JP2022512751A - ６－メルカプトプリンヌクレオシドアナログ - Google Patents

６－メルカプトプリンヌクレオシドアナログ Download PDF

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Abstract

化合物は、以下の式（Ｉ）または式（ＩＩ）、その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグを有する。【化１】TIFF2022512751000045.tif39168

Description

本出願は２０１８年１０月１７日に出願された米国仮出願第６２／７４６，７０１号の優先権を主張し、これは、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、全ての目的のために参照により援用される。
発明の分野
本発明は、癌およびウイルス感染などの様々な疾患を治療するための６－メルカプトプリンヌクレオシドアナログに関する。
発明の背景
ヌクレオシドアナログは、癌、並びに、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、および、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）などのウイルス感染症など、さまざまな疾患の治療に有効である。ヌクレオシドアナログはまた、テロメラーゼ活性を選択的に標的化するために使用される。ほとんどの正常細胞はテロメラーゼ活性をもたない。
癌やウイルス感染症の治療薬として、多くのヌクレオシドアナログが市販されている。細胞に入った後、ヌクレオシドアナログはヌクレオシドおよびヌクレオチドキナーゼによって活性化され、リン酸化ヌクレオシドアナログを形成する。リン酸化されたヌクレオシドアナログは治療効果を発揮する。
しかしながら、ヌクレオシドアナログ薬物にはいくつかの欠点がある。ヌクレオシドアナログのリン酸化はしばしば効率が悪い。ヌクレオシドアナログは、腸透過性が低いため、経口バイオアベイラビリティが低い。いくつかのヌクレオシドアナログに対する耐性が起きている。これらの制限を克服するために、有効かつ生物学的に利用可能なヌクレオシドアナログが必要とされている。
発明の概要
本発明は、以下の式（Ｉ）を有する化合物、その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグを提供する。
Figure 2022512751000002
式（Ｉ）において、
Ｘ１は、－Ｏ－、または、－ＮＨ－であり、
Ｒ７は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１個以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2022512751000003
 または、
Figure 2022512751000004
 であり、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、または、－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アルコキシ、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、または、ハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、
Ｘ１は、－Ｏ－であり、
Ｒ７は、
Figure 2022512751000005
 または、
Figure 2022512751000006
 であり、
Ｒ４は、－Ｈであり、
Ｒ５は、－Ｈであり、
Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、または、－Ｏ－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－アミノ－９－（（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
Ｓ－（３－（（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２－アミノ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－２－イル）オキシ）プロピル）２，２－ジメチル－３－プロポキシプロパンチオエート、
Ｓ－（３－（（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２－アミノ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－２－イル）オキシ）プロピル）２，２－ジメチル－３－プロポキシプロパンチオエート、
２－アミノ－９－（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－スルフィドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－メチルベンジル）オキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－オキシド－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－メトキシ－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、および、
２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－オキシド－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ピリジン－４－イルメトキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオンからなる群から選択される。
一実施形態では、本出願は、以下の式（ＩＩ）を有する化合物、その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグを提供する。
Figure 2022512751000007
 式（ＩＩ）において、
Ｘ２は、－Ｏ－、または、－ＮＨ－であり、
Ｘ３は、－Ｏ－、または、－ＮＨ－であり、
Ｘ４は、－ＣＨ２、または、ｎｉｌであり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、または、ＳＯ２－であり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2022512751000008
Figure 2022512751000009
 および、
Figure 2022512751000010
 からなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、５員または６員のヘテロシクロ環、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、もしくは、ハロアルキル基で置換された５員または６員のヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり；
Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、または－ＣＨ２－であり、Ｍはアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アルコキシ、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態では式（ＩＩ）において、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、１つ以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ３、
Figure 2022512751000011
Figure 2022512751000012
 および、
Figure 2022512751000013
 からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、－Ｈであり、
Ｒ５は、－Ｈであり、および、
Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、または、－Ｏ－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、または、－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリールである。
別の実施形態では、式（ＩＩ）において、
Ｒ８およびＲ９は、５員または６員のヘテロシクロ環、あるいは、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、または、ハロアルキル基で置換された５員または６員のヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ４は－Ｈであり、
Ｒ５は－Ｈである。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート、
アセティック（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニルホスホリック）無水物、
イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ） メチル）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート、
ジフェニル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
２－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－クロロフェニル）－１，３，２－ジオキサホスフィナン－２－オキシド、
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピル ビス（カルボネート）、
ジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸
フェニル ハイドロゲン（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ－１，２－ジチアン－４－イル フェニル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル Ｐ－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－ベンジルホスホンアミデート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル Ｐ－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－ベンジルホスホンアミデート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（４－フルオロフェニル）（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（４－フルオロフェニル）（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（３－クロロフェニル）（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル ｏ－トリル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）、
アセティック（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルホスホリック）無水物、および、
ジエチル（（（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）チオ）メチル）ホスホネートからなる群より選択される。
発明の詳細な説明
本発明は、下記式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
Figure 2022512751000014
 Ｘ１、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、上記で定義される。
また、本発明は、下記式（ＩＩ）を有する化合物を提供する。
Figure 2022512751000015
 Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｐは、キラルまたはアキラルリン原子であり得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物からの分別晶析によって、または、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。
あるいは、一般構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の任意の立体異性体が光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は当該分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とのカップリングによりジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離することにより実施することができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することができ、この方法は当技術分野で周知である。
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、そして特に明記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンおよびそのエノール形態は、ケト－エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に包含される。本発明の化合物内に包含されることが意図される互変異性体の例を以下に示す。
Figure 2022512751000016
本明細書で使用される場合、以下の定義が適用可能である。
「アルキル」、ならびに、アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、炭素鎖が別段の定義がない限り、直鎖または分岐鎖であり得る炭素鎖、およびそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。特定の個数の炭素原子は、例えば、Ｃ３－１０から許容する場合、アルキルという語は、シクロアルキル基、および、シクロアルキル構造と組み合わされた直鎖または分枝鎖アルキル鎖の組み合わせも含む。
「ハロアルキル」は、当該基の水素原子のいくつかまたは全ては、ハロゲン原子によって置換され得る、直鎖または分岐アルキル基を指す。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、またはこの範囲内の任意の数の直鎖または分枝鎖アルケンを指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、オレイルなどが含まれる。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、またはこの範囲内の任意の数の直鎖または分枝鎖アルケンを指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、オレイルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は「アルキル」のサブセットであり、特定の個数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキル基は特に明記しない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に明記しない限り飽和している。
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む、１～３個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。アリール基には、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール環である第２または第３の環が縮合していてもよく、この場合、結合点は環系のアリール部分にある。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を指し、したがって、ヘテロアリールは芳香族ではないアリール、シクロアルキルおよび複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、 ジヒドロベンゾチエニル、 インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ環」は少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全に飽和または部分的に不飽和の非芳香族環式基（例えば、４～７員の単環式、７～１１員の二環式、または１０～１６員の三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、窒素および／または硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されてもよい。ヘテロシクロ環はシクロアルキル基について上記に示されるように、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられた炭素環原子を有する可能性がある。
「ハロ基」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉを指す。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知のまたは容易に調製される出発物質から調製され得る。式の化合物を製造するのに有用な方法を以下の実施例に示し、下記の反応式Ａ、Ｂ、Ｃにて概説する。代替的な合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
反応式Ａは、式（ＩＩ）の化合物に対応する式Ａ４のヌクレオシド化合物を製造するのに有用な方法を示す。反応式Ａにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して－Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、非置換または置換ヘテロアリール、置換または置換アリールであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニルまたはアルキニルである。
Figure 2022512751000017
Ａ１型の化合物をＡ２と反応させてＡ３を得ることができ、次いでＴＢＳ脱保護に続いてＡ４型の化合物を得ることができる。
反応式Ｂは、式（Ｉ）の化合物に対応する式Ｂ４のヌクレオシド化合物を製造するために有用な方法を示す。
反応式Ｂでは、
Ｒ１０、Ｒ４とＲ５は式（ＩＩ）のＲ１０、Ｒ４とＲ５と同じ定義である。
Figure 2022512751000018
Ｂ１型の化合物をＢ２と反応させてＢ３を得ることができ、次いで、以下の保護基を除去してＢ４型の化合物を得た。
反応式Ｃは、式（ＩＩ）の化合物に対応する、式Ｃ４およびＣ５のヌクレオシド化合物を製造するのに有用な方法を示す。
式Ｃ４およびＣ５において、
Ｒ１、Ｒ２は独立して、－Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリールであるか、または、置換もしくは非置換の５員もしくは６員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、またはアルキニルである。
Figure 2022512751000019
Ｃ１型の複合体はＴｓＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２と反応してＣ２を提供し、次にＣ３としてＣｌをＳＨに変換し、Ｃ４型の複合体を提供するために防護基を除去し、Ｃ５型の複合体を提供するために、さらにＲ１とＲ２基を脱保護した。
一般的な手順：
調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を２０×２０ｃｍのプレート（厚さ５００ミクロンのシリカゲル）で行った。シリカゲルクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムで行った。
１Ｈおよび３１Ｐ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（登録商標）４００分光計で２９８°Ｋで４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、重水素化溶媒の残留陽子シグナルを基準にして百万分率（ｐｐｍ）で与えた：δ＝７．２６ｐｐｍのＣＨＣｌ３およびδ＝３．３０ｐｐｍのＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＯＤ。
ＬＣＭＳスペクトルは、Agilent Technologies １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙまたは６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ分光計で得た。ＬＣの移動相は０．０１％のギ酸を含むアセトトリル（Ａ）および水（Ｂ）であり、溶離液のグラジエントは、ＳＢＣ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍキャピラリーカラムを使用して、６．０分で５～９５％のＡ、５．０分で６０～９５％のＡ、５．０分で８０～１００％のＡ、および１０分で８５～１００％のＡであった。
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）によって測定した。特に明記しない限り、全ての温度は摂氏である。
分析用ＨＰＬＣ質量分析条件：
ＬＣ１：カラム：ＳＢ－Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：気温： ５０℃
溶離液：５：９５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０１％のギ酸／６分。
流速：１．５ｍＬ／分、インジェクション５μＬ
検出：ＰＤＡ、２００～６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ２：カラム：ＳＢ－Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶離液：５：９５～９５：５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ、３．００分余り
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、インジェクション５μＬ
検出：ＰＤＡ、２００～６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ３：カラム：ＳＢ－Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶離液：１０：９０～９８：２のｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５%のＴＦＡ、３．７５分あまり。
流速：１．０ｍＬ／分、インジェクション１０μＬ
検出：ＰＤＡ、２００～６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
以下の略語は、実施例、反応式、表において使用される。ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｑ＝水性、Ａｒｋ＝アルキル、Ａｒ＝アリール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｂｒ＝ブロード一重項、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エチルアルコール、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍ＝多重項、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ＭＳ＝質量分析、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＭＩ＝Ｎ－メチルイミダゾール、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｈ＝フェニル、ｑ＝四重項、ｒｔ＝室温、s＝一重項、ｔ＝三重項、ＴＢＭＥ＝ｔ－ブチルジメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル（トシル）。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製に使用される条件の例示を提供する。提供される実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。ヌクレオシドおよびヌクレオチド合成の当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知のバリエーションが本発明のこれらの化合物および他の化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。
実施例１
Figure 2022512751000020
２－アミノ－９－［２－（５－ベンジルオキシ－［１，２］ジチアン－４－イルオキシ）－２－オキソ－テトラヒドロ－２ｌ５－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］－ジオキサホスフィニン－６－イル］－１，９－ジヒドロ－プリン－６－チオン
Figure 2022512751000021
工程１：中間体２
ＤＭＦ（９１ｍｌ）中の１（１５．２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルメルカプタン（１１．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～５／３）により精製して、２（１２．２ｇ、白色非晶質固体、５６．５％）を得た。
１Ｈ核磁気共鳴（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２９－７．２０（１５Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｔ，J＝６．８Ｈｚ）、５．３６－５．３３（１Ｈ，ｍ）、４．２８～４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．１５－４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．１２－３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．５８－２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．３０（１８Ｈ，ｓ）。
工程２：中間体３
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の２（１２．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．１６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）に懸濁し、３０分間激しく撹拌した。スラリーを濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、減圧下で乾燥させて、３（９．４ｇ、白色固体、８６．２％）を得た。
１Ｈ核磁気共鳴（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（１Ｈ，ｓ）、７．３２－７．１９（１５Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｔ，J＝６．８Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，J＝３．６Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．４１－４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．８６－３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．５９－３．４３（２Ｈ，ｍ）、２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．３２－２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．３０（１８Ｈ，ｓ）。
工程３：中間体５
上記３の反応溶液に、４（３３６９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８８２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで４４℃で一晩加熱した。溶媒の大部分を蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２～４／５）によって直接精製して、５（５２０ｍｇ、黄色がかった非晶質固体、１６．６％２段階）を得た。
工程４：最終化合物６
ＤＣＭ （１０ｍＬ）中の５（７９０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４５４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと２回共沸させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３３／１～２５／１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、減圧下で乾燥させて、６（１０１．４ｍｇ、白色固体、２２．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ６ＰＳ３の場合、計算値５６９．１、実測値５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３，１２．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２０，８．２０（１Ｈ，ｓ，比率１：２）、７．３９－７．１１（５Ｈ，ｍ）、６．８７，６．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．２７－６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．０６－４．９９、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．７３－４．２６（５Ｈ，ｍ）、４．０２－３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．７８－３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６１－３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．２６－３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９４（１Ｈ， ｍ），２．８７－２．５９，２．３５－２．２８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２～１３
表１の化合物は、実施例１に記載したのと同じ方法によって調製することができる。
Figure 2022512751000022
Figure 2022512751000023
Figure 2022512751000024
実施例１３：
Figure 2022512751000025
２－｛［５－（２－アミノ－６－メルカプト－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロ－フラン－２－イルメトキシ］－フェノキシ－ホスホリルアミノ｝－プロピオン酸イソプロピルエステル
Figure 2022512751000026
工程１：３´，５´－Ｏ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２´－デオキシチオグアノシン（１）：
１５ｍｌの無水ＤＭＦ中の２´－デオキシチオグアノシン（２．３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．６５ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３．９０ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過により集め、エタノールと水の冷却混合物（１：２）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、３．６ｇの標題化合物１を灰色固体として得た（収率８５％）。
ＬＣ－ＭＳ：
（ＥＳ，ｍ/ｚ）:［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｔ，J＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，J＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１ （ｄ，J＝４．６Ｈｚ，１８Ｈ）、０．１３（ｓ，６Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程２： ３´－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５´－ヒドロキシ－２´－デオキシチオグアノシン（２）：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１（１．０５ｇ、１．９６ミリモル）の撹拌液に、ＴＦＡ－Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ～８に中和した。固体を濾過し、冷却水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物２（０．６７ｇ、収率８４％）を淡灰色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ：
（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｔ、J＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５１ （ｓ，１Ｈ）、３．８１ （ｓ，１Ｈ）、３．５１ （ｄ，J＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，J＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程３：中間体４：
乾燥ＴＨＦ－ＮＭＰ（２０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）中の保護された２´－デオキシチオグアノシン（２、０．８１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ溶液を室温で滴下した。白色懸濁液をこの温度で３０分間撹拌し、市販のリン酸塩３（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。混合物をこの温度で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４.で乾燥させた 溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４（０．７５ｇ、収率５５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ:（ＥＳ，ｍ/ｚ）:［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，J＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，J＝１５．３，７．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．８２（ｂｒ，２Ｈ）、６．１３（ｔ，J＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄｄ，J＝１２．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｔ，J＝１２．５、６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，J＝１７．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，J＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，J＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，J＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ３．７０。
工程４：２－｛［５－（２－アミノ－６－メルカプト－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロ－フラン－２－イルメトキシ］－フェノキシ－ホスホリルアミノ｝－プロピオン酸イソプロピルエステル（５）
メタノール中の２０ｍＬの新しい塩化水素（５ｍＬのアセチルクロリドの５００ｍＬの乾燥メタノールへの添加から調製された）を、室温で対応するホスホルアミデート４に添加した。反応物を４０時間撹拌し、次いで飽和酢酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣによって精製して、最終生成物５（４０ｍｇ、収率２４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
（ＥＳ，ｍ/ｚ）:［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，J＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，J＝１６．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．８１ （ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｔ，J＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，J＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，J＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，J＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，J＝２０．３，９．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，J＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，J＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，J＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，J＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ３．８０。
実施例１４
Figure 2022512751000027
（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸
Figure 2022512751000028
工程１：ジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート（２）
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の１（６８５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（ジエトキシホスホリル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．１０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯ２マグネシウム（１．１６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン陽性雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を冷却した塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２（６６０ｍｇ、収率６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ:
（ＥＳ、ｍ/ｚ）:［ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，J＝７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１１ （ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｄｄ，J＝６．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，J＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，J＝１０．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１ （ｄｄｄ，J＝１３．２，７．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ，J＝１３．１，６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄｔ，J＝９．５，７．１ Ｈｚ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｄ，J＝６．１ Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ２０．８６。
工程２：ジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート（３）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２（６６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で無水ＮａＨＳ（２８９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次に、１０% ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）で中和した。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物３（３２０ｍｇ、収率５８．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｔ，J＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１１－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，J＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ，J＝４５．８，１０．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔｄ，J＝６．９，４．１ Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ２１．２３。
工程３：ジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート（４）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３（１４０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３８ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下し、混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を真空下、周囲温度で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
（ＥＳ，ｍ/ｚ）:［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．６４（ｄ，J＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，J＝７．９，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１ （ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄｄ，J＝９．８，５．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，J＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，J＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，J＝１３．０，６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｔｄ，J＝７．１，３．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ２１．３２。
ステップ４:（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（５）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４（５０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（３０８ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＢｒ（３５２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、５（５．０ｍｇ，収率１０．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ:
（ＥＳ、Ｍ/ｚ）:［Ｍ－Ｈ］－＝３７６．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、６．１７－６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，J＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，J＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，J＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３（ｄｄ，J＝１３．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ １６．３９。
実施例１５～３２
表２の化合物は、実施例１３および１４に記載したのと同じ方法によって調製することができる。
Figure 2022512751000029
Figure 2022512751000030
Figure 2022512751000031
Figure 2022512751000032
実施例３２
実施例１～３１の化合物を、Ａ５４９細胞を用いて、５ｍｇ／ｋｇの経口用量で２１日間、異種移植動物モデルで試験する。６－チオ－ｄＧを対照として使用する。実施例１～３１の化合物は、腫瘍増殖に対して良好な効力を示す。より重要なことに、これらの化合物は、６－チオ－ｄＧよりもはるかに毒性が低い。これらの化合物は、癌およびウイルス感染症のような種々の疾患を治療するために使用され得る。
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明し、例示したが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、および置換を行うことができることを理解するのであろう。例えば、上記の好ましい用量以外の有効用量は、癌または他のものについて処置されるヒトの応答性の変化の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される薬理学的応答は選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに使用される製剤の型および投与様式に従って、およびそれに依存して変化し得、そしてこのような予想される変化または結果の差異は本発明の目的および実施に従って意図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は合理的である限り広く解釈されることが意図される。

Claims (7)

  1. 以下の式（Ｉ）を有する化合物、その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグ。
    Figure 2022512751000033
     〔ここで、
    Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ７は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、－アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022512751000034
     または、
    Figure 2022512751000035
     であり、
    Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
    Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
    Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、または、－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アルコキシ、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルコキシ基、シクロアルキル、１以上の－ＯＨ、ハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ若しくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである。〕
  2. Ｘ１は、－Ｏ－であり、
    Ｒ７は、
    Figure 2022512751000036
     あるいは
    Figure 2022512751000037
     であり、
    Ｒ４は、－Ｈであり、
    Ｒ５は、－Ｈであり、
    Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－または、－Ｏ－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、
    ２－アミノ－９－（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    Ｓ－（３－（（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２－アミノ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－２－イル）オキシ）プロピル）２，２－ジメチル－３－プロポキシプロパンチオエート、
    Ｓ－（３－（（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２－アミノ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－２－イル）オキシ）プロピル）２，２－ジメチル－３－プロポキシプロパンチオエート、
    ２－アミノ－９－（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－スルフィドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－メチルベンジル）オキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－オキシド－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（プロピ－２－イン－１－イルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－メトキシ－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、および、
    ２－アミノ－９－（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－２－オキシド－２－（（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ピリジン－４－イルメトキシ）－１，２－ジチアン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－６－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン、からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 以下の式（ＩＩ）を有する化合物、その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグ。
    Figure 2022512751000038
     （ＩＩ）
    〔ここで、
    Ｘ２は、－Ｏ－、または、－ＮＨ－であり、
    Ｘ３は、－Ｏ－、または、－ＮＨ－であり、
    Ｘ４は、－ＣＨ２－、または、ｎｉｌであり、
    Ｙ は、－Ｏ－、－Ｓ－、または、－ＳＯ２－であり、
    Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、－アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロシクリル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022512751000039
    Figure 2022512751000040
     または、
    Figure 2022512751000041
     であり、あるいは、
    Ｒ８またはＲ９は、５員もしくは６員のヘテロシクロ環、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、もしくは、ハロアルキル基で置換された５員もしくは６員のヘテロシクロ環を形成し、
    Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
    Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｎ３、－ＯＣＨ３、アルケニル、または、アルキニルであり、
    Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、または、－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルケニル、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アルコキシ、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルコキシ基、シクロアルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたシクロアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ若しくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、もしくは、ハロアルキル基で置換されたヘテロシクリルである。〕
  5. Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、アルキル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ３、
    Figure 2022512751000042
    Figure 2022512751000043
     および、
    Figure 2022512751000044
     からなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、－Ｈであり、
    Ｒ５は、－Ｈであり、
    Ｒ１０は、－Ｌ－Ｍであり、ここで、Ｌは、－Ｏ－、または、－Ｏ－ＣＨ２－であり、Ｍは、アルキニル、１以上の－ＯＨもしくはハロ基で置換されたアルキニル、アリール、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたアリール、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、ヘテロアリール、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物
  6. Ｒ８またはＲ９は、５員もしくは６員のヘテロシクロ環、または、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、ベンジル、１以上の－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルコキシもしくはハロアルキル基で置換されたベンジル、もしくは、ハロアルキル基で置換された５員もしくは６員のヘテロシクロ環を形成し、
    Ｒ４は、－Ｈであり、
    Ｒ５は、－Ｈである、請求項４に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、
    イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート、
    アセティック（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニルホスホリック）無水物、
    イソプロピル（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート、
    ジフェニル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    ２－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－クロロフェニル）－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド、
    （（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルビス（カルボネート）、
    ジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸、
    フェニル ハイドロゲン（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イルフェニル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル Ｐ－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－ベンジルホスホンアミデート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（プロピ－２－イン－１－イルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル Ｐ－（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－ベンジルホスホンアミデート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（４－フルオロフェニル）（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（４－フルオロフェニル）（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル（３－クロロフェニル）（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－１，２－ジチアン－４－イル ｏ－トリル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホネート、
    （（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）、
    アセティック（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルホスホリック）無水物、および、
    ジエチル（（（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－メルカプト－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）チオ）メチル）ホスホネート、からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
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