CN113164773A - 6-巯基嘌呤核苷类似物 - Google Patents
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Abstract
化合物具有以下公式(I)或公式(II)、其异构体、互变异构体、其可接受溶剂化物或其药物可接受的前药。
Description
本申请要求2018年10月17日提交的美国临时申请第62/746701号的优先权，其以引用方式并入本申请，如同在此完全阐述一样。
技术领域
本发明涉及6-巯基嘌呤核苷类似物，其用于治疗各种疾病，如癌症和病毒感染。
背景技术
核苷类似物可有效治疗多种疾病，例如癌症和病毒感染，如单纯疱疹病毒 (HSV)，人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。核苷类似物也用于选择性靶向端粒酶活性。大多数正常细胞不具有端粒酶活性。
市场上有许多核苷类似物药物可以治疗癌症和病毒感染。进入细胞后，核苷类似物被核苷和核苷酸激酶激活，形成磷酸化核苷类似物。磷酸化核苷类似物发挥其治疗作用。
然而，核苷类似物药物也有一些缺点。核苷类似物的磷酸化通常是低效的。由于低的肠通透性，核苷类似物的口服生物利用度差；对某些核苷类似物产生了耐药性。为了克服这些限制，有必要寻找高效和生物可利用的核苷类似物。
发明内容
本发明提供具有下式(I)的化合物，其异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物或、药学上可接受的前药。
在式(I)中，X1是-O-或者-NH-；R7是–H，烷基，被一个或多个-OH 或卤代取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素取代的炔基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的环烷基；芳基，被一个或多个–OH，卤素，-CN,-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的
芳基；苄基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，被一个或多个–OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基；CH(CH3)COOCH(CH3)2,
或者
R4是-H,-OH,-CH3,-Cl,-F,-N3,-OCH3, 烯基或炔基；R5是-H,-OH,-CH3,-Cl,-F,-N3,-OCH3，烯基或炔基；R10是-L-M, 其中L是–O-,-O-CH2-,-S-,-NH-,-CO-,-SO-,或者–CH2-,M为烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素取代的炔基；烷氧基，被一个或多个-OH或卤素取代的烷氧基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，或被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
在另一个实施方案中，式(I)中，X1是-O-；R7是
或者
R4是-H；R5是-H；R10是-L-M，其中L是-O-或-O-CH2-； M是炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个 -OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂环基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自以下化合物组成的群组：2-氨基-9-((2S，4aR，6R，7aS)-2-((4R，5R)-5-(苄基氧基)-1,2-二硫代-4-基) 氧基)-2-氧化三氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2S，4aR，6R，7aS)-2-((4S，5S)-5-(苄基氧基)-1，2-二硫代-4-基)氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H- 嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-((4S，5S)-5-(苄氧基)-1,2- 二硫代-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9- (((2R，4aR，6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基]-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；S-(3-((((2R，4aR，6R，7aS)-6-(2-氨基-6-硫基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基) -2-氧化四氢-4H-呋喃[3，2-d][1，3，2]二氧杂膦(-2-基)氧基)丙基)2，2- 二甲基-3-丙氧基丙烷硫酸酯；S-(3-((((2S，4aR，6R，7aS)-6-(2-氨基-6- 硫基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃[3，2-d][1，3，2]二氧杂膦 (-2-基)氧基)丙基)2，2-二甲基-3-丙氧基丙烷硫酸酯；2-氨基-9-(((2S， 4aR，6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基]氧基]4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-(((2R，4aR， 6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-((2-甲基苄基)氧基)-1,2-二硫代-4-基]氧基]) -2-氧化四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2- 氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-氧化-2-((4R，5R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基) -1,2-二硫-4-基)氧基)四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H- 嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-(((2R，4aR，6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-甲氧基-1,2- 二乙-4-基)氧基]-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢 -6H-嘌呤-6-硫酮；和2-氨基-9-(((2R，4aR，6R，7aS)-2-氧化-2-((((4R，5R) -5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2-二硫代-4-(基)氧基)四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2] 二氧杂膦(-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮。
在一个实施方案中，本申请提供具有下式(II)的化合物、其异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物或、药学上可接受的前药。
在式(II)中，X2为-O-或-NH-；X3是-O-或-NH-；X4是-CH2-或无；Y 为-O-，-S-或-SO2-；R8和R9独立地选自以下基团组成的群组：-H，烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、 -NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、 -CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂环基； -CH(CH3)COOCH(CH3)2，
或者
或者R8和R9形成的五元或六元杂环，或被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、苄基、被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基取代的五元或六元杂环；R4为-H，-OH，-CH3，-Cl，-F， -N3，-OCH3，烯基或炔基；R5为-H，-OH，-CH3，-Cl，-F，-N3，-OCH3，烯基或炔基；R10是-L-M，其中L是-O-，-O-CH2-，-S-，-NH-，-CO-，-SO- 或者–CH2-；M是烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；烷氧基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷氧基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、 -NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、 -CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，或被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
在另一个实施方案中，在式(II)中，R8和R9独立地选自以下基团组成的群组：-H，烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的烷基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个 -OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基， -CH(CH3)COOCH(CH3)2,-COCH3，
或者
R4为-H；R5是-H；R10为-LM，其中L为-O-或-O-CH2-，M为炔基，被一个或多个-OH或卤素取代的炔基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、 -NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、 -CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，在式(II)中，R8和R9形成五元或六元杂环；被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、苄基、被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基取代的五元或六元杂环； R4为-H；并且R5是-H。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物选自以下化合物组成的群组：异丙基((((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2- 基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸盐；醋酸((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基 -6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯基磷)酸酐；异丙基(2R， 3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸盐；二苯基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6- 巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；2-(((2R，3S， 5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1,3,2-二氧磷杂环丙烷2-氧化物；(((((((((((2R，3S，5R)-5- (2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基) 双(氧基))双(亚甲基)二异丙基双(碳酸酯)；二乙基(((2R，3S，5R)-5- (2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯； ((((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基) 甲氧基)甲基)膦酸；苯基氢(((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤 -9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基苯基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基对-((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基) 甲氧基)甲基)-N-苄基膦酰胺；(4R，5R)-5-(丙-2-炔-1-丙氧基)-1,2-二硫代 -4-基对-((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2- 基)甲氧基)甲基)-N-苄基膦酰胺；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基 (4-氟苯基)(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基(4-氟苯基)(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2- 基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基(3-氯苯基) (((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基邻甲苯基((((2R， 3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(((((((((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)；乙酸酐((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3- 羟基四氢呋喃-2-基)甲基磷酸)酸酐；二乙基(2S，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)硫代)膦酸甲酯。
具体实施方式
本发明提供具有下式(I)的化合物。
X1，R7，R4，R5和R10的定义如上。
本发明还提供具有下式(II)的化合物。
X2，X3，X4，Y，R8和R9定义如上。
在式(I)和(II)中，P可以是手性或非手性磷原子。式(I)和(II)的化合物可通过合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物)中分馏结晶，或通过使用旋光性固定相的手性色谱法分离成它们的单独的非对映异构体。绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X射线晶体学测定，如果需要，可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂将其衍生化。
或者，可使用光学纯起始材料或已知绝对构型的试剂通过立体定向合成获得通式(I)和(II)化合物的任何立体异构体。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离出各个对映异构体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法，例如分级结晶或色谱法分离各个非对映异构体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐，然后可以通过断裂增加的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域众所周知的。
本文所述的一些化合物包含烯烃双键，除非另有规定，否则意味着包括E 和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物以互变异构体的形式存在，其具有不同的氢连接点并伴有一个或多个双键位移。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。结构式(I)和(II)的化合物包括各个互变异构体及其混合物。拟包含在本发明化合物内的互变异构体的实例如下：
如本文所用，以下定义是适用的。
除非另外定义，否则“烷基”以及具有前缀“alk”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，是指可以是直链或支链的碳链及其组合。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等。当指定的碳原子数为C3-10时，术语烷基还包括环烷基，以及直链或支链烷基链与环烷基结构结合的组合。
“卤代烷基”是指直链或支链烷基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被卤素原子取代。
“烯基”是指2至20个碳原子或该范围内的任何数目的直链或支链烯烃。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，油烯基等。
“环烷基”是“烷基”的子集，并且是指具有指定碳原子数的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，否则环烷基是饱和的。
“芳基”是指具有1到3个芳香环的环状芳香烃基团，包括苯基和萘基。芳基可以与第二或第三环融合，该第二或第三环是杂环、环烷基或杂芳基环，前提是在这种情况下，连接点将位于环系统的芳基部分。
“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂环原子的芳香族或部分芳香族杂环。因此杂芳基包括与其他种类的环融合的杂芳基，例如芳基、环烷基和非芳香族杂环。杂芳基的实例包括：吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基，二氢苯并噻吩基、吲哚嗪基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧基、喹喔啉基、嘌呤基、呋喃唑基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。
“杂环基”或“杂环”指至少有一个杂原子在至少一个含碳原子环中的完全饱和或部分不饱和的非芳香环基团(例如，4至7元单环、7至11元双环或10 至16元三环系统)。包含杂原子的杂环群的每个环都可以有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和/或硫杂原子可选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季胺化。如上文所示，对于环烷基，杂环可以具有被羰基(C＝O)取代的碳环原子。
“卤素基团”是指-F、-Cl、-Br和-I。
可以按照有机合成领域的技术人员已知的方法，由已知或容易制备的起始原料制备本申请的化合物。在下面的实施例中列出了可用于制备通式的化合物的方法，并在下面的方案A，B，C中进行了概括。对于有机合成领域的技术人员而言，替代的合成途径和类似结构将是显而易见的。
方案A显示了用于制备式A4核苷化合物的方法，其对应于式(II)化合物。在方案A中，R1、R2、R3和R6独立地为-H、烷基、烯基、环烷基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基；R4和R5独立地为-H、-OH、-CH3、-Cl、-F、 -N3、-OCH3、烯基或炔基。
方案A
A1型化合物可与A2反应得到A3，然后经TBS脱保护得到A4型化合物。
方案B显示了用于制备与式(I)化合物相对应的式B4核苷化合物的方法。在方案B中，R10、R4和R5与式(II)中的R10、R4和R5具有相同的定义。
方案B
B1型化合物可与B2反应生成B3型化合物，然后去除以下保护基团生成 B4型化合物。
方案C显示用于制备式C4和C5核苷化合物的方法，其对应于式(II)化合物。在式C4和C5中，R1、R2独立地为-H、烷基、烯基、环烷基、未取代或取代的杂芳基、未取代、取代的芳基或形成未取代或取代的五元或六元杂环， R4和R5独立地为-H、-OH、-CH3、-Cl、-F、-N3、-OCH3、烯基或炔基。
方案C
C1类化合物可与TsOCH2P(O)OR1OR2反应得到C2，然后将Cl转换为SH 作为C3，随后除去保护基以提供C4型化合物，进一步脱保护基团R1和R2以提供C5型化合物。
一般程序：
在20×20cm的平板(500微米厚的硅胶)上进行制备型薄层色谱(PTLC)。硅胶色谱法是在Biotage Horizon快速色谱系统上进行的。
1H和31P NMR光谱是在298K，400MHz的Bruker AscendTM 400光谱仪上记录，化学位移以相对于氘代溶剂CHCl3的残余质子信号的百万分之一(ppm) 为单位给出：δ＝7.26ppm和CH3OH或CH3OD，δ＝3.30ppm。
LCMS光谱在安捷伦科技公司1260 Infinity或6120四极光谱仪上进行。采用SBC1850mm×4.6mm×2.7μm毛细管柱，流动相为乙腈(A)和水(B)，含0.01％甲酸，洗脱梯度为6.0min内5-95％A，5.0min内60-95％A，5.0min内 80-100％A，10min内85-100％A。
质谱(MS)通过电喷雾离子质谱(ESI)测量。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。
HPLC质谱条件：
LC1：色谱柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm
温度：50℃
洗脱液：6分钟内5:95v/v乙腈/水+0.01％甲酸
流速：1.5mL/min，进样5μL
检测：PDA，200-600nm
MS：质量范围150-750amu；m/z(质量)。正离子电喷雾电离
LC2：色谱柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm
温度：50℃
洗脱液：3.00min内5:95至95：5v/v乙腈/水+0.05％TFA。
流速：1.5mL/min，进样5μL
检测：PDA，200-600nm
MS：质量范围150-750amu；m/z(质量)。正离子电喷雾电离
LC3：色谱柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm
温度：50℃
洗脱液：3.75分钟内10:90至98:2v/v乙腈/水+0.05％TFA。
流速：1.0mL/min，进样10μL
检测：PDA，200-600nm
MS：质量范围150-750amu；m/z(质量)。正离子电喷雾电离
在以下的实施例，方案和表中使用以下缩写：AcOH＝乙酸；Aq＝水溶液； Alk＝烷基；Ar＝芳基；Boc＝叔丁氧羰基；br＝宽峰；CH2Cl2＝二氯甲烷； d＝双峰；dd＝两个双峰；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DMA＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EA＝乙酸乙酯；EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；ESI＝电喷雾电离；Et＝乙基；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HPLC＝高效液相色谱；HOAc＝乙酸；LiOH＝氢氧化锂；m＝多重峰；Me＝甲基；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MgSO4＝硫酸镁；min＝分钟；MS＝质谱；NaCl＝氯化钠；NaOH＝氢氧化钠；Na2SO4＝硫酸钠；NMI＝N-甲基咪唑；NMR＝核磁共振波谱；PE＝石油醚；PG＝保护基；Ph＝苯基；q＝四重峰；rt＝室温；s＝单峰；t＝三重峰；TBME＝叔丁基二甲基醚；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Ts＝对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
以下实施例提供了用于制备本发明化合物的条件，提供的实施例无意以任何方式限制本发明的范围，并且不应如此解释。核苷和核苷酸合成领域的技术人员将容易理解，下列制备方法的条件和工艺的已知变化可用于制备这些和本发明的其他化合物。
实施例1：
2-氨基-9-[2-(5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基]-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d] [1,3,2]二氧杂膦-6-基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮
步骤1：中间体2
将1(15.2g，26.7mmol)，三苯甲基硫醇(11.1g，40.0mmol)和K2CO3 (7.4g，53.3mmol)的DMF(91mL)混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却并倒入冷水中，所得混合物用EtOAc萃取两次。用水，盐水洗涤合并的有机层，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1-5/ 3)，得到2(12.2g，白色无定形固体，56.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(1H,s),7.29-7.20(15H,m),6.34(1H,t,J ＝6.8Hz),5.36-5.33(1H,m),4.28-4.21(2H,m),4.15-4.08(1H,m),3.12-3.05(1H, m),2.58-2.52(1H,m),2.06(3H,s),1.96(3H,s),1.30(18H,s)。
步骤2：中间体3
向2(12.2g，15.1mmol)的THF(125mL)溶液中加入LiOH·H2O(3.16g,75.3 mmol)的水(25mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2 SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物悬浮在叔丁基甲基醚(80mL)中，并剧烈搅拌30分钟。过滤浆液，并用叔丁基甲基醚(40mL)洗涤。收集滤饼并减压干燥，得到3(9.4g，白色固体，86.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(1H,s),7.32-7.19(15H,m),6.29(1H,t,J ＝6.8Hz),5.32(1H,d,J＝3.6Hz),4.92(1H,brs),4.41-4.35(1H,m),3.86-3.82(1H, m),3.59-3.43(2H,m),2.70-2.64(1H,m),2.32-2.26(1H,m),1.30(18H,s)。
步骤3：中间体5
向上述3的反应溶液中加入4(3369mg，4.64mmol)和DBU(1882mg， 12.4mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后在44℃下加热过夜。蒸发除去大部分溶剂，残余物通过柱色谱法直接纯化(PE/EtOAc＝3/2-4/5)，得到5 (520mg，淡黄色无定形固体，两个步骤收率16.6％)。
步骤4：最终产物6
向5(790mg，0.781mmol)和三乙基硅烷(454mg，3.9mmol)的DCM(10mL) 溶液中加入TFA(8mL)。将反应在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物与DCM共沸两次。所得残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1-33 /1-25/1)，得到粗产物。将粗产物悬浮于MeOH(4mL)中，并搅拌30分钟。过滤浆液，并用MeOH(2mL)洗涤。收集滤饼并减压干燥，得到6(101.4mg，白色固体，22.8％)。
LCMS:for C21H24N5O6PS3,calculated 569.1,found 570.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03,12.01(1H,s),8.20,8.06(1H,s,ratio 1:2),7.39-7.11 (5H,m),6.87,6.82(1H,brs),6.27-6.20(1H,m),5.06-4.99,4.92-4.85(1H,m), 4.73-4.26(5H,m),4.02-3.93(1H,m),3.78-3.72(1H,m),3.61-3.42(2H,m), 3.26-3.17(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.87-2.59,2.35-2.28(2H,m)。
实施例2-13
表1中的化合物可以通过与实施例1中所述相同的方法制备。
表1：实施例2-12的化合物
实施例13
2-{[5-(2-氨基-6-巯基-嘌呤-9-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基磷酰氨基}-丙酸异丙酯
步骤1：3',5'-O-二叔丁基二甲基硅基-2'-脱氧硫鸟嘌呤(1)：
向2'-脱氧硫鸟嘌呤(2.3g，8.13mmol)和咪唑(3.65g，53.66mmol)的无水 DMF(15ml)溶液中加入3.90g(26.0mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。所得混合物倒入水(100mL)中，过滤，收集沉淀物，用冷却的乙醇和水的混合物(1∶2)冲洗，减压干燥，得到3.6g 标题化合物1，为灰色固体(收率85％)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝512.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s, 1H),8.11(s,1H),6.87(s,2H),6.14(t,J＝6.5Hz,1H),4.52(s,1H),3.85(s,1H), 3.79–3.66(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.29(dd,J＝7.5,3.9Hz,1H),0.91(d,J＝4.6Hz,18H),0.13(s,6H),0.08(s,6H)。
步骤2：3'-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5'-羟基-2'-脱氧硫鸟嘌呤(2)：
在0℃下，向搅拌的1(1.05g，1.96mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入TFA-H2O(10mL，1∶1v/v)。将反应混合物在此温度下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液以中和至pH～8。过滤，用冷却水洗涤，在减压下干燥，得到产物2(0.67g，收率84％)，为浅灰色粉末。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝398.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s, 1H),8.08(s,1H),6.67(s,2H),6.10(t,J＝6.7Hz,1H),5.07(s,1H),4.51(s,1H), 3.81(s,1H),3.51(d,J＝8.6Hz,2H),2.70–2.59(m,1H),2.20(d,J＝9.0Hz,1H), 0.89(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤3：中间体4
室温下，在搅拌情况下，向受保护的2'-脱氧硫鸟嘌呤(2，0.81g，2.05mmol) 的无水THF-NMP(20mL，1:1v/v)溶液中逐滴加入1.0M氯化叔丁基镁的THF(4.5mL,4.51mmol)溶液，将白色悬浮液在该温度下搅拌30分钟，并加入市售磷酸盐3(1.1g，2.45mmol)的THF溶液。将混合物在该温度下搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到标题化合物4(0.75g，收率55％)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝667.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s, 1H),8.10(s,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.18(dd,J＝15.3,7.7Hz,3H),6.82(br, 2H),6.13(t,J＝6.9Hz,1H),6.06(dd,J＝12.8,10.3Hz,1H),4.83(dt,J＝12.5,6.3 Hz,1H),4.52(s,1H),4.23–4.14(m,1H),4.07–3.95(m,2H),3.77(dd,J＝17.2, 10.0Hz,1H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.75–2.61(m,1H),2.25(dd,J＝12.0,4.8Hz, 1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.16–1.08(m,6H),0.87(s,9H),0.08(s,6H).31P NMR(400MHz,DMSO)δ3.70。
步骤4：2-{[5-(2-氨基-6-巯基嘌呤-9-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基 -磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(5)
在室温下，将20mL新鲜的氯化氢甲醇溶液(由5mL乙酰氯加到500mL 无水甲醇中制备)加入相应的氨基磷酸酯4中。将反应搅拌40小时，然后用饱和乙酸钠水溶液淬灭。所得混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将粗产物通过Prep-TLC纯化，得到最终产物5(40mg，收率24％)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝553。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H), 8.04(s,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.18(dd,J＝16.6,7.6Hz,3H),6.81(s,2H), 6.14(t,J＝6.4Hz,1H),6.00(t,J＝11.5Hz,1H),5.44(d,J＝2.8Hz,1H),4.89– 4.77(m,1H),4.38(s,1H),4.19(d,J＝4.5Hz,1H),4.03(dd,J＝20.3,9.5Hz,2H), 3.78(d,J＝7.1Hz,1H),2.56(d,J＝6.6Hz,1H),2.26(s,1H),1.20(d,J＝6.7Hz, 3H),1.13(d,J＝3.3Hz,6H).31PNMR(400MHz,DMSO)δ3.80。
实施例14
((((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)膦酸
步骤1：二乙基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯(2)
在氩气条件下，将1(685mg，1.71mmol)，(二乙氧基磷酰基)4-甲基苯磺酸甲酯(1.10g，3.43mmol)，t-BuO2Mg(1.16g，6.84mmol)的无水DMSO(20 mL)混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物倒入冷却的氯化铵溶液 (50mL)中，混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，盐水(100mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到2(660mg，收率69％)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝551.1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H), 6.27(dd,J＝7.4,6.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.64–4.55(m,1H),4.25–4.11(m,4H), 4.06(dd,J＝6.4,3.6Hz,1H),3.94(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.90–3.78(m,2H), 3.73(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),2.81(ddd,J＝13.2,7.7,5.7Hz,1H),2.28(ddd,J＝ 13.1,6.0,2.8Hz,1H),1.33(dt,J＝9.5,7.1Hz,6H),0.90(s,9H),0.10(d,J＝6.1Hz, 6H).31PNMR(400MHz,CDCl3):δ20.86。
步骤2：二乙基(2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酸酯(3)
在0℃下，向2(660mg，1.20mmol)的干燥DMF(10mL)混合物中加入无水NaHS(289mg，7.20mmol)，且将该混合物搅拌2小时。然后用10％醋酸水溶液(2mL)中和。将所得沉淀物过滤并在真空下干燥，得到所需产物3(320 mg，产率58.7％)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝548.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s, 1H),8.06(s,1H),6.82(s,2H),6.12(t,J＝6.9Hz,1H),4.48(s,1H),4.11–3.98(m, 4H),3.93(s,1H),3.87(d,J＝8.1Hz,2H),3.68(ddd,J＝45.8,10.3,4.7Hz,2H), 2.71–2.62(m,1H),2.27–2.19(m,1H),1.23(td,J＝6.9,4.1Hz,6H),0.88(s,9H), 0.10(s,6H).31PNMR(400MHz,DMSO):δ21.23。
步骤3：二乙基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯(4)
在室温下，向3(140mg，0.256mmol)的干燥THF(10mL)溶液中逐滴加入TBAF(0.38mL，0.383mmol)，并将混合物搅拌3小时。所得混合物在室温条件下真空浓缩，并通过Prep-HPLC纯化得到4(70mg)。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝434.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(d,J ＝4.7Hz,1H),6.12(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),5.31(s,1H),5.23(s,2H),4.37–4.25 (m,1H),4.10–3.97(m,4H),3.87(dd,J＝9.8,5.3Hz,3H),3.74(dd,J＝10.5,4.5Hz, 1H),3.63(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),2.12(ddd,J＝13.0,6.0,2.6 Hz,1H),1.23(td,J＝7.1,3.7Hz,6H).31PNMR(400MHz,DMSO):δ21.32。
步骤4:(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)膦酸(5)。
在室温条件下，向4(50mg，0.115mmol)和2,6-二甲基吡啶(308mg，2.88 mmol)的干燥DCM(5mL)混合物中逐滴加入TMSBr(352mg，2.31mmol)，将混合物搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩，并通过Pre-HPLC纯化，得到5 (5.0mg，收率10.2％)。LC-MS:(ES,m/z):[M-H]-＝376.1，1H NMR(400MHz, DMSO)δ11.92(s,1H),8.10(s,1H),6.83(s,2H),6.17–6.09(m,1H),4.40–4.32 (m,1H),3.93(d,J＝2.3Hz,1H),3.75(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),3.59(d,J＝8.5Hz, 3H),2.63(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.24–2.16(m,1H).31P NMR(400MHz, DMSO):δ16.39。
实施例15-32
表2中的化合物可以通过与实施例13和14中所述相同的方法制备。
表2：实施例15-32的化合物
实施例32
用口服剂量为5mg/kg的A549细胞对实施例1-31的化合物进行异种移植动物模型试验21天，6-巯基-dG作为对照。实施例1-31的化合物显示出良好的抗肿瘤生长功效。更重要的是，这些化合物的毒性比6-硫-dG小得多。这些化合物可用于治疗各种疾病，如癌症和病毒感染。
尽管本发明对特定实施例进行了描述和说明，但是本领域技术人员将理解为可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对其中进行各种改变，修改和替换。例如，由于被治疗的人对癌症或其他疾病的反应能力的变化，上述优选剂量以外的有效剂量也可以适用。同样地，观察到的药理反应可以根据并取决于所选择的特定活性化合物或是否存在药物载体以及所用制剂的类型和给药方式而变化，并且根据本发明的目的和实践可以预期到结果的变化或差异。因此，本发明的意图仅由所附权利要求书的范围限制，并且此类权利要求书应尽可能合理地广义解释。
Claims (7)
1.具有下式(I)的化合物，其异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药，
其中
X1是-O-或者-NH-；
R7是-H，烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，被一个或多个–OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基，-CH(CH3)COOCH(CH3)2，
R4为-H，-OH，-CH3，-Cl，-F，-N3，-OCH3，烯基或炔基；
R5为-H，-OH，-CH3，-Cl，-F，-N3，-OCH3，烯基或炔基；和
R10是-L-M，其中L是-O-，-O-CH2-，-S-，-NH-，-CO-，-SO-或-CH2-，并且M是烷基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烯基；炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；烷氧基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的烷氧基；环烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，或被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中
X1是-O-；
R7是
或者
R4是-H；
R5是-H；和
R10为-L-M，其中L为-O-或-O-CH2-，并且M为炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；芳基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂环基，或被一个或多个-OH，卤素，-CN，-NO2，烷基，烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物组成的群组：2-氨基-9-(((2S，4aR，6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基]-2-氧化四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-(((2S，4aR，6R，7aS)-2-((((4S，5S)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基]-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-((4S，5S)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基)-2-氧化三氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-((4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基)-2-氧化三氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；S-(3-(((2R，4aR，6R，7aS)-6-(2-氨基-6-硫基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-氧化三氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-2-基)氧基)丙基)2,2-二甲基-3-丙氧基丙烷硫酸酯；S-(3-((((2S，4aR，6R，7aS)-6-(2-氨基-6-硫基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃[3，2-d][1，3，2]二氧杂膦(-2-基)氧基)丙基)2，2-二甲基-3-丙氧基丙烷硫酸酯；2-氨基-9-(((2S，4aR，6R，7aS)-2-((((4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代二硫代-4-基]氧基]-2硫代四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-((4R，5R)-5-((2-甲基苄基)氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-氧化-2-((4R，5R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基)-2-四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7aS)-2-((4R，5R)-5-甲氧基-1,2-二硫代-4-基)氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；和2-氨基-9-(((2R，4aR，6R，7aS)-2-氧化-2-((((4R，5R)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2-二硫代-4-基)氧基)四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-6-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮。
4.具有下列式(II)的化合物，其异构体、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药，
其中
X2是-O-或者–NH-；
X3是-O-或者–NH-；
X4是-CH2-或者无；
Y是-O-，-S-，或者–SO2-；
R8和R9独立地选自以下基团组成的群组：-H、烷基、被一个或多个-OH或卤代基团取代的烷基；烯基，被一个或多个-OH或卤代基团取代的烯基；炔基、被一个或多个-OH或卤代基团取代的炔基；环烷基、被一个或多个-OH或卤代基团取代的环烷基；芳基、被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂环基，-CH(CH3)COOCH(CH3)2,
或者
或者R8和R9形成五元或六元杂环，或被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、苄基、被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基取代的五元或六元杂环；
R4是-H、-OH、-CH3、-Cl、-F、-N3、-OCH3、烯基或炔基；
R5是-H、-OH、-CH3、-Cl、-F、-N3、-OCH3、烯基或炔基；且
R10为-L-M，其中L为-O-、-O-CH2-、-S-、-NH-、-CO-、-SO-、或-CH2-，M为烷基，被一个或多个-OH或卤代基团取代的烷基；烯基、被一个或多个-OH或卤代基团取代的烯基；炔基、被一个或多个-OH或卤代基团取代的炔基；烷氧基，被一个或多个-OH或卤代基团取代的烷氧基；环烷基，被一个或多个-OH或卤代基团取代的环烷基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基；杂环基，或被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R8和R9独立地选自以下基团组成的群组：-H，烷基，被一个或多个-OH或卤素取代的烷基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基，
-CH(CH3)COOCH(CH3)2，-COCH3，
或者
R4是-H；
R5是-H；且
R10为-LM，其中L为-O-或-O-CH2-，且M为炔基，被一个或多个-OH或卤素基团取代的炔基；芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的芳基；苄基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基；杂芳基，被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的杂芳基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中
R8和R9形成五元或六元杂环，或被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、苄基、被一个或多个-OH、卤素、-CN、-NO2、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苄基取代的五元或六元杂环；
R4是-H；且
R5是-H。
7.根据权利要求所述4的化合物，其中所述化合物选自以下化合物组成的群组：异丙基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸盐；乙酸(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯基磷酸)酐；异丙基(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸；二苯基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；2-(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1,3,2-二氧磷杂环丙烷2-氧化物；(((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基双(氧基)双(亚甲基)二异丙基双(碳酸盐)；二乙基(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)膦酸；苯基氢(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基苯基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫-4-基对-(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)-N-苄基膦酰胺；(4R，5R)-5-(丙-2-炔-1-丙氧基)-1，2-二硫代-4-基对-((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)-N-苄基膦酰胺；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基(4-氟苯基)(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1，2-二硫代-4-基(4-氟苯基)((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1,2-二硫代-4-基(3-氯苯基)(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(4R，5R)-5-(苄氧基)-1，2-二硫代-4-基邻甲苯基((((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)膦酸甲酯；(((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)；乙酸((2R，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基磷酸)酐和二乙基(((((((2S，3S，5R)-5-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)硫代)膦酸甲酯。
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Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
| WO1989005817A1 (en) * | 1987-12-14 | 1989-06-29 | Nucleic Acid Research Institute | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds |
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| CN104470939A (zh) * | 2012-05-22 | 2015-03-25 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
| CN104955818A (zh) * | 2012-12-06 | 2015-09-30 | 默沙东公司 | 核苷激酶旁路组合物和方法 |
| US20180072742A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Lijing Chen | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof |
| US20180155385A1 (en) * | 2015-05-27 | 2018-06-07 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| WO1989005817A1 (en) * | 1987-12-14 | 1989-06-29 | Nucleic Acid Research Institute | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds |
| WO2011019636A2 (en) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancers and pathogenic infections |
| CN104470939A (zh) * | 2012-05-22 | 2015-03-25 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
| CN104955818A (zh) * | 2012-12-06 | 2015-09-30 | 默沙东公司 | 核苷激酶旁路组合物和方法 |
| US20180155385A1 (en) * | 2015-05-27 | 2018-06-07 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
| US20180072742A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Lijing Chen | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof |
| WO2020154917A1 (en) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Minghui Pharmaceutical (Shanghai) Limited | Phosphate and phosphonate based compounds of 6-thio-2'-deoxyguanosine as anti-cancer agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J C TANAKA，等: "Photoreceptor channel activation by nucleotide derivatives", 《BIOCHEMISTRY.》, vol. 28, no. 07, 4 April 1989 (1989-04-04), pages 2776 - 2784, XP000611451, DOI: 10.1021/bi00433a006 * |
| WERNER, KATHARINA，等: "Quantification of cAMP and cGMP analogs in intact cells: pitfalls in enzyme immunoassays for cyclic nucleotides", 《NAUNYN-SCHMIEDEBERG\'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY》, vol. 384, no. 02, 28 February 2011 (2011-02-28), pages 169 - 176 * |
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