JP7367910B2 - がんの処置 - Google Patents
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Description
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して評価することを含み、生体試料中のがん幹細胞の存在は、患者が本発明の化合物による処置から利益を得ることを示す方法を提供するものである。
患者におけるがんまたは前がん状態を表す生体試料を、がん幹細胞の存在に関して評価することであって、生体試料中のがん幹細胞の存在は、好適な処置レジメンが本発明の化合物による患者の処置を含んでいると判断することを含む方法を提供するものである。
プロタイド化合物
「プロタイド」という用語は、当該技術分野において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体のアリールオキシホスホロアミデート誘導体を意味するものとして容易に理解される。したがって、プロタイドは、式(I)に従う構造を有する化合物:
(式中、
R1は、アリールであり、
R2は、C1~C24-アルキル、C3~C24-アルケニル、C3~C24-アルキニル、C0~C4アルキレン-C3~C6-シクロアルキル、またはC0~C4-アルキレン-アリールであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1~C6-アルキル、およびC1~C3-アルキレン-R6から選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、3から6員シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
R5は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であり、
R6は、独立して、アリール(例えば、フェニル)、イミダゾール、インドール、SRa、ORa、CO2Ra、CO2NRaRa、NRaRb、およびNH(=NH)NH2から選択され、かつ
あらゆるアリール基は、フェニルまたはナフチルのいずれかであり、あらゆるフェニルまたはナフチル基は、任意選択で、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa 、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、C2~C4-アルキニル、およびC1~C4-ハロアルキルから選択される1から4個の置換基で置換されており、
Raは、それぞれの出現時に独立して、HおよびC1~C4-アルキルから選択され、Rbは、それぞれの出現時に独立して、H、およびC1~C4-アルキル、およびC(O)-C1~C4-アルキルから選択される)であり得る。
(式中、
W1およびW2は、それぞれ独立して、-P(=O)(U)(V)およびHからなる群から選択される。ただし、W1およびW2のうちの少なくとも1つが、-P(=O)(U)(V)であることを条件とし、
UおよびVは、W1およびW2のそれぞれに関して独立して、以下の(a)および(b):
(a)Uは、-OArであり、Vは、-NRD-CRARB-C(=O)ORCであり、
Arは、C6~30アリールおよび5~30ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、
RAおよびRBのそれぞれは、独立して、H、ならびにC1~20アルキル、C6~30アリールC1~6アルキル、C2~20アルケニル、C1~20アルコキシ、C1~20アルコキシC1~20アルキル、C1~20アルコキシC6~30アリール、C2~20アルキニル、C3~20シクロアルキルC6~30アリール、C6~30アリールオキシおよび5~20ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、
RCは、H、ならびにC1~20アルキル、C6~30アリールC1~20アルキル、C2~20アルケニル、C1~20アルコキシC1~20アルキル、C1~20アルコキシC6~30アリール、C2~20アルキニル、C3~20シクロアルキルC6~30アリールおよび5~20ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、
RDは、H、ならびにC1~20アルキル、C6~30アリールC1~20アルキル、C2~20アルケニル、C1~20アルコキシ、C1~20アルコキシC1~20アルキル、C1~20アルコキシC6~30アリール、C2~20アルキニル、C3~20シクロアルキルC6~30アリール、C6~30アリールオキシおよび5~20ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されており、かつ
(b)UおよびVのそれぞれは、独立して、-NRERFから選択され、
REは、HおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、RFは、-CRGRHCO2RIであり、RGおよびRHは、独立して、Hを含む天然型のアルファアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、RIは、H、ならびにC1~20アルキル、C6~30アリールC1~20アルキル-、C2~20アルケニル、C1~20アルコキシC1~20アルキル、C1~20アルコキシC6~30アリール、C2~20アルキニル、C3~20シクロアルキルC6~30アリールおよび5~20ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択的に置換されているか、または
REおよびRFは、それらが結合しているN原子と一緒になって、5から8個の環原子を含む環部分を形成するようになっている群から選択され、
Qは、O、S、およびCRJRKからなる群から選択され、RJおよびRKは、独立して、H、F、およびC1~6アルキルから選択され、
XおよびZは、独立して、H、OH、F、Cl、Br、I、C1~6アルキル、-NRLRMからなる群から選択され、RLおよびRMは、独立して、H、およびC1~6アルキル、および-SRNから選択され、RNは、HおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、かつ
Yは、H、OH、F、Cl、Br、I、-OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C2~8アルキニル、-NRORPからなる群から選択され、ROおよびRPは、独立して、H、およびC1~6アルキル、および-SRQから選択され、RQは、HおよびC1~6アルキルからなる群から選択されるか、
または式(II)の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも、本発明の範囲から明示的に除外される。
Qは、独立して、O、NRa、およびCH2から選択され、
R7は、独立して、ORa、SRa、NRaRb、ハロ(例えばF)、シアノ、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、およびC2~C4-アルキニルから選択され、
R8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたピリミジンまたは置換されたプリンを形成し、プリンまたはピリミジンは、ORa、SRa、NRaRb、ハロ、シアノ、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、およびC2~C4-アルキニルから選択される1から5個の基で置換されている)。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4は、式(I)の化合物に関して上で記載した通りである)
であってもよい。NUC-1031は本発明の範囲から除外されるため、誤解を避けるために記すと、プロタイドが式(III)の化合物である場合、R1が非置換のフェニルであり、R2が非置換のベンジルであり、R3がMeであり、R4がHである場合は該当し得ない。式(III)のプロタイドは、ゲムシタビンの誘導体である。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4は、式(I)の化合物に関して上で記載した通りである)
であってもよい。式(IV)のプロタイドは、FUDRの誘導体である。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4は、式(I)の化合物に関して上で記載した通りである)
であってもよい。式(V)のプロタイドは、クロファラビンの誘導体である。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4は、式(I)の化合物に関して上で記載した通りである)
であってもよい。式(VI)のプロタイドは、フルダラビンの誘導体である。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4は、式(I)の化合物に関して上で記載した通りである)
であってもよい。式(VII)のプロタイドは、クラドリビンの誘導体である。
(CPF581),
(CPF381), および
(CPF585)
(CPF447),
(CPF720); および
(CPF727)
(CPF762)
(CPF775)
(CPF782)
(CPF791)
(CPF793)
本発明は、本発明の化合物をがん幹細胞の標的化のために使用することができるという第1の指標を提供するものである。本発明の化合物のがん幹細胞を標的化する能力については、異なる濃度のプロタイド化合物による処置を、生き残ったCD34+/CD38-/CD123+細胞の割合について調査する研究において例証した。これを、本明細書の他の部分において開示されている実施例において示す。
別途「腫瘍始原細胞」と呼ばれることもあるがん幹細胞は、当業者には周知である。本明細書において使用される場合、「がん幹細胞」という用語は、非対称分裂を通じて自己再生する能力、腫瘍形成を開始する能力、および分化によって、より成熟した非幹細胞がんの後代をもたらす能力を保有する細胞であるという、広く受け入れられている意味に解釈されるべきである。
本発明は、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物が、がんの予防または処置のために使用される、医学的使用および処置の方法を提供するものである。本発明の文脈において、がんの「予防」とは、がんの発生前に、がんの発生を停止する目的をもって使用される、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の予防的適用に関するものとみなされるべきである。他方で、がんの「処置」とは、がんが発生した後の、がん細胞の増殖、および腫瘍成長を減速または停止することによって、がんを緩解することを目指す、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用に関するものと解釈される。有利なことに、がんの処置は、がん細胞の数および腫瘍サイズにおける部分的または完全な低減を引き起こし得る。がんの有効な処置は、RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours、固形腫瘍における応答評価基準)のルールに従って、「安定化する」または「応答する」疾患をもたらすことができる。
本発明によるがんの予防は、本明細書に記載される本発明の様々な態様、または実施形態に従って、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物を使用する、前がん状態の処置によって成し遂げられる。
がんと言えば、前がん状態の発生が先行することが多く、この前がん状態自体は、がん性ではないものの、がんのリスクの増加と関連付けられる。遺伝的変化または後成的変化の蓄積によって、以前は正常であった細胞が、がん幹細胞表現型を発生させることがある。したがって、がん幹細胞は、がん状態だけでなく、そのような前がん状態にも存在することがある。
当業者であれば、がんの「処置」について評価することができる測定法が多く存在することを理解していると思う。単なる例示として、がんの発生、がんの進行、がんの再発、またはがんの増殖の任意の低減または予防が、有効ながんの処置を示しているとみなすことができる。
本発明の主題であるプロタイド化合物は、有益な抗がん活性を実証しており、一部は、それらの元となる化合物と比較して、上昇した抗がん活性を実証している。これらのプロタイド化合物によって呈される抗がん活性には、がん幹細胞および非幹がん細胞の両方に関して観察される活性が含まれる。
上述したように、本発明のある特定の態様および実施形態は、特に、再燃がんまたは難治性がんの処置における、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の使用に関する。
本明細書で定義されているようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん細胞の死を誘発するのに十分な量であり得る。本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘発するのに十分な量であり得る。一部の実施形態、特に再燃がんまたは難治性がんの処置に関する実施形態において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘発し、また非幹がん細胞の死も誘発するのに十分な量であり得る。
好適な実施形態として、本明細書で定義されているようなプロタイド化合物を、がんの第一選択処置として、がん幹細胞を標的化するために使用することができる。
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物は、がんの予防または処置のための、幅広いさらなる治療剤と組み合わせて使用されてもよい。これらの治療剤としては、がんの予防または処置のために使用することができる、生物学的薬剤、免疫療法剤、および化学療法剤が挙げられる。
(a)抗血管新生薬であって、任意選択で、(i)VEGF経路の阻害剤、任意選択でベバシズマブ、(ii)チロシンキナーゼ阻害剤、任意選択でソラフェニブ、スニチニブもしくはパゾパニブ、もしくは(iii)mTOR阻害剤、任意選択でエベロリムスである、抗血管新生薬、
(b)アルキル化剤、
(c)抗代謝剤、
(d)抗腫瘍性抗生物質、
(e)トポイソメラーゼ、
(f)有糸分裂阻害剤、
(g)モノクローナル抗体、
(h)金属剤、または
(i)能動もしくは受動免疫療法。
本明細書で定義されるようなプロタイド化合物はがん幹細胞を標的化することができるという本発明者らの知見によって、特定の患者が、がん、例えば再燃がん、または難治性がんの予防または処置において、本明細書で定義されるようなプロタイド化合物の受容から利益を得る可能性が高いかどうかを決定できるいくつかの方法が可能となっている。
本明細書において考察されるプロタイドは、WO2005/012327、WO2012/117246、およびWO2006/100439に記載の方法に従って、またはそれらと同様に合成することができる。
1 プロタイド化合物によるがん幹細胞の優先的な標的化
以下の研究は、本明細書において定義されるようなプロタイド化合物の、インビトロでCSCを優先的に標的化し、それによってがん細胞の集団中に存在するCSCの割合を低減する能力について例証している。本発明によって包括されるプロタイド化合物のがん幹細胞標的化能力を、比較用プロタイド化合物、NUC-1031のものと比較する。
本明細書において定義されるようなプロタイド化合物、および比較用プロタイド化合物NUC-1031を、急性骨髄白血病(AML)芽球の一次培養物に対するそれらの細胞傷害性効果に関してアッセイした。本発明のプロタイド化合物およびそれらの元となる親化合物に関して、LD50値(培養物中の腫瘍細胞の50%を殺傷するのに必要とされる濃度)を計算した。確認できるように(下に提示される)、プロタイド化合物のうちある特定のものは、それらの元となる親化合物よりも大きい効能を呈した。本明細書において定義されるようなプロタイド化合物(およびそれらの親化合物)のLD50値を、比較用プロタイド、NUC-1031およびその親化合物ゲムシタビンと比較した。
新たに診断された、以前には未処置である、急性骨髄白血病(AML)患者から、骨髄試料を、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)中に採集した。AML芽球を、Histopaque(Sigma、Poole、UK)を使用する密度勾配遠心分離で濃縮し、続いて、10%ウシ胎児血清(FBS)を補充したRoswell Park Memorial Institute培地(RPMI)において維持した。細胞を、ある範囲の実験濃度の、プロタイド化合物(本発明によって包括されるもの、または比較用プロタイド、NUC-1031のいずれか)、またはプロタイドの親化合物で処置し、48時間インキュベートした。すべての培養物を、5% CO2の加湿雰囲気中で、37℃に維持した。
細胞を収集し、CD34-フルオレセインイソチオシアネート(FITC)(BD Biosciences、Buckingham、UK)で標識し、次いで、アロフィコシアニン(APC)(eBioscience Ltd、Hatfield、UK)で標識したアネキシンVを4μL含有する結合バッファー200μL中に再懸濁させた。Accuri C6フローサイトメーター(Becton Dickinson、CA、USA)を使用して、CD34+AML細胞におけるアポトーシスを定量化した。少なくとも10,000イベントを得て、続いて、FlowJoソフトウェア(Tree Star Inc.、Ashland、OR、USA)を使用して、データを分析した。すべてのLD50値(細胞のうち50%を殺傷するのに必要とされる薬物の濃度)を、用量応答曲線から導出した。
CD34およびCD123の二重発現によって、仮想的白血病幹細胞を特定した。これらの細胞の、プロタイドおよびそれらの親化合物の効果に対する相対的感受性を、モル等量のそれぞれの薬剤に対して曝露した後に生存可能なままであったこれらの細胞の百分率の関数として評価した。
NUC-1031およびゲムシタビンそれぞれの、CSCを標的化する能力について、AML細胞系KG1aにおいて調査した。この研究のために、KG1a細胞系が特に選択されたが、その理由は、集団内のCSCがLin-/CD34+/CD38-/CD123+免疫表現型を呈し、これにより、CSCを集団内で非幹がん細胞(「大部分の」がん細胞とも呼ばれる)から容易に区別することができるためである。
急性骨髄白血病(AML)KG1a細胞系を、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および20%ウシ胎児血清を補充したRPMI培地(Invitrogen、Paisley、UK)において維持した。続いて、細胞を96ウェルプレートに分割し(細胞105個/100μL)、それぞれの化合物について実験的に決定された濃度のNUC-1031、またはゲムシタビンの存在下で、5%二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で72時間インキュベートした。加えて、薬剤を添加していない対照培養も実行した。続いて、遠心分離によって細胞を収集し、アネキシンVアッセイを使用して、フローサイトメトリーによって分析した。
培養した細胞を、遠心分離によって収集し、次いで、カルシウムリッチバッファー195μl中に再懸濁させた。続いて、5μLのアネキシンV(Caltag Medsystems、Botolph Claydon、UK)を細胞懸濁液に添加し、細胞を、暗中10分間インキュベートした後、洗浄した。最後に、細胞を、10μLのヨウ化プロピジウムと一緒に、カルシウムリッチバッファー190μL中に再懸濁させた。先に記載したような二色免疫蛍光フローサイトメトリーによって、アポトーシスを評価した。続いて、それぞれのヌクレオシド類似体およびプロタイドのLD50値(培養物中の細胞の50%を殺傷するのに必要とされる用量)を計算した。
幅広い濃度の、それぞれのヌクレオシド類似体およびそれらそれぞれのプロタイドの存在下において、KG1a細胞を72時間培養した。次いで、細胞を収集し、抗lineage抗体(PE-cy7)、抗CD34(FITC)、抗CD38(PE)、および抗CD123(PERCP cy5)のカクテルで標識した。続いて、白血病幹細胞(LSC)の表現型を発現する部分集団を特定し、培養物中に残されたすべての生細胞の百分率として表現した。次いで、残存する幹細胞の百分率を、用量応答グラフにプロットし、がん幹細胞の割合を、様々な濃度のプロタイド、およびそれらそれぞれの親化合物にまたがって、それらががん幹細胞を優先的に標的化するかどうかを決定するために比較した。
一元配置分散分析を使用して、これらの実験において得られたデータを評価した。オムニバスK2試験を使用して、すべてのデータをガウス分布またはガウス近似として確認した。LD50値を、S字状用量応答曲線の非線形回帰、およびベストフィットライン分析から計算した。すべての統計的分析は、Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.、San Diego、CA)を使用して行った。
チオイノシンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した(図1A)。
クロファラビンのプロタイド誘導体であるCPF-727は、親化合物の効能と有意差のない効能を呈したが、一方で、プロタイド、CPF-448およびCPF-720は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した(図2A)。CPF-448の異性体AおよびBの特性のさらなる調査によって、これらは両方とも、親化合物よりも効能が有意に低いが、異性体Aは異性体Bよりも効能が有意に高いことが示された。
クラドリビンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した(図4A)。
フルダラビンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した(図5A)。
チオグアノシンのプロタイド誘導体は、親化合物と比較すると、低減された効能を呈した(図6A)。
FUDR、およびプロタイド、CPF-585、CPF-373(異性体A)、CPF-373(異性体B)、CPF-381、またはCPF-581(すべてFUDRに由来する)のインビトロ効能について研究したところ、CPF-585以外のプロタイド誘導体のすべてが、FUDRよりも有意に大きい効能を有することが見出された(図7A)。例えば、CPF-581のLD50値は、0.027μMであることが見出され、1.18μMに等しいFUDRのLD50値と比較すると、CPF-581はFUDRよりも50倍を超えて効能が高いことが示された。
KG1a細胞において、NUC-1031(およびその精製された異性体)は、ゲムシタビンと比較した場合、上昇したインビトロ効能を示した(図8A)。しかしながら、NUC-1031の未分離混合物と、精製された異性体との間に、効能における有意差は存在しなかった。
以下のデータは、現在まで使用されてきたあらゆる従来の療法にとって難治性であるか、またはその上で再燃した進行がんの進行を有するヒト患者における、NUC-1031の臨床研究において生み出された。この結果は、NUC-1031の、難治性がんを成功裏に処置する能力を明確に例証している。
・スケジュールA:NUC-1031を、4週サイクルの1日目、8日目、15日目に投与した。
・スケジュールB:NUC-1031を、4週サイクルの1日目、5日目、8日目、12日目、15日目、19日目に投与した。
評価可能な患者は、NUC-1031を2サイクル以上受容し、したがって、サイクル2の最後にRECIST 1.1評価に関して適格であった患者であった。疾患応答期間は、月単位で測定されているが、後ろに「+」が付けられている場合、これは最終来院日時点で疾患制御が進行中であることを示している。
女性(67歳)
2002年、グレード2の浸潤性乳管癌と診断された(ER+ve、HER2-ve)。第一選択処置として、彼女には外科手術が施され、アジュバントとしてエピルビシン+ドセタキセル、放射線療法、およびタモキシフェンによる維持ホルモン療法、次いで2010年までアナストロゾールを受容した。2010年、患者は骨の転移性疾患と診断され、姑息的放射線療法で処置され、第二選択処置として、イバンドロネート(ibondronate)およびフルベストラントを開始した。
RECISTによる安定疾患(12カ月)。
女性(58歳)
2009年、ステージ3c(グレード3)の両側漿液性卵巣がんと診断された。2009年6月23日、患者には、腹式子宮全摘出術および卵管卵巣摘出術が行われたが、切除不能な大網沈着物はインサイチュに残された。
RECISTによる安定疾患(15カ月)。
男性(43歳)
2009年、原発性胆管細胞癌と診断された。ウィップル法を行い、患者にはアジュバントとして6サイクルのゲムシタビンが与えられた。2012年2月に疾患が再発し、患者にはCapeOxが開始され、2012年7月まで続いた。その年の後ほど、CTスキャンが骨転移を示し、これらの転移は腰背部への一連の放射線療法によって処置された。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
男性(73歳)
2008年、結腸直腸がんと診断された。2009年4月、6サイクルのFOLFOXの後に、原発性腫瘍は除去された。2009年8月、さらに外科手術を行い、右肝切除術および回腸瘻造設術を行った。2010年7月、PICCOLO試験(パニツムマブ+イリノテカン)に参加した。6カ月後、さらなる合併症のために、高周波アブレーション(RFA)+胆道ステント術を受容した。2011年12月、彼は7サイクルのセツキシマブ+イリノテカン+5-FUを受容したが、その後も疾患は進行した。
処置の遅れに従い、また患者の便宜上の要望によって、500mg/m2の週間スケジュールに彼は変更され、2サイクルを完了した。処置期間中、彼は血小板減少症(G3)を発症した(ベースラインで見られた脾腫に関連する可能性がある)。2013年2月25日、超音波スキャンにより、脾腫の結果としての血栓症の可能性による門脈の圧迫が示された。CEAは361から286に低減され、CA19.9は3,151から2,957に低減された。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
女性(37歳)
2012年、原発不明の後腹膜腫瘤および転移性疾患と診断された。2012年8月からの4サイクルのゲムシタビン+シスプラチンの後に、腫瘍は急速に進行した。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
女性(60歳)
2012年、子宮内膜がん(ステージIV、グレード3)と診断された。2012年2月、患者は、骨盤腔内腫瘤に対する放射線療法、および6サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを受容した。2012年11月、疾患が進行すると、3サイクルのパクリタキセルを受容し、その後、2013年1月、メゲースのサイクル中に疾患が急速に進行した。
RECISTによる安定疾患(9カ月)。
女性(67歳)
子宮癌肉腫(子宮の再発MMMT)、ならびに肝臓、肺、および傍大動脈リンパ節転移と診断された。2011年6月、広汎性子宮全摘出術および両側卵管卵巣摘出術の外科手術を行った。2011年6月から2012年11月、患者は、アジュバント、シスプラチンおよびドキソルビシンを受容し、6サイクルを完了した(処置に対して良好に応答し、ほぼ完全に緩解した)。
2012年6月、前方臓器摘出術、直腸解剖、ならびに端々吻合術による回腸導管修復および形成術のさらなる外科手術を受けた。2012年6月、彼女にはさらなる外科手術が行われ、彼女の回腸導管への尿管の移植を伴う開腹手術および直腸瘻のためのHartman法を受けた。2013年3月、週1回のパクリタキセルを6サイクル完了したが、この処置期間を通じて腫瘍は進行した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(48歳)
2013年、右側の腹部痛の調査後に、ステージIV、グレード3の胆管細胞癌と診断された。CTスキャンは、肝臓、肺、および腹膜転移を示した。2013年1月から4月、患者は3サイクルのシスプラチン+ゲムシタビンを受容したが、疾患は急速に進行した。
RECISTによる安定疾患(8カ月)。
女性(51歳)
2011年9月、手術不能の低分化型扁平上皮子宮頸がん(ステージ2b、G2/3)と診断された。彼女は、シスプラチン(4サイクル)+放射線療法によって処置され、担当臨床医から「良好な応答」を有していると言われた。
患者は、NUC-1031の開始前および処置中の両方において、両側の金属製尿管ステントに起因する、反復性尿路感染症の問題を抱えていた。
RECISTによる部分応答(9カ月、PFS 11カ月)。
女性(51歳)
2012年、患者は右半胸郭に再発性類上皮型中皮腫があると診断された。4サイクルのペメトレキセド+カルボプラチンを受容した。2012年12月に進行すると、臨床研究に参加し、ダサチニブを受容したが非応答性であり、疾患進行を有していた。
進行性疾患。
男性(54歳)
腹部痛の症状について調査していたところ、2012年9月に、原発不明がんと診断された。
サイクル10から、用量をさらに500mg/m2に低減し、所望される効果が得られ、さらに10サイクルを完了した(合計19)。
RECISTによる部分応答(20カ月+、PFS 24カ月+)進行中。
女性(60歳)
2011年9月、肺、肝臓、および副腎転移を伴った肺腺癌と診断された。縦隔、腹腔内、および頸部リンパ節にも疾患を有していた。患者には、2011年12月に胸膜癒着術が行われ、その後、彼女は、3サイクルのシスプラチン+ペメトレキセドを2012年3月に完了し、部分応答を達成した。2012年3月から9月まで、彼女は、合計6サイクルのドセタキセルを受容し、部分応答が得られた。2013年4月、彼女は疾患進行を有し、ドセタキセルに再挑戦したが、2サイクルのドセタキセルの間にも進行した。
標的病巣は縮小を続け、これは、サイクル2およびサイクル4後のCTスキャンによって証明された。この段階で、RECIST評価は応答を安定疾患と分類した。
RECISTによる部分応答(3カ月、PFS 10カ月)。
女性(65歳)
2011年5月、肺扁平上皮がんと診断された。2011年6月から10月まで、SQUIRE試験において、6サイクルのゲムシタビン+シスプラチンを受容した。2012年4月、疾患が再燃し、右肺門に単回照射の姑息的放射線療法を受容し、2012年5月から9月まで、6サイクルのドセタキセルを受容した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(61歳)
2008年、再発したステージ2a、グレード2の卵巣の類内膜腺癌と診断された。彼女は、6サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを受容し、2008年10月に完了した。2011年6月、彼女は再燃し、胸膜、皮膜下肝臓、大網、および腸間膜腫瘍結節を有することを告知され、ICON6研究に募集され、6サイクルのカルボプラチン+パクリタキセル+/-セジラニブを受容した。彼女は、療法に対する部分応答を達成した。2012年3月まで維持セジラニブを継続したが、CA125が上昇したこと、および進行性腹膜疾患に起因して、処置を中断した。
部分応答。
女性(51歳)
2012年4月、原発不明がんと診断された。2012年4月から10月まで、8サイクルのCAPOXを受容した。2012年10月、イリノテカンを受容し、2012年11月にはベバシズマブを追加したが、応答はなかった。
進行性疾患。
男性(54歳)
2013年3月、右肺のT4N3M0類上皮型中皮腫と診断された。2013年5月から8月まで、4サイクルのペメトレキセド+シスプラチンを受容した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(63歳)
2007年2月、肺および膀胱転移を伴った、T4N2結腸直腸がんと診断された。2007年11月、12サイクルのアジュバントFOLFOXを受容した。2009年、骨盤の再発性疾患が発生し、カペシタビンを受容した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(46歳)
2009年12月、両方の卵巣の漿液性腺癌と診断された。子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術および大網切除術の後に、彼女は、6サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを受容し、2010年5月、完全応答を達成した。2011年6月、患者は再燃し、6サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを受容した(ICON6研究)。2012年12月、患者には、さらに3サイクルのゲムシタビン+カルボプラチンが与えられたが、カルボプラチンに対するアレルギー反応が起こり、これはシスプラチンに変更された。彼女は合計で6サイクルを完了し、2013年4月、部分応答を達成した。この後、6カ月のタモキシフェンが続いたが、2013年7月、CTスキャンによって、新たな縦隔リンパ節の併発症およびCA125レベルの増加が示された。2013年10月のCTスキャンは、腹膜沈着物のサイズにおける増加を示した。
RECISTによる安定疾患(8カ月)。
女性(53歳)
2002年、多発性骨転移および肝臓転移を伴った、転移性乳がん(ERおよびPGR陽性)と診断された。6サイクルのFEC、アジュバント放射線療法、およびゴセレリンを伴うタモキシフェンを受容した。2010年、新たな骨転移が検出され、ゾラデックス、レトロゾール、およびパミドロネートで処置された。2011年7月、ゾラデックスおよびエキセメスタンに変更し、11月にファスロデックスで増強した。2012年、さらに進行し、カペシタビン+ゾメタに続き、パクリタキセルを3サイクルのみ受容した。2013年5月、ルカパリブによる処置を開始した。2013年7月、肝疾患が進行し、ゲムシタビン+カルボプラチンを3サイクル受容した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(62歳)
2012年、卵巣の漿液性腺癌と診断された。2012年7月、6サイクルのアジュバント、カルボプラチン+パクリタキセルを受容し、完全応答を達成した。2013年8月、疾患が進行し、カルボプラチン+Caelyxを開始したが、3サイクル後にも進行していた。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
女性(76歳)
2013年7月、胆管細胞癌と診断された。7月27日、彼女は、改良ウィップル法を受けた。外科手術の際、彼女は、複数の肝臓転移を有することを告知された。2013年8月、彼女は、2週間ごとに与えられるゲムシタビン+オキサリプラチンを6サイクル開始した。
研究から撤退した。
男性(56歳)
2013年6月、食道の扁平上皮癌と診断された。2013年7月から9月まで、3サイクルのシスプラチン+カペシタビンを受容した。腹膜および肺転移を伴った進行性疾患。2013年10月、食道ステントを挿入して、嚥下障害の症状を制御した。
RECISTによる安定疾患(2カ月)。
女性(37歳)
2013年6月、肝臓、腹膜、および傍大動脈リンパ節転移、ならびに小さな肺結節を伴った、進行性胆管細胞癌と診断された。6月、彼女は肝生検を受け、これによって、低分化型胆管細胞がんの可能性が示され、いくつかの特色により、肝臓原発であることが示唆された。2013年7月、彼女は、ゲムシタビンおよびシスプラチンによる化学療法を開始し、6サイクルを受容したが、好中球減少性敗血症のため入院したので、サイクル5の一部は省略した。
不幸なことに、彼女のインターバルスキャンは部分応答を示したものの、2013年11月28日の彼女の処置後CTスキャンでは、肝臓病巣は安定しているものの、彼女の肺転移のサイズは増加しており、いくつかの新しい腹膜沈着物を伴った進行性疾患が示された。また、彼女は溶解性胸骨病巣を有することを告知された。
RECISTによる安定疾患(3カ月)
男性(20歳)
2012年12月、髄質細胞腎癌と診断された。2013年1月から7月まで、5サイクルのゲムシタビン+パクリタキセル+カルボプラチンを受容し、処置中は安定疾患がもたらされた。血小板減少症および好中球減少症に起因して、患者の処置は遅延し、G-CSFによる介入を必要とした。再燃後、2013年7月に、ゲムシタビン+ドキソルビシンを開始したが、2013年9月には、2サイクルを通じて進行していた。
RECISTによる安定疾患(5カ月)。
女性(70歳)
2013年3月、膵臓腺癌と診断された。ウィップル法が2013年3月26日に計画されたが、広範囲の癒着のため、がんは切除することはできず、生検を採取した。肝臓の楔状切除により、転移性疾患であることが確認された。組織学的検査によって、中分化型腺癌であることが示された。2013年5月から10月まで、患者は、6サイクルのゲムシタビンを受容した。2013年11月のCTスキャンでは、膵臓腫瘍の部分応答が示唆されたものの、肝臓の外側左葉に新たな転移があることが示唆された。
RECISTによる部分応答(1カ月、PFS 4カ月)。
女性(65歳)
2000年、再発したステージ3c、グレード3の、卵巣の漿液性腺癌と診断された。2000年11月、彼女は、腹式子宮全摘出術を、両側卵管卵巣摘出術および減量手術と一緒に受け、最小限の残存病変が残った。2001年3月まで、週3回のカルボプラチン+パクリタキセルを6サイクル受容した。2002年の再燃の後、6サイクルのカルボプラチン+エトポシドを受容して、2003年3月に完全緩解した。2005年、さらに再燃し、さらなる減量手術を受けた後、6サイクルのカルボプラチン+ゲムシタビンを2006年7月に終了するまで続け、完全応答を得た。2009年の再燃の後、脾臓摘出術を含むさらなる減量手術が必要となった。この後、6サイクルのカルボプラチン+Caelyxが続き、完全応答が達成された。2010年に、手術不能と考えられる、右外腸骨血管近傍の右骨盤内再発が認められた。患者は、カルボプラチン+パクリタキセルを6サイクル受容し、これを彼女は2011年4月に完了し、部分応答を得た。2011年10月、彼女は進行のエビデンスを示し、2012年3月まで、トポテカンを6サイクル受容し、安定疾患を得た。この時点で、彼女は、水腎症のため右尿管ステントの挿入を受けた。2012年6月、新たな両側肺転移を伴って、さらに疾患が進行した後、2013年3月まで、彼女は、週1回のカルボプラチン+パクリタキソル+ベバシズマブを開始し、次いで、2013年9月まで、維持ベバシズマブ+レトロゾールを開始した。この後、3サイクルのシクロホスファミド+ベバシズマブが続いたが、インターバルスキャンによって進行性疾患が示され、2013年11月11日、彼女の処置は中断された。
2014年1月、右尿管ステントを交換した。
進行性疾患。
女性(69歳)
2013年5月、総胆管の障害となり、黄疸の原因となる、11cmの肝臓腫瘤を伴った肝内グレード2の胆管細胞癌と診断された。胆道ステントを挿入した。8月から12月まで、7サイクルのゲムシタビン+シスプラチンを受容した。
RECISTによる安定疾患(4カ月)。
女性(54歳)
両側の腋窩リンパ節、肺、および肝臓転移を伴った、転移性浸潤性乳管がん(ERおよびPR+ve)と診断された。FEC×3サイクル、パクリタキセル×9サイクル、カペシタビン×8サイクル、エリブリン(euribulin)×3サイクル、およびゲムシタビン+カルボプラチン×1用量を受容した。彼女の化学療法の最終用量は2013年12月19日であり、登録前の最後のCTスキャンでは、進行性疾患であることが示された。
RECISTによる安定疾患(4カ月)
男性(48歳)
2013年1月、転移性胆管細胞癌と診断された。2013年2月、部分肝切除術。BILCAP試験観察アーム(胆管がんの外科手術後の観察によるカペシタビンとの比較)を開始した。進行中、6サイクルのゲムシタビンおよびシスプラチンを開始した。2013年11月、さらに進行したため、彼はカペシタビンを開始した。しかしながら、2カ月後に彼が扁桃炎を発症したため、これは停止された。さらなる進行中、彼は、5FU×6週間を開始したが、肺、肝臓、および骨転移を伴う進行性疾患を有していた。
女性(54歳)
ステージ4、グレード3の乳頭状漿液性腹膜がんと診断された。2007年9月、両側卵管卵巣摘出術および大網切除術を伴った、腹式子宮全摘出術を行った。カルボプラチン+パクリタキセル×4サイクルを受容した後、神経障害に起因して、カルボプラチン単独を2サイクル受容し、2008年1月にコースを完了した。2011年4月、再発性骨盤腔内腫瘤のために二次減量手術を受けた。患者は、アジュバント化学療法または放射線療法を希望しなかった。2012年7月、疾患がさらに再発し、水腎症のためにステントを挿入した。2012年8月、疾患が再発し、カルボプラチン+ゲムシタビンを開始した。2013年3月のCTスキャンによって、疾患進行が明らかとなった。患者は、6サイクルのCaelyxを2013年10月に完了した。2014年初頭、胸水貯留を伴った進行性疾患により、極めて定期的なドレナージが必要とされた。
RECISTによる安定疾患(13カ月)。
女性(64歳)
2010年2月、7カ月間未解決の咳が続いた後、肺(左下葉)の腺癌と診断された。2011年1月と2012年4月の間に、患者は、ゲフィチニブ250mを受容したが、進行性疾患を有した。2012年4月から2012年11月まで、アファチニブを受容した(ただし、皮膚毒性のため用量は低減)が、再度進行性疾患を有した。咳がひどくなり、原発性病巣が進行した後、2012年11月から2013年6月まで、患者には、エルロチニブが与えられた。2013年6月、左眼に視覚異常と黒い影が発症し、脈絡膜転移を有することが見出されたため、彼女は、両眼に放射線療法を受容し、視覚が改善された。2013年6月、6サイクルの維持ペメトレキセド+カルボプラチンを開始した後、2014年2月6日までペメトレキセドを続けたが、その時点で進行性疾患と診断された。
RECISTによる安定疾患(5カ月)。
男性(36歳)
2011年8月、20×19×9cmの大きな副腎皮質癌と診断された。Ki67 35~40%の核分裂指数、25/50hpf、Weiss score 6で、外縁部が0.3mmに拡がった腫瘍であるが、腎臓の併発症はない。2012年1月まで、アジュバントミトタンを受容したが、悪心および下痢のため、停止した。2012年6月にミトタンを再開した。2013年6月に新たな肝臓転移を伴って再燃し、エトポシド+カルボプラチンを開始した。
RECISTによる安定疾患(11カ月)。
女性(63歳)
2000年、ステージ1aの卵巣の顆粒膜細胞腫瘍と診断され、腹式子宮全摘出術および両側卵管卵巣摘出術+大網切除術を受けた。2004年2月に再発し、BEP(ブレオマイシン+エトポシド+シスプラチン)の3サイクルを開始したが、疾患が進行した。2004年7月、二次減量術。
RECISTによる安定疾患(8カ月)。
女性(41歳)
2013年11月、肝臓転移を伴ったステージ4の食道の扁平上皮癌と診断された。2013年12月から2014年4月まで、6サイクルのシスプラチン+カペシタビンを受容した。彼女の処置後のスキャンによって、進行性疾患および新しい肺沈着物が示された。
進行性疾患。
女性(51歳)
2013年10月、肛門の転移性扁平上皮癌と診断された。2013年10月から2014年3月まで、6サイクルのシスプラチン+5FUの後、進行した。
進行性疾患。
男性(66歳)
2012年12月、ステージIVの食道がんと診断された。2013年1月から2013年7月まで、FOXを受容し、部分応答を得た。2014年4月、進行性疾患が示された。食道ステントを挿入した。
RECISTによる安定疾患(5カ月)。
女性(31歳)
2008年、結腸のT3 N1 M0腺癌と診断された。切除し、12サイクルのFOLFOXを受容し、これは、2009年に完了した。2011年、進行により、13サイクルのFOLFIRI(そのうち6サイクルは、アバスチンを含む)を受容した。2012年、さらなる進行により、12サイクルのFOLFOX(そのうち6サイクルは、アバスチンを含む)を受容した。2014年1月、肺および椎骨への転移を伴ったさらなる進行性疾患となった。脊椎への放射線療法を受容した。
進行性疾患。
女性(42歳)
2002年1月、ステージ2c、グレード1の卵巣の乳頭状漿液性腺癌と診断された。腹式子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術、および大網切除術を受け、6サイクルのアジュバント、カルボプラチン+パクリタキセルを受容し、2002年6月に処置が完了した。
RECISTによる安定疾患(10カ月+)。
女性(58歳)
2011年10月、ステージ3c、グレード3の漿液性卵巣がんと診断された。3サイクルのネオアジュバント、カルボプラチン+タキソールを受容したが、サイクル3でタキソールのアレルギーが発生した。2011年12月21日、後方臓器摘出術、卵巣減量術、一次吻合術を伴う前方切除術、および大網切除術を受けた。2012年3月、3サイクルのカルボプラチン+ドセタキセルを完了した。2013年6月に再燃し、2013年11月まで、6サイクルのカルボプラチン+Caelyxを受容した。2014年2月、CTによって、再発性疾患が証明され、2014年3月から6月まで、3サイクルのカルボプラチン+ゲムシタビンを受容した。
サイクル2では、用量を825に低減し、さらに2サイクルを受容した。サイクル4の最後に、CTスキャンによって、RECISTによる継続的な安定疾患であることが示され、腫瘍体積はベースラインから10%低減された。
肋膜ドレーンを行い、隔週ごとに、およそ1,000mlの多量の血の混じった体液を排出した。疲労のため、サイクル4の1日目から用量を750mg/m2にさらに低減し、さらに1サイクル受容した。腹水が増加した。臨床的進行のために、研究から撤退した。
RECISTによる安定疾患(5カ月)
男性(54歳)
2014年1月リンパ節および骨転移を伴った転移性非小細胞肺腺癌と診断された。
RECISTによる安定疾患(4カ月)
女性(52歳)
2012年12月、ステージIVの子宮頸部の扁平上皮癌と診断された。カルボプラチン+タキソールの化学療法を開始したが、2013年2月、毒性、特にタキソールに由来する毒性(発疹および掻痒感)から、これを停止した。2013年3月から2013年7月まで、6サイクルのシスプラチン+トポテカンを開始し、安定疾患を達成した。2013年10月のCTスキャンは、疾患進行を示した。彼女は、30Gyの10分割された骨盤腔内放射線療法を受容し、これは2013年11月に完了した。2013年12月、ゲムシタビン+カルボプラチンを開始し、3サイクルを受容した。しかしながら、2014年2月のインターバルCTスキャンでは、疾患進行が示された。
RECISTによる安定疾患(7カ月)。
男性(83歳)
2014年1月、多発性肝臓転移を伴った転移性膵がん(中分化型腺癌)と診断された。2014年1月から6月まで、マエストロ研究の姑息的化学療法(1日、8日および15日にゲムシタビンおよび低酸素症活性化TH302)を選択したが、進行性疾患を得た。
進行性疾患。
女性(53歳)
2012年、結腸がんと診断された。両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、および回腸瘻造設術を伴う外科手術を受けた。2013年1月から7月までの12サイクルのFOLFOXを開始した。2014年4月の疾患再発の後、2014年4月から7月まで、8サイクルのFOLFIRIおよびセツキシマブを受容した。すべての化学療法に対して、重度の悪心および嘔吐を催した。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
女性(78歳)
2011年5月、同時に、外陰部メラノーマ(クラークレベル4)およびステージ3bの卵巣がんと診断された。2011年8月から9月まで、3サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを開始し、その後、腹式子宮全摘出術、両側卵管卵巣切除術、および大網切除術を含む中間期減量手術を受けた。次いで、彼女は、さらに、3サイクルのカルボプラチン+パクリタキセルを受容し、2011年11月に処置を完了した。疾患が進行したので、2013年9から2014年2月まで、6サイクルのゲムシタビン+カルボプラチン+アバスチンを開始した。次いで、2014年4月から6月まで、2サイクルのCaelixを受容した。
RECISTによる安定疾患(3カ月)。
女性(38歳)
2011年6月、再発したステージ3の混合胎盤部、および類上皮型トロホブラスト腫瘍(PSTT/ETT)と診断された。広汎性子宮全摘出術、およびリンパ節サンプリングの後、2011年6月から10月まで、パクリタキセル+シスプラチン(最終的にはパクリタキセル+エトポシド)によるアジュバント化学療法を受容し、その後、2011年11月、リンパ漏出のための外科手術、および2012年2月に両側尿管挿入術を受けた。
進行性疾患。
男性(65歳)
2011年5月、S状結腸のpT4b pN0中分化型腺癌と初めて診断された。2011年11月、前方切除術を受け、2012年1月、FOLFOX化学療法を開始した。3サイクルの後で、抹消神経障害が発生し、5FUの単独療法に変更した。下痢および不快感のため、遅延トラブルも発生した。5FUの3カ月の投与後、安定したマーカー応答が示されたが、2012年7月のCTスキャンでは、混合した応答が示された。2013年5月まで、処置を伴わずに安定を維持したが、彼のCTスキャンでは、進行が示され、腫瘍マーカーレベルが2倍になっていた。再度、5FU+アバスチンを開始し、これを2013年10月に完了した。処置は複雑であり、胸部感染症および胸部疼痛により、数多くの入院を繰り返した。2014年3月から7月まで、8サイクルのセツキシマブを受容した。CTスキャンによって疾患進行が示されたため、5FU+アバスチンに変更した。2014年6月、腹膜内の転移性沈着物に由来する癒着のため、開腹手術および癒着剥離術を受けた。アバスチンのさらなるサイクルを受容したが、CEAが上昇したため、中断した。多くの併存疾患、COPD、虚血性心疾患、およびうっ血性心不全を有していた。
ヘルニアに由来する合併症のため、直近で2回入院したため、処置の遅延がもたらされた。12月30日、予定になかったCTスキャンによって、継続した安定疾患が示され、腫瘍体積は、ベースラインから16%低減された。サイクル4では、疲労により、用量を、625mg/m2にさらに低減した。さらなる問題を伴わずに、この用量でさらに1サイクルを受容した。サイクル5の間、急性背部痛、認められた古い骨折により入院した(研究に関連するものではない)。外科的評価の下に継続した。処置の遅延のために、研究から脱落した。
RECISTによる安定疾患(8カ月+)。
男性(38歳)
2011年5月、2012年2月24日、近位右脛骨の骨肉腫と診断された。
2012年2月から11月まで、6サイクルのシスプラチン+ドキソルビシン+メトトレキサートを受容した。2012年11月、近位脛骨交換を行い、ポスト化学療法ミファムルチドを6カ月間受容した。2014年8月のCTスキャンによって、下大静脈の下方および右心房に隣接する、新たな肺内および心膜病巣を伴う転移性再発が示された。
RECISTによる安定疾患(7カ月+)。
男性(60歳)
2011年5月、右肺のT3N3M1b非小細胞癌(腺癌)と診断され、2013年2月、EGFR野生型と診断された。2013年2月から12月まで、10サイクルのペメトレキセドおよびシスプラチンを受容し、その後、姑息的胸部放射線療法を受容した。2014年1月から5月まで、ドセタキセルアームに基づくPOPLAR試験に登録した。
進行性疾患。
女性(45歳)
2011年5月、結腸直腸がんと診断された。2011年8月、ネオアジュバント、カペシタビンと放射線療法を受容し、次いで、2011年12月、一次減量手術を受容した。2012年1月から7月まで、アジュバントFOLFOXを受容した。2013年4月、単一の肺再発が発生し、これを切除した。2013年7月、いくつかの真皮および皮下がん沈着物とともに、右後頭頭頂部再発が見出され、これを除去した。2013年9月から、FOLFIRIとともにセツキシマブを開始し、2014年9月まで、維持セツキシマブを続けた。2014年9月、脳転移のためガンマナイフ処置を行った。無症候性神経性症状である。
RECISTによる安定疾患(7カ月+)。
Claims (8)
- 前記がん幹細胞を標的とするとは、前記がん幹細胞を死滅させることである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、アジュバント治療またはネオアジュバント治療である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、がんの発生を低減または予防することである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、がんの進行を低減または予防することである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、がんの再発を低減または予防することである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、がんの増殖を低減または予防することである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんの治療は、再燃がんまたは難治性がんの治療である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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