CA19.9가 125,002에서 59,285로 감소했다. CT 스캔은 전이성 폐 병변 및 림프 노드가 기준선(base line)에서 감소한 것으로 나타났다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 007 대장암: 안정적인 질병
남성(73세)
2008년 대장암으로 진단되었다. FOLFOX의 6 사이클 이후 2009년 4월에 원발성 종양이 제거되었다. 2009년 8월에 수술을 받아 우측 간 절제술 및 회장루조성술이 수행되었다. 2010년 7월에는 PICCOLO 임상 시험(파니투무맙(panitumumab) + 이리노테칸(irinotecan))이 포함되었다. 추가 합병증에 대해 6개월 후 RFA(radiofrequency ablation) + 쓸개관 스텐트(biliary stent) 삽입술을 받았다. 2011년 12월에 이 환자는 세툭시맙(cetuximab) + 이리노테칸(irinotecan) + 5-FU의 7 사이클을 받았지만 이후 질병 진행이 있었다.
2013년 2월 11일 NUC-1031을 주당 2회 375mg/m2 주사하여 0.5 사이클 완료하였다.
치료 지연 후, 환자의 편의를 위해 500mg/m2의 주간 스케줄로 변경하였고 2 사이클을 완료했다. 치료 기간 동안 환자는 혈소판 감소증(G3)을 나타냈다(기준선에서 볼 수 있는 비장 비대와 관련 있을 가능성). 2013년 2월 25일 초음파 검사에서 비장 비대의 결과로, 가능한 혈전증과 함께 문맥의 압축이 나타났다. CEA가 361에서 286으로, CA19.9가 3,151에서 2,957로 각각 감소했다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 008 미지 원발성 암: 안정적인 질병
여성(37세)
2012년 미지 원발성 복막 후방 덩어리 및 전이 질병으로 진단되었다. 2012년 8월부터 4 사이클의 젬시타빈+시스플라틴(cisplatin) 투여 후 급성 종양으로 진행했다.
2013년 2월 12일 NUC-1031을 매주 두 번 375mg/m2로 시작하여 2 사이클 완료했다. 사이클 1 동안 환자는 치료에 대한 호전 증상과 기분과 웰빙에서 일반적은 향상을 보였다. 일시적인(G3) 아미노기전달효소 증가증(transaminitis)(ALT 및 AST)이 나타났다. 기준선에 있던 림프 부종은 사이클 2 동안 진행되었다.
또한, 연구 약물과 관련이 없는 것으로 평가된 흉막 삼출액(G3)이 나타났다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 010 자궁내막암: 안정적인 질병
여성(60세)
2012년 2월 자궁내막암 진단 (4기, 3등급). 2012년 2월, 환자는 골반에 대해 방사선요법을 받았고 카보플라틴(carboplatin) + 파클리탁셀(paclitaxel) 6 사이클을 투여받았다. 2012년 11월의 질병 진행 과정에서 파클리탁셀 3 사이클을 투여 받았으며 이후 후 2013년 1월 메게이스(Megace) 사이클을 통해 빠르게 진행되었다.
2013년 3월 19일 NUC-1031을 매주 750mg/m2로 시작하여 1 사이클을 완료했다. 1 사이클 중에 호중구감소증(G3)이 나타났고, GCSF 개입에 이어 며칠 후 해결되었다. 투여량은 사이클 2에서 500mg/m2로 감소하였고 이 용량에서 5 사이클을 완료했다. 환자는 일시적인 3등급의 빈혈이 있었다. CA125가 727에서 488로 줄었다. 환자는 이 연구에서 안정적인 질병을 앓았고 NUC-1031을 중단한 후 추가 3개월 동안 유지되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(9개월).
환자 011 자궁암육중 : 안정적인 질병
여성(67세)
자궁암육종(자궁의 재발성 MMMT)과 간, 폐 및 대동맥 결절 전이로 진단되었다. 수술은 2011년 6월 근치자궁 적출술과 양측 난소난관 절제술로 진행되었다. 2011년 6월부터 2012년 11월까지 환자는 후행 보조요법으로 시스플라틴과 독소루비신을 투여받았다 - 6 사이클이 완료되었다(거의 완전한 관해와 함께 양호한 반응을 보였다).
2012년 6월에는 전방 십자 인대 절제술, 직장 절제술 및 수복 및 종단간 문합술을 이용한 회장 도관 복구 및 성형술을 추가로 시행하였다. 2012년 6월에 요관을 회장 도관으로 이식하고 직장루에 대해 하트만 절차(Hartman's procedure)를 진행하는 개복수술을 하였다. 2013년 3월 파클리탁셀 6 사이클을 완료하였으나, 이 치료과정에서 종양 진행이 있었다.
2013년 4월 15일 NUC-1031을 매주 두 번 375mg/m2로 시작하여 2.6 사이클을 완료했다. 환자는 종양 체적이 26% 감소한, RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 치료 중 일시적인 호중구감소증(G3)과 저 헤모글로빈(G2)이 있었다. 환자의 요청에 따라 사이클 4의 주간 스케줄 625mg/m2로 변경하였고 1회 더 완료했다. 2013년 8월 사이클 4 (4월 말)의 끝에서 CT 검사는 진행성 질병을 나타냈다. 3개의 새로운 병변이 나타났다: 폐 2개와 후대동맥 림프 노드 1개. 간에서 최초의 병변은 크기가 계속 감소하였고 폐의 다른 표적 병변은 안정을 유지했다. 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 012 쓸개관암 : 안정적인 질병
여성(48세)
우측 복부 통증에 대해 조사한 결과, 2013년 4기, 3등급 쓸개관암으로 진단되었다. CT 스캔에서 간, 폐 및 복막 전이가 나타났다. 2013년 1월에서 4월까지 환자는 신속한 질병 진행으로 시스플라틴+젬시타빈 3 사이클을 받았다.
2013년 5월 16일 NUC-1031을 매주 두 번 375mg/m2로 시작하여 3 사이클 완료했다. 환자의 요청으로 사이클 4를 위해 625mg/m2의 주간 스케줄로 변경되었고 추가로 3 사이클을 완료하였고 환자는 치료를 잘 견뎌 냈다. 환자는 연구의 끝에서 안정된 질병을 가졌으며 추가로 2 사이클, 총 8 사이클이 진행되었다.
RECIST에 안정적인 질병(8개월).
환자 013 자궁경부암: 부분적인 반응(Partial Response)
여성(51세)
2011년 9월에 수술 불가능하고, 분화가 덜된 편평 세포 자궁 경부암(2b 단계, G2/3)로 진단되었다. 환자는 시스플라틴 (4 사이클) + 방사선요법으로 치료받았고 임상가는 "좋은 반응"을 보였다고 말하였다.
2012년 7월 환자는 질병 진행성을 보였고 2012년 7월부터 2012년 11월 사이에 카보플라틴+파클리탁셀+세디라닙(Cediranib)(CIRCCA 트레일)이 6회 투여되어 안정적인 질병을 얻었다. 2013년 4월 MRI 검사에서 장골 림프 노드 침습(involvement)이 증가한 질병 진행을 보였다.
2013년 5월 28일 NUC-1031을 매주 750mg/m2로 시작으로 2 사이클을 완료했다. 복용량은 625mg/m2로 감소했으며 4 사이클 더 완료했다. 연구 전에 약간의 골반통이 있었지만 치료로 이 통증을 완화 시켰으며 오피오이드 사용을 현저하게 감소시켰다.
환자는 양측 금속 요관 스텐트로 인해 NUC-1031 시작 전과 치료 중 재발성 요로 감염에 문제가 있었다.
환자는 ProGeml 연구가 완료되었을 때 부분적인 반응을 나타내었고 주당 500mg/m2의 감량된 용량으로 NUC-1031 추가 3 사이클을 완료하여 총 9사이클을 완료하였다. 환자의 종양은 추가 감량 수술(debulking surgery)을 위해 재평가를 받을 정도로 축소되었다.
RECIST에서 부분적인 반응(9개월, PFS 11개월).
환자 014 중피종: 진행성 질병(Progressive Disease)
여성(51세)
2012년에 우측 반-흉부에 재발성 상피 중피종으로 진단받았다. 페르메트렉시드(permetrexed)+카보플라틴 4 사이클 진행하였다. 2012년 12월에 진행될 때 다사티닙(dasatinib)을 투여하기 위한 임상 시험을 시작했지만 반응이 없었고 질병이 진행되었다.
2013년 6월 20일에 매주 750mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 복용량은 625mg/m2로 감소하였고 1 사이클 더 완료했습니다. 연구에서 철회했다.
진행성 질병.
환자 015 암(미지 원발성): 부분적인 반응
남성(54세)
복통의 증상에 대해 조사, 2012년 9월에 미지의 원발성 암으로 진단되었다.
환자는 당시 간 및 폐 전이가 있는 것으로 나타났다. 간 생검은 국소 선 분화(focal glandular differentiation)를 갖는 잘 분화되지 않은 암종을 보였다. 2012년 10월부터 2013년 4월까지 "CUP"임상 연구에서 에피루비신(epirubicin) + 시스플라틴(cisplatin) + 카펙시타빈(capecitabine) 8 사이클을 받았지만 체중이 20kg 증가한 부종, 흉막 삼출 및 복수가 있는 진행성 질병으로 발전하였다. 환자는이 요법에서 심각한 메스꺼움과 구토 및 피로를 경험했습니다.
2013년 6월 20일에 매주 750mg/m2의 NUC-1031 투여를 시작했고 2회 실시했다. 투여량을 625mg/m2로 줄이면 사이클 1을 완료하고 더 낮은 용량으로 5 사이클을 더 진행했다. 연구 등록시 환자는 하지 부종과 복부 복수(약 20kg)를 기록했다. 사이클 1 후에 부종과 복수가 사라졌고 환자는 훨씬 나아졌다고 보고되었다. 사이클 1, 날짜 8일 중에 혈소판감소증(G3), 림프구감소증(G3) 및 호중구감소증(G2)이 발생하여 2주간 치료 지연이 있었다. 사이클 2 종료시에 RECIST 평가의 안정적인 질병으로, 모든 표적 병변이 감소한 것으로 나타났다. 사이클 4 종료시에는 RECIST 평가의 부분적인 반응으로, 모든 목표 병변의 추가 감소가 나타났으며, 이는 연구가 끝날 때까지 지속되었다. 환자의 계속 요구에 의해 이 복용량으로 추가로 3 사이클을 완료했다. 각 사이클의 8일 후에 혈구수가 지속적으로 감소하기 시작했다. 사이클 10부터 복용량은 원하는 결과와 함께 500mg/m2로 더 줄었으며 추가로 10 사이클 (총 19 사이클)를 완료했다.
2015년 1월 9일에 가장 최근의 CT 스캔은 부분적인 반응 (종양 크기가 대략 58% 감소)을 보이고 표적 장간막 노드는 더이상 보이지 않았다. 사이클 10 동안 두 다리에서 유체가 축적되었지만 스피로노락톤(spironolactone)에 잘 반응하여 완전히 해결되었다. 19개월 후 2014년 12월 12일에 히크만선(Hickman line)을 그 자리에서 대체하여 부작용이 없었다. 환자는 임상적으로 매우 잘 유지되었다. CI와의 토론 후에 환자는 치료 휴식(treatment break)을 갖게 되어 아주 기뻤고, 옵션을 논의하기 위해 종양 전문의에게 다시 의뢰될 것이다.
RECIST에서 부분적인 반응(20개월 이상; PFS 24개월 이상). 진행중.
환자 017 폐암: 부분적인 반응
여성(60세)
2011년 9월에 폐, 간 및 부신 전이를 갖는 폐 샘암종 진단을 받았다. 또한 종격 림프 노드, 내 복강 림프 노드 및 자궁경부 림프 노드에서도 질병이 있었다. 환자는 2011년 12월 1일에 흉막유착술(pleurodesis)을 받은 후 시스플라틴 + 페메트렉시드(pemetrexed) 3 사이클을 2012년 3월에 완료하였으며 이에 대해 부분적인 반응을 보였다. 2012년 3월부터 9월까지 환자는 총 6 사이클의 도세탁셀(docetacel)을 받았으며 부분적인 반응을 보였다. 2013년 4월에 환자는 진행성 진행이 있었고 도세탁셀로 다시 치료했지만 2 사이클의 도세탁셀에서 진행되었다.
2013년 7월 매주 750mg/m2으로 NUC-1031을 시작했으며 1회 투여되었다. 투여 량은 625mg/m2로 감소했으며 환자는 2회 투여받아 사이클 1을 완료했으며 추가 5회 사이클을 완료했다. 폐 감염 및 낮은 혈소판으로 인해 4주간의 치료 지연이 있었다. 림프 노드 특히 목에서 중대한 반응이 있었다.
표적 병변은 사이클 2와 사이클 4 CT 스캔에서 분명하게 줄어들었다. 이 단계에서 RECIST 평가는 그 반응을 안정적인 질병으로 분류했다.
사이클 6의 끝에서 CT 스캔은 추가 감소를 보여주었고 RECIST 평가는 연구 종료시 모든 목표 병변에서 부분적인 반응으로 변경되었다. 동정적 사용 기준에 따라 연속 요청으로 추가로 3 사이클을 완료했다. 환자는 쉰 목소리와 연하 장애에서 나아졌으며 NUC-1031을 잘 견뎌냈다. 2014년 4월 17일 사이클 9 스캔 끝에서 표적 병변과 새로운 간 병변이 증가하면서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회되었다.
RECIST에서 대한 부분적인 반응(3개월, PFS 10개월).
환자 018 폐암: 안정적인 질병
여성(65세)
편평 세포 폐암 진단 2011년 5월. SQUIRE 시험에서 2011년 6월부터 2011년 10월까지 6 사이클의 젬시타빈 + 시스플라틴을 투여했다. 2012년 4월에 질병이 재발하였고 2012년 5월부터 2012년 9월까지 우측 배꼽에 대한 단회(single fraction) 고식적 방사선요법 및 도세탁셀 6 사이클 치료를 진행했다.
진행성 질병 2012년 10월. 202년 12월 엘로티닙(erlotinib)을 시작해 3개월 동안 했으나 2012년 12월부터 3개월간 시작했으나 오른쪽 배꼽에서 진행성 질병이 발견되었다.
2013년 7월 25일 주당 625mg/m2로 NUC-1031 투여를 시작했으며 4 사이클을 완료했다. RECIST(4개월)에 대해 안정적인 질병. 대정맥 폐쇄로 인한 증상 악화로 인해 환자가 연구에서 제외되었다. 장애를 해결하기 위해 낮은 용량의 방사선요법을 받았고 NUC-1031을 동정적 접근 프로그램(compassionate access programme)으로 시작했다. NUC-1031을 추가로 복용한 후 환자를 동정적 접근 프로그램에서 철회하는 데 동의했다. 환자 병의 대부분은 퇴원시 안정적이었다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 021 나팔관 암: 부분적인 반응
여성(61세)
2008년 10월 1일에 재발성 난소의 자궁내막모양 선암종 2a기, 등급 2로 진단. 환자는 카보플라틴+파클리탁셀 6 사이클을 받았고 2008년 10월에 완료하였다. 2011년 6월 재발하였고 늑막, 피막하 간, 망(omental) 및 장간막 종양 결절이 발견되었고, ICON6 연구에 모집되었고 카보플라틴+파클리탁셀+/-세디라닙(cediranib) 6 사이클을 투여했다. 환자는 치료에 부분적인 반응을 보였다. CA125 상승 및 진행성 복막 질환으로 치료가 중단되었을 때 2012년 3월까지 세디라닙 유지가 계속되었다.
2012년 3월부터 7월까지 환자는 주간 파클리탁셀 6 사이클을 투여받았으며 복막 질환 초기에 방사선학적 반응이 양호했다. 2013년 2월에 환자는 새로운 삼출액과 복막 질환의 증가가 나타났다. 환자는 AKTRES 연구에서 매일 AKT 억제제와 카보플라틴 + 파클리탁셀을 시작했으나 3 사이클 후 2013년 5월에 진행성 진행(새로운 골반 덩어리(pelvic mass))이 있었다.
2013년 8월 28일 매주 625mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 6 사이클을 완료했다. 복부 복수의 유의한 감소가 나타났다; 연구를 시작하기 2주마다 배수가 필요하였으나 NUC-1031 시작 이후 더 이상의 배수가 필요하지 않았다. 환자는 NUC-1031을 잘 견뎌냈다. 연구의 끝에서 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났다. 동정적 사용 기준에 따른 계속 사용에 따라 추가 1 주리를 완료했다. 2014년 2월 26일 사이클 7의 CT 스캔 후 종양의 체적이 더 감소하여 RECIST에서 부분적인 반응이 확인되었다. 유의미한 CA125 반응 : 기준선(372)에서 주기 6(35) 끝까지 91% 감소.
데이터에 대한 최고의 전체 반응은 GCIG 기준에 따라 RECIST 또는 부분적인 반응(9개월)에 따른 부분적인 응답(3개월)이다.
부분적인 반응.
환자 024 미지 원발성 암: 진행성 질병
여성(51세)
2012년 4월 미지의 원발성 암으로 진단받았다. 2012년 4월부터 10월까지 CAPOX, 8 사이클 투여를 하였다. 2012년 11월 베바시주맙(bevacizumab)의 추가와 함께 이리노테칸(irinotecan)을 투여했으나, 반응이 없었다.
2013년 9월 26일 매주 675mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2주기를 완료했다. 사이클 2의 종료시 CT 스캔은 진행성 질병을 보여주었다.
진행성 질병.
환자 025 중피종: 안정적인 질병
남성(54세)
2013년 3월에 우측 폐의 T4 N3 M0 상피성 중피종으로 진단되었다. 2013년 5월에서 8월까지 페메트렉시드+시스플라틴 4 사이클을 수행했다.
2013년 10월 23일 매주 725mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. C4 종료시 CT 검사에서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 026 대장암: 안정적인 질병
여성(63세)
2007년 2월 대장암, T4 N2로 폐 및 방광 전이가 진단되었다. 수행 보조요법 FOLFOX, 12 사이클을 2007년 11월 진행했다. 골반 재발성 질병이 발달하였고 2009년 카페시타빈(capecitabine)이 투여되었다.
2012년 9월에는 FOLFIRI를, 2013년 1월까지 카페시타빈 + 이리노테칸을 투여 했다. 2013년 7월에 CT는 진행성 질병, 천골의 파괴를 유발하는 천골전 종양의 재발 및 폐 결절을 보였다.
2013년 10월 17일 매주 725mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. 오피오이드 진통제 사용을 현저히 감소시켰으며 통증을 크게 개선하였다. 사이클 4 종료시, CT 스캔은 진행성 질병을 보였다.
RECIST에서 안정인 질병(4개월).
환자 027 난소암: 안정적인 질병
여성(46세)
2009년 12월 두 난소의 장액성 선암이 진단되었다. 전체 자궁 적출술, 양측 난소 난소난관 절제술 및 망절제술 후에, 환자는 6 사이클 카보플라틴 + 파클리탁셀를 받았고, 2010년 5월에 완전한 반응을 달성했다. 2011년 6월에 재발하여 카보플라틴 + 파클리탁셀 6 사이클 (ICON6 연구)을 진행했다. 2012년 12월에 환자에게 젬시타빈 + 카보플라틴 3 사이클을 더 투여했지만 시스플라틴으로 전환된 카보플라틴에 알레르기 반응을 보였다. 환자는 전체 6 사이클을 받았으며 2013년 4월에 부분적인 반응을 나타내었다. 6개월간의 타목시펜(tamoxifen)이 뒤 따랐지만 2013년 7월 CT 스캔에서 새로운 종격동 림프 노드 침습이 나타났고 CA125 수치가 증가했다. 2013년 10월의 CT 스캔 결과 복막 침착물의 크기가 증가했다.
2013년 10월 30일 매주 725mg/m2의 NUC-1031을 개시하였다. 사이클 1, 1일 이후 상승된 ALT(G3)이 나타났는데, 기준선에서 96에서 7일에 256로 증가했으며, 이 코호트(cohort)에 대해 DLT이다. 며칠 후 ALT가 G2로 회복되어 환자가 675mg/m2의 용량을 사이클 1의 8일에 투여하였다. 감소한 용량으로 사이클 1을 완료하고 추가로 3 사이클을 하였다. 환자는 23%의 종양 부피 감소와 함께 RECIST에서 안정적인 질병을 달성했다. CA125는 사이클 6이 끝난 때 기준선에서 188에서 99로 감소했다. 경미한 호중구 감소로 인해 사이클 5에서 용량은 625mg/m2까지 더 감소되었다. 더 문제없이 이 용량으로 연구를 완료했다. 동정적 연속 요청에 의해 1 사이클을 더 수행했다.
RECIST에서 안정적인 질병(8개월).
환자 029 유방암: 안정적인 질병
2002년, 여러 뼈 및 간 전이와 함께 전이성 유방암 (ER 및 PGR 양성)으로 진단되었다. FEC, 보조적인 방사선요법 및 고세렐린(gecerelin)과 함께 타목시펜의 6 사이클을 수행하였다. 2010년에 새로운 뼈 전이가 발견되어 졸라덱스(Zoladex), 레트로졸(letrozole) 및 파미드로네이트(pamidronate)로 치료되었다. 2011년 7월, 졸라덱스 및 엑세메스탄(exemestane)으로 전환되었고 11월에 파슬로덱스(Faslodex)로 보강되었다. 2012년에는 카페시타빈(capecitabine) + 조메타(zometa)를 투여했으며 이후 3 사이클에는 파클리탁셀(paclitaxel)만을 투여했다. 루카파립(rucaparib)으로 2013년 5월에 치료를 시작했다. 2013년 7월에 진행성 간 질병이 나타났고 3 사이클 동안 젬시타빈 + 카보플라틴을 투여했다.
2013년 11월 14일 매주 725mg/m2의 NUC-1031을 시작했다. 3 사이클을 완료했다. 불행히도 집에서 공부하는 동안 치명적인 심장 마비를 겪었으며, 연구와 관련된 것이 아니다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 030 난소암: 안정적인 질병
여성(62세)
2012년 난소의 장액성 선암으로 진단되었다. 2012년 7월까지 6 사이클의 보조 카보플라틴 + 파클리탁셀을 투여받았다. 2013년 8월 진행성 질병이 나타났고 카보플라틴 + 카엘릭스(caelyx)를 시작하여 3사이클 진행하였다.
2013년 11월 21일 매주 725mg/m2의 NUC-1031을 시작하였다. 3 사이클을 완료하였으며 연구 약물을 잘 견뎌냈다. 사이클 2의 끝에 CT 스캔에서 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났다. 불안정한 식이 문제는 탈수 및 영양실조를 초래하였고 이로인해 치료지연이 길어졌다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 031 쓸개관암 : 진행성 질병
여성(76세)
2013년 7월에 쓸개관암으로 진단되었다. 7월 27일 환자는 수정된 휘플 절차를 받았다. 수술 당시 환자는 다발성 간 전이가 있는 것으로 나타났다. 6 사이클을 위해 2013년 8월에 매 2주 마다 젬시타빈 + 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 투여하기 시작했다.
2013년 12월 9일 주간 750mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 사이클 2의 끝에 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다.
연구에서 철회했다.
환자 032 식도암: 안정적인 질병
남성(56세)
2013년 6월 식도 편평 세포 암종으로 진단. 2013년 7월부터 9월까지 3 사이클의 시스플라틴 + 카페시타빈을 진행했다. 복막 및 폐 전이가 있는 진행성 질병. 연하 곤란의 증상을 조절하기 위해 2013년 10월 식도 스텐트 삽입.
2013년 12월 16일 매주 750mg/m2를 NUC-1031을 시작하여 2 사이클 완료하였다. 사이클 2 종료시 CT 스캔은 RECIST에 안정적인 질병을 보여주였다. 환자는 폐/기관지 누공으로 어려움을 겪고 있었다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(2개월).
환자 033 쓸개관암 : 안정적인 질병
여성(37세)
2013년 6월에 간, 복막 및 대동맥 주위 림프 노드 전 그리고 작은 폐 결절로 전이된 진행된 쓸개관암으로 진단되었다. 6월에 간 생체 검사를 시행한 결과, 간 프라이머리(liver primary)를 암시하는 몇몇 특징과 함께 적게 분화된 쓸개관암을 보였다. 2013년 7월에 젬시타빈과 시스플라틴으로 화학요법을 시작했고 호중구감소성 패혈증에 대한 인정으로 사이클 5를 생략 한 6 사이클을 실시했다.
불행히도 환자의 간격 스캔이 부분적인 반응을 보였음에도 불구하고 2013년 11월 28일 처리 후 CT 스캔에서 안정적인 간 병변이 있었지만 폐 전이 크기와 새로운 복막 침착물을 갖는 진행성 질병이 나타났습니다. 환자는 또한 용해성 흉골 병변이 있는 것으로 알려졌다.
2014년 1월 3일 매주 750mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났다. 사이클 4 종료 스캔시에는 진행성 질병이 나타나고 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 036 신장 암종 : 안정적인 질병
남성(20세)
2012년 12월에 수질 세포(medullary cell) 신장 암종으로 진단되었다. 2013년1 월부터 7월까지 젬시타빈 + 파클리탁셀 + 카보플라틴 5 사이클을 받았으며, 치료 기간 동안 안정적인 질병을 초래하였다. 환자는 혈소판감소증과 호중구감소증으로 인해 G-CSF의 개입이 필요한 치료 지연이 있었다. 2013년 7월 재발 후 젬시타빈 + 독소루비신이 시작되었지만 2013년 9월 2 사이클을 거쳐 진행되었다.
2014년 1월 28일 매주 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. 환자는 사이클 동안 피로와 피곤을 경험했다. 로라제팜(Lorazepam)은 중단되었으며 환자는 훨씬 더 기민해졌다. 환자는 자신의 이전 치료법보다 NUC-1031을 훨씬 더 잘 견디고 있다고 보고했다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 7%의 종양 체적 감소와 함께 지속적인 안정적인 질병을 보였다. 사이클 5의 1일 후에 혈소판감소증 (G3)이 발생하였고, 용량은 750mg/m2로 감소되었다. 사이클 5의 8일에 피로감, 식욕 부진이 나타났으며 더 이상 치료를 하지 않았다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(5개월).
환자 037 췌장암: 부분적인 반응
여성(70세)
2013년 3월 췌장 선암으로 진단되었다. 휘플 절차가 2013년 3월 26일에 계획되었지만 광범위한 유착으로 인해 암은 절개 불가능하여 생검을 했다. 간 쐐기 절제술은 전이성 질환을 확인했다. 조직 검사 상 중등도의 분화된 선암이 관찰되었다. 환자는 2013년 5월에서 10월까지 젬시타빈 6 사이클을 받았다. 2013년 11월 CT 스캔에서 췌장암의 부분적인 반응을 보였으나 간의 측 좌엽에 새로운 전이를 보였다.
2014년 2월 4일 매주 1,000mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 이 용량으로 1 사이클을 진행했다. 현재 DSMC는 한 환자의 DLT(환자 039)로 인해 이 코호트의 모든 환자의 용량을 900mg/m2로 줄이기로 결정했다. 환자는 새로운 용량으로 사이클을 1회 더 받았다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 종양의 체적이 18.4% 감소하여 RECIST에 안정적인 질병을 보였다.
복부 및 등의 통증이 상당히 개선되었다; 환자는 옥시토신 80mg bd를 처치받았고 이제는 모든 모르핀을 중단 시켰다. 또한 종양 표지자에서 현저한 감소가 있었다: CA19.9는 기준선에서 15,000에서 4,000으로, CEA는 기준선에서 536에서 42로 감소했다. 피로는 각 사이클 이후 주요 이슈가 되었다. 2014년 4월 29일의 CT 스캔에서 RECIST에서 부분적인 반응을 달성하는 종양 체적이 30%로 추가로 더 감소한 것을 보였다. 환자는 식욕을 잃었고 심한 피로를 느꼈으며 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 부분적인 반응(1개월, PFS 4개월).
환자 038 난소암: 진행성 질병
여성(65세)
2000년에 재발한 3c기 3등급 장액성 선암으로 진단. 2000년 11월에 양측 난소 난소 난관 절제술 및 감량수술을 시행하는 복부 전체 자궁 절제술을 시행했다. 3주간 카보플라틴 + 파클리탁셀의 6 사이클을 시행했다. 2002년 재발에 이어 2003년 3월에 완전한 관해를 위해 카보플라틴+에토포시드(Etoposide) 6 사이클을 시행 했다. 2005년에 재발하여 추가 감량수술을 하였고 이어 카보플라틴 + 젬시타빈 6 사이클을 2006년 7월에 완료하였으며 완전한 반응을 나타냈다. 2009년 재발로 비장 절제술을 포함한 추가 감량수술을 했다. 그 다음에 카보플라틴 + 카엘릭스 6 사이클을 했고 완전한 반응이 달성되었다. 우측 외 장골 혈관 부근의 우측 골반 재발이 2010년 확인되었으며 이는 수술 불가능한 것으로 인식되었다. 환자는 2017년 4월에 카보플라틴 + 파클리탁셀을 6 사이클 완료하였고 부분적인 반응이 달성되었다. 2011년 10월 환자는 진전의 증거를 보여 주었고, 2012년 3월까지 6 사이클의 토포테칸을 투여 받았으며 안정적인 질병을 나타내었다. 이 때 환자는 수신증에 대해 우측 요관 스텐트 시술을 받았다. 2012년 6월에 새로운 양측 폐 전이로 병이 진행된 후 환자는 2013년 3월까지 매주 카보플라틴+파클리탁셀+베바시주맙을 시작하여 2013년 9월까지 베바시주맙+레트로졸로 유지 관리했다. 그 다음 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) +베바시주맙 3 사이클을 수행했으나, 간격 스캔에서 진행성 질병을 보였고, 2013년 11월 1일 치료가 중단되었다.
우측 요관 스텐트가 2014년 1월에 변경되었다.
2014년 3월 4일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 주요 독성은 지연된 온셋 (onset) 피로였으며 3일에서 4일 사이에 다시 나타났다. 사이클 2 종료 스캔에서 종양 체적이 25% 증가하는 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
진행성 질병.
환자 040 쓸개관암 : 안정적인 질병
여성(69세)
2013년 5월 총담관을 황달을 야기하는 11cm의 간 종괴(liver mass)와 함께 2 등급 간장내 쓸개관암으로 진단 받았다. 담관 스텐트가 삽입되었다. 8월부터 12월까지 젬시타빈 + 시스플라틴 7 사이클이 투여되었다.
2014년 2월 20일 매주 1, 000mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1회 투여하였다. 사이클 1의 8일째 2월 27일 투여되었고 열, 경직 및 빌리루빈 상승이 있었다. 감염의 원인 (G3)은 종양과 담관 낭종으로 막힌 스텐트 였다. 두 개의 새로운 스텐트가 잘 작동했습니다. 사이클 1은 해당 코호트의 DLT로 인해 900mg/m2에서 완료되었다. 3 사이클을 완료했다. 2월 23일 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났으며 종양의 체적이 기준선에서 85에서 82.1로 약간 감소했다. CA 19.9는 6월 4일 기준선에서 664에서 155로 떨어졌다. 2014년 6월 섬만으로 입원하여 요로 감염으로 진단되었다. 추가 조사에서 간에서 진행성 질병이 밝혀졌다. 연구에서 배제.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 041 유방암: 안정적인 질병
여성(54세)
양측 액와 노드, 폐 및 간 전이를 동반한 전이성 침윤성 유방암 (ER 및 PR + ve)으로 진단되었다. FEC x 3 사이클, 파클리탁셀 x 9 사이클, 카페시타빈 x 8 사이클, 유리불린(euribulin) x 3 사이클 및 젬시타빈 + 카보플라틴 x 1 용량. 환자의 마지막 화학 요법의 복용은 2013년 12월 19일이었고, 등록 전 마지막 CT 스캔은 진행성 질병을 보였다.
2014년 3월 18일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 3 사이클을 완료했다. 호중구 감소로 사이클 1의 8일과 15일 2회 치료후 지연이 있었으며, 호중구 감소증은 1주일 이내에 자연적으로 해결되었다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. CA 15.3 종양 표지자는 C2에서 베이스 845에서 726이었고 2014년 5월 19일에 824이었다(이 종양 표지자는 과거에는 항상 반응의 확실한 지표였다). 사이클 3 동안 피로감 (G3)을 경험했지만 오피오이드를 현저하게 감소 시켰다. 사이클 4에서 NUC-1031 용량을 825mg/m2로 감소 시켰다. 사이클 4 종료 스캔에서 표적 부위와 신생골 병변이 증가하면서 진행성 질병을 보였다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 042 쓸개관암 : 진행성 질병
남성(48세)
2013년 1월에 전이성 쓸개관암으로 진단되었다. 2013년 2월에 부분적인 간 절제술이 시행되었다. BILCAP 시험 관찰 암 (카페시타빈과 담도암 치료를 위한 수술 후 관찰과 비교)을 시작했다. 진행시 젬시타빈과 시스플라틴 x 6 사이클이 시작되었다. 2013년 11월에 추가 진행으로 카페시타빈을 투여했다. 그러나, 안지나(angina)가 진행됨에 따라 2개월 후 중단되었다. 추가 진행에서 5FU x 6 주에 시작되었지만 폐, 간 및 뼈 전이가 있는 진행성 질병이 있었다.
마지막 치료는 2014년 1월이었다. 2014년 1월 20일 우측 어깨 뼈 전이의 통증에 대한 완화 방사선 치료를 하였다.
2014년 3월 18일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작으로 2 사이클을 완료했다. 연구 약물 투여 후 3-5일에 지연된 온셋 피로((G2)를 겪었다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 1차 표적 병변의 종양 체적이 9% 감소했지만 새로운 폐 및 골 병변을 보였다. 연구에서 철회했다. 진행성 질병.
환자 043 난소암: 안정적인 질병
여성(54세)
4기, 3 등급 유두성 장액 복막암으로 진단되었다. 2007년 9월에 양측 난소 난관 절제술과 유착 절제술로, 전체 복강 자궁 적출술을 했다. 카보플라틴 + 파클리탁셀 x 4 사이클을 진행한 후 신경병증으로 카보플라틴만을 2 사이클 진행하여 2008년 1월에 치료과정을 완료했다. 2011년 4월에 재발성 골반 종괘로 인해 2차 감량수술을 하여다. 환자는 보조 화학요법이나 방사선치료를 받고 싶지 않았다. 2012년 7월 질병이 재발했고 수신증 치료를 위해 스텐트를 삽입했다. 2012년 8월 질병이 재발하여 카보플라틴 + 젬시타빈 치료가 시작되었다. 2013년 3월 CT 스캔에서 진행성 질병이 밝혀졌다; 환자에 대해 2013년 10월에 카엘릭스 6 x 사이클을 완료했다. 2014년 초 흉막 삼출과 함께 진행성 질병으로 매우 규칙적인 배수가 필요했다.
2014년 3월 20일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 6 사이클을 완료했다. 2014년 4월 7일에 PET 검사를 받았으며 안정적인 질병을 보였고 SUV는 일부 표적 종양에서 사라졌습니다. CA125는 기준선에서 1.099에서 738로 사이클 2의 시작에서 감소했다. 흉막 삼출액의 체액 부피도 감소했다 (주당 300ml였으나, 현재 150ml가 배출됨). 다른 모든 시기에 4, 5일 및 G1에서 지연된 온셋 피로감 (G2)이 나타났다. 사이클 6 종료 CT 스캔에서 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났으며 종양 체적은 기준선에서 전체적으로 10% 감소했다. CA125는 기준선에서 1,099에서 910으로 7월 15일에 떨어졌다. 연구를 완료하고 동정적 계속이 요청되었다. 투여량은 사이클 7에서 750mg/m2로 감소하였고 1 사이클 더 수행했다. 다리 부종이 G3으로 진행 되었으나 진행성 질병은 없었지만 새로운 치료 옵션을 추구하여 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(13개월).
환자 044 폐암: 안정적인 질병
여성(64세)
7개월 동안의 해결 되지 않은 기침 후 폐 선암 (좌측 하부 엽)으로 진단. 2011년 1월부터 2012년 4월까지 환자는 게피티닙(Gefitinib) 250m을 받았지만 진행성 질병이 있었다. 2012년 4월부터 2012년 11월까지 아파티닙(Afatinib) (피부 독성으로 인한 용량 감소)를 받았지만 다시 진행성 질환이 있었다. 2012년 11월부터 2013년 6월까지 기침 및 원발성 병변의 악화 진행 후 에롤티닙(Erlotinib)을 투여하였다. 2013년 6월에 좌안에 비정상적인 시력과 검은 그림자가 생겼고 맥락막 전이가 있는 것으로 밝혀져 양 눈에 대해 방사선치료가 행해져 시력이 나아졌다. 2013년 6월 6 사이클의 페메트레시드 + 카보플라틴을 시작한 후 진행성 질환이 진단 되었을 때 2014년 2월 6일까지 유지 관리 페메트렉시트 처리가 진행되었다.
2014년 3월 27일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 항생제에 잘 반응 한 4월 19일에 G3 폐 감염이 있었다. 감소 된 용량인 825mg/m2에서 사이클 2를 시작하고 추가로 2 사이클을 완료했습니다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 종양의 체적이 10% 감소한 상태에서 RECIST에서 안정적인 질병을 보였다. 복수 배액 지연으로 치료 지연이 2회 있었고 혈소판 감소증에 대한 치료 지연이 2회 있었다. 사이클 4 종료 스캔에서 폐 및 새로운 간 전이에서 진행성 질병을 보였고 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(5개월).
환자 046 부신 암의 종류: 안정적인 질병
남성(36세)
2011년 8월에 대형 20 x 19 x 9cm 부신피질 암으로 진단되었다. Ki 67 35-40%의 유사 분열 수 25/50hpf, Weiss 점수 6의 외부 마진 0.3 mm까지 확장되었지만 신장 침범은 없는 종양. 2012년 1월까지 보조요법 미토탄(mitotane)을 투여했으며 구역질과 설사로 인해 중단하였다. 2012년 6월에 미토탄을 추천했습니다. 새로운 간 전이와 함께 2013년 6월에 재발하여 에토포시드 + 카보플라틴을 시작했다.
2013년 9월 CT 스캔을 시행에서 차등 반응을 보였으나 전반적으로 안정적인 질병을 보였으며, 환자는 추가 3 사이클을 더 받았으며 2013년 11월 완료되어 안정을 유지했다. 2014년 1월에 간에서 진행성 질병이 나타났다.
2014년 4월 16일에 주당 1,000mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 사이클 1 동안 지연된 온셋 피로감, 메스꺼움 및 구토(모두 G3)가 나타났다. 사이클 2의 경우 투여량을 900mg/m2으로 줄였으며 이 용량으로 추가 5 사이클을 더 투여해 연구를 완료하였다. 사이클 6 종료 CT 스캔에서 기준선으로부터 종양 체적이 12.6% 감소했다. 동정적인 계속 요청으로 3개의 추가 사이클을 완료했다. 사이클 8의 D1에 따른 피로감 (G3)과 호중구 감소증 (G2)이 있었고 사이클 8에서 750mg/m2로 감량되었으며 2 사이클 더 수행했다. G1로 개선되었지만 피로가 지속되고 메스꺼움과 구토가 나타났으며 C11의 경우 625mg/m2로 추가 감량되었다. 2회 추가 투여. 연구에서 배제.
RECIST에서 안정적인 질병(11개월).
환자 048 난소암: 안정적인 질병
여성(63세)
2000년에 1기의 난소의 과립막 세포 종양으로 진단되어 자궁 적출술과 양측 난소 난관 절제술 및 유착 절제술을 받았다. 2004년 2월 재발로 BEP (bleomycin + etoposide + cisplatin)를 질병 진행까지 3 사이클 시작했다. 2004년 7월의 2차 감량수술.
2006년 6월 부분 간 절제술, 비장 절제술 및 위와 복막으로부터의 침출물 제거술을 받았다. 그 다음에 간 침출물에 대한 고주파열치료가 이어졌다. 2008년 9월에 개복술 및 전이된 4개의 침출물 제거술을 수행했다. 2009년 3월에 3주간 카보플라틴 + 파클리탁셀을 투여했으며 혼합 반응이 나타났다. 2009년 5월 12일 주당 카보플라틴 + 저용량 파클리탁셀로 변경하였다. 2009년 10월 PR 및 CA-125 음성으로 완료되었다. ITU에 장기간 체류를 요하는 합병증으로 2011년 10월 감량수술을 하였다. 2014년 4월 CT 스캔에서, 간의 세그먼트 8의 병변이 크기가 증가하고, 위와 간의 인대에서 새로운 작은 복막 전이와 소장 장간막의 새로운 소량의 임파선염이 발견되었고, 직장과 구불결정 연결부(recto-sigmoid junction) 주변의 골반에 작은 복막 침착이 나타났다.
2014년 4월 29일 주당 1,000mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1회 투여했다. 사이클 1의 1일 후에 일어났다: ALT, (G3, DLT); AST 및 백혈구 감소증 (G2); ALP (G1). 투여량을 사이클 1의 8일에 900mg/m2로 감소 시켰다. ALT는 8일과 15일 후에 G3으로 되돌아갔다. 사이클 2의 투여량은 825mg/m2로 감소했다. 사이클 1의 종료 PET 스캔의 결과는 안정적인 질병을 보였고 표적 부위에서 SUV가 감소했다. 2014년 1월에 인히빈(inhibin) B가 430이었고 연구 진입 전 1,038으로 증가했다. 2014년 7월 인히빈 B가 1,106으로 안정화되었고 8월에는 1,148로, 9월에는 1,053으로 되었다. G-CSF의 개입에도 불구하고 호중구 감소증 (G3)으로 인해 사이클 4의 15일 용량이 750mg/m2로 감소했다. 이 용량으로 연구를 완료했다. 11월 1일에 사이클 6 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 동정적인 계속 요청. 각 용량 투여 후 설사로 인해 사이클 7을 감소된 용량 625mg/m2으로 시작했다. 히크만 (Hickman) 계통에 가까운 색전이 생겼고, 이것이 클렉산(clexane)에 반응했지만 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(8개월).
환자 050(202) 식도암: 진행성 질병
여성(41세)
2013년 11월에 간 전이가 발생한 4기 식도 편평 상피 세포 암으로 진단되었습니다. 2013년 12월부터 2014년 4월까지 6 사이클의 시스플라틴 + 카페시타빈을 진행했다. 치료 후 스캔에서 진행성 질병과 새로운 폐 침착물이 나타났다.
2014년 5월 2일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 3 사이클을 진행했다. 사이클 1의 1일 후, ALT와 피로 (G3 모두)를 나타내었으며 사이클 1의 8일에 대해 복용량을 감소하였다. 사이클 2 종료 스캔에서 일부 기준선 병변에 대한 불확실성이 있지만 진행성 질병을 보였다.
환자가 연하 곤란증의 호전으로 임상적 이점을 얻었으므로 한 사이클 더 진행했다. 사이클 3 종료 스캔에서 진행성 질병으로 확정되었고 환자는 연구에서 철회되었다.
진행성 질병.
환자 051(203) 항문 암: 진행성 질병
여성(51세)
2013년 10월에 항문의 전이성 편평 세포 암종으로 진단되었다. 2013년 10월부터 2014년 3월까지 6사이클의 시스플라틴 + 5FU가 진행되었다.
2014년 6월 3일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작으로 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 동안 필요한 수혈을 받았으나 치료를 잘 견뎌 냈다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병으로 나타났다.
진행성 질병.
환자 052(204) 식도암: 안정적인 질병
남성(66세)
2012년 12월 4기 식도암으로 진단되었다. 2013년 1월부터 2013년 7월까지 FOX를 진행했으며 부분적인 반응이 나타났다. 2014년 4월 진행성 질병이 나타났다. 식도 스텐트가 삽입되었다.
2014년 6월 10일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 피로로 인해 복용량이 사이클 2의 경우 825mg/m2로 감소 되었고 양호한 효과를 나타냈다. 이 복용량에서 2 사이클을 더 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에서 안정적인 질병이 나타났습니다. 계속해서 뼈의 통증을 느꼈지만 스캔 결과 질병과 관련이 없다는 것이 밝혀졌다. 연하 장애가 악화 되었다. 11월 10일 사이클 4 종료 CT 스캔에서 진행성 질병으로 나타났다.
RECIST에서 안정적인 질병(5개월).
환자 053(205) 결장암: 진행성 질병
여성(31세)
2008년에 결장의 T3 N1 M0 선암으로 진단되었다. 절제 및 12 사이클의 FOLFOX를 진행했으며, 2009년에 완료하였다. 2011년에 진행되면서 FOLFIRI (사이클 중 6은 아바스틴(Avastin)을 포함)를 13 사이클 진행했다. 더 진행되어, 2012년에는 FOLFOX (사이클 중 6은 아바스틴 포함)를 12 사이클 진행했다. 2014년 1월 진행성 질병이 나타났고, 폐 및 척추골로 전이되었다. 척추에 대해 방사선요법을 진행했다.
2014년 6월 12일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 일련의 감염이 발달했고 탈기능 회장루조성술(de-functioning ileostomy)을 필요로 했다. 사이클 2의 15일에 치료 지연이 많았었고 사이클 2 종료 CT 스캔에서 폐 및 간에서 새로운 병변을 동반 한 진행성 질병이 나타났다.
진행성 질병.
환자 055(207) 난소암: 안정적인 질병
여성(42세)
2002년 1월에 난소의 2c 기, 1 등급 유두상 장액성 선암으로 진단받았다. 전체 복부 자궁적출술, 양측 난소 난관 절제술 및 대망절제술을 하였고, 보조요법으로 카보플라틴 + 파클리탁셀의 6 사이클을 진행하여 2002년 6월에 완료 하였다.
2012년 1월에 3c기, 3등급의 직장과 구불결정 연결부를 수반하여 원발성 복막암이 나타났다. 맹장의 절제, 직장 및 S형 결장 절제술 + 대망절제술 및 복막 박리술을 포함하여 후방 내용물 적출술을 진행했다. 2012년 3월부터 8월까지 6 사이클의 보조요법 카보플라틴 + 파클리탁셀을 진행했다.
2013년 1월 병의 재발로 인해 매주 파클리탁셀 6 사이클을 2013년 5월까지 진행했다. 계속 병이 진행되어, 2013년 10월 매주 AKTRES 연구 내에서 파클리탁셀 + 카보플라틴 + 일일 AKT 억제제 3 사이클을 진행했다. 2014년 5월 CT에서 새로운 병변과 진행성 질병이 나타났다.
2014년 7월 2일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클 진행했다. 피로로 인해 사이클 2의 복용량이 825mg/m2로 감소 되었고 추가 4 사이클을 완료하였다. 항암화학요법 후 메스꺼움과 구토로 인해, 사이클 6의 경우 625mg/m2로 복용량이 감소되었고 추가 한 사이클을 완료했다. 2014년 12월 16일에 사이클 6 종료 CT 스캔에서 기준선에서부터 종양 체적이 18% 감소하였고 RECIST에서 계속되는 안정적인 질병을 보였다. 환자 CA 125는 기준선에서 36에 있었고 2015년 1월 24에 있었다. 연구를 완료하고 동정적인 계속을 요청했다. 더 이상 문제없이 동정적인 접근 프로그램에 따라 2 사이클을 더 진행했다. 환자가 먼 거리를 여행하면서 휴식을 요청하여서 연구를 중단했다.
RECIST에서 안정적인 질병(10개월 이상).
환자 057(209) 난소암: 안정적인 질병
여성(58세)
2011년 10월, 3c기, 3등급의 장액성 난소암으로 진단. 선행보조요법 카보플라틴 + 탁솔(taxol)의 3 사이클을 진행하였으나 사이클 3에서 탁솔 알레르기를 일으켰다. 2011년 12월, 후방부 내용물 적출술, 난소 감량수술, 1차 문합과 함께 전방부 절제술 그리고 대망절제술을 하였다. 2012년 3월에 카보플라틴 + 도세타셀 3 사이클을 완료하였다. 2013년 6월 재발하여 2013년 11월까지 6주기의 카보플라틴 + 카엘릭스 6 사이클을 진행했다. 2014년 2월 CT에서 재발을 확인하였고 2014년 3월부터 6월까지 카보플라틴 + 젬시타빈 3 사이클을 완료했다.
2014년 7월 9일 매주 900mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2회 투여하였다. 7월 30일, 사이클 1의 15일에 빈혈과 복수(둘 모두 G3)가 나타났다. 복용량이 사이클 2에서 825로 줄어들었고 2 사이클 더 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔에서 기준선에서 10%의 종양 체적의 감소와 함께 RECIST에 계속되는 안정적인 질병을 보였다.
Pleurx 배수를 통해 2주마다 대략 1000ml의 거의 혈액인 액체가 배출되었다. 피로로 사이클 4의 1일부터 750mg/m2로 추가 복용량 감소가 있었고 추가 1 사이클 진행했다. 복부 액체가 증가하였다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(5개월).
환자 058(210) 폐암: 안정적인 질병
남성(54세)
2014년 1월에 림프 노드 및 골 전이를 동반한 전이성 비-소형세포 폐 선암종으로 진단되었다.
시스플라틴+페메트렉시트 3 사이클을 시작했으며 안정적인 질병을 나타냈다. 2014년 3월에 페메트렉시드를 사용한 유지가 시작되어 2014년 4월까지 4 사이클을 진행했다. 2014년 5월에는 양측 폐 전이를 보이는 진행성 질병이 나타났으며 페메트렉시드 1회를 더 투여했다.
2014년 7월 14일 매주 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 진행했다. G3 간세포효소 증가증(ALT), DLT로, 사이클 1의 15일은 1주 지연되었으며 용량은 750mg/m2로 감소하였다. 그러나 간 효소 증가의 상승 일부는 선천성 간 질환으로 인한 것일 수 있다. 750mg/m2에서 1 사이클을 더 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔에서 뼈들에 새로운 병변과 함께 진행성 질병을 보였다.
RECIST에서 안정적인 질병(4개월).
환자 059(211) 자궁경부암: 안정적인 질병
여성(52세)
2012년 12월 자궁 경부의 편평 세포 암종 4기로 진단되었다. 2013년 2월, 카보플라틴+탁솔 화학요법을 진행했으며, 독성으로 특히 탁솔(발진 및 가려움)로 인한 독성으로 중단했다. 2013년 3월부터 2013년 7월까지 6 사이클의 시스플라틴 + 토포테캄을 시작했고 안정적인 질병을 달성했다. 2013년 10월의 CT 스캔에서 진행성 질병을 보였다. 환자는 골반 방사선 치료 10회분 30Gy를 받았고 이는 2013년 11월에 완료되었다. 2013년 12월, 젬시타빈 + 카보플라틴을 시작해 3 사이클을 진행했다. 그러나, 2014년 2월 간격 CT 스캔에서 진행성 질병을 보였다.
2014년 7월 24일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 사이클 1의 15일은 혈소판 감소증(G3)으로 인해 1주일 지연되었다. 투여량은 사이클 2에서 750mg/m2로 감소 되었고 2 사이클 더 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔에서 RECIST에 지속적인 안정적인 질병을 보였다. 사이클 3에서 피로 (G3)로 인해 사이클 4에서 625mg/m2로 줄었으며 양호한 효과를 보였다. 이 복용량에서 2 사이클을 더 완료했다. 요도 스텐트는 환자를 매우 불편하게 만들었고 2015년 1월에 교체되었다. 사이클 6 동안 환자는 매우 피곤해하여 연구를 중단했다.
RECIST에서 안정적인 질병(7개월).
환자 060(212) 췌장암: 진행성 질병
남성(83세)
2014년 1월, 다발성 간 전이를 동반한, 전이성 췌장암(중간 정도로 분화한 선종암)으로 진단. 2014년 6월부터 Maestro 연구에서 고식적 화학요법(1, 8 및 15일째 젬시타빈, TH302 활성 저산소증)을 진행했으나 진행성 질병이 나타남.
2014년 8월 5일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 9월 10일 모두 G3인 ALP, AST, ALT가 나타났다. 새로운 스텐트가 필요하였다. 치료 지연 후 10월 1일 사이클 2가 완료되었다. CT 스캔에서 새로운 간 병변으로 진행성 질병을 보였다.
진행성 질병.
환자 061(213) 대장암: 안정적인 질병
여성(53세)
2012년 대장암 진단. 양측 난소 난관 절제술, 대망 절제술 및 루프 회장루조성술을 포함한 수술 진행. 2013년 1월부터 7월까지 FOLFOX 12 사이클 시작. 2014년 4월 질병 재발 후 2014년 6월부터 FOLFIRI 및 세툭시맙(cetuxima) 8 사이클을 진행. 모든 화학요법에 심각한 구역 및 구토.
2014년 8월 1일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작으로 4 사이클을 완료했다. 치료 중 구역이나 구토는 없었다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 종양의 체적이 2% 감소 된 상태에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 사이클 4 종료 CT 스캔에서 비장 및 간장에 새로운 병변이 있는 진행성 질병을 보였다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 063(215) 난소암: 안정적인 질병
여성(78세)
2011년 5월, 공존하는 외음부 흑색종 (클라크 수준 4)과 3b기 난소암으로 진단. 2011년 8월부터 9월까지 카보플라틴 + 파클리탁셀 3 사이클을 시작한 후 전체 복부 자궁 절제술, 양측 난소 난관 절제술 및 대망 절제술을 포함하여, 간격 감량수술을 시행했다. 카보플라틴 + 파클리탁셀의 추가 3 사이클을 수행하여, 2011년 11월에 마쳤다. 진행성 질병에서 2013년 9월부터 2014년 2월까지 젬시타빈 + 카보플라틴 + 아바스틴 6 사이클을 시작했다. 2014년 4월부터 6월까지 2 사이클의 카엘릭스를 진행했다.
2014년 8월 27일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 시행했다. 사이클 2의 15에 대해서 빈혈과 호중구감소로 인해 투여량을 750mg/m2로 감소하여 2 사이클 더 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 사이클 3에서 경험한 피로 (G3)로 인해 사이클 4의 1일에 대해서 투여량이 625mg/m2로 감소했다. 지속적인 호흡 곤란이 발생했다. 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적인 질병(3개월).
환자 064(216) 영양막 암: 진행성 질병
여성(38세)
2011년 6월 재발성 3기 혼성 태반 부위 및 상피세포 영양막 종양(PSTT/ETT)으로 진단받았다. 근치 자궁 절제술 및 림프 노드 샘플링 후 2011년 6월부터 10월까지 파클리탁셀 + 시스플라틴를 궁극적으로는 파클리탁셀 + 에토포시드를 이용한 보조 화학요법을 시행하였고 그 후 2017년 11월 1일에 림프 누출 수술을 하였고, 2012년 2월 양측 요관이식 수술을 하였다.
2013년 2월 재발성 질환에 대해 좌측 난소적출술과 방광 장막 절제술을 하였고 2013년 3월부터 7월까지 높은 용량의 에토포시드 보조 화학요법을 하였으며, 이어 자가 줄기세포 이식을 하였으며, 2014년 1월 상부 질, 직장 및 방광의 절제술, 좌측 난소, 전방 질, 장간막 결절 및 우측 요관 절제술을 포함하여 후방부 내용물 적출술을 하였다. 2014년 2월부터 5월까지 페메트렉시드 + 카보플라틴 5 사이클을 하였다. HCG 수치가 상승하여 젬시타빈 + 카보플라틴으로 바꿨다. 2 사이클을 진행했지만 간격 CT 스캔에서 좌 하부 엽 폐 병변이 수술 불능으로 판단되었다.
2014년 9월 3일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병, 폐 및 복막의 기존 병변의 증가가 나타났다.
진행성 질병.
환자 066(218) 대장암: 안정적인 질병
남성(65세)
2011년 5월 S상 결장의 pT4b pN0 중증도로 분화한 선암으로 최초 진단. 2011년 11월 전방 절제술을 하였고 2012년 1월 FOLFOX 화학요법을 시작했다. 3 사이클 후 말초 신경병증이 발생하였고 5FU 단독 요법으로 전환되었다. 또한 설사와 불쾌감으로 인한 지연으로 어려움을 겪었다. 3개월의 5FU에서 안정적인 표지자 반응을 보였으나 2012년 7월 CT 스캔에서 혼합 반응을 보였다. 2013년 5월까지 치료중단에서 안정적인 질병을 유지하였고, CT 스캔에서 종양 표지자 수준이 두 배로 증가하였다. 5FU + 아바스틴을 다시 시작해서 2013년 1월 완료하였다. 흉부 감염 및 흉부 통증으로 입원이 수없이 많아 치료가 복잡해졌다. 2014년 3월부터 7월까지 8 사이클의 세툭시맙을 진행했다. CT 스캔에서 병의 진행이 보였고 5FU + 아바스틴으로 전환하였다. 2014년 6월 복막 내에 전이성 침착물에 의한 유착으로 복강경 수술 및 유착박리술을 하였다. 아바스틴의 추가 사이클을 하였지만, CEA가 상승하면서 중단되었다. 많은 공동 이환상태, COPD, 허혈성 심장 질환 및 울혈성 심부전증이 발생했다.
2014년 9월 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 진행했다. 피로로 인해 사이클 3에서 750mg/m2로 용량이 감소하였고 1 사이클 더 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에서 안정적인 질병을 보였다.
탈장으로 인한 합병증으로 2건의 최근 입원이 있었는데, 이로 인해 치료가 지연되었다. 12월 30일 계획되지 않은 CT 스캔에서 기준선에서 종양 체적이 16% 감소하여 계속된 안정적인 질병을 보였다. 피로로 인해 사이클 4에서 625mg/m2로 더 줄었다. 더 이상의 문제없이 이 복용량에서 1 사이클 더 진행했다.
급성 허리 통증, 오래된 골절이 발견돼(연구와 관련 없음) 사이클 5중에 입원하였다. 수술 평가를 계속하였다. 치료 지연으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적인 질병(8+ 개월).
환자 067(219) 골육종: 안정적인 질병
남성(38세)
2011년 5월, 근위 우측 경골의 골육종으로 진단 받았다. 2012년 2월부터 11월까지 시스플라틴 + 독소루비신 + 메토트렉세이트(methotrexate) 6 사이클을 진행했다. 2012년 11월 근위 경골 치환술을 하였고 6개월 동안 수술 후 화학요법으로 미파무리티드(mifamuritide)를 투여했다. 2014년 8월 CT 스캔에서 IVC보다 열등하고 우심방에 인접한 새로운 폐내 및 심막 병변으로 전이가 재발했다.
2014년 9월 30일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 5 사이클을 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 각 사이클의 끝으로 갈수록 호중구 감소증 G2을 발생시키는 경향이 있었지만 신속하게 회복되었다. 2015년 3월 3일에 연구를 완료하였다. 연구 약물에 잘 견뎠다. EOS CT 스캔에서 기준선에서 1% 증가하여 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 스캔은 또한 종양의 심각한 석회화를 보였다. 환자는 연구 약물에 대한 동정적인 계속을 요청했으며 750mg/m2으로 감량하여 2015년 4월 2일 C7을 완료 예정이다. 2015년 4월 26일 하부 폐엽의 표적 병변을 제거하기 위한 좌측 폐를 수술할 흉부 외과의사에 의해 평가될 것입니다. 흉부외과 의사는 2015년 4월 26일 하부엽의 석회화된 표적 병변을 제거했다. 병변은 완전히 제거되었다. 환자는 수술에서 잘 회복했다.
RECIST에서 안정적인 질병(7+ 개월).
환자 068(220) 폐암
남성(60세)
2011년 5월 우측 폐의 T3 N3 M1b 비-줄기세포 암종(선암)으로 진단. 2013년 2월, EGRR 야생형으로 진단. 2013년 2월부터 12월까지 10 사이클의 페메트렉시스 및 시스플라틴을 투여한 후 흉부 고식적 방사선 치료를 했다. 2014년 1월부터 5월까지 도세탁셀 암에 관한 POPLAR 연구에 등록했다.
2014년 10월 3일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병을 보였다. 연구에서 제외되었다.
진행성 질병.
환자 067(221) 대장암
여성(45세)
2011년 5월 대장암으로 진단 받았다. 2011년 8월 선행 보조요법으로 카페시타빈 방사선요법을 하였고 그 후 2011년 12월 1차 감량수술을 하였다. 2012년 1월부터 7월까지 보조요법으로 FOLFOX를 진행했다. 2013년 4월에 단독 폐암이 발생하여 절제되었다. 2013년 7월에 우측 두정후두(parieto-occipital) 재발이 발견되어, 일부 진피 및 피하 암 침전물과 함께 제거되었다. 2013년 9월부터 FOLFIRI와 세툭시맙을 시작했으며 2014년 9월까지 세툭시맙으로 유지했다. 뇌 전이로 인해 2014년 9월 감마-나이프 치료를 했다. 신경학적 증상에 증상이 없다.
2014년 10월 9일 주당 825mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 3 사이클 진행했다. 30/10의 PET 스캔에서 부분적인 반응을 보였다. 사전 C2 검사 동안 피부 및 피하 전이가 크게 감소 하거나 거의 사라졌으며 새로운 전이는 없었다. C2 종료 CT 스캔에서 기준선으로부터 종양 체적이 11% 감소하여 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. 사이클 3 동안 호중구 감소증(G4)과 백혈구 감소증(G3)이 발생하여 사이클 4에서 복용량이 750mg/m2로 감소했습니다. C4 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였으며 종양의 체적이 26% 감소했습니다. 사이클 4의 1일 후에 호중구 감소증과 백혈구 감소증 G3을 보였으며 사이클 4의 8일에 675mg/m2로 감량되었다. 호중구 감소증과 백혈구 감소증, G2로 인해 용량이 C5의 8일의 경우 625mg/m2로 감소했다. 시각 장애가 나타났고, CT 스캔에서 뇌의 병변이 증가한 것으로 나타났습니다. 이것은 사이버 나이프로 삭제되었다. 2015년 4월 29일 500mg/m2의 용량으로 C7의 1일에 대해 다시 진행할 예정이다.
RECIST에서 안정적인 질병(7+ 개월)

Claims (49)

  1. 암 줄기세포를 표적화 하는 데 사용하기 위한 NUC-1031(젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일]-포스페이트).
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 NUC-1031은 암의 치료에 사용하기 위한 것인 NUC-1031.
  3. 사람에서 재발 혹은 난치성 암을 치료하기 위한 NUC-1031.
  4. 청구항 3에 있어서,
    사람에서 재발 암을 치료하기 위한 NUC-1031.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서,
    사람에서 재발 혹은 난치성 암을 치료하기 위한 NUC-1031.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5중 어느 한 청구항에 있어서,
    암 줄기세포의 표적화는 암 줄기세포를 죽이는 NUC-1031.
  7. 암의 발전을 줄이거나 예방함으로써 암을 치료하는 청구항 1 내지 청구항 6중 어느 한 청구항의 NUC-1031.
  8. 암의 진행을 줄이거나 예방함으로써 암을 치료하는 청구항 1 내지 청구항 6중 어느 한 청구항의 NUC-1031.
  9. 암의 재발을 줄이거나 예방함으로써 암을 치료하는 청구항 1 내지 청구항 6중 어느 한 청구항의 NUC-1031.
  10. 암의 전파를 줄이거나 예방함으로써 암을 치료하는 청구항 1 내지 청구항 6중 어느 한 청구항의 NUC-1031.
  11. 암을 예방하기 위한 청구항 1에 따른 NUC-1031.
  12. 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 간암, 유방암, 두부 및 경부 암, 신경모세포종, 갑상선암, 피부암(악성 흑색종 포함), 구강 편평상피세포암, 방광암, 라이디히세포 종양, 쓸개암, 예를 들어 쓸개관암 또는 담관암, 췌장암, 결장암, 대장암 및 부인암(난소암, 자궁내막암, 나팔관암, 자궁암 및 자궁경부암 포함)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 암을 예방 또는 치료하기 위한 NUC-1031.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성의 백혈병(급성 골수성 백혈병 또는 급성 비-림프구성 백혈병이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성의 백혈병(만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈 및 모발세포 백혈병으로 이루어진 그룹에서 선택된 암인 NUC-1031.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 림프종은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택되는 NUC-1031.
  15. 청구항 11 내지 청구항 14중 어느 한 청구항에 있어서,
    암 발병 전 상태를 예방하기 위한 NUC-1031.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 암 발병 전 상태는 광선각화증, 바렛식도, 위축성 위염, 선천성 이상각화증, 철부족성 연하곤란, 편평태선, 경구 점막하 섬유증, 일광탄력섬유증, 자궁경부 이형성증, 백반증, 홍반증, 불분명한 징후의 단클론성 감마글로불린 장애, 단클론성 B-세포 림프구증가증, 골수이형성 증후군), 위와 관련한 암 발병 전 상태, 위축성 위염, 위궤양, 악성빈혈, 위 스텀프, 위 폴립 및 메네트리어병으로 이루어진 그룹에서 선택되는 NUC-1031.
  17. CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하는 방법에 의해 암을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 NUC-1031,
    상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031로 치료될 수 있음을 나타내 NUC-1031.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 생물학적 샘플은 CD34+, CD44+, CD133+, 또는 CD90+인 NUC-1031.
  19. 청구항 17 또는 청구항 18에 있어서,
    상기 생물학적 샘플에 존재하는 암 줄기세포는 Lin-/CD34+/CD38-/CD123+인 NUC-1031.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 NUC-1031의 주당 복용량은 250mg/m2 내지 1000mg/m2인 NUC-1031.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 NUC-1031의 주당 복용량은 375mg/m2 내지 900mg/m2인 NUC-1031.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 NUC-1031의 주당 복용량은 500mg/m2 내지 825mg/m2인 NUC-1031.
  23. 암 줄기세포를 표적화 하는 방법으로, 상기 방법은 상기 암 줄기세포를 표적화 하기에 충분한 양의 NUC-1031을 암 줄기세포 집단에 제공함을 포함하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    상기 암 줄기세포를 표적화 하는 방법은 암의 치료에 사용되는 방법.
  25. 사람에서 재발 혹은 난치성 암의 치료 방법으로, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료상 유효량의 NUC-1031을 제공함을 포함하는 암의 치료 방법.
  26. 청구항 23 내지 청구항 25중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 암 줄기세포의 표적화는 상기 암 줄기세포를 사멸하는 방법.
  27. 청구항 23 내지 청구항 26중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 방법은 암의 발달을 방지함으로써 암을 치료하는 방법.
  28. 청구항 23 내지 청구항 27중 어느 한 청구항에 있어서,
    암의 진행을 감소 혹은 방지함으로써 암을 치료하는 방법.
  29. 청구항 23 내지 청구항 28중 어느 한 청구항에 있어서,
    상의 재발을 감소 혹은 방지함으로써 암을 치료하는 방법.
  30. 청구항 23 내지 청구항 29중 어느 한 청구항에 있어서,
    암의 전파를 감소 혹은 방지함으로써 암을 치료하는 방법.
  31. 청구항 23에 있어서,
    암을 예방하는 방법.
  32. 청구항 23 내지 청구항 31중 어느 한 청구항에 있어서,
    백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 간암, 유방암, 두부 및 경부 암, 신경모세포종, 갑상선암, 피부암(악성 흑색종 포함), 구강 편평상피세포암, 방광암, 라이디히세포 종양, 쓸개암, 예를 들어 쓸개관암 또는 담관암, 췌장암, 결장암, 대장암 및 부인암(난소암, 자궁내막암, 나팔관암, 자궁암 및 자궁경부암 포함)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 암의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  33. 청구항 32에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성의 백혈병(급성 골수성 백혈병 또는 급성 비-림프구성 백혈병이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성의 백혈병(만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈 및 모발세포 백혈병으로 이루어진 그룹에서 선택된 암의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  34. 청구항 32에 있어서,
    상기 림프종은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  35. 청구항 31 내지 청구항 34중 어느 한 청구항에 있어서,
    암 발병 전 상태를 치료하기 위한 방법.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 암 발병 전 상태는 광선각화증, 바렛식도, 위축성 위염, 선천성 이상각화증, 철부족성 연하곤란, 편평태선, 경구 점막하 섬유증, 일광탄력섬유증, 자궁경부 이형성증, 백반증, 홍반증, 불분명한 징후의 단클론성 감마글로불린 장애, 단클론성 B-세포 림프구증가증, 골수이형성 증후군), 위와 관련한 암 발병 전 상태, 위축성 위염, 위궤양, 악성빈혈, 위 스텀프, 위 폴립 및 메네트리어병으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  37. 암 또는 암 발병 전 상태의 환자가 대한 NUC-1031을 사용한 암의 예방 혹은 치료의 혜택이 있는지를 결정하는 방법으로서,
    상기 방법은 CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하고, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 환자가 NUC-1031으로 치료될 수 있음을 나타내는 방법.
  38. 암 혹은 암 발병 전 상태의 환자에 대한 적절한 치료 방법을 결정하는 방법으로,
    상기 방법은 CSC의 존재에 대해 암 또는 암 발병 전 상태를 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하고, 상기 생물학적 샘플에서 상기 CSC의 존재는 적절한 치료 방법이 NUC-1031을 사용한 치료를 포함할 것이라는 것을 나타내는 방법.
  39. 청구항 38에 있어서,
    상기 생물학적 샘플은 CD34+, CD44+, CD133+, 또는 CD90+인 방법.
  40. 청구항 38 또는 청구항 39에 있어서,
    상기 생물학적 샘플에 존재하는 암 줄기세포는 Lin-/CD34+/CD38-/CD123+인 방법.
  41. 청구항 37 내지 청구항 40중 어느 한 청구항에 있어서,
    NUC-1031을 사용하여 암 또는 암 발병 전 상태를 예방 혹은 치료함을 더 포함하는 방법.
  42. 청구항 37 내지 청구항 41중 어느 한 청구항에 있어서,
    상기 암은 재발 혹은 난치성 암임 방법.
  43. 청구항 37 내치 청구항 42중 어느 한 청구항에 있어서,
    NUC-1031의 주당 복용량은 250mg/m2 내지 1000mg/m2인 방법.
  44. 청구항 43에 있어서,
    NUC-1031의 주당 복용량은 375mg/m2 내지 900mg/m2인 방법.
  45. 청구항 44에 있어서,
    NUC-1031의 주당 복용량은 500mg/m2 내지 825mg/m2인 방법.
  46. 암 치료용 NUC-1031,
    상기 NUC-1031은 치료의 적어도 첫 번째 사이클에 주당 500mg/m2 내지 1000mg/m2으로 사용되고, 그후 적어도 하나의 추가 치료 사이클에 상대적으로 낮은 용량으로 사용되는 NUC-1031.
  47. 청구항 46에 있어서,
    상기 암은 재발 혹은 난치성 암인 NUC-1031.
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 암은 재발 암인 NUC-1031.
  49. 청구항 47에 있어서,
    상기 암은 난치성 암인 NUC-1031.

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