JP6761852B2 - がん治療 - Google Patents
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Description
[NUC−1031]
化合物ゲムシタビン−[フェニル−ベンンゾイル−L−アラニニル]ホスフェート(NUC−1031とも略記され、または、商標名「Accelerin」としても呼称される)は、化学療法剤ゲムシタビンのプロチド(ProTide)誘導体である。ゲムシタビン−[フェニル−ベンンゾイル−L−アラニニル]ホスフェートは、ゲムシタビンの使用効果を制限する、固有且つ後天的抵抗機序の多くを排除すると考えられている(参照:WO2005/012327;[Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542)。概念的には、化合物ゲムシタビン−[フェニル−ベンンゾイル−L−アラニニル]ホスフェートは、ゲムシタビンモノホスフェートのプロドラッグであるが、必ずしもがん幹細胞に対するその作用機序を反映していない。
NUC−1031又は薬剤的に許容されるその塩は、単独で使用することができるが、通常医薬組成物の形で投与される。薬剤的に許容される補助薬、希釈剤又は担体と一緒に投与される。適切な医薬製剤を選択及び調製する従来の方法は、例えば、[Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs]M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988:に記載されている。
がん幹細胞は、時には「腫瘍開始細胞」と呼称されており、当業界に周知である。本明細書等において、用語「がん幹細胞」(本発明では、CSCと略記することもある)の広く受け入れられている意味は、非対称分裂によって自己再生能力を有しており、腫瘍の形成を開始し、かつ成熟した分化による非幹細胞がんを発生させる能力を有している細胞を意味している。
本発明は、NUC−1031がCSCsを標的にするのに使用することができることの最初の適用を提供する。NUC−1031がCSCsを標的にする能力は、明細書の実施例に記載した[臨床試験]に説明してある。
本発明は、NUC−1031を、がんの予防又は治療のために使用する医療的方法又は治療方法を提供するものである。本発明において、がんの[予防]は、がんの成長を阻止する目的で、がんの成長の前に使用されるNUC−1031の予防的適用に関するものと考えられる。一方、がんの[治療]は、がん細胞の増殖及び腫瘍成長を遅延又は阻止することによって、がんを軽減することを視野に入れた、がんが発生した後のNUC−1031の使用と考えられる。有利なことに、がんの治療は、がん細胞の数及び腫瘍のサイズの部分的又は全体的な減少をもたらす。がんの効果的な治療は、RECIST(固形腫瘍における奏効の判定基準)ルールに従って、疾患を「安定」にするか、又は「奏効」をもたらす。
本発明によるがんの予防は、本発明による多種多様な態様又は態様によるNUC−1031を使用するがんの前駆症状の治療によってもたらされる。
がんは、しばしば、前がん症状状の進行が先行する。前がん症状自体はがん性ではないが、がんのリスクを伴っている。遺伝性又は後天的な変化が蓄積すると、予め、正常細胞をCSC表現型に成長させる。従って、CSCsは、そのような前がん状及びがん性状態に存在し得る。
当業者は、がんの「治療」を評価するためには、多くの測定値があることを理解すると思う。単なる一例として、がんの発育、がんの進行、がんの再生、又はがんの増殖の低減または予防は、がんの効果的な治療を示すと考えられている。
CSCsは、広範ながんの生物学的活性を担っている。従って、広範ながんが、本発明によって予防又は治療される。
上述したように、本発明の或る態様は、特に、再発がん又は難治性がんの治療におけるNUC−1031の使用に関している。
治療的に有効なNUC−1031の量は、CSCsの死を誘発するのに十分な量でよい。或る態様において、特に、再発がん又は難治性がんの治療に関する態様において、治療的に有効なNUC−1031の量は、CSCsの死を誘発するのに、及び非幹がん細胞の死を誘発するのに十分な量でよい。
本発明の第11の態様は、がんの治療におけるNUC−1031の使用を提供するが、この場合、治療の開始時において、少なくとも治療の1サイクルにおいて、NUC−1031を、比較的高い投与量(約625mg/m2/週と1000mg/m2/週の間)で使用し、その後少なくとも更なる治療の1サイクルにおいて低週投与量に変える。このような投与計画は、CSCsを標的とすることによってがんの予防又は治療、或いは再発又は難治性がんの治療に使用される。
適当な態様において、本発明は、請求項1による、がんの一次治療としてCSCsを標的とするNUC−1031の使用に関する。
NUC−1031は、がんを予防又は治療するための広範な更なる治療剤と組み合わせて使用することができる。これら更なる治療剤には、生物学的薬剤、免疫治療剤、および化学治療剤があって、がんの予防または治療に使用される。
(a)血管新生阻害剤−任意選択的に、血管新生阻害剤は、(i)VEGF(血管内皮細胞増殖因子)経路抑制剤、任意選択的に、ベバシズマブ(血管内皮細胞増殖因子に対するモノクロナール抗体);(ii)チロシンキナーゼ抑制剤、任意選択的に、ソラフェニブ、スニチニブ、又はパゾパニブ;又は(iii)TOR抑制剤、任意選択的に、エベロリマム;
(b)アルキル化剤;
(c)抗代謝物;
(d)抗腫瘍抗生物質;
(e)トポイソメラーゼ;
(f)糸分裂抑制剤;
(g)モノクロナ−ル抗生物質;
(h)金属性剤、又は
(i)能動又は受動免疫療法
本発明者等による、「NUC−1031はCSCsを標的にすることができる」という発見によって、特定の患者が、再発又は難治性がんのようながんの予防又は治療において、NUC−1031から効果を受ける可能性が高いか否かを決定することができる多数の方法を可能にしている。
[実施例]
下記の臨床試験は、NUC−1031が、試験管内で、優先的にCSCsを標的にし、がん細胞の個体群に存在するCSCsの割合を減少させることを示している。
1.1 原発性急性骨髄性白血病芽球細胞におけるNUC−1031及びゲムシタビンのLD50値の比較
NUC−1031の、原発性急性骨髄性白血病(AML)芽球細胞に対する細胞毒性を評価した。NUC−1031及びゲムシタビンに関して、LD50値(培地の腫瘍細胞の50%を死滅させるに必要な濃度)を計算した。
前に治療を受けていないで、原発性急性骨髄性白血病(AML)と診断された患者から採取した骨髄サンプルをエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)内に採集した。AML芽球細胞を、Histopaque(Sigma,Poole,UK)を使用する密度勾配遠心で濃縮し、次いでウシ胎児血清(FBS)10%で補充したRoswell Park Memorial Institute 培地(RPMI)に維持した。前記細胞を、濃度0.25μMと10μMの間の濃度のゲムシタビン又はNUC−1031で処理し、48時間培養した。すべての培養物を、5%CO2の湿潤させた雰囲気、37℃で維持した。
前記細胞を採集し、CD34−フルオロセンイソチオシアネート(FITC)(BD Biosciences,Buckingham,UK)で標識し、次いで、アロコフィシアニン(APC)(Bioscience Ltd,Hatfield,UK)で標識したアネキシンVを4μL含む結合バッファー200μL中で再懸濁した。Accuri C6フローサイトメーター(Becton Dickinson,CA,USA)を使用して、CD34+AML細胞内でアポトーシスを定量化した。少なくとも10,000エベントを得た。次いで、FlowJo ソフトウェア(Tree Star Inc., Ashland,OR,USA)を使用して、データを解析した。すべてのLD50値(細胞50%を死滅させるのに要する薬剤濃度)を、用量−反応曲線から導出した。
CD34及びCD123の二重発現により、推定白血病幹細胞を同定した。これらの細胞のゲムシタビン及びNUC−1031の効果に対する相対感受性を、ゲムシタビン及びNUC−1031のモル比に対する、露出された後に生存可能として残存している原発性AML細胞の百分率関数として評価した。
NUC−1031及びゲムシタビンが、それぞれ、CSCsを標的にする能力を、AML及びKG1aにおいて検討した。この検討のために、特に、KG1a株を選択した。その理由は、細胞個体群の中のCSCsは、Lin−/CD34+/CD38−/CD123+免疫表現型を示し、それが、細胞個体群の中でCSCsを、非幹がん細胞(「バルクがん細胞」とも言われている)と容易に区別させるからである。
急性骨髄性白血病(AML)KG1a細胞株を、ペニシリン100単位/mL、ストレプトマイシン100μg/mL,及び20%のウシ胎児血清で補充したRPMI培地(Invitrogen, Paisley, UK)に維持した。次いで、96個の培養皿に、細胞を小分け(105細胞/100μL)し、それぞれ実験的に決定された濃度のNUC−1031又はゲムシタビンの存在下、湿潤させた5%二酸化炭素雰囲気において37℃で72時間培養した。更に、薬剤を添加していない対照培地で実行した。次いで、遠心分離によって細胞を採集し、アネキシンV検定を使用するフロー・サイトメトリーで分析した。
遠心分離により、培養した細胞を採集し、次いでカルシウム−富化バッファー195μL中で再懸濁した。次いで、5μLのアネキシンV(Caltag Medsystem,Botolph Claydon,UL)を、前記細胞懸濁液に添加し、暗所にて10分間培養して、洗浄した。細胞を、ヨウ化プロピジューム10μLを添加したカルシウム−富化バッファー190μL中で、最終的に再懸濁した。前述した二色免疫蛍光フロー・サイトメトリーで、アポトーシスを評価した。次いで、ヌクレオシドアナログ及びプロタイドそれぞれに対するLD50値(培養液中の細胞50%を死滅させるに要する投与量)を計算した。
それぞれ広範な濃度のヌクレオシドアナログ及びそれらのプロタイドの存在下にKG1a細胞を、72時間培養した。次いで、細胞を採集し、抗系統抗生物質(PE−cy7)、抗CD34(FITC),抗CD38(PE)、および抗CD123(PERCPcy5)から成るカクテールで標識した。次いで、白血病幹細胞(LSC)表現型を示すサブ個体群を確認し、培養物中に残っている全ての生存可能な細胞の百分率として表した。次いで、残存している幹細胞の百分率を、投与量−反応グラフにプロットし、プロタイドの効果を、親のヌクレオシドと比較した。
一元配置分散分析を使用して、これらの実験で得たデータを評価した。オムニバスK2テストを使用して、全てのデータを、ガウス分布又はガウス近似として確認した、LD50値を、非線形回帰及びS字状用量−反応カーブの最良適合分析の線から計算した。Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.,San Diego,CA)を使用してすべての統計的分析を実行した。
以下のデータは、現在までに使用されてきたあらゆる従来の治療法をもってしても難治性であるか又は再発をした進行性がんに罹患しているヒト患者におけるNUC−1031の臨床試験で得たものである。その結果は、NUC−1031が、難治性がんを上手く治療できることを示している。
NUC−1031は、5〜30分静脈内スロー大量注射で投与した。
●スケジュールA:NUC−1031は、1日、8日、15日を4週サイクルで投与した。
●スケジュールB:NUC−1031は、1日、5日、8日、12日、15日、19日を4週サイクルで投与した。
判定可能な患者は、NUC−1031を2サイクル以上受けた患者で、サイクル2の最後でRECIST1.1判定に対して評価可能であった。月単位で計算した病状奏功期間が“+”で表されている場合、これは直近の検査基準日の進行中の病状管理を示している。
女性(67歳)
2002年、悪性度2と診断された湿潤性乳管がん(ER+ve,HER2−ve)。
第1次選択治療で、彼女は外科手術を受け、補助薬としてエピルビシン+ドセタキセルの投与、放射線治療及びタモキシフェンによるホルモン療法の継続投与、次いで2010年までアナストロゾールの投与を受けた。
2010年、患者は、骨の転移性がんと診断され、一時的緩和放射線治療を受け、第2次選択治療としてイボンドロン酸及びフルベストラントの投与を受けた。
RECIST判定基準:安定疾患(12ケ月)
女性(58歳)
2009年、ステージ3の両側漿液性卵巣がんと診断された。2009年6月23日、この患者は、全腹部摘出術及び卵管卵巣摘出術を受けたが、切除不能大網沈着物はその箇所に残されたままであった。2009年10月、第1次選択化学治療で、カルボプラチン+パクリタキセルを6サイクル投与された。然しながら、最終治療サイクルで、カルボプラチンに対するアレルギー反応を起こした。
RECIST判定基準:安定疾患(15カ月)。
男性(43歳)
2009年、原発性胆管がんと診断された。ウイップル法を適用した。患者には補助薬ゲムシタビンを6サイクル投与した。2012年2月に再発した。患者には、2012年7月まで、CapeOx療法を行った。2012年の後で、CTスキャンが骨転移を示していた。これらの転移に対して、腰部まで一連の放射線治療で治療した。
RECIST判定基準:安定疾患(3カ月)。
男性(73歳)
2008年、大腸がんと診断された。2009年4月、FOLFOXの6サイクルに続いて、原発性腫瘍は除去された。右肝臓切除及び回腸瘻造設手術を行った2009年8月、更に外科手術を行った。2010年7月には、ピッコロ試験(パニツムマブ+イリノテカン)を行った。6カ月後、更なる合併症のために、高周波アブレーション(RFA)及び胆管ステンディング(stending)を受けた。2011年12月、患者は、(セツキシマブ+イリノテカン+5−FU)の7サイクル投与を受けた。然しながら、その後症状は進行した。
治療の遅れに続いて、および患者の便宜上の要望によって、500mg/m2の週間スケジュールに変更し、2サイクルは完了した。この治療期間中、患者は、血小板減少症(G3)(基準線で見られる脾腫大になる恐れがある)発症した。2013年2月25日、超音波スキャンは、脾腫大の結果としての血栓症を伴う恐れがある門脈の圧迫を示した。CEAが361から286へ、XA19.9が3.15から2.957へ小さくなった。
RECIST判定基準:安定疾患(3カ月)。
女性(37歳)
2012年未知の原発性後腹膜腫瘤及び転生性疾患と診断された。2012年8月から、ゲムシタビン+シスプラチンの4サイクル治療の後で、腫瘍は急速に進行した。
RECIST判定基準:安定疾患(3カ月)。
女性(60歳)
2012年子宮内膜がん(ステージIV、悪性度3)と診断された。2012年2月、患者は、骨盤腔内腫瘤に放射線治療及びカルボプラチン+パクリタキセルの6サイクル投与を受けた。2012年症状が進行すると、パクリタキセルの3サイクル投与を受けた。2013年1月、メゲースのサイクルの間症状は急速に進行した。
RECIST判定基準:安定疾患(9カ月)。
女性(67歳)
子宮がん肉腫(子宮の再発MMMT)及び肝臓、肺、及び傍大動脈リンパ節転移と診断された。2011年6月、広範性子宮全摘手術及び両側卵管卵巣摘出手術を受けた。2011年6月から2012年11月、患者は、補助薬、シスプティン及びドキソルビシンンの6サイクル投与を完了した(殆ど完全に寛解傾向をもって治療は良好な奏功を示した)。
RECIST判定基準:安定疾患(4カ月)
女性(48歳)
2013年、右側の腹痛の診断に続いて、ステージIV、悪性度3の胆管がんと診断された。CTスキャンは、肝臓、肺、および腹膜転移を示していた。2013年1月〜4月、患者は、シスプラチン+ゲムシタビンの3サイクル投与を受けたが、症状は急速に進展した。
RECIST判定基準:安定疾患(8カ月)。
女性(51歳)
2011年9月、手術不能の低分化扁平上皮子宮頚がん(ステージ2b、G2/3)と診断された。彼女は、シスプラチン(4サイクル)及び放射線治療を受け、担当臨床医から、「良好な奏効状態」であると言われた。
RECIST判定基準:部分寛解(9カ月、PFS 11カ月)
女性(51歳)
2012年、右半胸廓に再発性上皮様中皮腫があると診断された。ペルメトレキセド+カルボプラチンの4サイクル療法を受けた。2012年12月に進行すると、臨床試験に入り、ダサチニブを投与したが、非奏効で、症状は進行した。
進行性疾患
男性(54歳)
腹痛症状を診療していたが、2012年9月未知の原発性がんと診断された。
RECIST判定基準:部分寛解(20+月;PFS24+月)現在継続中
女性(60歳)
臨床試験から辞退。
RECIST判定基準:部分寛解(3カ月;PFS 10カ月)
女性(65歳)
2011年5月、扁平上皮細胞肺がんと診断された。2011年6月から10月まで、SQUIRE試験範囲で、ゲムシタビン+シスプラチンの6サイクル投与を受けた。2012年4月、疾患が再発した。右肺門に1回の緩和放射線治療を受け、2012年5月から9月まで、ドキセタキセルの6サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準:安定疾患(4カ月)
女性(61歳)
2008年、再発したステージ2a、悪性度2の卵巣の類内膜腺がんと診断。彼女は、カルボプラチン+パシリタキセルの6サイクル投与を受け、2008年10月終了した。2011年6月、再発し、胸膜、皮膜下肝臓、大網及び腸間膜腫瘍結節と告知され、ICON6臨床試験を勧奨され、カルボプラチン+パシリタキセル+/−セヂラニブの6サイクル投与を受けた。彼女は、治療への部分寛解に達した。CA125が上昇したこと及び進行性腹膜疾患のために治療を中断した2012年3月まで、セジラニブ投与を維持した。
部分寛解。
女性(51歳)
2012年4月、未知の原発性がんと診断。2012年4月から10月まで、CAPOX8サイクルを受けた。2012年10月、イリノテカンの投与を受け、更に2012年11月ベバシズマブの添加を受けたが、奏功はなかった。
進行性疾患。
男性(54歳)
2013年3月、右肺のT4N3M0類上皮型中皮腫と診断された。2013年5月〜8月まで、ペメトレキシド+シスプラチンの4サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準:安定疾患(4カ月)
女性(63歳)
2007年2月、肺及び膀胱転移を併発したT4N2大腸がんと断された。2007年11月、補助薬(補助薬)FOLFOXの12サイクルの投与を受けた。2009年骨盤内再発に進行し、カペシタビン投与を受けた。
RECIST判定基準:安定疾患(4カ月)
女性(46歳)
2009年12月、両方の卵巣が漿液性腺がんと診断された。両側卵管卵巣全摘出術及び大網切除術の後で、カブロプラチン+パシリタキセルの6サイクル投与を受け、2010年5月、完全奏効を達した。2011年6月、患者は再発し、カブロプラチン+パシリタキセルの6サイクル投与(ICON6臨床試験)を受けた。2012年12月、患者は、更に、ゲムシタビン+カブロプラチンの3サイクル投与を受けたが、カブロプラチンにアレルギー反応を起こし、薬剤をシスプラチンに変更した。彼女は、総計で6サイクルを終了し、2013年4月、部分寛解を達成した。続いて、6カ月のタモキシフェン投与を受けたが、2013年7月、CTスキャンは、新たな縦隔リンパ節転移及びCA124レベルの増加を示した。2013年10月のCTスキャンは、腹膜沈着のサイズが大きくなっていることを示した。
RECIST判定基準:安定疾患(8カ月)
女性(53歳)
2002年、多発性骨転移及び肝臓転移を伴った転移乳がん(ER及びPGR陽性)と診断。FEC投与、補助放射線治療及びタモキシフェン及びゴセレリンンの投与の6サイクルを受けた。2010年、新たな骨転移が検出され、ゾラデックス、レトロゾール、およびパミドロナートで治療した。2011年、ゾラデックス及びエキセメスタンに変更し、11月にファスロデックスを増加した。2012年、症状は更に進行し、カペシタビン+ゾメタ投与に続いて、パクリタキセルの3サイクルだけを受けた。2013年5月、ルカパリブによる治療を受けた。2013年7月、肝疾患が進行し、ゲマシタビン+カルボプラチンの3サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準:安定疾患(4カ月)
女性(62歳)
2012年、漿液性卵巣腺がんと診断。2012年7月、補助薬としてカルボプラチン+パクリタキセルの6サイクル投与を受け、完全奏功を達成した。2013年8月、進行性疾患、カルボプラチン+Caelyx(ドキソルビシン)開始、3サイクル後に進行した。
RECIST判定基準で安定疾患を示した(3カ月)。
女性(76歳)
臨床試験を断念。
男性(56歳)
2013年6月、食道の扁平上皮がんと診断された。2013年9月からシスプラチン+カペシタビンの3サイクル投与を受けた。腹膜及び肝臓転移を伴った進行性疾患。2013年10月、食道ステントを挿入して、嚥下困難症を管理した。
RECIST判定基準で安定疾患(2カ月)を示した。
女性(37歳)
2013年6月、肝臓、腹膜、および大動脈傍リンパ節点転移並びに肺小結節を伴った進行性胆管がんと診断された。6月、彼女は、肝生検を受けた。その結果、低分化胆管がんの恐れがあることを示し、幾つかの特徴は肝臓原発を示唆した。2013年7月、彼女は、ゲムシタビン及びシスプラチンの化学療法を開始し、6サイクルを受けたが、好中球減少症のため入院したので、サイクル5の幾つかは割愛した。
RECIST判定基準で安定疾患(3カ月)。
男性(20歳)
2012年12月、髄質細胞腎臓がんと診断された。2013年1月から7月まで、ゲムシタビン+パクリタキセル+カルボプラチンの投与5サイクルを受け、治療の間安定疾患を示した。G−CSFの介入を必要とする血小板減少症及び好中球減少症のため、患者の治療は遅れた。再発に続いて、2013年7月ゲムシタビン+ドキソルビシンの投与を開始したが、2サイクルの間、2013年9月進行した。
RECIST判定基準で安定疾患(5カ月)。
女性(70歳)
2013年3月、膵臓腺がんと診断された。2013年3月26日、ウイプル(Whipple)術を計画したが、広範囲の癒着のため、がんは切除できず、生検を行った。肝臓の楔状切除により、転移性疾患であることを確認した。組織学は、中分化がんであることを示した。2013年5月から10月まで、ゲムシタビンの6サイクル投与を受けた。2013年11月のCTスキャンは、患者は、膵臓腫瘍の部分寛解を示したが、肝臓の横左葉に新たな転移があることを示した。
RECIST判定基準で部分寛解(1カ月;PFS4カ月)。
女性(65歳)
2000年、再発ステージ3c、悪性度3の卵巣の漿液性腺がんと診断された。2000年11月、微小残存病変をのこしたまま、彼女は、複式子宮全摘術及び減量手術と一緒に両側卵管卵巣摘出術を受けた。2001年3月まで、カルボプラチン+パクリタキセルの週に3回の投与を6サイクル受けた。2002年再発に続いて、2003年3月の完全寛解まで、カルボプラチン+エトポシド投与を6サイクル受けた。2005年更に再発し、一層の減量手術を受けた後、カルボプラチン+ゲムシタビン×6サイクル投与を受け、2006年7月完全寛解を得た。2009年の再発に続いて、更に、脾臓摘出術を含む減量手術が必要になった。この後、カルボプラチン+ドキソルビシンの6サイクル投与を受け、完全寛解を得た。2010年に、手術不可能と考えられる右側外骨内血管の近傍の右骨盤内再発が発見された。患者は、カルボプラチン+パクリタキセルの6サイクル投与を受け、彼女は2011年4月に完了し、部分寛解を得た。2011年10月、彼女は、進行のエビデンスを示し、2012年3月迄、トポテカン6サイクル投与を受けた。この時点で、彼女は、水腎症のため右尿管ステントの挿入を行った。2012年6月、新たな両側肺転移を伴って、更に症状が進行した後、2013年3月まで、彼女は、カルボプラチン+パクリタキソル+ベバシズマブの週1回投与を受け、2013年9月まで、ベバシズマブ+レトロゾールを維持した。この後に、シクロホスファミド+ベバシズマブの3サイクル投与を受けたが、インターバルスキャンは、進行性疾患を示し、2013年11月11日、彼女の治療は中断した。
2014年1月右尿管ステントを変更した。
進行性疾患。
女性(69歳)
2013年5月、総胆管の障害となり、横断を引き起こす11cmの肝臓腫瘤を伴った肝内悪性度2の胆管がんと診断された。胆管ステントを挿入した。8月から12月まで、ゲムシタビン+シスプラチンの7サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準で安定疾患(4カ月)。
女性(54歳)
両側性わき窩リンパ節、肺及び肝臓転移を伴った転移性湿潤性乳管乳がん(ER及びPR+ve)と診断された。FEC×3サイクル、パクリタキセル×9サイクル、カペシタビン×8サイクル、エリブリン×3サイクル、およびゲムシタビン+カルボプラチン×1投与(dose)を受けた。化学療法における彼女の最後の投与は、2013年12月19日であった。登録前の最後のCTスキャンは、進行性疾患を示した。
RECIST判定基準で安定疾患(4カ月)。
男性(48歳)
2013年1月、転移性胆管がんと診断された。2013年2月、部分肝切除。BILCAP 試験観察アーム(胆道がん手術後の観察に伴うカペシタビンと比較)を開始し、ゲマシタビン及びシスプラチン×6サイクル投与を開始した。2013年11月、更に、彼はカペシタビン投与を開始した。然しながら、これは、2カ月彼が扁桃炎を発症したので停止した。更なる進行中、彼は、5FU×6週間投与を開始したが、肺、肝臓及び骨への転移を伴った進行性疾患を発症した。
女性(54歳)
ステージ4、悪性度3の乳頭状漿液性がんと診断された。2007年9月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴った総腹部摘出術を受けた。2001年3月まで、カルボプラチン+パクリタキセル×4サイクル受け、末梢神経障害のため、引き続いてカルボプラチン単独のサイクル投与を受け、2008年コースを終了した。2011年4月、再発した骨盤腔内腫瘤のため第2次減量手術を受けた。患者は、補助薬化学療法又は放射線治療を希望しなかった。2012年7月更に再発し、水腎症のためステントを挿入した。2012年8月、カルボプラチン+ゲンタマイシンの投与を開始した。2013年3月CTスキャンは、症状の進行を示した。2013年10月、患者は、カエリックスの6サイクルを終了した。2014年初期、胸水を伴った進行性疾患で、極めて規則正しいドレナージを必要とした。
RECIST判定基準で安定疾患(13カ月)。
女性(64歳)
2010年2月、7カ月に亘る未解決の咳の後で、肺(左下葉)の肺腺がんと診断された。2011年1月と2012年4月の間で、患者は、ゲフィチニブ250m投与を受けたが、進行性疾患と診断された。2012年4月から2012年11月までアファチニブ投与を受けた(然し、皮膚毒性のため投与量は減少)が、再度進行性疾患と診断された。咳がひどくなり、原発性病変が進行した後で、2012年11月から2013年6月まで、エルロチニブ投与を受けた。2013年6月、左眼に視覚異常と黒い影が観察され、脈絡膜転移があることが分かったので、彼女は、両眼に放射線治療を受けた。彼女の視力は改善した。2013年6月、ペメトレキシド+カルボプラチンの6サイクル投与を開始し、2014年2月6日までペメトレキシドを続行し、進行性疾患と診断された。
RECIST判定基準:部分寛解(5カ月)
男性(36歳)
2011年8月、大きな(20×19×9cm)の副腎がんと診断された。Ki6735−40%核分裂指数25/50hpf、Weiss score 6で、外縁部が0.3mmに拡がった腫瘍であるが、腎臓障害は起こしていない。2012年1月まで、補助薬ミトタンの投与を受けたが、吐気と下痢のため、停止した。2013年6月再発し、新たに肝臓に転移し、エトポシド+カルボプラチンの投与を開始した。
RECIST判定基準で安定疾患(11カ月)。
女性(63歳)
2000年、ステージ1aの卵巣の顆粒膜細胞腫瘍と診断され、両側卵管卵巣摘出術+大網切除術を伴う総腹部摘出術を受けた。2004年2月再発したので、BEP(ブレオマイシン+エトポシド+シスプラチン)の3サイクル投与を開始したが、症状進行。2004年7月二次減量術。
RECIST判定基準で安定疾患(8カ月)。
女性(41歳)
2013年11月、ステージ4の肝臓転移を伴った食道の扁平上皮がんと診断された。2013年12月から2014年4月迄、シスプラチン+カペシタビンの6サイクル投与を受けた。彼女の治療後のスキャンは、進行性疾患及び新しい肝臓沈着を示した。
進行性疾患。
女性(51歳)
2013年10月、肛門の転移性扁平上皮細胞がんと診断された。2013年10月から2014年3月迄、シスプラチン+5FUの6サイクル投与の後進行した。
進行性疾患。
男性(66歳)
2012年12月、ステージ4の食道がんと診断された。2013年1月から2013年7月迄、FOXを受け、部分寛解を得た。2014年4月進行性疾患を示した。食道ステントを挿入した。
RECIST判定基準で安定疾患(5カ月)。
女性(31歳)
2008年、結腸のT3N1M0腺がんと診断された。切除及びFOLFOXの12サイクル投与を受けた。投与は、2009年に終了した。2011年症状進行、FOLFOXの13サイクル(6個のサイクルは、アバスチンを含む)投与を受けた。2012年更に症状進行、FOLFOXの12サイクル(6個のサイクルは、アバスチンを含む)投与を受けた。2014年1月、肺及び椎骨への転移を伴った進行性疾患。脊椎への放射線治療を受けた。
進行性疾患。
女性(42歳)
2002年1月、ステージ2c、悪性度1の卵巣の乳頭状漿液性腺がんと診断された。2002年6月、両側卵管卵巣摘出術及び大網切除術を伴う総腹部摘出術を受け、補助薬剤カルボプラチン+パシリタキセルの6サイクル投与を受け、2002年6月に治療終了。
RECIST判定基準で安定疾患(10+カ月)。
女性(58歳)
2011年、ステージ3c、悪性度3の卵巣の漿液性がんと診断された。新補助薬剤カルボプラチン+タキソールの3サイクル投与を受けたが、サイクル3でタソールのアレルギーが発症した。2011年12月21日、後骨盤内容除去術、卵巣減量、初期吻合を伴う前方切除、および大網切除を受けた。2012年3月、カルボプラチン+タドセタキソールの3サイクル投与が終了した。2013年6月再発したので、2013年11月迄、カルボプラチン+カエリクスの6サイクル投与を受けた。2014年2月、CTスキャンは、再発性疾患を示したので、2014年3月迄、カルボプラチン+ゲムシタビンの3サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準で安定疾患(5カ月)
男性(54歳)
2014年1月リンパ節及び骨転移を伴った非小細胞肺腺がんと診断された。
女性(52歳)
2012年12月、ステージ4の子宮頸管の扁平上皮細胞がんと診断された。カルボプラチン+タキソールの化学療法を開始したが、2013年2月、毒性、特にタキソール(発疹及び痒み)からの毒性のために停止した。2013年3月から2013年7月迄、シスプラチン+トポテカンの6サイクル投与を開始し、安定疾患を達成した。2013年のCTスキャンは、疾患進行を示した。彼女は、総照射線量30グレイを10分割で照射して骨盤の放射線治療を受け、2013年11月に終了した。2013年12月ゲムシタビン+カルボプラチン投与を開始し、3サイクルを得た。然しながら、2014年2月のインターバルCTスキャンは、疾患進行を示した。
RECIST判定基準で安定疾患(7カ月)。
男性(83歳)
2014年1月、多発性肝臓転移を伴った肝臓がん(中分化型腺がん)と診断された。2014年1から6月迄、マエストロの臨床試験により一時緩和性化学療法(1日、8日及び15日にゲムシタビン及び+低酸素化TH302投与)を選択したが、進行性疾患を得た。
進行性疾患。
女性(53歳)
2012年、結腸がんと診断された。外科手術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、および回腸造瘻術を含む外科手術を受けた。2013年1月から7月迄、FOLFOXの12サイクルを開始した。2014年4月、発症再発に続いて、2014年4月から7月まで、FOLFIRI及びセツキシマブの8サイクル投与を受けた。全ての化学療法に対して激しい吐気と嘔吐をもよおした。
RECIST判定基準で安定疾患(3カ月)。
女性(78歳)
2011年5月、外陰部メラノーマ(クラークレベル4)及び同時に発症したステージ3bの卵巣がんと診断された。2011年8月から9月まで、カルボプラチン+パクリタキセル×3サイクルを開始し、その後、総腹式子宮切除術、両側卵管卵巣切除術、及び大網切開術を含む間隔減量術を受けた。次いで、彼女は、更に、カルボプラチン+パクリタキセルの3サイクルを受け、この治療は2011年11月に終了した。疾患が進行したので、2013年9から2014年2月まで、ゲムシタビン+カルボプラチン+アバスタチンの6サイクルを開始した。次いで、2014年4月から6月まで、カエリックスの2サイクル投与を受けた。
RECIST判定基準で安定疾患(3カ月)。
女性(38歳)
2011年6月、再発したステージ3の混合胎盤部及び類上皮トロボブラスト腫瘍(PSTT/ETT)と診断された。広範性子宮全摘手術及びリンパ節サンプリングに続いて、2011年6月から10月迄、パクリタキセル+シスプラチン(最終的にはパクリタキセル+エトポシド)によるアジュバント化学療法を受け、続いて、2012年11月、リンパ漏れの外科手術及び、2012年2月、両側尿管挿入術を受けた。
進行性疾患。
男性(65歳)
2011年5月、S状結腸のpT4b pNO中分化腺がんとの最初の診断を受けた。2011年11月、前方切除術を受け、2012年1月、FOLEOX化学療法を開始した。3サイクルの後で、抹消神経障害を発症した。5FUの単剤治療に変更した。下痢と倦怠感のため、治療の遅延というトラブルが発生した。5FUの3カ月の投与後、安定したマーカ奏効を示したが、2012年7月のCTスキャンでは、混合奏効を示した。2013年5月迄、治療をしないでも安定を維持したが、CTスキャンは、進行を示して、腫瘍マーカーレベルが2倍になっていた。再度、5FU+アバスチンを投与した。これは、2013年10月に終了した。治療は複雑で、数多くの入院を繰り返し、胸部感染及び胸部痛を伴った。2014年3月から7月まで、セツキシマブの8サイクルを受けた。CTスキャンは、疾患進行を示したので、5FU+アバスチンに変更した。2014年6月、腹腔内転移性沈着物の癒着のため、開腹術及び癒着剥離術を受けた。更に、アバスチンのサイクルを受けたが、CEA腫瘍マーカが上がったので、中断した。多くの併存疾患、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、うっ血性心不全を発症した。
RECIST判定基準で安定疾患(8+カ月)。
男性(38歳)
2012年2月24日、近位右脛骨の骨肉腫との診断を受けた。2012年2月から11月迄、シスプラチン+ドキソルビン+メソトレキサンの6サイクルを受けた。2012年11月、近位脛骨交換を行って、ポスト化学療法を6カ月間受けた。2014年8月のCTスキャンは、新たな肺内及び心膜病変、下大静脈及び右心房に隣接する病変を伴った転移性再発を示した。
RECIST判定基準で安定疾患(7+カ月)。
男性(60歳)
2011年5月、T3N3M1b右肺の非小細胞癌腫(腺がん)と診断され、2013年2月EGFR野生型と判定。2013年2月から12月迄、ペメトレキシド及びシスプラチンの10サイクルを受けた。その後、胸部一時緩和の放射線治療を受けた。2014年1月から5月迄、ドキセタキセルアームのPOPLAR試験の臨床試験に登録された。
RECIST判定基準で進行性疾患。
女性(45歳)
2011年5月、大腸がんと診断された。2011年8月、ネオアジュバントカペシタビン及び放射線治療を受け、次いで、2011年12月、一時減量術を受けた。2012年1月から7月迄、アジュバント治療を受けた。2013年4月、単一の肺再発を発症したので、切除した。2013年7月、幾つかの真皮及び皮下がん沈着物と共に、右頭頂後頭再発が発見され、除去した。2013年9月から、FOLFIRIを伴ったセツキシマブを開始し、2014年9月迄、セツキシマブを維持した。2014年9月、脳転移治療のためがんマナイフ治療を受けた。無症候性神経性症状である。
RECIST判定基準で安定疾患(7+カ月)。
Claims (14)
- がんの治療におけるがん幹細胞を標的とするために使用される医薬組成物であって、NUC−1031(ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル]ホスフェート)を含有する医薬組成物。
- 前記がんの治療が、ヒト患者の再発性又は難治性がんの治療である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療が、ヒト患者の再発性がんの治療である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記がん幹細胞を標的とするとは、がん幹細胞を死滅させることである、請求項1〜3のいずれか1項で使用される医薬組成物。
- 前記がんの治療が、がんの発生を低減又は防止することである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療が、がんの進行を低減又は防止することである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療が、がんの再発を低減又は防止することである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療が、がんの増殖を低減又は防止することである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺がん、皮膚がん(含むメラノーマ)、口腔扁平上皮がん、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞がん又は胆管がんを含む胆道がん、膵臓がん、大腸がん、結腸直腸がん、吃肉腫、及び卵巣がん、子宮内膜がん、卵管がん、子宮がん、及び子宮頸がんを含む婦人科がんから成る群から選択されたがんの治療である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(急性骨髄白血病又は急性非リンパ性白血病としても知られる)、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病(慢性骨髄白血病、慢性骨髄球白血病又は慢性顆粒球性白血病)、慢性リンパ性白血病、単芽球性白血病、及び有毛細胞白血病、特に急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫は、ホジキン(Hodgkin)リンパ腫、非ホジキン(non−Hodgkin)リンパ腫、バーキット(Burkitt)リンパ腫、及び小リンパ球性リンパ腫から成る群から選択される請求項9に記載の医薬組成物。
- NUC−1031の週間投与量は、250mg/m2と1000mg/m2との間である請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- NUC−1031の週間投与量は、375mg/m2と900mg/m2との間である請求項12に記載の医薬組成物。
- NUC−1031の週間投与量は、500mg/m2と825mg/m2との間である請求項13に記載の医薬組成物。
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