KR101759369B1 - 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 - Google Patents
인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101759369B1 KR101759369B1 KR1020127028582A KR20127028582A KR101759369B1 KR 101759369 B1 KR101759369 B1 KR 101759369B1 KR 1020127028582 A KR1020127028582 A KR 1020127028582A KR 20127028582 A KR20127028582 A KR 20127028582A KR 101759369 B1 KR101759369 B1 KR 101759369B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- group
- mixture
- delete delete
- mmol
- Prior art date
Links
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title abstract description 56
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title abstract description 37
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 197
- -1 Side Chemical compound 0.000 claims description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 55
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 191
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- 239000002585 base Substances 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 43
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 0 CCCCC1CC(*C2CC2)CC1 Chemical compound CCCCC1CC(*C2CC2)CC1 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical class Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- ARKKGZQTGXJVKW-VPCXQMTMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ARKKGZQTGXJVKW-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 8
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 150000008298 phosphoramidates Chemical group 0.000 description 5
- YANKOJDXVXPKLS-NGXIVSIZSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[(2,4-dichlorophenoxy)-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC1=CC=CC=C1 YANKOJDXVXPKLS-NGXIVSIZSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical class ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZLFBYPLPLNPB-UHFFFAOYSA-N 1h-phosphole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CP1 WXZLFBYPLPLNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NZJLKAIMPLIDQL-ZDUSSCGKSA-N CC(C)OC(=O)[C@H](C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NZJLKAIMPLIDQL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 241000101098 Xenotropic MuLV-related virus Species 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAOQYUKUBIXCF-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OP(Cl)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 BLAOQYUKUBIXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDPZEFWYTMZFJF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-trityloxypropanethioic S-acid Chemical compound CC(C)(COC(C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)S CDPZEFWYTMZFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIBBBSETUDPIO-JWFSFFBCSA-N 2,2-dimethylpropyl (2s)-2-[[naphthalen-1-yloxy-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(C)(C)C)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F NDIBBBSETUDPIO-JWFSFFBCSA-N 0.000 description 1
- JXPKCOJCZSXVBZ-RGMNGODLSA-N 2,2-dimethylpropyl (2s)-2-aminopropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC(C)(C)C.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JXPKCOJCZSXVBZ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- GELXVDNNZSIRQA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpiperidine Chemical compound CC1CC(C)NC(C)C1 GELXVDNNZSIRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSJJUOPDBHSGU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-ol Chemical compound CC1COC(CO)C1O RKSJJUOPDBHSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGPUFFYCAUBNIY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoyl 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC(=O)OC(=O)CCC(C)=O IGPUFFYCAUBNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFEQNJXGESELJF-UHFFFAOYSA-N 9-(4-methoxyphenyl)-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 BFEQNJXGESELJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFFQFNCSKRGBRK-JTQLQIEISA-N COC([C@H](C)N(C=1PC=CC=1Cl)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC([C@H](C)N(C=1PC=CC=1Cl)OC1=CC=CC=C1)=O IFFQFNCSKRGBRK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124771 HCV-NS3 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000424725 Heide Species 0.000 description 1
- 229940121759 Helicase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- ONXVYKQEANDRAX-UHFFFAOYSA-N [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecyl)phenyl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(CCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 ONXVYKQEANDRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003998 acyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000013040 bath agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 108700008776 hepatitis C virus NS-5 Proteins 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWKDHZTDQSST-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 NTNWKDHZTDQSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- MIILDBHEJQLACD-ZJPIPACBSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound O([P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C1=CC=CC=C1 MIILDBHEJQLACD-ZJPIPACBSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- LJEJTVRTYMWUGZ-UHFFFAOYSA-N s-(2-hydroxyethyl) 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound OCC(C)(C)C(=O)SCCO LJEJTVRTYMWUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
Abstract
인-함유 활성물, 질환을 치료하기 위한 활성물로서의 이들의 용도, 및 이를 제조하기 위한 입체선택성 공정이 본 명세서에 개시되어 있다. 또한, 유용한 합성 중간체 및 이를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
Description
우선권
본 출원은 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,513 및 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,548의 우선권을 주장하며, 이들의 주제물은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
인-함유 활성물, 질환을 치료하기 위한 활성물로서의 이들의 용도, 및 이들을 제조하기 위한 입체선택성 공정이 본 명세서에 개시된다. 또한 유용한 합성 중간체 및 이를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
간은 생명유지에 필수적인 기관으로서, 그 기능이 다른 무엇보다도, 해독, 단백질 합성, 주변 조직에 글루코스 및 지질의 충분한 공급 유지를 포함한다. R. Kahl의 H. Marquardt's Toxicology (1999): Academic Press, San Diego, CA 내 273-296쪽, Chapter 13, 제목 "간(The liver)". B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스, 간 암 및 특정 대사성 질환과 같은 만성 간 질환은 간을 심각하게 손상시킬 수 있다. 심각한 간 손상은 특정 간 기능 중 어느 하나의 손실을 일으킬 수 있고, 이는 결국 간 부전 및 생물의 죽음으로 이끌 수 있다. 규명된 간 질환을 치료하는 데에 효과적일 수 있는 특정 약물은 약물의 유용성을 제한하는 원치않는 그리고 심지어 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 특정 간-표적화는 특정 간 질환을 방지하기 위해 고안된 특정 약물을 개발하는 데에 중요하게 고려된다.
M. D. Erion은 "간-표적화된 약물 전달을 위한 전구약물(Prodrugs for Liver-tareted Drug Delivery)" Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1, Volume V, Prodrug, Part II, Part 5, 541-572쪽에서, 약물 물질이 키나아제로서 일반적으로 알려진 특정 인산화 효소에 대하여 빈약한 기질인 경우, 특정 뉴클레오사이드 및/또는 뉴클레오사이드-유사체의 간-활용이 방해될 수 있다고 설명한다. 어떤 약제학적으로 활성인 물질의 생물학적 활성은, 이것이 활성 삼인산염 형태로 전환하기 위해 필요하거나, 또는 대안적으로 치료를 필요로하는 세포로의 도입을 위한 하나 이상의 키나아제에 대한 빈약한 기질 특성에 의해 방해될 수 있다. 뉴클레오사이드 키아나제에 의한 일인산염의 형성은 일반적으로 세 인산화 현상의 속도 결정 단계로서 여겨진다. 활성물에서 삼인산염 유사체로의 대사에서 초기 인산화 단계에 대한 필요성을 피하기 위해, 안정한 인산염 전구약물의 제조가 보고되었다. 뉴클레오사이드 포스포라미데이트 전구약물은 활성 뉴클레오사이드 삼인산염의 전구물질이고 바이러스 감염된 전체 세포에 투여하는 경우 바이러스 복제를 저해하는 것으로 나타났다 (McGuigan, C., et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc . National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med . Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides , Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial agent and Chemotherapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al. ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791); US 2006/0241064; 및 WO 2007/095269. Erion은 또한 키아나제-관련 문제를 피하기 위한 전략을 제안한다. 예를 들면, Erion은 화학적으로 (2R,4S)-2-(2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시)-4-(3-클로로페닐)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드로 지칭되고, 간에 인 모이어티를 포함하는 아데포비어를 전달하기 위해 설계된 아데포비어의 전구약물 변종을 규명한다. Erion은 간에 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드-유사체를 전달하기 위한 다른 전략들을 개시하나, 인-함유 활성물들을 개시 또는 암시하지 않았다.
활성 치료제로서 활성물의 활용을 제한하는 것은 또한 때때로 이들의 빈약한 물리화학적 및 약동력학적 특성이다. 이들 빈약한 특성은 물질의 장 흡수를 제한하고 표적 조직 또는 세포 내로의 섭취를 제한할 수 있다. 이들의 특성을 향상시키기 위해 활성물의 전구약물이 사용되어 왔다. 특정 예에서 뉴클레오사이드 포스포라미데이트의 제조는 뉴클레오사이드의 전신 흡수를 향상시키고, 게다가, 이들 "전구뉴클레오티드"의 포스포라미데이트 모이어티는 중성 친유성 기로 은폐되어 적절한 분배 계수를 얻고 세포 내로 섭취 및 이동을 극적으로 최적화하여, 부모 뉴클레오사이드 단독을 투여하는 것에 비해 뉴클레오사이드 일인산염 유사체의 세포내 농도를 향상시킨다고 증명되었다. 인산염 에스테르 모이어티의 효소-매개 가수분해는, 속도를 제한하는 초기 인산화가 필요하지 않는 뉴클레오사이드 일인산염을 생성한다. 이런 개념은 US 2010/0016251에 개시된 특정 화합물에 대해 증명되었다. 여기서, 특정 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 포스포라미데이트는 장 관을 통해 흡수되고, 이후, 간으로 전달되어 거기서 포스포라미데이트 모이어티가 분해되어 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 일인산염을 형성할 수 있다. 간-지향 포스포라미데이트 접근법은 상기-언급된 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 포스포라미데이트 외의 활성물에 적용될 수 있다고 생각될 수 있다. 그러한 접근법은 포스포라미데이트 모이어티를 일인산염으로 대사하고 비-뉴클레오사이드의 경우 인산염 기를 잃어 결국 물질을 방출하는 간의 능력을 이용할 것이다.
그러나, 잠재적인 복합 요인은 비대칭적으로-치환된 포스포라미데이트가 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 혼합물로서 존재할 수 있다는 점이다. 이들 혼합물은 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 얻도록 정제될 수 있으나, 부가적인 정제는 포스포라미데이트-유도된 활성의 생성에 대한 전체 비용을 증가시킬 수 있다. 잠재적인 복합 요인을 감소시키고 및/또는 제거하기 위한 노력으로, 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 포스포라미데이트 시약을 제조하기 위한 방법론이 개발되어 왔으며, 상기 시약은 이후 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 포스포라미데이트-함유 활성물의 제조를 위한 유용한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
발명의 요약
화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시되어 있고:
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 화학식 II의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물을 포함하는 조성물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group, W, 및 LG는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있고:
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group 및 W는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 III의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있고:
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 화학식 IV의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하며:
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며; 서로 독립적인 각각의 LG 및 LG'는 이탈기이다.
화학식 III의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 개시되어 있고,
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한 화학식 II로 표시되는 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있고:
여기서 LG, Group, 및 W는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
정의
본 명세서에서 사용된 구절 "a" 또는 "an" 독립체는 하나 이상의 그런 독립체를 말하고; 예를 들면, a 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 가리킨다. 이와 같이, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 비록 이하에 기술되는 현상 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수 있으나, 상기 기재는 상기 현상 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적인 결합"은 상기 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기재는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
용어 "약" (또는 ~까지로 표현됨)은 나열된 수치가 표준 실험 오차 내로 변하는 범위의 일부인 것을 의미한다.
용어 "P*"는 인 원자가 키랄이고, 인 원자가 이들의 허용된 평범한 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 해당되는 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명칭을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "거울상이성질적으로-농축된" 및 "부분입체이성질적으로-농축된"은 인에서 키랄성으로 인해, 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (R P 또는 S P)의 몰량이 또다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)의 몰량을 초과하는 경우를 말한다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 내의 인 원자가 키랄임을 인식하면, 숙련가는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 구성되는 조성물이, 거울상이성질체의 혼합물(치환기들 활성물/Group, ArO, 및 LG이 키랄성 결여일 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물(적어도 하나의 치환기 활성물/Group, ArO, 및 LG이 키랄성을 가질 경우)을 포함한다는 것으로 이해할 것이다.
따라서, 본 명세서에서 사용된, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 적어도 약 51 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 (R P 또는 S P) 및 최대한 약 49 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)를 가지는 조성물을 포함한다. 이런 의미 내에서, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 약 51 몰% 내지 약 100 몰% 및 그 사이의 모든 정수의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 (R P 또는 S P) 및 약 49 몰% 내지 약 0 몰%, 및 그 사이의 모든 정수의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)로 구성된 조성물을 포함한다. 또한 이러한 의미 내에서, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 적어도 약 60 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 40 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 70 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 30 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 80 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 20 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 90 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 10 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 95 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 5 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 96 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 4 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 97 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 3 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 98 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 2 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 1 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.5 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.5 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.8 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.2 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.9 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.1 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 및 약 99.99 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.01 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체로 구성된 조성물을 포함한다.
본 명세서에서 기술된, 용어 "정제된"은 주어진 화합물의 순도를 말한다. 예를 들면, 화합물은 주어진 화합물이 조성물의 주요 성분, 즉, 적어도 50% w/w 순수한 경우에 "정제된"다. 따라서, "정제된"은 적어도 50% w/w 순도, 적어도 60% w/w 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함하고, 여기서 "실질적으로 순수"는 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함한다.
용어 "실질적으로 무수"는 물질이 최대한 10중량%의 물, 최대한 1중량%의 물, 최대한 0.5중량%의 물, 또는 최대한 0.1중량%의 물을 함유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 포함한다.
"보호 화합물"로부터 유도되는 용어 "차단기" 또는 "보호기"는 이의 평범한 및 보통의 의미를 가지는 화학적 보호기를 말하며, 즉, 적어도 하나의 보호 또는 차단기는 화합물의 보호되지 않은 부분의 화학적 변형을 허용하는 적어도 하나의 관능기 (예컨대, -OH, -NH2, 등)에 결합된다. 상기 기는 예상된 반응에 안정한 보호된 기질을 얻기 위해, 선택적으로 우수한 수율로 반응해야 한다 (Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed. T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999 참조). 기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 벤조일, 아세틸, 페닐-치환된 벤조일, 테트라히드로피란일, 트리틸, DMT (4,4'-디메톡시트리틸), MMT (4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실 (9-페닐잔텐-9-일) 기, 티오픽실 (9-페닐트리옥산텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)잔틴-9-일 (MOX), 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, C(O)O(C1- 6알킬), C(O)O(C1- 6알킬렌)아릴 (예컨대, -C(O)OCH2Ph), C(O)O아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, 적어도 하나의 규소 원자를 포함하는 보호기, 가령, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, Si(C1 - 6알킬)2OSi(C1 - 6알킬)2OH (가령, -Si( i Pr)2OSi( i Pr)2OH). 아세탈, 가령 MOM 또는 THP 등이 가능한 기로 고려된다. 불화 화합물 또한 이들이 상기 화합물에 부착될 수 있고 불화성 고체 상 추출 매체 (예컨대, FluoroFlash®)를 통과시킴으로써 선택적으로 제거될 수 있는 한 고려된다. 특정 실시예는 불화 트리틸 유사체, 트리틸 유사체 1-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)페닐)-1,1-디페닐메탄올을 포함한다. 트리틸, BoC, FoC, CBz, 등의 또다른 불화 유사체 또한 고려된다. 술포닐 클로라이드 유사 p-톨루엔술포닐 클로라이드는 5' 위치 상에서 선택적으로 반응할 수 있다. 에스테르는 선택적으로 가령 아세테이트 및 벤조에이트를 선택적으로 형성할 수 있다. 디카복실산 무수물은 가령 숙신산 무수물 및 이의 유도체는 유리 카복실산과 에스테르 연결을 형성하기 위해 사용될 수 있고, 그러한 예는 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 글루타릴, 아디필, 피멜릴, 수퍼릴, 아젤라일, 세바실, 프탈릴, 이소프탈릴, 테레프탈릴, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 유리 카복실산은 극성을 급격하게 증가시키며, 약한 염기성 수성 상 가령 중탄산 나트륨 용액 내에 반응 생성물을 추출하기 위한 핸들로서 또한 사용될 수 있다. 상기 포스포라미데이트 기는 산성 매체에서 상대적으로 안정하므로, 산성 반응 조건을 요구하는 기, 가령, 테트라히드로피라닐이 또한 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "보호 화합물"은 "보호기"를 함유하는 화합물 및 보호될 수 있는 관능기를 함유하는 화합물과 반응할 수 있는 화합물을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이탈기"는 숙련가에게 동일한 의미를 갖고 (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure Fourth Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992 pages 351-357), 기질 분자의 일부이고 기질 분자에 부착된 기를 나타내고; 기질 분자가 (예를 들면 친핵체와) 치환 반응을 겪는 반응에서, 상기 이탈기는 이후 치환된다. 이탈기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 할로겐 (F, Cl, Br, 및 I), Cl, Br, 또는 I; 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 트리플루오로메틸아세테이트, 캄포술포네이트, 2-티옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일, 아릴옥사이드, 및 적어도 하나의 전자 끌개 기. 용어 "전자 끌개 기"는 이의 평범한 의미를 따른다. 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환된 아릴옥사이드의 예는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전자 끌개 기의 예는 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), -NO2, -CN, -C(O)(C1 - 6알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(C1- 6알킬), -C(O)O(아릴), 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "염기"는 용어 "염기성 시약"을 포함하며, 양성자-함유 화합물을 탈양성자화할 수 있는 화합물, 예컨대, 브론스테드(Brønsted) 염기가 되는 것을 의미한다. 상기 나열된 예에 부가하여, 염기의 추가적인 예는 피리딘, 콜리딘, 2,6-(C1 -6알킬)-피리딘, 디메틸-아닐린, 이미다졸, N-메틸-이미다졸, 피라졸, N-메틸-피라졸, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염기성 시약"은, 히드록실 기 또는 아미노 기를 탈양성자화할 수 있는 화합물을 의미한다. 염기성 시약의 예는 알콜성 용매와 조합하는 (C1-6알킬)옥사이드 ((C1 - 6알킬)OM) 을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 여기서 (C1 - 6알킬)옥사이드는 MeO-, EtO-, n PrO-, i PrO-, t BuO-, i AmO- (이소-아밀옥사이드), 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 여기서 M은 알칼리 금속 양이온, 가령 Li+, Na+, K+, 등이다. 알콜성 용매는 (C1 - 6알킬)OH, 가령, 예를 들면, MeOH, EtOH, n PrOH, i PrOH, t BuOH, i AmOH, 등을 포함한다. 비-알콕시 염기는 또한 가령 나트륨 히드라이드, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, DBU, DBN, 그리냐르 시약, 가령, MeMgCl, MeMgBr, t BuMgCl, t BuMgBr, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 (C1-6알킬)Mg(할로겐)이 사용될 수 있다.
용어 "비-친핵성 염기"는 브론스테드 염기로서 작용할 수 있으나, 낮은 친핵성을 갖는 화합물을 의미한다. 비-친핵성 염기의 예는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴뉴클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1-6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1-6-알킬-피리딘, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 및 1,4- 디아자바이시클로[2.2.2]옥탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 사슬, 포화된, 일가 탄산수소 잔기를 말한다. 용어 "C1 -M 알킬"은 1 내지 M개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말하며, 여기서 M은 다음의 값을 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. 본 명세서에서 사용된 용어 "C1 - 20알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C1-10알킬"은 1 내지 10개의 탄소를 포함하는 알킬을 말한다. 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 곧은 또는 분지된 사슬 탄화수소 잔기를 가리킨다. C1 - 6알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "C1 - 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 말한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은 각각 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬 기를 가리킨다.
용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환기, 가령 벤질을 갖는 알킬 기를 말한다. 용어 "C1 - 6알크아릴" 또는 "C1 - 6알킬아릴"은 아릴 치환기, 가령 벤질을 갖는 a C1 - 6알킬 기를 말한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환기, 가령 톨릴, 자일릴, 메시틸, 등을 갖는 아릴 기를 말한다.
용어 "시클로알킬"은 치환되지 않거나 치환된 카보사이클을 말하며, 여기서 상기 카보사이클은 3 내지 10개의 탄소 원자; 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3 - 8시클로알킬); 3 내지 7개의 탄소 원자 (C3 - 7시클로알킬); 3 내지 6개의 탄소 원자(C3 - 6시클로알킬)를 함유한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. C3 - 7시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬의 예는 시클로프로필 ( c Pr), 2-메틸-시클로프로필, 등, 시클로부틸 ( c Bu), 2-메틸-시클로부틸, 3-메틸-시클로부틸, 등, 시클로펜틸 ( c Pn), 2-메틸-시클로펜틸, 3-메틸-시클로펜틸, 4-메틸-시클로펜틸, 등, 시클로헥실 ( c Hx), 시클로헵틸 ( c Hp)등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 두개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게 하나의 올레핀 이중 결합을 가지는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않는 탄화수소 사슬 라디칼을 말한다. 용어 "C2 -N 알케닐"은 2 내지 N개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말하고, 여기서 N은 다음의 값을 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2 - 10알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 용어 "C2 - 4알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-부테닐 (크로틸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않는 페닐 (Ph), 바이페닐, 또는 나프틸을 말하고, 바람직하게 용어 아릴은 치환되거나 치환되지 않는 페닐을 말한다. 상기 아릴 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 예를 들면, T.W. Green and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된, 필요에 따라 보호되지 않거나 보호된, 히드록실, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스포네이트 중에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴옥사이드" ("-OAr")는 치환되거나 치환되지 않는 페녹사이드 (PhO-), p-페닐-페녹사이드 (p-Ph-PhO-), 또는 나프톡사이드를 말하고, 바람직하게 용어 아릴옥사이드는 치환되거나 치환되지 않는 페녹사이드를 말한다. 상기 아릴옥사이드 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 예를 들면, T.W. Green and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된, 필요에 따라 보호되지 않거나 보호된, 히드록실, F, Cl, Br, I, -C(O)(C1 - 6알킬), -C(O)O(C1- 6알킬), 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스포네이트 중에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "활성물"은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 관능기를 포함하고, 생물학적 반응을 유도할 수 있는 화합물을 말한다. 활성물의 예는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 및 비-뉴클레오사이드 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드-유사체 활성물의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
비-뉴클레오사이드 활성물의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
본 명세서에서 사용된 용어 "보호된 활성물"은 차단 (또는 보호) 기를 포함하는 활성물을 말한다. "보호된 활성물"은 화합물 I 또는 화합물 II의 제조를 위해 유용하기 때문에, 개시된 발명의 구체예이고 상기 구체예는 적어도 다음의 화합물을 포함하는 것으로 고려된다.
본 명세서에서 정의된, 용어 "Group"은, 화합물 I 또는 화합물 II가 섭취되는 경우, 상기 기가 효소로 또는 비-효소로 가수분해되는 것을 의미하는, 가수분해할 수 있는 기이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "group 전구물질"은 상기 Group의 염, 수화물, 또는 이의 염/수화물로서 존재하는, 상기 Group의 부모 화합물이다. Group의 예는 아민 (예컨대, 벤질아민) 또는 아미노산 또는 R- 또는 S-α-메틸벤질아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 키랄 중심을 더 포함하는 아민을 포함하는 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 및 합성의 α, β, γ, 또는 δ 아미노산을 포함하고, 단백질에서 발견된 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에 있어서, 상기 아미노산은 L-배열이다. 대안적으로, 상기 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라닐, 트립토판일, 메티오닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라닐, β-트립토판일, β-메티오닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 용어 아미노산이 사용되는 경우, D 및 L-배열의 α, β, γ, 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 알킬, 시클로알킬, 또는 알크아릴 에스테르 각각 뿐만 아니라, 산-부가 염의 특정한 및 독립적인 개시가 고려된다. 예를 들면, L-알라닌에 대한 언급은 유리 산 뿐만 아니라, 알라닌의 알킬, 시클로알킬, 또는 알크아릴 에스테르 또는 이의 산-부가 염, 뿐만 아니라 L-알라닌의 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 및 C1 - 6알크아릴 에스테르 또는 이의 산 부가 염의 특정하고 독립적인 개시이다.
용매 또는 항-용매 (반응, 결정화, 등 또는 격자 및/또는 흡착 용매에 사용됨)는 적어도 하나의 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 탄화염소, C2 내지 C7 니트릴, 여러 종류의 용매, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소를 포함한다.
C1 내지 C8 알콜은 그러한 수의 탄소를 가지는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 알콜을 말한다. C1 내지 C8 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 헥산올, 및 시클로헥산올을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C2 내지 C8 에테르는 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에테르를 말한다. C2 내지 C8 에테르는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로퓨란, 및 디옥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C3 내지 C7 케톤은 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 케톤을 말한다. C3 내지 C7 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 프로파논, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 및 시클로헥사논을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C3 내지 C7 에스테르는 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에스테르를 말한다. C3 내지 C7 에스테르는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C1 내지 C2 탄화염소는 그러한 수의 탄소를 갖는 탄화염소를 말한다. C1 내지 C2 탄화염소는 클로로포름, 염화 메틸렌 (DCM), 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 및 사염화에탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C2 내지 C7 니트릴은 그러한 수의 탄소를 갖는 니트릴을 말한다. C2 내지 C7 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
여러 종류의 용매는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 용매를 말하며, 상기 용매는 디에틸렌 글리콜, 디글리메 (디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 1,2-디메톡시-에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헥사메틸포스포르아미드, 헥사메틸포스포러스 트리아메, N-메틸-2-피롤리디논, 니트로메탄, 피리딘, 트리에틸 아민, 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 C5 내지 C12 포화된 탄화수소는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 탄화수소를 말한다. C5 내지 C12 포화된 탄화수소는 n-펜탄, 석유 에테르 (리그로인), n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 및 시클로헵탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 C6 내지 C12 방향족은 이들의 백본(backbone)에 페닐 기를 갖는, 치환된 및 치환되지 않은 탄화수소를 말한다. 용어 C6 내지 C12 방향족은 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 클로로벤젠, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 자일렌, 메시틸렌, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 기술된 용어 "염"은, 양성자-받개 모이어티의 양성자화 및/또는 양성자-주개 모이어티의 탈양성자화에 의해 생성될 수 있는 양이온 및 음이온을 포함하는 화합물을 말한다. 양성자-받개 모이어티의 양성자화는 이의 전하가 생리학적 음이온의 존재에 의해 상쇄되는 양이온성 종의 형성을 초래하고, 여기서 양성자-주개 모이어티의 탈양성자화에 따라 이의 전하가 생리학적 양이온의 존재에 의해 상쇄되는 음이온성 종의 형성을 초래함을 유념해야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "HX"는 합성 시약에 산 부가 염의 형태인 브론스테드 산을 말한다. HX의 예는 HCl, HBr, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플릭 산(triflic acid), 트리플루오로아세트산, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
구절 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 유기산을 이용하여 형성되거나; 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 시트르산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산, 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 산 부가염 또는 (2) 상기 나열된 어느 하나의 유기 산에서 컨쥬게이트 염기를 이용하여 형성된 염기 부가 염을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 컨쥬게이트 염기는 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, NHgR'''4 -g + 중에서 선택되는 양이온성 성분을 포함하고, 여기서 R'''는 C1 -3 알킬이고, g는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 수이다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급들은 동일한 산 부가 염의 본 명세서에서 정의된 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "제형" 또는 "투여 제형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 당해분야의 숙련가는 활성 성분이, 원하는 투여량 및 약동력학적 파라미터에 따라 상기한 제형으로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부형제"는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 화합물을 말하고, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 그와다르게도 바람직하지 않는 것이 없고, 수의과 용도 뿐만 아니라 사람 약제학적 용도를 위해 이용가능한 부형제를 포함한다.
구체예
제1 구체예는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제1 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물을 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의되며; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제2 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고 Group은 다음 구조를 가지는 N-아미노-아실이고
W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고:
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 본 명세서에서 정의된 아미노산에 대한 치환기이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다. 본 명세서에서, 예시의 목적으로, 최고부터 최저로의 우선 순위는 활성물 > ArO > P=O > NHCH(R)C(O)OR'인 것으로 추정된다.
제1 구체예의 제4 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제1 구체예의 제5 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제1 구체예의 제6 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 a C3 - 7시클로알킬이고; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제7 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 주에서 선택되며; 및 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제8 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제9 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 화합물 1-8, 10-13, 15-20, 22, 24-26, 28-32, 39, 및 41-43 중에서 선택되는 뉴클레오사이드, 화합물 33-38 및 40 중에서 선택되는 뉴클레오사이드-유사체, 또는 화합물 44-90 중에서 선택되는 비-뉴클레오사이드 화합물로 구성되고; W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며; 및 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제10 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
제1 구체예의 제11 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
제1 구체예의 제12 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
여기서 Np는 나프탈렌-1-일을 나타낸다.
제1 구체예의 제13 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
여기서 Np는 나프탈렌-1-일을 나타낸다.
제1 구체예의 제14 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
여기서 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제1 구체예의 제15 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다
여기서 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제2 구체예는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
상기 공정은 다음을 포함한다.
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기와 반응시켜 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물과 반응시키는 단계
여기서 Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, W는 아릴 또는 (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이며, LG는 이탈기이다;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 원하는 화합물을 얻는 단계.
제2 구체예의 제1 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
상기 공정은 다음을 포함한다.
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
여기서 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이며; LG는 이탈기이다;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화시켜 원하는 화합물을 얻는 단계.
제2 구체예의 제2 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
여기서 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이며; LG는 이탈기이고;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화시켜 원하는 화합물을 얻는 단계;
d) 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 얻는 단계:
1) (LG)P(O)(LG')2, 여기서 LG'는 LG와 독립적이고, 이탈기임,를,
(i) 본 명세서에서 정의된 Group-전구물질, 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(Group)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(Group)를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(ii) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 Group-전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(iii) Group, HOW, 및 적어도 하나의 염기가 조합된 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
2) LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
(i) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
e) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계.
(LG)P(O)(OW)(Group) 내의 인 원자가 키랄인 것으로 인식되면, 숙련가는 다음의 구조들로 표시되는 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물은 거울상이성질체의 혼합물(치환기 Group, WO, 및 LG가 키랄성 결여되는 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물(적어도 하나의 치환기 Group, WO, 및 LG가 키랄성을 포함하는 경우)을 포함하는 것으로 이해할 것이다.
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭 배정의 목적을 위해, 최고부터 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 상기 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 개시된 공정의 유용성은 즉, 숙련가가 II의 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 혼합물을 얻을 수 있고, 이후 I의 어떤 입체이성질체를 구하는지에 따라 원하는 II의 입체 이성질체를 분리하도록 화학식 II로 표시되는 화합물이 충분히 안정하다는 것이다.
제2 구체예의 제3 양태는 화학식 I-1의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 대한 것이며:
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II -1의 화합물과 반응시키는 단계
여기서
상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; LG는 이탈기이고; R은 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이고, 상기 R은 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하고, 여기서 N-C-R 부분은 고리-시스템을 형성하거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이고; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴임;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 화합물 II -1을 얻는 단계.
제2 구체예의 제4 양태는 화학식 I-1의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이며:
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II -1의 화합물과 반응시키는 단계
여기서
상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이며, m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
LG는 이탈기이고; R은 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴임;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 원하는 화합물을 얻는 단계, 상기 양태는 다음 단계를 추가로 포함함
d) 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II -1의 화합물을 얻는 단계:
1) (LG)P(O)(LG')2, 여기서 LG'는 LG와 독립적이고, 이탈기임,를
(i) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(ii) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 R'O2CCHRNH2·HX 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 또는
(iii) R'O2CCHRNH2·HX, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
2) LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
(i) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
e) (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 크로마토그래피시키거나 상기 혼합물을 결정화시켜 화합물 II -1을 얻는 단계.
제2 구체예의 제1 양태에 있어서, 이탈기 (LG 또는 LG')는 상기에서 정의된 바와 같다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제3 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다. 제4 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이고; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제7 하위-양태에 있어서, R'O2CCHRNH2·HX는 실질적으로 무수이다. 제8 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고 R'는 이소프로필이다. 제9 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고, R'는 이소프로필이며, HX는 HCl이다.
제2 구체예의 제5 양태는 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며:
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기이고 Y는 =O 또는 -OC1 - 6알킬이고, 단, Y가 =O인 경우 는 단일 결합이고 n은 1이며, Y가 -OC1 - 6알킬인 경우 는 이중 결합이고 n = 0임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계,
여기서 LG는 이탈기이고, Z는 수소 또는 보호기이고, Bn은 -CH2Ph임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z는 수소이고 Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
상기 화학식 II에 대한 논의에서와 같이, (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') 내의 인 원자가 키랄인 것을 인식하면, 숙련가는 다음의 구조로 표시되는 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물이, 거울상이성질체의 혼합물 (치환기 NHCHRCO2R', WO, 및 LG가 비대칭성이 결여되어 상기 치환기에 키랄성을 부여하는 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물 (적어도 하나의 치환기 NHCHRCO2R', WO, 및 LG가 비대칭성을 포함하여 상기 치환기에 키랄성을 부여하는 경우)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서, 예시의 목적을 위해, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > NHCHRCO2R'인 것으로 추정된다.
제2 구체예의 제 6 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기이고 Y는 =O 또는 -OC1 - 6알킬이고, 단, Y가 =O인 경우 는 단일 결합이고 n은 1이며, Y가 -OC1 - 6알킬인 경우 는 이중 결합이고 n = 0임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
여기서 LG는 이탈기이고, Z는 수소 또는 보호기이며, Bn은 -CH2Ph임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z는 수소이고 Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제7 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
여기서 LG는 이탈기이고 Np는 나프탈렌-1-일임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제8 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
여기서 Z'는 수소 또는 보호기임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
여기서 LG는 이탈기이고 Np는 나프탈렌-1-일임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제9 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
여기서 LG는 이탈기이고 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제10 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
여기서 LG는 이탈기이고 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제3 구체예는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며:
여기서
활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
제3 구체예의 제1 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고 Group은 아미노산이다.
제3 구체예의 제2 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 화합물 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고 Group은 아미노산이다. P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물의 예는 화합물 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62, 및 79을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제4 구체예는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 대한 것이며:
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
여기서
활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고;
Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
서로 독립적인 각각의 LG 및 LG'는 이탈기이다.
제4 구체예의 제1 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고 Group은 아미노산이다.
제4 구체예의 제2 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고 Group은 아미노산이다. P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물의 예는 화합물 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62, 및 79를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제5 구체예는 화학식 II으로 표시되는 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물에 대한 것이며:
여기서 LG는 이탈기이고, group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, -W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제5 구체예의 제1 양태는 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이다.
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭의 배정의 목적을 위하여, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시된 화합물의 유용성은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 숙련가가 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 갖는 R P-II 또는 S P-II의 반응에 의해 실질적으로 순수한 형태로 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 I 또는 III을 얻을 수 있도록, 상기 화합물이 충분히 안정하나, 충분히 반응성이 있다는 것이다.
제5 구체예의 제2 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며
여기서 W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; LG는 이탈기이고; R은 단편 N-C-R이 고리-시스템을 형성하는, 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하는, 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴이다.
제5 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며, 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제4 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제5 구체예의 제5 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 10알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이다.
제5 구체예의 제 6 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제7 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 아릴옥사이드, 또는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제5 구체예의 제8 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제9 구체예는 화학식 II로 표시되는 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며:
여기서 LG는 이탈기이고, group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴이다.
제5 구체예의 제10 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이다.
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭의 배정의 목적을 위하여, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시된 화합물의 유용성은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 숙련가가 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 갖는 R P-II 또는 S P-II의 반응에 의해 실질적으로 순수한 형태로 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 I 또는 III을 얻을 수 있도록, 상기 화합물이 충분히 안정하나, 충분히 반응성이 있다는 것이다.
제5 구체예의 제11 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며
여기서 Ar은 아릴이고; LG는 이탈기이고; R은 단편 N-C-R이 고리-시스템을 형성하는, 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하는, 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴이다.
제5 구체예의 제12 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제13 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제14 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제5 구체예의 제15 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 아릴옥사이드, 또는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 10알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제16 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제17 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이고; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제6 구체예의 제 8 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제6 구체예는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다
여기서 Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이며, LG는 이탈기임;
a) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (LG)P(O)(LG')2를,
1) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(Group)을 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
2) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)을 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 Group 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
3) Group, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
1) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)를 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 및
c) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계.
제6 구체예의 제1 양태에 있어서, LG'는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
제6 구체예의 제2 양태에 있어서, LG'는 클로라이드이다.
제6 구체예의 제3 양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제6 구체예의 제4 양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다.
제6 구체예의 제5 양태는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다:
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를 Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 및
c) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, LG'는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG'는 클로라이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐이다.
제7 구체예는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II -1의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다:
a) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (LG)P(O)(LG')2를,
1) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함
2) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 R'O2CCHRNH2·HX 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)( NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함 또는
3) R'O2CCHRNH2·HX, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
1) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계,
e) (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 크로마토그래피 처리하거나 상기 혼합물을 결정화시켜 화합물 II -1을 얻는 단계.
제7 구체예의 제1 양태에 대하여, 상기 이탈기 (LG 또는 LG')는 상기 정의된 바와 같다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제3 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1-6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다. 제4 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이고; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제7 하위-양태에 있어서, R'O2CCHRNH2·HX는 실질적으로 무수이다. 제8 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고 R'는 이소프로필이다. 제9 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고, R'는 이소프로필이며, HX는 HCl이다.
숙련가는 본 명세서에서 개시된 화합물, 가령, I, II, 또는 III이 전통적인 추출, 전통적인 결정화 또는 전통적인 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있음을 인식할 것이다. 한쪽 이성질체의 향상된 수준을 생성하기 위해 (50-100%), 전통적인 크로마토그래피 기술은 실리카겔 상의 크로마토그래피 (예컨대, DCM 내 3-5% 메탄올 또는 DCM 내 4-6% 이소프로판올 사용)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이후 가능하면 결정화한다. 대안적으로, 역상 크로마토그래피 (예컨대, 1-30% 아세토니트릴-수성 이동 상 사용)를 사용할 수 있다. 게다가 상기 화합물은 주 용매로서 이산화탄소 및 개질제로서 메탄올과 같은 알코올을 사용하고, 바람직하게 Daicel Chiralpack IA와 같은 적절한 키랄 매체를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피 SFC에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 헥산/이소프로판올과 같은 용매의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 같은 단일 용매를 사용하고, Daicel Chiralpack IA와 같은 적절한 키랄 매체를 사용하는 SMB 크로마토그래피가 적용될 수 있다. 게다가, 화학식 II로 표시되는 화합물은 다음의 구체예에 의해 고려되는 결정화 유도 동적 분할(crystallization induced dynamic resolution)에 의해 정제될 수 있다.
제8 구체예는 다음 구조로 표시되는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
상기 공정은 다음을 포함한다:
다음을 포함하는 조성물로부터 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1의 화합물을 결정화하는 단계,
a) 제1 조성물;
b) 이탈기 전구물질;
c) 비-친핵성 염기; 및
d) 액체 조성물;
여기서 제1 조성물은 R P-II -1 또는 S P-II - 1를 모두 포함하며;
여기서 LG는 이탈기이고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며, R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제8 구체예의 제1 양태에 있어서, R P-II -1의 몰량 및 S P-II -1의 몰량은 동일하거나 상이하다.
제8 구체예의 제2 양태에 있어서, R P-II -1의 몰량은 S P-II -1의 몰량보다 크거나 작다.
제8 구체예의 제3 양태에 있어서, 상기 이탈기 전구물질은 2,4-디니트로페놀, 4-니트로페놀, 2-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, 또는 펜타플루오로페놀이다.
제8 구체예의 제4 양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 2,4,6-트리클로로페녹사이드이다.
제8 구체예의 제5 양태에 있어서, LG는 펜타플루오로페녹사이드이다. 제1 하위-양태에 있어서, 제2 이탈기 전구물질은 펜타플루오로페놀이다. 제2 하위-양태에 있어서, 펜타플루오로페놀의 양은 R P-II -1 및 S P-II -1의 몰량에 대하여 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위이다. 제3 하위-양태에 있어서, 펜타플루오로페놀의 양은 R P-II -1 및 S P-II -1의 몰량에 대하여 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위이다.
제8 구체예의 제5 양태에 있어서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 및 그 사이의 모든 온도의 범위인 온도에서 일어난다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어난다.
제8 구체예의 제6 양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴뉴클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔이다. 제2 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민이다.
제8 구체예의 제7 양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 R P-II -1 및 S P-II -1의 전체 몰량에 대하여 약 0.01 당량 몰 내지 약 10 몰 당량, 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위의 양으로 존재한다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 R P-II -1 및 S P-II-1의 전체 몰량에 대하여 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량, 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위의 양으로 존재한다.
제8 구체예의 제8 양태에 있어서, 액체 조성물 내에서 R P-II -1의 용해도는 S P-II -1의 용해도보다 낮거나 높다.
제8 구체예의 제9 양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 적어도 하나를 포함한다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 탄화염소, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제2 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지C7 에스테르, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화된 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 적어도 하나를 포함한다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함한다.
제8 구체예의 제10 양태에 있어서, 액체 조성물의 양은 제1 조성물의 매 그람에 대하여 약 1 mL 내지 약 10 mL 및 그 사이의 모든 mL/g의 범위이다.
제8 구체예의 제11 양태는 결정질 R P-II -1 또는 S P-II -1을 상기 조성물에 부가하는 단계를 더 포함한다. 제1 하위-양태는 약 0.1 내지 약 1 중량%, 및 그 사이의 모든 중량% 값의 결정질 R P-II -1 또는 S P-II -1을 제1 조성물에 부가하는 단계를 더 포함한다.
투여량, 투여, 및 용도
제9 구체예에 있어서, 본 발명은 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III을 이를 필요로하는 숙주에게 투여함으로써 질환 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
선택된 질환 상태는 암 또는 숙주에 바이러스 물질의 도입을 형성하는 것이 일어날 수 있는 질환 상태를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 숙련가는 상기에서 설명된 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 및 비-뉴클레오사이드 활성물은, 적어도 하나의 질환 상태의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었음을 인식할 것이다. 화합물 I 또는 화합물 III도 똑같이, 질환의 치료가 FDA에 의해 승인된, 적어도 하나의 질환 상태의 치료에 유용할 수 있을 것이라고 생각된다. 본 명세서에 개시된 공정은 활성물 자체에 대하여 향상된 약동력학적 파라미터를 가질 수 있는 화합물 I 또는 화합물 III의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 얻을 수 있다고 생각된다.
질환 상태는 숙주에 바이러스 물질의 도입으로부터 일어날 수 있다고 생각된다. 따라서, 화합물 I 또는 화합물 III은 바이러스 물질의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다고 생각된다. 가능한 바이러스 물질은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: HIV-1, HIV-2, 제1형 포진, 제2형 포진, HSV, 인플루엔자, HPV, 에볼라, XMRV, CMV, RSV, 라이노(rhino)바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노(rhino)바이러스, 폴리오 바이러스, 소 바이러스 설사병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 머리 벨리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염 바이러스, 또는 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 또는 플라바바이러스의 군에 속하는 그러한 바이러스.
상기 구체예의 양태는 본 명세서에 기술된 어느 하나의 바이러스 물질의 치료를 위한 조성물에 대한 것이며 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제, 및 대등한 매체 중에서 선택되는 약제학적으로 허용가능한 매체 및 화합물 I 또는 화합물 III을 포함한다.
화합물 I 또는 화합물 III은 매우 다양한 경구 투여 제형 및 담체에서 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 에멀젼, 시럽제, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 화합물 I 또는 화합물 III 은 투여의 다른 경로 중에서, 좌제 투여에 의해 투여되는 경우에 효과적이다. 가장 편리한 투여 방식은 일반적으로 질환의 중증도 및 항바이러스 약물에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는, 편리한 1일 투여 방법을 사용하는 경구투여이다.
화합물 I 또는 화합물 III, 뿐만 아니라 이의 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물의 형태 및 단위 투여량 내에 배치될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 단위 투여 제형은 부가적인 활성 화합물이 있거나 없이, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고 상기 단위 투여 제형은 사용될, 의도된 1일 투여량 범위에 비례하는 임의의 적절한 유효향의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐제, 반고체, 분말, 서방 제형과 같은 고체, 또는 현탁액, 에멀젼, 또는 충전된 캡슐제와 같은 액체로; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 0.1% 내지 약 99% 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w)을 함유할 수 있다.
화합물 I 또는 화합물 III은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 기준에 대하여 선택된 하나 이상의 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될수 있다.
활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 처음에 무-염 형태에서는 부재였던 활성 성분에게 바람직한 약동력학적 특성을 부여할 수 있고, 심지어 체내에서 치료적 활성에 대하여 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
고체 형태 제제는 예를 들면, 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말제에서, 상기 담체는 일반적으로 미분화된 활성 성분과의 혼합물인 미분화된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 용융 왁스, 코코아 버터, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 부가하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 함유할 수 있다. 고체 제형의 예는 EP 0524579; US 2002/0142050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/0034937; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 2008/0014228; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,569,463; US 6,635,278; US 6,645,528; US 6,923,988; US 6,932,983; US 7,060,294; 및 US 7,462,608에 예시되어 있고, 각각의 문헌은 참고로서 포함된다.
액체 제형 또한 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르 및 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함하는 경구 투여에 적절하다. 이들은 사용 전에 곧 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 액체 제형의 예는 미국 특허 제3,994,974; 5,695,784; 및 6,977,257에 예시되어 있다. 에멀젼은 용액 내에서, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액 내에서 제조될 수 있거나, 유화제 가령 렉틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 현탁액은 물에서 점성 물질, 가령 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 잘 알려진 현탁제를 이용하여 미분화된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 I 또는 화합물 III은 독립적으로 좌제로서 투여를 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 가령 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터는 먼저 용융되어 활성 성분이 예를 들면, 교반에 의해 균질하에 분산된다. 용융된 균질한 혼합물을 이후 간편한 크기의 주형 내에 붓고, 냉각되도록 두어 굳힌다.
화합물 I 또는 화합물 III은 독립적으로 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 부가하여 그러한 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다. 특정한 이들 제형은 또한 살정제를 포함하거나 포함하지 않는 콘돔과 함께 사용될 수 있다.
약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적절한 제형이 Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania에 기술되어 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 이들의 치료적 활성을 떨어뜨림 없이 특정한 투여 경로에 대한 많은 제형을 제공하기 위해, 명세서의 교시 내에서 상기 제형을 변형시킬 수 있다.
부가적으로, 화합물 I은 독립적으로 리포좀 또는 미셀과 함께 제형화될 수 있다. 리포좀에 관하여, 정제된 화합물은 미국 특허 제. 4,797,285; 5,013,556; 5,077,056; 5,077,057; 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5,225,212; 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5,549,910; 5,567,434; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6,143,321; 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903; 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6,726,925; 7,060,689; 및 7,070,801에서 개시된 방식으로 제형화될 수 있고, 각각의 문헌은 참고로서 포함되는 것으로 생각된다. 미셀에 관하여, 정제된 화합물은 미국 특허 제5,091,188 및 5,145,684에 개시된 방식으로 제형화될 수 있고, 이들 문헌 모두 참고로서 포함되는 것으로 생각된다.
제10 구체예는 본 명세서에서 고려된 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 화합물 III의 용도에 대한 것이다.
용어 "약제"는 이를 필요로 하는 개체의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용되는 물질을 의미하고, 여기서 상기 물질은 화합물 I 또는 화합물 III을 포함하는 조성물, 제형, 투여 제형, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 고려된 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 화합물 III의 용도가 고려된다. 약제는 본 발명의 제9 구체예에 의해 고려되는 어느 하나의 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제11 구체예는 이를 필요로하는 개체 내의 치료 및/또는 예방 방법에 대한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에서 고려되는 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위해 개체에게 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III을 투여하는 단계를 포함한다.
이를 필요로하는 개체는 본 명세서에 개시된 임의의 질환 상태를 갖는 개체인 것으로 의도되고, 상기 질환 상태는 본 명세서에 개시된 임의의 바이러스 물질에 의해 감염된 결과일 수 있고, 상기 바이러스 물질은 HIV-1, HIV-2, 제1형 포진, 제2형 포진, HSV, 인플루엔자, HPV, 에볼라, XMRV, CMV, RSV, 라이노바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노바이러스, 폴리오 바이러스, 소 바이러스 설사병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 머리 벨리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염 바이러스, 또는 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 또는 플라바바이러스 또는 상기-나열된 바이러스 중 어느 하나와 대등하거나 비교할만한 증상을 유발하는 바이러스 물질의 군에 속하는 그러한 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "개체"는 포유동물을 의미하고, 이는 소, 되지, 양, 닭, 칠면조, 물소, 라마, 타조, 개, 고양이, 및 사람을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 바람직하게 상기 개체는 사람이다. 제5 구체예의 이의 개체를 치료하는 방법에서 화합물 I 또는 화합물 III은 단독이거나, 화합물 I 또는 화합물 III의 범위 내에 포함되는 또다른 화합물과 조합할 수 있다고 생각된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 개인 내 질환의 증상이 감소하기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구사항에 따라 조절될 수 있다. 그러한 투여량은 많은 요인 가령 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 기본적인 건강 상태, 환자에게 투여되는 또다른 약제, 투여 경로 및 제형 및 관련된 개업의사의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 제한사항 내에서 변할 수 있다. 경구 투여를 위해, 하루당 가령 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.125, 0.150, 0.175, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 및 9.5의 모든 사이 값을 포함하는 약 0.001 및 약 10 g 사이의 1일 투여량이, 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적절할 수 있다. 특정한 1일 투여량은 하루당 약 0.01 및 약 1 g의 사이이고, 그 사이에 모든 0.01 g (즉, 10 mg)의 증분값을 포함하며, 바람직한 1일 투여량은 하루당 약 0.01 및 약 0.8 g의 사이이고, 더욱 바람직하게 하루당 약 0.01 및 약 0.6 g의 사이이며, 가장 바람직하게 하루당 약 0.01 및 약 0.25 g의 사이이며, 각각의 경우 그 사이에 모든 0.01 g의 증분값을 포함한다. 일반적으로, 치료는 상기 바이러스를 빠르게 감소시키거나 제거하기 위해 큰 초기 "로딩 투여량"으로 시작되고 이후 상기 투여량을 감염의 재발을 방지하기에 충분한 수준까지 감소시킨다. 본 명세서에 기술된 질환을 치료함에 있어서 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 명세서에 의존하여, 주어진 질환 및 환자에 대하여 본 발명의 화합물의 치료적인 유효량을 알아낼 수 있다.
치료적 효능은 단백질 수준 가령 혈청 단백질 (예컨대, 알부민, 응혈 인자, 알칼리 포스파타아제, 아미노트랜스퍼라아제 (예컨대, 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파르테이트 트랜스아미나아제), 5'-뉴클레오시다아제, γ-글루타미닐트랜스펩티다아제, 등), 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하나 이에 제한되지 않는 간 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사를 포함하나 이에 제한되지 않는 간 대사성 기능의 시험으로부터 알아낼 수 있다. 대안적으로 치료적 효과는 HCV-RNA를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. 이들 시험들의 결과는 투여량이 최적화되는 것을 허용한다.
제11 구체예의 제1 양태는 이를 필요로하는 개체(또는 숙주)에게 투여함으로써 본 명세서에서 고려되는 어느 하나의 질환 상태를 치료하는 방법에 대한 것이며 상기 방법은 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III 및 치료적인 유효량의 또다른 항바이러스 물질을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 투여는 동시에 또는 번갈아 수행된다. 번갈아 투여하는 사이의 시간은 1-24 시간 사이의 범위일 수 있고, 상기 간격은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함하는 사이에서 임의의 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
"또다른 항바이러스 물질"의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: HCV NS3 프로테아제 저해제 (EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, 및 WO 2008010921 참조); HCV NS5B 저해제 (US 2004229840, US 2005/0098125, US 2005154056, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, 및 WO2007095269 참조); HCV NS4 저해제 (WO 2005067900 및 WO 2007070556 참조); HCV NS5a 저해제 (US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, WO 2006120252 참조); 톨-유사 수용체 작용제 (WO 2007093901 참조); 및 또다른 저해제 (WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852, 및 WO 2004035571 참조); 및 2008년 3월 21일에 출원된, 미국 특허 출원 제12/053,015호에 개시된 화합물 (US 2010-0016251 상기 문헌의 내용은 참고로서 포함됨), 인터페론-α, 인터페론-β, 페길화 인터페론-α, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 또다른 뉴클레오사이드 HCV 폴리메라아제 저해제, HCV 비-뉴클레오사이드 폴리메라아제 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV 헬리카제 저해제 또는 HCV 융합 저해제.
HIV가 치료되어야 하는 바이러스 물질인 고려되는 출원에 있어서, 화합물 I 또는 화합물 III과 조합하여 사용될 수 있는 항바이러스 물질의 비제한적인 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 인비라제® (사퀴나비어), 포토베이스® (사퀴나비어), 노비어® (리토나비어), 크릭시반® (인디나비어), 비라셉트® (넬피나비어), 아겐라제® (암프레나비어), 칼레트라® (노피나비어), 레트로비어® (지도부딘), 에피비어® (라미부딘), 콤비비어® (라미부딘 및 지도부딘), 트리아지비어® (아바카비어 술페이트, 라미부딘, 및 지도부딘), 지아겐® (아바카비어), 히비드® (잘시타빈), 바이덱스® (디다노신), 바이덱스® EC, 제리트® (스타부딘), 바이레드® (테노포비어), 코빈실tm, 바이라문® (네비라핀), 레스크립터® (델라비르딘), 수스티바® (에파비어렌즈), 드록시아® (히드록시우레아), 퓨제온® (엔푸버타이드), 아타자나비어® (아타자나비어), 프로류킨® (인터류킨-2), 레문® (HIV-1 면역원), 프로크리트® (에리트로포이에틴), 다루나비어® (다루나비어), 및 세로스팀® (합성 성장 호르몬).
화합물 I 또는 화합물 III이 또다른 항바이러스 물질과 병용으로 투여되는 경우 활성은 부모 화합물보다 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 그러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여에 대하여 동시 또는 순차적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "동시 투여"는 따라서 물질의 투여가 동시에 또는 상이한 시간에서의 물질의 투여를 포함한다. 동시에 두가지 이상의 물질의 투여는 두가지 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해 또는 단일 활성 물질을 갖는 두가지 이상의 투여 제형의 실질적으로 동시 투여에 의해 성취될 수 있다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 예방 뿐만 아니라 존재하는 병태의 치료로 확장되는 것으로 이해될 것이다. 게다가, 본 명세서에서 사용된 용어 HCV 감염의 "치료"는 또한 HCV 감염과 관련된, 또는 HCV 감염에 의해 매개된 질환 또는 병태, 또는 이의 임상학적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
실시예
특히 규명된 활성물은 시판되는 것일 수 있다. 대안적으로, 상기 특히 규명된 활성물은 다음의 정보에 의해 예시된 바와 같이 당해 분야에서 알려진 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예에 의해 제한되는 것이 아니라, 다음의 실시예는 청구된 발명을 더욱 잘 이해할 수 있도록 제공된다.
P.D. Howes et al. Nucleoides , Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nos. 5-8, pp. 687-689 ("Howes")는 t-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해 수득된 2'- 및 5'-포스포라미데이트를 개시한다. 문헌에서, Howes는 3'-데옥시-시티딘 뉴클레오사이드가 (S)-2-[클로로-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 메틸 에스테르와 1.2 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드의 존재하에서 반응되는 경우, 2'-위치 상에서 선택적인 인산화가 일어나나, 부가적인 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응에서는 5'-위치 상에서 선택적인 인산화가 일어남을 개시한다. 본 명세서는 Howes의 식 1에 개시된 것과 대조되어야 한다.
일반적으로, 예컨대 본명세서에서 개시된 어느 하나의 활성물로부터 유도된, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응시 얻을 수 있다. 다음의 실시예들은 개시되고 청구된 주제물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 다만 본 명세서에서 개시된 구체예들을 더욱 잘 설명하기 위해 제공된다.
포스포라미데이트
뉴클레오티드의 제조.
상기에 나타낸 우리딘 뉴클레오사이드 (Z = H이나, 예시의 목적을 위해, Z는 또한 차단기(참고. 화합물 91-94)일 수 있음)를 제조하기 위하여, 파일럿 플랜트 규모로 효율적으로 미리 제조된 23(이하 참조)의 특정 3',5'-디아실화 유사체 (108)의 합성에서 (WO 2006/031725 또는 US 2006/0122146 참조, 이들 모두는 그 전체가 참고로서 포함됨) 진보된 트리벤조일화 시티딘 중간체 (107)를 이용할 수 있다. 하기의 방법은 확장이 가능하고 비용-효율적인 것으로 나타났다.
3',5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일시티딘 (107)은 WO 2006/031725 (US 2006/0122146) 및 WO 2008/045419 (US 2008/0139802)에 개시된 방법에 의해 수득되고, 상기 문헌의 주제물은 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다. 107을 70% 수성 아세트산으로 처리하여 3',5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-우리딘 (108)을 형성한다. 상기 벤조일 에스테르는 또한 많은 방법, 예컨대, 알콜성 용매 내 알콕사이드, 가령 메탄올 내 나트륨 메톡사이드, 메탄올 내 탄산 칼륨, 또는 에탄올 유사체, 알킬아민 가령 메탄올 내 메틸아민, 부틸아민 등에 의해 가수분해될 수 있다. 메탄올성 암모니아가 대형 규모 작업을 위해 선택되었다. 상기 우리딘 생성물 (23)은 결정화에 의해 정제되어 상기 트리벤조일화 시티딘(107)으로부터 70% 수율을 얻었다.
실시예
1. 2'-
데옥시
-2'-
플루오로
-2'-C-
메틸우리딘
(23)의 제조
10 L 플라스크에, 3', 5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일시티딘 107 (500 g, 0.874 mol) 및 70% 수성 아세트산 (7.5 L)을 부가하였다. 용액을 20시간 동안 가열 환류 (110℃)시켰다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다 (디클로로메탄 (DCM) 내 5% 메탄올 내 Rf 0.6). 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 물(2 L)로 희석하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 고체를 물(5 L)로 헹구고 대기 중에서 주위온도에서 12시간 동안 건조하여 360 g (88%)을 얻었다. 이 디벤조일우리딘 중간체, 108을, 모두 새로 제조된 메탄올성 암모니아(5.4 L, 약 25%)에 0℃에서 부가함으로써 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 이 온도를 3시간 동안 유지한 후, 24시간 동안 15℃까지 데워지도록 하였다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다 (DCM 내 10% 메탄올 내 Rf 0.4). 반응 혼합물을 셀라이트 층(Celite bed)을 통해 여과하였고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물(216 g)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (325 mL)와 함께 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트 (216 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에서 주위온도에서 4시간 동안 건조시켜 160 g (78%)의 원하는 생성물 23을 98.7% HPLC 순도로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ 11.44 (br s, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, C-6H), 5.97 (d, 1H, C-1'H), 5.64 (d, 1H, C-5H), 3.84-3.77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3.63-3.60 (m, 1H, C5'-Hb), 1.23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-MS M-1 259.
실시예 2. 110의 제조.
건조 THF (1mL) 내 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-퓨란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디논 23 (32mg, 0.12mmol)의 교반된 용액에 t부틸마그네슘 클로라이드 (0.26mL, 0.26mmol, 2.1 당량))의 1M 용액을 실온에서 3분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 30분 후, THF (0.5mL) 내 (S)-2-[(R)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하도록 한 후, 포화된 수성 NH4Cl (10mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 간에 분배하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔사를 0-4% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 110을 거품이 생기는 고체 (29mg, 44.5%수율)로 얻었다.
110 데이터: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.47 (d, 1H, C6-H), 7.30 (m, 2H, o-방향족 ), 7.26-7.18 (m, 3H, m,p-방향족), 6.18 (br d, 1H, C1'-H), 5.70 (d, 1H, C5-H), 5.02 (sept, CH-(CH3)2), 4.53 (m, 2H, C-5'-H2), 4.11 (d, 1H, C3'-H), 3.97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, 알라-CH-CH3), 3.77 (br s, 1H, 알라-NH), 1.39 (d, 3H,C2'-CH3), 1.37 (d, 3H, 알라-CH3), 1.24 (d, 6H, CH-(CH 3)2).
실시예 3. (S)-2-[(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조:
디클로로메탄 (100mL) 내 4-니트로페닐 포소로디클로라이데이트 12.8g, 50mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (100mL) 내 페놀 및 트리에틸아민 (7.7mL, 55mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 디클로로메탄 (100mL) 내 L-알라닌 이소프로필 에스테르 염산 (8.38g, 50mmol)를 함유한 또다른 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 혼합물에 두번째로 많은 트리에틸아민 (14.6mL, 105mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (150mL)로 연마하고, 흰색 고체를 여과하여 버렸다. 여액을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일을 얻었다. 미정제된 화합물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 생성물 (17g, 83 %수율)을 약 1:1비의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 31 P NMR (162 MHz , CDCl 3 ): δ -2.05, -2.10; 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); MS ( ESI ) m/z 407 (M-1)+.
(S)-2-[(S)-(4-니트로-
페녹시
)-
페녹시
-
포스포릴아미노
] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109)의 결정화:
(S)-2-[(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르 (3.4g)를 IPE (6mL)에 용해시켰다. 상기 용액이 탁해질 때까지 손으로 흔들면서 상기 용액에 헥산 (1mL)을 부가하였다. 이후 몇 방울의 IPE를 혼합물에 부가하여 맑은 용액이 되게 하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 약하게 교반하였다. 수득한 흰색 미세 결정질 고체를 여과하고, IPE/헥산의 1:1 혼합물로 세척하고 건조하여 흰색의 거품 같은 고체(820mg, 24% 수율)를 얻었다 mp 52 (수축) 62-66 (용융). 31 P NMR (162 MHz , CDCl 3 ): δ -2.05; 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); MS ( ESI ) m/z 407 (M-1)+. 109의 입체화학은 이하에 제공된 ORTEP 표시에 의해 입증된 바와 같이, 단일 결정 X-선 결정학에 의해 확인되었다 (여기서 P=O는 보는 사람으로부터 먼 쪽으로 돌출한다).
109의 X-선 결정학
109, C18H21N2PO7은 a=5.3312(4)Å, b=15.3388(8)Å, c=23.7807(13)Å, β=92.891(3)°, V=1942.2(2)Å3, Z=4, 및 dcalc=1.397 g/cm3을 갖는 단사정계 공간군 P21 (계통 부재 0k0: k=odd)에서 결정체를 이룬다. 100(1)K의 온도에서 흑연-단색화된 Mo-Kα 방사선 (λ=0.71073 Å)을 사용하여 X-선 강도 데이터를 Bruker APEXII CCD 영역 검출기 상에서 수집하였다. 30초의 노출과 함께 일련의 36개의 0.5°회전 프레임으로부터 예비 색인 작성을 수행하였다. 한 결정에 대하여 70.00 mm의 검출기 거리, 0.5°의 회전 폭 및 20 초의 노출에서 총 3608개의 프레임이 수집되었다:
회전 프레임을 SAINT (Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.)를 사용하여 통합하여 평균화되지 않은 F2 및 σ(F2) 값의 목록을 생성하고, 이를 이후 Dell Pentium 4 컴퓨터 상에서 추가 프로세싱 및 구조 솔루션을 위한 SHELXTL (Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.) 프로그램 패키지에 통과시킨다. 총 6909개의 상이 1.58≤θ≤25.09°, -6≤h≤6, -18≤k≤18, -28≤l≤28의 범위에 걸쳐 측정되었고, 6909개의 고유 상(Rint = 0.0581)을 얻었다. 강도 데이터는 로렌츠(Lorentz) 및 분극 효과에 대하여, 그리고 SADABS (Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany.) (최소 및 최대 전달 0.6093, 0.7452)를 이용한 흡수에 대하여 보정되었다.
구조가 직접 방법(SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.))에 의해 규명되었다. 세분화는 SHELXL-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.)을 이용하여 F2를 기초한 행렬 최소 제곱(full-matrix least squares)에 의해 수행되었다. 세분화 동안 모든 상이 사용되었다. 사용된 가중치 식은 w=1/[σ2(Fo 2 )+ (0.0000P)2 + 14.0738P] 여기서 P = (Fo 2 + 2Fc 2)/3이었다. 비-수소 원자는 이방성으로 세분화되었고, 수소 원자는 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 세분화되었다. 세분화는 F > 4σ(F)인 6173개의 관찰된 상에 대하여 R1 = 0.0847 및 wR2 = 0.1899로 변환되었고, 모든 6909개의 고유한, 비-제로 상 및 512개의 변수에 대하여 R1=0.0963 및 wR2=0.1963 및 GOF =1.119로 변환되었다 (R1 = Σ||Fo| - |Fc|| / Σ|Fo|; wR2 = [Σw(Fo 2 - Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]λ/2, GOF = [Σw(Fo 2 - Fc 2)2/(n - p)]½ 여기서 n = 상의 수, 및 p = 세분화된 파라미터의 수). 최소 제곱의 마지막 주기에서 최대 Δ/σ는 0.000이었고, 마지막 푸리에(Fourier) 차이에서두 개의 가장 두드러진 피크는 +0.402 및 -0.559 e/Å3이었다.
표 1은 셀(cell) 정보, 데이터 수집 파라미터, 및 세분화 데이터를 나열한다. 최종 위치 파라미터는 표 2 및 3에 제공된다. 도 1A 및 1B는 전시된 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체에서 두 분자의 ORTEP ("ORTEP-II: 결정 구조 설명을 위한 포트란 열적 타원형 플롯 프로그램", C.K. Johnson (1976) ORNL-5138.) 표현이다.
도 1A. 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체의 분자 번호 1번 109의 ORTEP 도.
도 1B. 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체의 분자 번호 2번 109의 ORTEP 도.
표 1. 109의 구조 결정의 요약
실시예
4. 합성 중간체로서 91을 이용한 110의 제조.
a) 5'-
O
-
tert
-
부틸디메틸실릴
-2'-
데옥시
-2'-
플루오로
-2'-
C
-
메틸우리딘
(111)의 합성:
건조 피리딘 (750 mL) 내 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (23, 81.1 g, 312 mmol)의 교반된 용액에 건조 피리딘 (500 mL) 내 TBDMSCl (103.19 g, 685.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 45분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 메탄올 (85 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 이를 10분 동안 교반되도록 한 후, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 뜨거운 물 (45℃) (1 L)을 반응 물질에 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 물 (1 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 없애고 잔사를 톨루엔 (2 x 500 mL)과 공증발시켜 미정제 111을 흰색 거품으로서 얻었다. 수율 = 116.9 g (정량적임).
1H NMR : CDCl3 (300 MHz): δ 0.1 (s,6H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.50 (s, 2H), 3.75-4.05 (m,4H), 5.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.73 (s, 1H), 6.0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (br, s, 1H), 11.1 (s, 1H).
b) 5'-
O
-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)-3'-
O
-
레불리닐
-2'-
데옥시
-2'-
플루오로
2'-
C
-메틸-
우리딘
(112)의 합성:
DCM (1 L) 내 뉴클레오사이드 111 (116.9 g, 312.1 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (30.5 g, 249.7 mmol)을 부가하고 이를 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. DCM (200 mL) 내 레불린산 무수물 (133.6 g, 642.3 mmol)의 용액을 혼합물에 부가하고, 24시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물의 TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 차가운 물(500 mL)을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 용액 (2 x 250 mL)으로 세척하고, 무수 황탄 나트륨 사에서 건조하고, 이후 용매를 감압하에서 증류시켜 노란색 오일을 얻었다. 미정제 수율: 197.6 g (135 %). 물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
112 데이터: 1H NMR : CDCl3 (300 MHz) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.6-2.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8.72 (br, s, 1H).
c) 3'-
O
-
레불리닐
-2'-
데옥시
-2'-
플루오로
2'-
C
-
메틸
-
우리딘
(91)의 합성:
미정제 112 (197.6 g, 312.1 mmol - 추정됨)를 DCM (1 L)에 용해시키고, 여기에 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)를 부가하고 밤새 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 혼합물의 TLC는 반응의 50% 완료를 나타내었다. 또다른 당량의 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시점에서 TLC는 약 10 %의 미반응된 출발 물질을 나타내었다. 또다른 0.25 eq의 TEA.3HF (12.5 g, 78.0 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 건조해지기까지 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 모든 회분(bach)들로부터 미정제물은 실리카겔상에서 (DCM 내 0-2% MeOH) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 124.1 g의 3'-레불리네이트를 흰색 거품형 고체로 얻었다(2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘으로부터 세 단계를 거친 90% 정제된 수율).
91 데이터: 1H NMR: CDCl3 (400 MHz) δ 1.55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.8-3.03 (m, 5H, CH2CH3), 3.91-3.96 (dd, 1H, CH''), 4.2-4.25 (m, 1H, CH'), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.18 (s, 1H).
d) (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-
디옥소
-3,4-
디히드로
-2H-피리미딘-1-일)-4-(R)-플
루
오로-3-(4-
옥소펜타노일
)-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 (113) 의 입체선택성 합성: (동의어: (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-
디옥소
-3,4-
디히드로피리미딘
-1(2H)-일)-4-
플루오로
-2-((((R)-(((S)-1-
이소프로폭시
-1-
옥소프로판
-2-일)아미노)(페녹시)
포스포릴
)
옥
시)
메틸
)-4-
메틸테트라히드로퓨란
-3-일 4-
옥소펜타노에이트
):
e) 0℃ 까지 냉각된, 5 ml 무수 THF 내 뉴클레오사이드 (91, 1.00 mmol, 358 mg)의 용액에 tBuMgCl (THF 내1.7 M, 2 eq)을 부가하고 주위 온도까지 데워지도록 두고, 30분 동안 교반하였다. 한 로트에서 이 혼합물에 시약 (약 97% 키랄 순도) (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109) (408 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.)을 부가하고 이를 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 16 시간 후, ~30% 출발 물질이 남았다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 10 ml로 퀀칭하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조물까지 증발시켜 엷은 노란색 거품 (500 mg)을 얻었다. 이를 염화 메틸렌 내 2-5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 약 97% P 키랄 순도의 흰색 거품 (275 mg)으로서 생성물 및 미반응된 출발 물질 (162 mg)을 얻었다. 소비된 출발 물질을 기초로 하여, 수율은 76 %였다.
113 데이터: 31P NMR (162 MHz): 3.7 ppm; 1H NMR (400 MHz): δ 1.22 (dd, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63-2.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2-4.33 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.96-5.00 (sept, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 8Hz), 6.19 (d, 1H, J = 18Hz), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.5 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.2 (br, s, 1H).
e) (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-
디옥소
-3,4-
디히드로
-2H-피리미딘-1-일)-4-(R)-플
루
오로-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 (110)의 합성
나트륨 술파이트의 용액을 물 (25 mL)에 Na2S2O3 (1.51 g) 및 Na2S2O5 (0.57 g)를 부가함으로써 제조하였다. 무수 THF (2.5 mL) 내 레불리네이트 (113, 250 mg, 0.40 mmol)의 용액에 1.0 ml의 상기 나트륨 술파이트 용액을 부가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하고 건조하고 증발시켜 약 97% P 키랄 순도를 갖는 정량적으로 흰색 고체 생성물을 얻었으며, 이는 보호되지 않은 뉴클레오사이드로부터 직접 제조된 110의 물리적 및 스펙트럼 특성과 매치되었다.
실시예
5. 합성 중간체로서 96을 이용한 117의 제조
a) (2R,3R,4R,5R)-2-((
비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시
)
메틸
)-5-(2-((비스(4-
메톡시페닐)(페닐)메틸
)아미노)-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-4-
플루오로
-4-
메틸테
트라히드로퓨란-3-올 (114)의 합성:
0℃에서 냉각된 무수 피리딘 (100 mL) 내 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸테트라히드로퓨란-3-올 (9a, 4 g, 12.8 mmol)의 용액에 DMT-Cl을 질소하에서 일부분씩 부가하였다. 갈색 용액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고 포화 NaHCO3 (20 mL)을 부가하였다. 혼합물을 물 (150 mL) 및 EtOAc (120 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 물 (5x 120 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 20% EA 내지 헥산 내 80% EA)를 통해 정제하여 11.6 g의 생성물, 114를 흰색 거품 고체로 얻었다 (정량적인 수율).
114 데이터: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 3 H), 7.26-7.14 (m, 17 H), 6.84-6.80 (m, 8 H), 5.58 (s, 1 H), 4.04 (br, 1 H), 3.71-3.70 (m, 14 H), 3.68 (m, 1 H), 3.48 (br, 2 H), 3.20 (d, 1 H), 0.88 (br, 3 H).
b) 벤질 ((2R,3R,4R,5R)-2-((
비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시
)
메틸
)-5-(2-((비스(4-
메톡시페닐)(페닐)메
틸)아미노)-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-4-
플루오로
-4-메틸테트라히드로퓨란-3-일)
카보네이트
(115)의 합성:
무수 DCM (8 mL) 내 뉴클레오사이드 114 (2.52 g, 2.75 mmol)의 용액에 DMAP (1.01 g, 8.2 mmol)를 부가하고 용액을 0℃의 얼음-물 수조에서 냉각시켰다. Cbz-Cl (0.77 g, 4.2 mmol)를 주사기를 통해 혼합물에 부가하여 탁한 반응 혼합물이 유발되었다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 (10 mL)을 부가하였다. 혼합물을 DCM 및 물 내에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 흰색 거품 고체를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 10~60% EtOAc)를 통해 정제하여 2.74 g 생성물, 115를 흰색 거품 고체 (수율, 95%)로 얻었다.
115 데이터: 1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (s, 1 H), 7.41-7.16 (m, 24 H), 6.79-6.75 (m 8 H), 6.28 (s, 1 H), 5.65 (br, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.28 (d, 1 H), 3.79-3.71 (m, 15 H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 0.93 (br, 3 H).
c) (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-4-
플루오로
-2-(
히드
록시메틸)-4-
메틸테트라히드로퓨란
-3-일 벤질
카보네이트
(96)의 합성:
DCM (50 mL) 내 1 부피%의 TFA 용액을 115 (2.69 g, 2.56 mmol)가 로딩된 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 종료하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)을 부가하고 혼합물을 물 및 DCM 내에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 0~5% 2-PrOH)로 정제하여 1.01 g의 생성물, 96을 흰색 거품 고체 (수율 88%)로 얻었다.
96 데이터: 1H-NMR (CDCl3):δ 7.82 (s, 1 H), 7.39-7.33 (m, 5 H), 6.02 (d, 1 H, J = 19.2 Hz), 5.77 (dd, 1 H, J = 20.8, 8.8 Hz), 5.32-5.30 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.34 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.15 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.85-3.79 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H, J = 22.8 Hz).
d)
S
P
-(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-3-(((
벤질옥시
)
카보닐
)
옥시
)-4-
플루오로
-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡
시)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(116)의 합성:
1.5 mL의 무수 THF 내 뉴클레오사이드 96 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 THF 내 t-BuMgCl의 용액 (1.0 M, 0.41 mL)을 0 ℃에서 부가하였다. 탁한 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 1.5 mL의 THF 내 포스포라미데이트 시약 (약 95% 키랄 순도) (S)-2-[(S)-(4-니트로페녹시)페녹시포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (109) (162 mg, 0.4 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 주사기를 통해 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반시켜 약 29%의 출발 물질이 남았다. 포화 NH4Cl (4 mL)을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였고 20 mL의 EtOAc을 부가하였다. 분리 후, 유기 층을 물 (3x 25 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 오일 잔사를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하였다. 두 이성질체의 비는 약 12.5 : 1이었다. 주요 이성질체, 1H-NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1 H); 31P-NMR (CDCl3): δ 4.02.
e)
S
P
-(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-4-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(117)의 합성:
MeOH (2.5 mL) 내 미정제 포스포라미데이트 116의 용액에 챠콜 (40 mg) 상 5% Pd를 부가하였다. 플라스크 내의 대기를 수소로 두번 교환하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 기압의 수소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과시켰고, 여액을 농축하였다. 미정제 잔사를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하였고 두 이성질체의 비는 원하는 SP 이성질체 (117)가 우세인 약 17 : 1이었으며 박막 크로마토그래피에 의해 Sp 이성질체와도 매치되었다. 31P-NMR (DMSO-d6): δ4.91.
다음의 예시되는 구체예들은 상이한 이탈기들을 가진, 다양한 포스포라미데이트 시약에 대한 것이다.
실시예
6. (S)-이소프로필 2-(((S)-(
퍼플루오로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(118)를 통한 (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르
모노수화물
(117)의 합성 및 크로마토그래피 및 결정화에 의한 분리.
a) (S)-2-[(2,3,4,5,6-
펜타플루오로
-
페녹시
)-
페녹시
-
포스포릴아미노
] 프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조 및 단일 수확물 내 결정화-유도 동적 분할을 통한 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-
펜타플루오로
-
페녹시
)-
페녹시
-
포스포릴아미노
] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (118)의 분리.
저온 온도계 및 기계적 교반기가 장착된 1 L의 건조 3목 플라스크에 페닐 포스포로디클로리데이트 (25 g, 118.5 mmol)를 로딩하였다. 무수 디클로로메탄 (125 mL)을 부가하고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 알라닌 에스테르 염 (오븐 건조됨) (19.86 g, 1 eq)을 교반하면서 N2 하에서 신속하게 부가하였다. 용액을 약 -50℃ (내부 온도(N2 하에서 아세톤/건조 얼음조에서)까지 냉각시켰다. DCM (125 mL) 내 트리에틸아민 (25.2 g, 2.1 eq)의 용액을 부가 깔대기를 통해 -50℃에서 0.5 시간 동안 한방울씩 부가하고, 생성되는 흰색 슬러리를 약 -50℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 0℃까지 데워지도록 한 후, 75 mL의 DCM 내 펜타플루오로페놀 (21.82 g, 1 eq) 및 TEA (13.2 g, 1.1 eq) (주의: 펜타플루오로페놀 및 TEA를 혼합하는 동안 열이 방출됨)의 미리-혼합되고 냉각된 용액을 부가 깔대기를 통해 0℃에서 0.5 시간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과하고, 수집된 고체 트리에틸아민 염산염을 DCM (3 x 40 mL)으로 헹구었다. 여액을 31P-NMR에 의해 확인하고 (비 약 1.14:1 S P-부분입체이성질체 (118)가 우세함 - 다운필드 피크(downfield peak)) 및 동일한 중량의 이등분으로 나누었다. 이들 중 하나를 감압하에서 농축시켰다. 흰색 고체 잔사 (31 g)를 EtOAc 및 헥산의 혼합물 (150 mL, 20:80, v/v) 내에서 실온에서 17 시간 동안 연마하여 덜 용해된 S P-부분입체이성질체의 동적 분할을 위한 시간을 허용하였다. 흰색 슬러러를 여과하고 고체를 헥산 내 20% EtOAc (2x 25 mL)로 헹구었다. 상기 고체 (22.58 g)를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하고 이는 트리에틸아민 염산염으로 오염된 하나의 이성질체로서 생성물을 함유하였다. 고체를 용해시키고 310 mL의 EtOAc 및 100 mL의 물 내에 분배시켰다. 유기 층의 분리 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 역추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x 80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축시킨 후, 고진공하에서 실온에서 항량까지 건조하여 반응물의 절반으로부터 17.36 g의 생성물을 흰색 고체로 얻었다. 수율은 64%이다. 상기로부터 모액을 점성의 잔사(7.89 g)가 되도록 농축시켰고, 이는 31P-NMR를 기초로 하여 1:1.2의 (118/R P-부분입체이성질체)의 비를 갖는 시약을 함유하였다. (118의 절대 구조는 단일 결정 X-선 결정학에 의해 확인되었다.)
b) 118 및 9a로부터 117의 제조
250 mL의 건조 3목 둥근 플라스크에 5.06 g (16.15 mmol)의 퓨린 뉴클레오사이드 (9a)를 부가하였다. 고체를 40 mL의 무수 THF에 현탁시키고 얼음물 수조에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약(THF 내 1 M 용액)을 주사기를 통해 한방울씩 부가하여 맑은 용액이 형성되었다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고 40 mL의 THF 내 118 (8.32 g, 18.35 mmol) 의 용액을 부가 깔대기를 통해 50 분에 걸쳐 부가하였다. 부가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 20 mL의 포화 NH4Cl을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 두 층을 분리하고 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하여 물 (60 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 60 mL), 물 (60 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 무정형 고체 잔사를 얻었다.
미정제 잔사에 7 mL의 에틸 아세테이트, 이후 26 mL의 아니솔을 부가하였다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 물 (320 mg)을 부가하고 20 mg의 생성물 (117)의 결정 종자(seed)를 부가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 냉각시켰다. 흰색 고체가 형성되었고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 TBME (1:1, 3 x 2 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 건조 후에 3.3 g을 칭량하였다. 모액을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내 5~7% 2-프로판올)을 통해 정제하였다. 생성물을 흰색 무정형 고체 (4.5 g)로 얻었다.
상기로부터 고체를 조합하여 (7.8 g) 7.7 mL의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 이 슬러리에, 31 mL의 아니솔을 부가하고 혼합물을 균일한 용액이 형성될때까지 교반하였다. 상기 용액에 160 mg의 물을 부가하고, 이후 20 mg의 생성물 (117)의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 느리게 교반하여 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물을 -5 ℃에서 2 시간 동안 유지하고 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 TBME (1:1, 4 x 5 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 진공에서 건조하였다. 생성물은 6.69 g (69% 수율)로 칭량되었다.
실시예
7. 118 및 9a의 반응에 의한 117 합성 및 결정화 단독에 의한 분리.
250 mL의 건조 3목둥근 플라스크에 5 g (15.96 mmol)의 뉴클레오사이드 (9a) 및 40 mL의 무수 THF를 로딩하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시키고 20 mL의 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 20 mmol) 을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 부가하였다. 맑은 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 40 mL의 THF 내 인 시약 (118)의 용액을 2 시간 내에 부가 깔대기를 통해 부가하였다. 반응물을 주위 온도까지 천천히 데워지도록 하고 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 50 mL의 1 N 희석된 HCl를 부가하였다. 대부분의 THF를 감압하에서 제거하고 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (60 mL), 포화된 중탄산 나트륨 (2 x 50 mL), 5% 탄산 나트륨 (70 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하여 무정형 고체 잔사를 얻었다.
미정제 잔사를 실온에서 41 mL의 아니솔에 용해시켰다. 용액에, 24 mL의 자일렌을 부가하고 이후 410 mg 의 물을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 천천히 교반하고 117 (10 mg)의 결정 종자를 부가하였다. 흰색 고체가 침전되었고 혼합물을 -5 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 및 TBME (1:1, 3 x 2 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구었다. 건조 후 고체는 5.83 g으로 칭량되었다. 모액을 감압하에서 건조될때까지 농축하였다. 잔사를 7.2 mL의 아니솔에 용해시키고 10.7 mL의 자일렌을 부가하였다. 이 용액에, 178 mg의 물을 부가하고 5 mg의 117의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 천천히 교반시켰다. 흰색 고체가 형성되었고 여과를 통해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 HBME (1:1. 3 x 1 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 1.17 g을 칭량하였다.
상기 수득된 고체를 조합하고 (7.0 g), 7 mL의 에틸 아세테이트를 부가하였다. 27 mL의 아니솔의 부가 후, 맑은 용액이 형성되었다. 이 용액에, 200 mg의 물을 부가하고, 이후 5 mg의 117의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 흰색 고체가 침전하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 동안 유지시켰다. 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 및 TBME (1 : 1, 3 x 5 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구었다. 생성된 생성물 (117)은 HPLC에 의해 98.3%의 순도를 가진 5.66 g으로 칭량되었다.
상기 고체를 5.6 mL 에틸 아세테이트 및 22.6 mL의 아니솔의 조합으로부터 결정화를 통해 다시 정제하였다. 여과 후 건조하여, 4.48 g (47%)의 생성물을 얻었고 HPLC에 의한 순도는 99.18%였다. 스펙트럼 (1H- 및 31P-NMR, MS) 및 물리적 특성 (HPLC 체류, 용융점 및 외관)은 진본 샘플과 매치되었다.
실시예
8. (S)-이소프로필 2-(((S)-(2,4-
디니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(119)를 통한 (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-페녹시-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르 (117)의 합성
a) (2S)-이소프로필 2-(((2,4-
디니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
부분입체이성질적
혼합물의 제조 및 결정화에 의한 단일 이성질체 (2S)-이소프로필 2-(((S)-(2,4-
디니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(119)의 분리
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.4 mmol)를 60 mL의 건조 DCM에 용해시키고 이후 -78 ℃까지 냉각시켰다. 20 mL의 DCM 내 2,4-디니트로페놀 (8.72 g, 47.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.27 mL, 52.1 mmol)의 미리혼합된 용액을 -78 ℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 천천히 부가하였다. 반응물을 0 ℃로 가져와 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (7.95 g, 47.4 mmol)를 고체로서 일 회분(batch)에 부가하였다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 이후 더 많은 트리에틸아민 (13.9 mL, 99.54 mmol)을 부가하고 추가로 0 ℃에서 3 시간 동안 또는 TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의해 완료로 판단될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 감압하에서 증발시키고, 잔사를 MTBE (100 mL)에 재용해시키고, 고체를 여과해 버리고, 여액을 건조될때까지 증발시켜 노란색 시럽을 얻었다. 미정제 시료의 NMR은 1:1의 비율의 2가지 이성질체의 혼합물을 나타내었다. EtOAc: 헥산의 혼합물 (1:1) (50 ml)을 부가하고 혼합물을 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 따라서 형성된 흰색 고체를 여과해 버리고 EtOAc:헥산 (1:1) (20 mL)으로 헹구고 진공하에서 건조하여 6.0 g (28 %)의 119 단일 이성질체를 얻었다.
119 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.43-8.40 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.96 (헵타, 1 H), 4.19-4.08 (m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 1.20 (d, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.82.
b) 119 및 9a로부터 117의 제조
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 80 mg (0.255 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음 물 수조에서 냉각시키고 0.33 mL의 그리냐르 시약을 질소하에서 주사기를 통해 부가하였다. 맑은 용액이 형성되었고 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시켰다. 1.5 mL의 THF 내 119 (133 mg, 0.294 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 오렌지색의, 맑은, 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 내에 TLC에 의해 확인하였고, 반응은 거의 완료되었다. 생성물 뿐만 아니라 3',5'-비스포스포라미데이트 부산물이 형성되었다. 1.5 시간 후에 포화 NH4Cl를 부가함으로써 반응을 퀀칭시켰다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 40 mL), 포화 탄산 나트륨 (40 mL), 물 (40 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 밝은 노란색 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고 생성된 무정형 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 비스-포스포라미데이트 부산물은 거품 고체 (32.4 mg)로서 DCM 내 1% 메탄올에서 용리되어 나왔고 117은 DCM 내 3% 메탄올에서 용리되어 나왔다 (74 mg, 0.127 mmol, 49.6%).
실시예
9. (2S)-이소프로필 2-(((2-
니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)프로파노에이트 (121)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포
스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르
부분입체이성질적
혼합물 (120)의 합성
a) 121의 제조
디클로로메탄 (150 mL) 내 페닐 포스포로디클로리데이트 (30 g, 142.2 mmol)의 용액에, -70℃에서 질소 대기 하에서 디클로로메탄 (150 mL) 내 o-니트로 페놀 (19.76 g, 142.2 mmol) 및 트리에틸아민 (19.8 mL, 142.2 mmol)의 미리-제조된 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 부가 깔대기를 통해 한방울씩 부가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반을 계속하고, 0 ℃에 천천히 가져왔다. L-알라닌 이소프로필 에스테르 염산 염 (26.2 g, 156.3 mmol)을 고체로서 부가하고, 이후 디클로로메탄 (150 mL) 내 트리에틸아민 (43.7 mL, 313.4 mmol)을 0 ℃에서 20 분 동안 한방울씩 부가하고 반응물을 동일 온도에서 추가로 한 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고 최종적으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 부분입체이성질적 혼합물 (14.4 g, 25%)로 121을 수득하였다.
121 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94-7.90 (m, 1 H), 7.67-7.63 (m, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.23-7.14 (m, 3 H), 5.04-4.89 (m, 1 H), 4.21-4.04 (m, 2 H), 1.38 (d, 3 H, 이성질체 I), 1.33 (d, 3 H, 이성질체 II), 1.23-1.17 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.55 (이성질체 I), -1.76 (이성질체 II).
b) 121 및 9a로부터 120의 제조
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 80 mg (0.255 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란을 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시키고 그리냐르 시약의 용액 (THF 내 1 M, 0.32 mmol)을 주사기를 통해 부가하였다. 따라서 형성된 맑은 용액을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시키고 이후 1 mL의 THF 내 121 (120 mg, 0.296 mmol, 이성질체의 혼합물)의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 44 시간 동안 교반시키고 1 N 희석된 HCl의 부가에 의해 퀀칭하였다. 일반적인 수성 워크업(work-up) 이후, 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 33.9 mg (0.058 mmol, 22.8%)의 120을 두 이성질체의 1:1 혼합물로 얻었다.
실시예
10. (2S)-이소프로필 2-(((2,4-
디클로로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(122)의
부분입체이성질적
혼합물을 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-테트라히드로-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르
부분입체이성질적
혼합물 (120)의 합성
a) (2S)-이소프로필 2-(((2,4-
디클로로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
부분입체이성질적
혼합물 (122)의 제조
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.4 mmol)를 60 mL의 건조 DCM에 용해시키고, 이후 -78 ℃까지 냉각시켰다. 20 mL의 DCM 내 2,4-디클로로페놀 (7.73 g, 47.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.27 mL, 52.1 mmol)의 실시된 혼합물의 느린 부가 후, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 만들고 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (7.95 g, 47.4 mmol)를 고체로 일 회분에 부가하였다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반시킨 후, 더 많은 트리에틸아민 (13.9 mL, 99.54 mmol)을 부가하고 추가로 0 ℃에서 3 시간 동안 또는 TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의해 완료가 판단될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 감압하에서 증발시키고 마지막으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 에틸 아세테이트)를 수행하여 66% 수율 (13.6 g)의 생성물 122 (두 이성질체의 혼합물)을 점성의 무색 오일을 수득하였다.
122 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.15 (m, 3 H), 5.05-4.94 (m, 1 H), 4.19-4.08 (m, 1 H), 3.96-3.89 (m, 1 H), 1.41-1.35 (m, 1 H), 1.24-1.19 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.52 (한 이성질체), -1.54 (또다른 이성질체).
b) 122 및 9a로부터 120의
부분입체이성질적
혼합물의 제조
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 181 mg (0.58 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (1 M 용액 THF 내, 0.72 mmol)을 주사기를 통해 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 맑은 용액을 실온에서 반 시간 동안 교반시키고 이후 1.5 mL의 THF 내 122 (276 mg, 0.66 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 부가하였다. 반응물을 주위 온도까지 데워지도록 두고 22 시간 동안 교반시켰다. 반응은 완료되지 않았고 절반 미만의 출발물질이 소비되었다. 추가로 3일 후, 포화 NH4Cl (5 mL)을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 워크-업 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 4% 2-프로판올)을 통해 정제하여 63.1 mg (0.108 mmol, 19%)의 120을 두 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다. 컬럼으로부터, 29.6 mg (0.094 mmol)의 출발 뉴클레오사이드가 회수되었다.
실시예
11. (2S)-이소프로필 2-(((2-
클로로
-4-
니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(123)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페
녹시-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르
부분입체이성질적
혼합물 (120)의 합성
a) 123의 제조 및 (124,
S
P
-부분입체이성질체) 및 125 (
R
P
-부분입체이성질체))의 분리
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.3 mmol)를 50 mL의 건조 DCM에 용해시키고 이후 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 HCl 염 (7.94 g, 47.3 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고 이후 50 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (13.8 mL, 94.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 0 ℃까지 데워지도록 하였다. 이후, 20 mL의 건조 DCM에 용해된 2-클로로-4-니트로페놀 (8.2 g, 47.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.3 mmol)의 실시된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하고 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 여과하였고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁시키고 10 분 동안 실온에서 교반시켰다. 후속 여과로 더 많은 트리에틸아민 염산을 제거하고 여액을 얻었으며, 감압하에서 여액의 용매를 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 원하는 생성물 (12.2 g, 27.6 mmol)을 고체로 수득했다. 상기 생성물을 EtOAc/헥산 (2:3)을 이용하여 두 번 재결정하여 125 (5.2 g, 25% 수율)를 분리하였고 모액을 -5 ℃까지 냉각시켜 124를 얻었다 (1.5 g, 7% 수율).
124 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (m, 1 H), 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 2 H), 7.25-7.18 (m, 3 H), 5.00 (헵타, 1 H), 4.19-4.10 (m, 1 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H), 1.23-1.21 (m, 6 H).
31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.97.
125 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.19 (m, 3 H), 5.02 (헵타, 1 H), 4.21-4.11 (m, 1 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 1.40 (d, 3 H), 1.25-1.22 (m, 6 H).
31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -2.02.
b) 123 및 9a으로부터 120의 제조
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 181 mg (0.58 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 질소하에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.72 mmol)을 주사기를 통해 부가하여 맑은 용액이 형성되었다. 혼합물을 주위 온도에서 반 시간 동안 교반시켰고 이후 0 ℃까지 다시 냉각시켰다. 1.5 mL의 THF 내 123 (292 mg, 0.66 mmol)의 용액을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 부가하였다. 생성되는 오렌지색 반응 용액을 실온에서 밤새 (19 시간) 동안 교반시켰고 반응은 TLC에 의해 확인된 바와 같이 거의 완료되었다. 포화 NH4Cl (5 mL)의 부가에 의해 반응을 쿼칭하였고 20 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물로 희석시켰다. 두 층을 분리하고 수성 층을 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 30 mL), 5% 탄산 나트륨 (30 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 노란색 고체 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 279 mg (0.48 mmol, 83%)의 120을 얻었다.
실시예
12. (2S)-이소프로필 2-(((R)-(2-
클로로
-4-
니트로페녹시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(125) 및 9a를 통한 (S)-2-{(R)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-일
메톡
시]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르 (126)의 합성
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 70 mg (0.223 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 THF를 채웠다. 상기 플라스크를 얼음물 수조에서 냉각시키고 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.32 mL)을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시킨 후, 1 mL의 THF 내 (125) (129 mg, 0.29 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 맑은 갈색 용액이 형성되었고 점차적으로 주위 온도까지 데워지도록 하였다. 밤새 (19 시간) 실온에서 이후, 1 N 의 희석된 HCl를 0 ℃에서 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 두 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL), 포화 중탄산 나트륨 (3 x 15 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 100 mg (0.17 mmol, 77%)의 126을 흰색 고체 및 단일 이성질체로 얻었다.
실시예
13.
부분입체이성질적
혼합물 (2S)-이소프로필 2-((페녹시(2-
티옥소벤조[d]티아졸
-3(2H)-일)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(127)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-퓨린-9-일)-4-(R)-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸
-테트라히드로-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미노
}-프로피온산 이소프로필 에스테르
부분입체이성질적
혼합물 (120)의 합성.
a) 127의 제조
페닐 포스포로디클로리데이트 (6.37 g, 30.19 mmol)를 40 mL의 건조 DCM에 용해시키고, 이후 0 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (5.06 g, 30.19 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 이후 20 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (8.84 mL, 63.3 mmol)으로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반시키고, 이후 0 ℃까지 데워지도록 하였다. 이후, 20 mL의 건조 DCM에 용해된 벤조[d]티아졸-2(3H)-티온(5.05 g, 30.19 mmol) 및 트리에틸아민 (4.63 mL, 33.21 mmol)의 미리형성된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하였고 여기서 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 두었다. 탁한 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고 여과하여 고체를 모두 제거하였다. 여액을 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁시키고 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 여과하여 더 많은 트리에틸아민 염산을 제거하고 여액을 수득하여 이의 용매를 감압하에서 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 15% (1.97 g) 수율의 127 (3:1, 이성질체 I/이성질체 II)을 점성 오일로 얻었다.
127 데이터: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.63-8.59 (m, 1 H), 7.37-7.27 (m, 7 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 6.05-5.97 (m, 1 H), 5.04 (헵타, 1 H, 이성질체 II), 4.91 (헵타, 1 H, 이성질체 I), 4.37-4.24 (m, 1 H), 1.45-1.42 (d, 3 H, 이성질체 I), 1.41-1.39 (d, 3 H, 이성질체 II), 1.26-1.22 (m, 6 H), 1.09-1.02 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 121 MHz) δ -0.43 (이성질체 I), -1.29 (이성질체 II).
b) 127 및 9a로부터 120의 제조
건조 둥근-바닥 플라스크에 120 mg (0.38 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 0.5 mL의 그리냐르 시약 (0.5 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 맑은 용액을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시켰다. 1.5 mL의 THF 내 127 (197 mg, 0.45 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 데워지도록 두었고 밤새 (19 시간) 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었고, 생성물은 비스-포스포라미데이트 부산물과 함께 발견되었다. 0 ℃에서 1 N의 희석된 HCl의 부가에 의해 반응을 퀀칭하였고 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 워크-업 후, 상기에 언급한 바와 같이, 오일 잔사를 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 78.6 mg (0.13 mmol, 35%)의 120을 얻었다. 컬럼으로부터, 36.4 mg의 비스-포스포라미데이트 부산물을 분리하였다.
화합물 117, 120, 및 126을 제조하기 위한 반응에서의 결과를 기초로, 이탈기의 더 낮은 pKa 및 증가된 반응성 간의 예상치못한 상관관계가 관찰되었다. 증가된 반응성은 더욱 짧은 시간 동안 일반적으로 더 높은 수율로 반응의 완료를 허용했다는 점에서는 바람직하였으나, 너무 높은 반응성은 또한 3'-히드록실과의 연속된 반응에 대한 원하는 5'-히드록실 상에서의 치환의 더 낮은 구별을 이끌었다. 경쟁하는 2차 히드록실 기 또는 보호된 2차 히드록실을 함유하지 않은 기질에 대하여는, 이것은 중요하지 않을 것이다.
이 키랄 포스포라미데이트 합성 방법은 파마셋(Pharmasset) 뉴클레오티드 화합물, 110 및 117에 대하여 주로 개발되었으나, 이는 광범위한 유용성을 가진다. 이 방법론은 임의의 1차 또는 2차 히드록실과 반응시켜 키랄 포스포라미데이트를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 다음 실시예들은 이를 증명한다.
실시예
14.
라세미
S-(2-(((
벤질아미노
)(
퍼플루오로페녹시
)
포스포릴
)
옥시
)에틸)2,2-디메틸-3-(
트리틸옥시
)-
프로판티오에이트(128)의
합성:
디클로로메탄 (24 mL) 내 POCl3 (0.72 mL, 7.85mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (16mL) 내 S-(2-히드록시에틸) 2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로판티오에이트((±)-128, 3.3g, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 -30 ℃에서, 35분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 이후 디클로로메탄 (16mL) 내 펜타플루오로페놀 (1.44g, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 -30 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 이후 실온 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 상기 혼합물을 -30 ℃까지 냉각시키고, 이후 벤질아민 (BnNH2, 0.86mL, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서30분 동안 교반하고 3시간의 기간에 걸쳐 0 ℃까지 천천히 데워지도록 하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50mL)에 현탁시켰다. 흰색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (10mL)로 세척하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 0-30% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 라세미 생성물 (128)을 무색 시럽 (2.25g, 38% 수율)으로 얻었다.
128 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.42-7.39 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 10H), 7.23-7.19 (m, 4H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=10.4, 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CDCl 3 , 162 MHz ): δ 5.11 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용)
실시예 14에서, 상기 S-(2-히드록시에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트는 트리틸 (-CPh3) 보호기로 보호된다. 상기 반응은 다음 식에 나타낸 바와 같이, 보호기 없이 수행될 수 있다고 생각된다.
실시예
15.
SFC
에 의한 S-(2-(((
벤질아미노
)(
퍼플루오로페녹시
)
포스포릴
)
옥
시) 에틸)2,2-디메틸-3-(
트리틸옥시
)-
프로판티오에이트의
거울상이성질체의
분리
1.9g의 (±)-128을 ChiralPak AS-H (2 x 15 cm) 컬럼을 이용하여 SFC 처리하고 100 바(bar)에서 이산화탄소 내 45% 8:2 이소프로판올:에탄올로 70mL/min (UV: 220 nm)의 유속으로 용리하였다. 이소프로판올 내 16 mg/mL의 농도로 1.75 mL의 시료의 주사 로딩이 사용되었다. 두 거울상이성질체를 분리하여 수집하고, 다중 런(run)의 적절한 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여 870 mg (100 % ee)의 빠른 이동 거울상이성질체 및 430mg (98.3 % ee)의 느린 이동 거울상이성질체를 얻었다 (분석 방법: ChiralPak AS-H (25 x 0.45 cm), 이동 상: 이산화탄소 내 40% 80:2 이소프로판올:에탄올, 압력: 100 bar, 유속: 3mL/min, UV: 220 nm). 개별적인 거울상이성질체의 1H 및 31P NMR은 라세미 시료와 일치하였다. 빠른 이동 거울상이성질 체 (128a)에 대하여: [α]D 25 (MeOH 내 c=1.02): +6.9±0.1. 느린 이동 거울상이성질체 (128b)에 대하여: [α]D 25 (MeOH 내 c=1.02): -7.0±0.1. 인 중심에서 완전한 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예
16. 129 및 128a로부터 131a 및 132a의 합성 (빠른-이동
거울상이성질체
)
주: 129는 문헌 절차에 따라 제조되었다: Eldrup et al., J. Med Chem. 2004, 47, 2283. 및 McGuigan et al., J. Med . Chem. 2010, 53, 4949.
a) 130a의 합성. 건조 THF (5.6mL) 내 129 (172mg, 0.55mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (1.0mL, 1.71mmol)을 8 분에 기간에 걸쳐 실온에서 (23 ℃) 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고 이후 THF 내 (1.5mL) 128a (500mg, 0.66mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 mL)로 퀀칭하였고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 0-5% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (130a)을 거품성 고체 (240mg, 59% 수율)로 얻었다.
130a 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.77 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 14H), 5.95 (s, 1H), 5.26 (bs, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CDCl 3 , 162 MHz ): δ 9.80 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 883.0 [M + H]+.
b) 131a의 합성: 메탄올 (2.0 mL) 내 130a (205mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 95% 수성 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-8% 메탄올/CH2Cl2 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (131a)을 흰색 거품 (108 mg, 73% 수율)으로 얻었다.
131a 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 8.02 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.97 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 11.05 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 641.0 [M + H]+.
c) 132a의 합성. 아세토니트릴 (1.5mL) 내 131a (92 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타수화물 (80 mg, 0.22 mmol) 이후 나트륨 요오다이드 (22 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 부가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-20% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (132a)을 흰색 고체 (76mg, 84 % 수율)로 얻었다.
132a 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ):δ 8.01 (bs, 1H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.56-4.24 (m, 6H), 4.19 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.08 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 14.94 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 627.0 [M + H]+.
실시예
17. 129 및 128b로부터 131b 및 132b의 합성 (느린-이동
거울상이성질체
)
a) 130b의 합성. 건조 THF (3.5 mL) 내 129 (103 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (0.602 mL, 1.02 mmol)을 5 분의 기간에 걸쳐 실온에서 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30 분 동안 교반하고 이후 THF 내 (1mL) 128b (300 mg, 0.397 mmol)의 용액을 5 분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 퀀칭하고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 0-5% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (130b)을 흰색 거품 (105 mg, 36 % 수율)으로 얻었다.
130b 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.74 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 14H), 5.94 (s, 1H), 5.35 (bs, 2H), 4.85 (bs, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (s, 3H). 3 1 P NMR (CDCl 3 , 162 MHz ): δ 9.83 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 883.0 [M + H]+.
b) 131b의 합성. 메탄올 (1.0 mL) 내 130b (85 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 95% 수성 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 부가하고 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-8% 메탄올/CH2Cl2 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (131b)을 흰색 고체 (45 mg, 73 % 수율)로 얻었다.
131b 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 7.98 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.40 (ddd, J=11.6, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 11.16 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 641.0 [M + H]+.
c) 132b의 합성. 아세토니트릴 (1mL) 내 131b (36 mg, 0.056 mmol)의 교반된 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타수화물 (31 mg, 0.084 mmol) 이후 나트륨 요오다이드 (8.4 mg, 0.056 mmol)를 실온에서 부가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-20% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (132b)을 흰색 고체 (32 mg, 91 % 수율)로 얻었다.
132b 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 8.09 (bs, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.6 hz, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.21 (bt, J=6.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz): δ 14.57 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 627 [M + H]+.
실시예
18. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡시
)(
페녹시
)
포스
포릴)아미노)
프로파노에이트
(133)의 합성.
건조 THF (4mL) 내 129 (208mg, 0.67mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (1.22mL, 2.07mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 21 ℃에서 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고 THF (5mL) 내 118 (실시예 6 참조) (360mg, 0.8mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 이용하여 부가하였다. 혼합물을 21 ℃에서 18시간 동안 교반시키고 이후 메탄올로 퀀칭하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-6% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 133을 흰색 고체 (196 mg, 51% 수율)로 얻었다.
133 데이터: 1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): δ 7.93 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(t, J=7.4Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.78 (칠중항, J=6.4Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.0, 6.2Hz, 1H), 4.26 (5중항, J=5.8Hz, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8, 3H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H),0.79 (s, 3H). MS ( ESI ): m/z 581.0 [M + H]+.
실시예
19. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡시
)(
페녹시
)포스포릴)아미노)
프로파노에이트
(134)의 합성.
133 (160mg, 0.28mmol) 의 교반된 용액에 세륨(III)클로라이드 헵타수화물 (154mg, 0.414mmol) 및 나트륨 요오다이드 (41mg, 0.276mmol)를 실온에서 (21 ℃) 부가하였다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-15% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 134를 흰색 고체 (55mg, 35% 수율)로 얻었다.
134 데이터: 1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): δ 10.63 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.53 (bs, 2H), 5.99 (dd, J=12.8, 10.4Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (칠중항, J=6.4Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.0, 6.4Hz, 1H), 4.24 (5중항, J=5.8Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (t, J=10.8Hz, 6H), 0.80 (s, 3H). MS ( ESI ): m/z 566.9 [M + H]+.
화합물 44는 유리 1차 히드록실을 가진 C형 간염의 비-뉴클레오사이드 NS5B 저해제이다. 키랄 포스포라미데이트는 단일 거울상이성질체를 만들고 균일한 물리적 특성을 가져서 개발을 돕는 이점을 갖는다. 화합물 44 자체는 문헌 방법에 의해 제조되었다 (WO 2004/041201; US 7,265,152).
실시예
20.
HCV
-796 키랄
포스포라미데이트
유도체:
(S)-이소프로필 2-(((S)-(2-(N-(5-
시클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)
벤조퓨란
-6-일)
메틸술폰아미도
)
에톡시
)(
페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노
에이트 (135)의 합성
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 50 mg (0.11 mmol)의 44 및 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란을 부가하였다. 맑은 용액을 얼음물 수조에서 0℃까지 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.18 mmol)을 주사기를 통해 천천히 부가하고 혼합물을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반하였다. 1 mL의 THF 내 118 (71 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었고 포화된 NH4Cl를 부가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (8 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 1 M 탄산 나트륨 (8 mL), 물 (8 mL), 염수 (8 mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 1% MeOH)를 통해 정제하여 76 mg (0.11 mmol, 95%)의 생성물 135를 흰색 무정형 고체로 얻었다.
135 데이터: 1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 5.94-5.90 (m, 1 H), 4.98 (헵티드, 1 H), 4.29-4.08 (m, 3 H), 4.00-3.75 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 3 H), 2.97 (d, 3 H), 2.28-2.21 (m, 1 H), 1.32 (d, 3 H), 1.23-1.19 (m, 6 H), 1.05-1.01 (m, 2 H), 0.97-0.92 (m, 1 H), 0.65-0.61 (m, 1 H).
실시예
21. (2S)-
네오펜틸
2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡시
)(나프탈렌-1-
일옥
시)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트의
합성
a) (2S)-
네오펜틸
2-(((나프탈렌-1-
일옥시
)(
퍼플루오로페녹시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(136)를 이의
부분입체이성질적
혼합물로서 제조, 두 순수한 부분입체이성질체 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) 및 136b (느린-이동 부분입체이성질체)로 키랄 분리
α-나프틸 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 38.46 mmol)를 40 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시키고 이후 0 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 네오펜틸 에스테르 p-톨루엔술폰산 염 (12.7 g, 38.46 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고 이후 50 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (11.2 mL, 77.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반시킨 후 0 ℃까지 데워지도록 두었다. 이후, 20 mL의 건조 DCM 내 펜타플루오로페놀 (7.07 g, 38.46 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.32 mmol)의 실시된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하고 추가로 2시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁하고 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 여과로 다음의 더 많은 트리에틸아민 염산염을 제거하고 여액을 수득하였으며, 이의 용매를 감압하에서 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 원하는 생성물 (14.7 g, 72% 수율)을 고체 부분입체이성질적 혼합물로 얻었다.
136 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.52 (m, 3 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 3.90-3.73 (m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 0.93 (s, 9 H, 이성질체 I), 0.90 (s, 9 H, 이성질체 II). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -0.54, -0.59.
1.9 g의 136을 ChirakPak AD-H 컬럼 (2 x 15 cm)을 이용하고, 20% 이소프로판올/CO2, 100 바(bar), 65 mL/min, 220 nm, 0.3 mL의 주사 용적, 33 mg/mL 메탄올로 용리하는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리하여 930 mg의 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) (> 99% ee) 및 930 mg의 136b (느린-이동 부분입체이성질체) (> 99% ee)를 얻었다.
136a NMR 데이터: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ ppm: 10.87 (s).
136b NMR 데이터: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ ppm: 10.91 (s).
b) 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) 및 129로부터 137a의 제조.
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 10 mL 일목 둥근 바닥 플라스크에 0.1050 g의 129 (문헌 방법의 적용을 기반으로 제조됨; Eldrup et al., J. Med Chem. 2004, 47, 2283. 및 McGuigan et al., J. Med . Chem. 2010, 53, 4949. 참조) 및 1.6 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 1.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 2-3 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 슬러리를 0-5 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 여기에 1 mL의 무수 THF 내 0.186 g의 (2S)-네오펜틸 2-(((나프탈렌-1-일옥시)(퍼플루오로페녹시)포스포릴)아미노)-프로파노에이트, 136b (빠른-이동 부분입체이성질체)의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 1 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 9 mL의 EtOAc 및 2 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 2 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 2 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 1.5 mL), 1 M Na2CO3 (2 x 1.5 mL), 및 물 (2 x 2.0 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.0808 그램 (36% 수율)의 (S)-네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로퓨란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트, 137a를 흰색 거품으로 얻었다.
137a 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.87-4.82 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.30 (br s), 2.09 (br s), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3 , 162 MHz) δ ppm: 4.09 (s).
c) 136b (느린-이동 부분입체이성질체) 및 129로부터 137b의 제조.
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 10 mL 일목 둥근 바닥 플라스크에 0.1079 g의 129 및 2.0 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 1.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 2-3 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 슬러리를 0-5 ℃에서 약 20 분 동안 교반시켰다. 여기에 1.5 mL의 무수 THF 내 0.2642 g의 136b (느린-이동 부분입체이성질체)의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 1 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 9 mL의 EtOAc 및 2 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 2 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 2 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 1.5 mL), 1 M Na2CO3 (2 x 1.5 mL), 및 물 (2 x 2.0 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.0724 그램(32% 수율)의 137b를 흰색 거품으로 얻었다.
137b 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 4.70-4.66 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.48-4.10 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.43 (br s), 2.12 (br s), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3,162 MHz) δ ppm: 4.47 (s).
실시예
22. (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-7-일)-3,4-디히드록시-4-
메틸
-
테트라히드로
-
퓨란
-2-
일메톡시
]-
페녹시
-
포스포릴아미
노}-프로피온산 이소프로필 에스테르 (139)의 합성
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 뉴클레오사이드 138 (US 6,777,395에 개시된 바와 같이 제조됨) (100 mg, 0.36 mmol) 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 흰색 현탁액을 얼음물 수조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 1.2 mL)을 주사기를 통해 한방울씩 부가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 1.5 mL의 THF 내 인 시약의 용액을 주사기를 통해 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 생성된 맑은 반응 용액을 실온까지 데워지도록 두고 22 시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl을 부가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 두 층으로 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 ML)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (10 ML), 포화 NaHCO3 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 끈적한 오일 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 5% MeOH)를 통해 정제하여 생성물을 흰색 무정형 고체 (129 mg, 0.23 mmol, 66%)로 얻었다.
139 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 4 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.35 (d, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.96 (헵타, 1 H), 4.63-4.58 (m, 1 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 1.33 (d, 3 H), 1.18-1.13 (m, 6 H), 0.74 (s, 3 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ 4.14.
실시예
23. (2S)-
네오펜틸
2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-
메톡시
-9H-퓨린-9-일)-4-
플루오로
-3-히드록시-4-
메틸테트라히드로퓨란
-2-일)
메톡시
)(나프탈렌-1-
일옥시
)
포스포릴
)아미노)
프로파노에이트
(140)의 합성
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 100 mL 일-목 둥근 바닥 플라스크에 2.0 g의 9a 및 12 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 8.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 0-5 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 여기에 20 mL의 무수 THF 내 3.90 g의 136의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 20 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc 및 12 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 12 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 24 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL), 1 M Na2CO3 (3 x 20 mL), 및 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.59 그램 (63% 수율)의 (2S)-네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로퓨란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (140)를 미색 거품으로 얻었다.
140 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 661; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.13-8.09 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 19, 6 Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 19, 6 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3 , 162 MHz) δ ppm: 5.45 (s), 4.93 (s)
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화합물I 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 함유하는 조성물을 얻기 위하여 상기-언급된 실시예는 과도한 실험 없이 숙련가에 의해 변형될 수 있다. 활성물이 화합물 1-90 중 어느 하나로 구성되는 (적어도 하나 이상 수소 원자), 화학식 I의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 구성된 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 함유하는 조성물을 얻기 위하여, 상기-언급된 실시예는 과도한 실험 없이 숙련가에 의해 변형될 수 있다.
화합물
III
의 범위 내에 속하는 화합물의 제조
화학식 III으로 표시되는 화합물은 WO 2008/079206 (US 2010/0022468)에 개시된 바와 같이, 하기 식에 의해 제조될 수 있음이 고려된다:
생물학적 활성
HCV 억제 분석. 클론 A 또는 ET-루넷 세포를 96-웰 플레이트에서 각각 웰당 1500 또는 3000 세포의 밀도로 파종하였다. G418 없이 배양 매체에 연속적으로 희석된 시험 화합물을 세포에 최종 DMSO 농도가 0.5%가 되도록 부가하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 대기에서 4 일 동안 배양하였다. HCV RNA 복제의 저해를 실시간 PCR (RT-PCR)에 의해 또는 ET 레플리콘 내에 인코딩된 루시페라아제 리포터 유전자(reporter gene)를 통해 발현된 발광의 수준을 측정함으로써 결정하였다. 간단하게, RT-PCR 분석에 대하여, 종래 기술된 바와 같이 한-단계 RT-PCR 반응으로 제조사에 의해 추천된 RNeasy-96 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 전체 RNA를 추출하고, cDNA로 역전사하고, 그리고 HCV 5'-NTR RNA 및 사람 리보솜 RNA (rRNA)에 대한 프라이머 및 프로브 믹스를 사용하여 증폭하였다 (Stuyver, L. J. et al. Antiviral Chem. Chemother. (2006) 17, 79-87). 저해의 규모를 결정하기 위해 상대적인 정량화 방법이 사용되었다. rRNA의 역치 주기 (Ct)를 HCV RNA의 Ct에서 뺐다(ΔCt). 이후 DMSO 세포 대조군의 평균 ΔCt를 화합물 처리된 시료의 DCt에서 뺐다(ΔΔCt). 백분율 저해를 하기 식을 이용하여 결정하였다: % = (1-(2-ΔΔCt)) x 100. 루시페라아제-기반 레플리콘 분석에 대하여, 제조사에 의해 추천된 Bright-Glo 시약 (Promega, Madison, WI)의 부가 후에 Victor3 플레이트 리더 (Perkin-Elmer, Boston, MA)를 사용하여 발광을 측정하였다. HCV 복제의 백분율 저해는 DMSO 세포 대조군에 대하여 약물 처리된 웰의 발광의 변화를 비교하여 결정하였다. 50% 및 90% 저해가 성취되는 농도인, EC50 및 EC90 값을 GraphPad Prism 소프트웨어 (San Diego, CA)를 사용하여 결정하였다.
세포 독성 분석. 각각의 화합물 (100 μM로부터 연속적으로 희석됨)을 Huh7 (2 x 103 세포/웰), HepG2 (2 x 103 세포/웰), BxPC3 (2 x 103 세포/웰), 또는 CEM (5 x 103 세포/웰) 세포에 부가하고 8 일 동안 37℃에서 배양되도록 하였다. 최소 흡광도 값을 결정하기 위해 배지만 있는 대조군을 사용하였다. 성장 기간의 말기에, CellTiter 96 수성 한 용액 세포 증식 분석 키트(Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit) (Promega)로부터 MTS 염료를 각각의 웰에 부가하고, 플레이트를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 배지만 있는 대조군 웰을 블랭크로서 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 Victor3 플레이트 리더 (Perkin Elmer)로 판독하였다. 처리되지 않은 세포 대조군 웰에 대하여 세포 및 시험 화합물을 함유한 웰의 흡광도를 비교함으로써 50% 저해 값 (CC50)을 결정하였다.
본 출원은 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,513, 및 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,548의 우선권을 주장하고, 이들의 주제물은 그 전체가 참고로서 포함된다.
2008년 3월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제12/053,015; 2010년 5월 20일에 출원된 제12/783,680호의 주제물은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 2009년 5월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/179,923호, 2010년 5월 31일에 출원된 제61/319,513호, 및 2010년 3월 31일에 출원된 제61/319,548호의 주제물은 그 전체가 참고로서 포함된다. 모든 인용된 참고문헌의 본질적인 주제물은 참고로서 본 명세서에 포함된다. 만약 포함된 용어의 의미가 본 명세서에서 정의된 용어의 의미와 상충하면, 본 명세서에 포함된 용어의 의미가 상기 포함된 용어의 의미를 지배한다.
Claims (49)
- 청구항 1에 있어서, LG는 하나 이상의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드인 방법.
- 청구항 1에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드인 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 브로마이드 또는 t-부틸마그네슘 클로라이드인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31951310P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
US31954810P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
US61/319,513 | 2010-03-31 | ||
US61/319,548 | 2010-03-31 | ||
PCT/US2011/030762 WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-03-31 | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130064064A KR20130064064A (ko) | 2013-06-17 |
KR101759369B1 true KR101759369B1 (ko) | 2017-07-18 |
Family
ID=44354065
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127028582A KR101759369B1 (ko) | 2010-03-31 | 2011-03-31 | 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 |
KR1020127028451A KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2011-03-31 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127028451A KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2011-03-31 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8859756B2 (ko) |
EP (3) | EP2752422B1 (ko) |
JP (3) | JP2013527145A (ko) |
KR (2) | KR101759369B1 (ko) |
CN (3) | CN102906102A (ko) |
AP (2) | AP3515A (ko) |
AR (2) | AR080870A1 (ko) |
AU (2) | AU2011235112B2 (ko) |
BR (2) | BR112012024884A2 (ko) |
CA (1) | CA2794671C (ko) |
CL (2) | CL2011000716A1 (ko) |
CO (2) | CO6630167A2 (ko) |
CR (2) | CR20120532A (ko) |
CY (1) | CY1119273T1 (ko) |
DK (2) | DK2609923T3 (ko) |
EA (2) | EA201290988A1 (ko) |
EC (1) | ECSP12012282A (ko) |
ES (5) | ES2551944T3 (ko) |
HK (4) | HK1178171A1 (ko) |
HR (2) | HRP20151075T1 (ko) |
HU (2) | HUE034239T2 (ko) |
IL (2) | IL222099A (ko) |
LT (1) | LT2609923T (ko) |
MX (3) | MX2012011324A (ko) |
NZ (1) | NZ603232A (ko) |
PE (2) | PE20130151A1 (ko) |
PL (1) | PL2552930T3 (ko) |
PT (4) | PT2752422T (ko) |
RS (1) | RS54368B1 (ko) |
SG (3) | SG10201702025SA (ko) |
SI (1) | SI3290428T1 (ko) |
SM (1) | SMT201500285B (ko) |
TW (2) | TW201139457A (ko) |
UA (1) | UA122959C2 (ko) |
UY (1) | UY33311A (ko) |
WO (2) | WO2011123668A2 (ko) |
ZA (3) | ZA201207800B (ko) |
Families Citing this family (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
BR122018015050B1 (pt) | 2003-05-30 | 2021-07-13 | Gilead Pharmasset Llc | Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
CN102753563A (zh) | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
PL2480559T3 (pl) | 2009-09-21 | 2013-11-29 | Gilead Sciences Inc | Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania analogów 11cyjanokarbanukleozydowych |
EP2752422B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-08-16 | Gilead Pharmasset LLC | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
WO2012012465A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Clarke, Michael, O'neil Hanrahan | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
CN103052631B (zh) | 2010-07-22 | 2015-11-25 | 吉里德科学公司 | 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 |
EP2646453A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | Gilead Pharmasset LLC | Compounds |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
WO2012154321A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
EP2709613B2 (en) | 2011-09-16 | 2020-08-12 | Gilead Pharmasset LLC | Methods for treating hcv |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
PT107924A (pt) * | 2011-10-21 | 2014-12-03 | Abbvie Inc | Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv |
WO2013059630A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon. |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA2856529C (en) * | 2011-11-29 | 2018-03-06 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis c virus |
CN104470939B (zh) | 2012-05-22 | 2017-04-26 | 埃迪尼克斯医药有限责任公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
ES2597757T3 (es) | 2012-05-25 | 2017-01-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Nucleósidos de uracilespirooxetano |
WO2014008236A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
ES2674980T3 (es) | 2012-10-08 | 2018-07-05 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014120981A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP2984098A2 (en) | 2013-04-12 | 2016-02-17 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
EP3038601B1 (en) * | 2013-08-27 | 2020-04-08 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
CN104650171A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 索氟布韦倍半水合物化合物 |
TW201609785A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-03-16 | 吉李德製藥公司 | 固體型之抗病毒化合物 |
WO2015126995A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of sofosbuvir |
CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
JP2017512811A (ja) | 2014-04-03 | 2017-05-25 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 非晶質ソホスブビルを含む固体組成物 |
CZ307789B6 (cs) | 2014-04-15 | 2019-05-09 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
EP3524234B1 (en) | 2014-06-13 | 2020-12-09 | Ratiopharm GmbH | Solid state forms of sofosbuvir |
CN105273022A (zh) * | 2014-06-16 | 2016-01-27 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法 |
CN105267232A (zh) * | 2014-06-30 | 2016-01-27 | 康普药业股份有限公司 | 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法 |
CZ2014502A3 (cs) | 2014-07-17 | 2016-01-27 | Zentiva, K.S. | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy |
CN104151352B (zh) * | 2014-07-23 | 2017-05-10 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种索非布韦的中间体的制备方法 |
CA2954940A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Sandoz Ag | Synthesis of phosphoramidates |
TW201609709A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-03-16 | Hc製藥公司 | 呈晶形之索非布弗(Sofosbuvir)及其製備方法 |
CN104130302B (zh) * | 2014-08-08 | 2017-02-15 | 乳源东阳光药业有限公司 | 一种核苷药物的晶型及其制备方法 |
WO2016023906A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | A crystalline form of sofosbuvir |
WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
CN104230985B (zh) * | 2014-09-01 | 2017-01-18 | 北京天弘天达医药科技有限公司 | (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法 |
WO2016042576A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof |
CN104974205A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-10-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 索非布韦的晶型a及其制备方法 |
CN105461773B (zh) * | 2014-09-30 | 2020-12-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 索非布韦的制备方法及其中间体 |
CN105461774B (zh) * | 2014-09-30 | 2020-11-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
US10251903B2 (en) * | 2014-10-20 | 2019-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making nucleoside phosphoramidate compounds |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
CN106188195B (zh) * | 2014-11-07 | 2019-03-08 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 索氟布韦的晶型h4及其制备方法 |
CN104478976A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-04-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
CN105732751A (zh) * | 2014-12-09 | 2016-07-06 | 北京万生药业有限责任公司 | 索非布韦新晶体 |
JP6735751B2 (ja) * | 2014-12-15 | 2020-08-05 | エモリー ユニバーシティー | B型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート |
WO2016098123A2 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Laurus Labs Private Ltd | A recycling process for preparing (s)-2-[(substituted-phenoxy)-phenoxy- phosphorylamino] propionic acid isopropyl ester diastereomers |
WO2016097173A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Sandoz Ag | A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir |
CN105801645B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-01-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
CN104558079B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法 |
CN106132972B (zh) * | 2015-02-06 | 2018-08-31 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 用于治疗hcv感染的氨基磷酸酯 |
WO2016128453A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir |
CN105985394B (zh) * | 2015-02-26 | 2020-09-22 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种索非布韦新晶型及其制备方法 |
CN107427530B (zh) | 2015-03-06 | 2020-09-08 | 阿堤亚制药公司 | 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸 |
CN104829673B (zh) * | 2015-03-12 | 2017-10-27 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 |
EP3274356A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-01-31 | Química Sintética, S.A. | Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof |
CN106146588A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-11-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
WO2016156512A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Sandoz Ag | A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir |
WO2016181313A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Lupin Limited | A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph |
CN104829668B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-05-31 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法 |
EP3303360A1 (en) | 2015-05-26 | 2018-04-11 | Sandoz AG | Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates |
EP3303362B1 (en) | 2015-06-03 | 2022-10-19 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof |
WO2016207194A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Sandoz Ag | Synthesis of phosphoramidates |
CZ2015443A3 (cs) | 2015-06-26 | 2017-01-04 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace sofosbuviru |
CN106397515B (zh) * | 2015-07-28 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改良的索菲布韦制备方法 |
WO2017029408A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of sofosbuvir |
MX2018002707A (es) * | 2015-09-02 | 2018-08-01 | Abbvie Inc | Derivados de tetrahidrofurano antivirales. |
CN106543252A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 |
CN106543220A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
CN105218607A (zh) * | 2015-09-16 | 2016-01-06 | 重庆康施恩化工有限公司 | 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法 |
CN112156102B (zh) | 2015-09-16 | 2023-10-03 | 济南高合医疗科技有限公司 | 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法 |
DK3785717T3 (da) | 2015-09-16 | 2022-03-21 | Gilead Sciences Inc | Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner |
CA2999215A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir |
CN106674319B (zh) * | 2015-11-06 | 2020-04-21 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种治疗丙肝的化合物 |
CN106674318B (zh) * | 2015-11-06 | 2020-04-21 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种ns5b聚合酶抑制剂 |
CN106674320B (zh) * | 2015-11-06 | 2020-04-21 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种hcv的治疗药物 |
RS62593B1 (sr) * | 2015-12-11 | 2021-12-31 | NuCana plc | Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031 |
EP3430023A1 (en) * | 2016-03-17 | 2019-01-23 | Mylan Laboratories, Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
CN107337702B (zh) * | 2016-04-29 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用 |
CZ2016257A3 (cs) | 2016-05-05 | 2017-11-15 | Zentiva, K.S. | Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace |
BR112018073858A2 (pt) | 2016-05-27 | 2019-02-26 | Gilead Sciences, Inc. | métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3 |
BR102017011025A2 (pt) | 2016-06-02 | 2017-12-19 | Gilead Pharmasset Llc | Formulation of combination of three antiviral compounds |
CN106083963A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种索非布韦晶型6的制备方法 |
CN107522763B (zh) * | 2016-06-22 | 2020-10-02 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 |
SG11201811316YA (en) | 2016-06-24 | 2019-01-30 | Univ Emory | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus |
US10239910B2 (en) * | 2016-07-20 | 2019-03-26 | Optimus Drugs (P) Limited | Process for the preparation of sofosbuvir |
US20190169221A1 (en) * | 2016-08-12 | 2019-06-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2018029262A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir |
MX2019002017A (es) | 2016-08-19 | 2019-06-06 | Sandoz Ag | Derivados de sofosbuvir para el tratamiento de la hepatitis c. |
LT3512863T (lt) | 2016-09-07 | 2022-03-10 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu |
CN106432328B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-03-22 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备方法 |
TWI794190B (zh) | 2016-11-07 | 2023-03-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法 |
MX2019005675A (es) * | 2016-11-18 | 2019-08-14 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Profarmacos hepaticos de ionoforos de protones mitocondriales. |
CN108084237A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 索非布韦的一水合物及其制备方法 |
CN106674321A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-05-17 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
CN111202744A (zh) * | 2016-12-26 | 2020-05-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用 |
GEP20237457B (en) | 2017-02-01 | 2023-01-10 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus |
JP6824434B2 (ja) | 2017-03-14 | 2021-02-03 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ネココロナウイルス感染を処置する方法 |
US11098010B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-08-24 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
EP4219513A1 (en) | 2017-05-01 | 2023-08-02 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
CN107200757B (zh) * | 2017-06-29 | 2020-06-02 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用 |
CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
CN107253971A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-10-17 | 江苏正济药业股份有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
CN107449842A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-12-08 | 江苏工程职业技术学院 | 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药对映异构体含量的方法 |
CN107402267A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-28 | 江苏工程职业技术学院 | 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药非对映异构体及杂质含量的方法 |
EP3661944A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-06-10 | Sandoz AG | Sofosbuvir hydrate |
WO2019030387A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Sandoz Ag | SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR |
TW202012001A (zh) | 2018-04-10 | 2020-04-01 | 美商亞堤製藥公司 | C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療 |
CN108840908A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-20 | 刘凤娟 | 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法 |
CN109369757B (zh) * | 2018-11-12 | 2020-12-29 | 浙江外国语学院 | 一种制备索非布韦晶型6的方法 |
CN111233956B (zh) * | 2018-11-29 | 2023-04-28 | 北京凯因科技股份有限公司 | 索非布韦的晶型及其制备方法 |
TWI827760B (zh) | 2018-12-12 | 2024-01-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
MX2022000450A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Cybrexa 3 Inc | Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos. |
US11634508B2 (en) | 2019-07-10 | 2023-04-25 | Cybrexa 2, Inc. | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics |
CN111040010A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-21 | 上海红蓝医药科技有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
CN110981910B (zh) * | 2019-12-23 | 2023-03-24 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型 |
CN111072742B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-12-02 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物 |
RU2745293C1 (ru) * | 2019-12-26 | 2021-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты) |
CN114641299A (zh) | 2020-01-27 | 2022-06-17 | 吉利德科学公司 | 用于治疗SARS CoV-2感染的方法 |
TWI791193B (zh) | 2020-02-18 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW202245800A (zh) | 2020-02-18 | 2022-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
CN111303226B (zh) * | 2020-02-25 | 2021-11-23 | 石家庄四药有限公司 | 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
AU2021234308C1 (en) | 2020-03-12 | 2024-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
CA3172483A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Scott Ellis | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
WO2021203409A1 (zh) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型 |
TW202203941A (zh) | 2020-05-29 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
CA3187821A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
TW202233204A (zh) | 2020-08-27 | 2022-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之化合物及方法 |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008121634A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
Family Cites Families (445)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2512572A (en) | 1950-06-20 | Substituted pteridines and method | ||
US2563707A (en) | 1947-12-12 | 1951-08-07 | American Cyanamid Co | Process for preparing pteridines |
GB768821A (en) | 1954-05-17 | 1957-02-20 | Gruenenthal Chemie | Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series |
US2759300A (en) | 1954-08-11 | 1956-08-21 | Pest Control Ltd | Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil |
US3053865A (en) | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
US3097137A (en) | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
US3104246A (en) | 1961-08-18 | 1963-09-17 | Roussel Uclaf | Process of preparation of beta-methasone |
FR1533151A (fr) | 1962-05-18 | 1968-07-19 | Rhone Poulenc Sa | Nouvel antibiotique et sa préparation |
NL6613143A (ko) | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
YU33730B (en) | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
CH514578A (de) | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
JPS5246150Y2 (ko) | 1971-03-23 | 1977-10-20 | ||
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US3994974A (en) | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
US3852267A (en) | 1972-08-04 | 1974-12-03 | Icn Pharmaceuticals | Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides |
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
BE799805A (fr) | 1973-05-23 | 1973-11-21 | Toyo Jozo Kk | Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation |
US3991045A (en) | 1973-05-30 | 1976-11-09 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | N4 -acylarabinonucleosides |
JPS535678B2 (ko) | 1973-05-30 | 1978-03-01 | ||
US3888843A (en) | 1973-06-12 | 1975-06-10 | Toyo Jozo Kk | 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate |
SU508076A1 (ru) | 1973-07-05 | 1976-10-05 | Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср | Способ получени карминомицина 1 |
GB1457632A (en) | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
US3923785A (en) | 1974-04-22 | 1975-12-02 | Parke Davis & Co | (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol |
GB1467383A (en) | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
US4199574A (en) | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
GB1509875A (en) | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
US4197249A (en) | 1977-08-15 | 1980-04-08 | American Cyanamid Company | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
SE445996B (sv) | 1977-08-15 | 1986-08-04 | American Cyanamid Co | Nya atrakinonderivat |
US4203898A (en) | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
US4210745A (en) | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
US4303785A (en) | 1978-08-05 | 1981-12-01 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Antitumor anthracycline antibiotics |
US4307100A (en) | 1978-08-24 | 1981-12-22 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments |
DK160616C (da) | 1979-02-03 | 1991-09-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
EP0062503A1 (en) | 1981-04-03 | 1982-10-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
JPS58219196A (ja) | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−D−エチリデングルコシドの製造法 |
JPS5976099A (ja) | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 |
IT1155446B (it) | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
EP0141927B1 (en) | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
US4760137A (en) | 1984-08-06 | 1988-07-26 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
CA1269659A (en) | 1984-08-06 | 1990-05-29 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
US5736155A (en) | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5077056A (en) | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
DK173350B1 (da) | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
CS263951B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
FI87783C (fi) | 1985-05-15 | 1993-02-25 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider |
US5246937A (en) | 1985-09-18 | 1993-09-21 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
US4751221A (en) | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US4797285A (en) | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
NZ219974A (en) | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4753935A (en) | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
WO1988007045A1 (en) | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
JPH03501253A (ja) | 1987-09-22 | 1991-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | エイズ(aids)治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質 |
US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5130421A (en) | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
US6132763A (en) | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5277914A (en) | 1989-03-31 | 1994-01-11 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5077057A (en) | 1989-04-05 | 1991-12-31 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5549910A (en) | 1989-03-31 | 1996-08-27 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
US5041246A (en) | 1990-03-26 | 1991-08-20 | The Babcock & Wilcox Company | Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus |
JPH05506230A (ja) | 1990-04-06 | 1993-09-16 | ジーンラブス テクノロジイズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスエピトープ |
US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
RU2142937C1 (ru) | 1990-05-18 | 1999-12-20 | Хехст АГ | Амиды органических кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция |
JPH05507279A (ja) | 1990-05-29 | 1993-10-21 | ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成 |
ES2083580T3 (es) | 1990-06-13 | 1996-04-16 | Arnold Glazier | Profarmacos de fosforo. |
US6060080A (en) | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
JP2599492B2 (ja) | 1990-08-21 | 1997-04-09 | 第一製薬株式会社 | リポソーム製剤の製造法 |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5206244A (en) | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5925643A (en) | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
US5179104A (en) | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
JP3008226B2 (ja) | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
NZ250842A (en) | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc) |
NZ241868A (en) | 1991-03-08 | 1995-05-26 | Univ Vermont | 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
AU668873B2 (en) | 1991-07-12 | 1996-05-23 | Chimerix, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
NZ243567A (en) | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
GB9116601D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
TW224053B (ko) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5233031A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-03 | University Of Rochester | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine |
US5369108A (en) | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5700811A (en) | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
DE4200821A1 (de) | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
US5405598A (en) | 1992-02-24 | 1995-04-11 | Schinazi; Raymond F. | Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy |
JP3102945B2 (ja) | 1992-02-27 | 2000-10-23 | 財団法人野田産業科学研究所 | 肝炎治療剤 |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US5426183A (en) | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5256798A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
BR9302427A (pt) | 1992-06-22 | 1994-01-11 | Lilly Co Eli | Processo estereo seletivo para a preparacao de um derivado de riboturanosila |
US5719147A (en) | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
US5301508A (en) | 1992-08-14 | 1994-04-12 | Rubbermaid Incorporated | Thermoelectric portable container |
CA2105112C (en) | 1992-09-01 | 2005-08-02 | Thomas C. Britton | A process for anomerizing nucleosides |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
WO1994019012A2 (en) | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Wang Jui H | Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers |
US6180134B1 (en) | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
EP0746319A4 (en) | 1993-05-12 | 1997-11-05 | Karl Y Hostetler | ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE |
EP0773029A4 (en) | 1993-07-19 | 1997-09-03 | Tokyo Tanabe Co | HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR |
FR2707988B1 (fr) | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US7375198B2 (en) | 1993-10-26 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Modified nucleic acid probes |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
ES2174915T3 (es) | 1993-11-10 | 2002-11-16 | Enzon Inc | Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero. |
GB9324864D0 (en) | 1993-12-03 | 1994-01-19 | Minnesota Mining & Mfg | Joint implants |
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1995024185A1 (en) | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrimidine nucleosides |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
WO1995035102A1 (en) | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
GB9618952D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
DE19514523A1 (de) | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Neue Cytosin- und Cytidinderivate |
US5981247A (en) | 1995-09-27 | 1999-11-09 | Emory University | Recombinant hepatitis C virus RNA replicase |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5767097A (en) | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
GB9602028D0 (en) | 1996-02-01 | 1996-04-03 | Amersham Int Plc | Nucleoside analogues |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
WO1997032018A2 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Immusol, Inc. | Hepatitis c virus ribozymes |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
AU4090697A (en) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
US5908934A (en) | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
US6224903B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-05-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes |
DK1132393T3 (da) | 1996-10-16 | 2003-07-21 | Ribapharm Inc | L-Ribavirin og anvendelser heraf |
SI20024A (sl) | 1996-10-16 | 2000-02-29 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh |
US6509320B1 (en) | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6455690B1 (en) | 1996-10-16 | 2002-09-24 | Robert Tam | L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine |
SK286105B6 (sk) | 1996-10-18 | 2008-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
US5827533A (en) | 1997-02-06 | 1998-10-27 | Duke University | Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants |
US20020127371A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Weder Donald E. | Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
AU8210798A (en) | 1997-05-29 | 1998-12-30 | Novartis Ag | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo (3,2-d)pyrimidin-4-ones |
AU724974B2 (en) | 1997-06-30 | 2000-10-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
EP1012180B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
ES2162393T3 (es) | 1997-09-21 | 2001-12-16 | Schering Corp | Terapia de combinacion para erradicar el hcv-rna detectable en pacientes con infeccion de hepatitis c cronica. |
US6703374B1 (en) | 1997-10-30 | 2004-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nucleosides for imaging and treatment applications |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
US6245750B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-06-12 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
PT1058686E (pt) | 1998-02-25 | 2007-01-31 | Raymond F Schinazi | 2'-fluoronucleósidos |
US6787305B1 (en) | 1998-03-13 | 2004-09-07 | Invitrogen Corporation | Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules |
WO1999049873A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
CN1230198C (zh) | 1998-05-15 | 2005-12-07 | 先灵公司 | 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法 |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
WO1999064016A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6726925B1 (en) | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6320078B1 (en) | 1998-07-24 | 2001-11-20 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method of producing benzamide derivatives |
DE69925918T2 (de) | 1998-07-27 | 2006-05-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen |
AU5475799A (en) | 1998-08-10 | 2000-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP1122260B1 (en) | 1998-10-16 | 2004-12-15 | Mercian Corporation | Crystallization of doxorubicin hydrochloride |
FR2784892B1 (fr) | 1998-10-23 | 2001-04-06 | Smith & Nephew Kinetec Sa | Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur |
GB9826555D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Univ Nottingham | Microemulsion compositions |
US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
AU2157000A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
WO2001005433A2 (en) | 1999-07-14 | 2001-01-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and retention of activity agents to lymph nodes |
HUP0400540A3 (en) | 1999-07-30 | 2004-09-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-pyrazolin-5-one derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
EP1225899A2 (en) | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
KR100789162B1 (ko) | 1999-11-12 | 2007-12-28 | 파마셋 인코포레이티드 | 2'-데옥시-l-뉴클레오사이드의 합성 |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
CN1427722A (zh) | 2000-02-18 | 2003-07-02 | 希拉生物化学股份有限公司 | 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法 |
ATE414520T1 (de) | 2000-04-13 | 2008-12-15 | Pharmasset Inc | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
WO2001081359A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EA005890B1 (ru) | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
KR20080021797A (ko) | 2000-05-26 | 2008-03-07 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
FR2810322B1 (fr) | 2000-06-14 | 2006-11-10 | Pasteur Institut | PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP) |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
US6815542B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
US6680068B2 (en) | 2000-07-06 | 2004-01-20 | The General Hospital Corporation | Drug delivery formulations and targeting |
JP2004504407A (ja) | 2000-07-21 | 2004-02-12 | コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスのns3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
PL365695A1 (en) | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
DK1301519T4 (da) | 2000-07-21 | 2021-12-20 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs af phosphonatnukleotidanaloger og fremgangsmåder til udvælgelse og fremstilling heraf |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
AR039558A1 (es) | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
AU2002213343A1 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy |
US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎トリペプチド阻害剤 |
DE20019797U1 (de) | 2000-11-21 | 2001-04-05 | Mala Verschlussysteme Gmbh | Verschlußkappe |
AR031905A1 (es) | 2000-12-12 | 2003-10-08 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6727366B2 (en) | 2000-12-13 | 2004-04-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
US6750396B2 (en) | 2000-12-15 | 2004-06-15 | Di/Dt, Inc. | I-channel surface-mount connector |
CA2429352A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Lieven Stuyver | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003000713A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Glaxo Group Limited | Nucleoside compounds in hcv |
IL159087A0 (en) | 2001-07-11 | 2004-05-12 | Vertex Pharma | Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
ATE394409T1 (de) | 2001-08-02 | 2008-05-15 | Ilex Oncology Inc | Verfahren zur herstellung von purinnukleosiden |
US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
US7227019B2 (en) | 2001-09-13 | 2007-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
AU2002330154A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
DE60221875T2 (de) | 2001-11-02 | 2007-12-20 | Glaxo Group Ltd., Greenford | 4-(6-gliedrige)-heteroaryl-acyl-pyrrolidinderivate als hcv-inhibitoren |
EP1448170A4 (en) | 2001-11-27 | 2010-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | EFAVIRENZ STAMP PREPARATIONS HAVING UNIQUE BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS |
GB0129945D0 (en) | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
WO2003063771A2 (en) | 2001-12-14 | 2003-08-07 | Pharmasset Ltd. | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections |
WO2003051899A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
US20030153744A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-14 | Micrologix Biotech Inc. | Anti-viral 7-deaza L-nucleosides |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
US7070801B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-07-04 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Sugar-modified liposome and products comprising the liposome |
CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US20050118596A1 (en) | 2002-02-08 | 2005-06-02 | Asselbergs Fredericus Alphonsus M. | Method for screening for compounds having hdac inhibitory activity |
EP1476169B1 (en) | 2002-02-13 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
JP2005525358A (ja) | 2002-02-28 | 2005-08-25 | ビオタ インコーポレーティッド | ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ |
AU2003213628A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | Biota, Inc. | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
JP2005523922A (ja) | 2002-04-26 | 2005-08-11 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
CN1671710A (zh) | 2002-06-04 | 2005-09-21 | 新创世纪药品公司 | 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
US7906491B2 (en) | 2002-06-07 | 2011-03-15 | Univisitair Medisch Centrum Utrecht | Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs) |
AU2003248708A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation |
CA2488842A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals |
CA2488534A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CA2488484A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
PL374781A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
KR20050055630A (ko) | 2002-06-28 | 2005-06-13 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN104193791A (zh) | 2002-06-28 | 2014-12-10 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 |
US6973905B2 (en) | 2002-07-01 | 2005-12-13 | Cinetic Automation Corporation | Valve lash adjustment apparatus and method |
BR0305426A (pt) | 2002-07-01 | 2004-08-24 | Upjohn Co | Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
US20040142993A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-07-22 | Carlo Battistini | Inhibitors of HCV NS5B polymerase |
US20060264389A1 (en) | 2002-07-16 | 2006-11-23 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
AU2003261237A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Ptc Therapeutics, Inc. | Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20050026853A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-02-03 | Micrologix Biotech Inc. | Anti-viral 7-deaza D-nucleosides and uses thereof |
US7183302B2 (en) | 2002-08-12 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication |
ES2547002T3 (es) | 2002-09-13 | 2015-09-30 | Novartis Ag | Beta-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes |
AU2003287160A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
UA79834C2 (en) | 2002-11-01 | 2007-07-25 | Viropharma Inc | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
JP5116972B2 (ja) | 2002-12-12 | 2013-01-09 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
NZ540913A (en) | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
JP4996241B2 (ja) | 2003-01-14 | 2012-08-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法 |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
NZ523970A (en) | 2003-02-04 | 2005-02-25 | Ind Res Ltd | Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases |
WO2004080466A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
CN101415719A (zh) | 2003-03-20 | 2009-04-22 | 微生物化学及药品有限公司 | 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法 |
US20040202993A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Poo Ramon E. | Apparatus and method for organ preservation and transportation |
ATE422895T1 (de) | 2003-04-16 | 2009-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus |
SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US20050261237A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
EP1620109A2 (en) | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
WO2004096235A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
WO2004096210A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-11 | Glaxo Group Limited | Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
BR122018015050B1 (pt) | 2003-05-30 | 2021-07-13 | Gilead Pharmasset Llc | Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos |
EP1644479A4 (en) | 2003-06-16 | 2008-04-23 | Mark W Grinstaff | MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION |
CN1809582A (zh) | 2003-06-19 | 2006-07-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备4'-叠氮基核苷衍生物的方法 |
DE10331239A1 (de) | 2003-07-10 | 2005-02-03 | Robert Bosch Gmbh | Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
CN1852915A (zh) | 2003-07-25 | 2006-10-25 | 艾登尼科斯(开曼)有限公司 | 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物 |
EP1660511B1 (en) | 2003-08-27 | 2010-11-03 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
TW200526686A (en) | 2003-09-18 | 2005-08-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20050148534A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-07-07 | Castellino Angelo J. | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
BRPI0415373A (pt) | 2003-10-14 | 2006-12-12 | Intermune Inc | ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv |
US7026339B2 (en) | 2003-11-07 | 2006-04-11 | Fan Yang | Inhibitors of HCV NS5B polymerase |
TW200528459A (en) | 2004-01-06 | 2005-09-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication |
US20070155731A1 (en) | 2004-01-28 | 2007-07-05 | Gabor Butora | Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity |
AU2005216971A1 (en) | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer | Methylation inhibitor compounds |
CN100384237C (zh) | 2004-02-28 | 2008-04-23 | 鸿富锦精密工业(深圳)有限公司 | 音量调整装置及方法 |
WO2005087788A2 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters |
GEP20104926B (en) | 2004-03-30 | 2010-03-25 | Intermune Inc | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
GB0408995D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060040944A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-02-23 | Gilles Gosselin | 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae |
CN1972696B (zh) * | 2004-06-24 | 2010-08-11 | 默沙东公司 | 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯 |
US7217523B2 (en) | 2004-07-02 | 2007-05-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases |
PL1773856T3 (pl) | 2004-07-21 | 2013-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Sposób otrzymywania alkilo-podstawionych 2-deoksy-2-fluoro-D-rybofuranozylo-pirymidyn i -puryn oraz ich pochodnych |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
US7348425B2 (en) | 2004-08-09 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
KR100847181B1 (ko) | 2004-08-23 | 2008-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이종환 항바이러스 화합물 |
ES2327252T3 (es) | 2004-08-23 | 2009-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4'-azido nucleosidos antivirales. |
WO2006029081A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Neopharm, Inc. | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof |
ES2725457T3 (es) | 2004-09-14 | 2019-09-24 | Gilead Pharmasset Llc | Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados |
AU2005289517A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus |
CN100594903C (zh) | 2004-09-30 | 2010-03-24 | 泰博特克药品有限公司 | Hcv抑制性双环嘧啶 |
AU2005317081A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
WO2006050161A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
WO2006063149A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
GB0427123D0 (en) | 2004-12-11 | 2005-01-12 | Apv Systems Ltd | Food item coating apparatus and method |
WO2006065590A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Xtl Biopharmaceuticals Inc. | Pyridine and pyrimidine antiviral compositions |
WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
WO2006093801A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
CN101142226A (zh) | 2005-02-28 | 2008-03-12 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物 |
GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
WO2006100310A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Heterobicylic inhibitors of hcv |
WO2006116557A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
AR056347A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
US8143288B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
WO2007002191A2 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives |
US20060293752A1 (en) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Missoum Moumene | Intervertebral disc prosthesis and associated methods |
CN101263156A (zh) | 2005-07-25 | 2008-09-10 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
CN101277682B (zh) | 2005-07-28 | 2015-07-29 | Isp投资有限公司 | 无定形依发韦仑及其生产 |
CN101282978B (zh) | 2005-07-29 | 2012-07-11 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
WO2007013047A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
WO2007014920A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
US7666834B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-02-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
JP5171624B2 (ja) | 2005-07-29 | 2013-03-27 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 |
JP2009504704A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート |
GB0519488D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0519478D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2009510075A (ja) | 2005-09-26 | 2009-03-12 | ファーマセット,インコーポレイティド | 抗ウイルス剤としての修飾4’−ヌクレオシド |
NZ568909A (en) | 2005-12-09 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs |
AU2006326494A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Genelabs Technologies, Inc. | N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds |
NZ544187A (en) | 2005-12-15 | 2008-07-31 | Ind Res Ltd | Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides |
NZ569817A (en) | 2005-12-21 | 2011-10-28 | Abbott Lab | Anti-viral compounds |
GB0602046D0 (en) | 2006-02-01 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2007092000A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
WO2007095269A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
CN101384609A (zh) * | 2006-02-14 | 2009-03-11 | 默克公司 | 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的氨基磷酸(核苷)(芳基)酯 |
KR20080085232A (ko) | 2006-02-17 | 2008-09-23 | 화이자 리미티드 | Tlr7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체 |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
JP5205370B2 (ja) | 2006-05-25 | 2013-06-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンhcvns5b阻害剤 |
CA2653374A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Manoj C. Desai | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
EP2043613A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
EP1881001A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
TW200815384A (en) | 2006-08-25 | 2008-04-01 | Viropharma Inc | Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein |
US8912321B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines |
PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2014-04-30 | Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
JP2010513484A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Rna依存性rnaウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2008085508A2 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
CN101765369A (zh) | 2007-03-19 | 2010-06-30 | 俄勒冈州由俄勒冈州立大学代表州高等教育委员会行使 | 曼尼希碱n-氧化物药物 |
GB0709791D0 (en) | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CN100532388C (zh) | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
CN101108870A (zh) * | 2007-08-03 | 2008-01-23 | 冷一欣 | 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用 |
EP2188296A1 (en) | 2007-08-31 | 2010-05-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods |
JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
WO2009086192A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
US20110130440A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-06-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof |
EP3042660A3 (en) | 2008-04-15 | 2016-10-26 | RFS Pharma, LLC. | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
PL2937350T3 (pl) | 2008-04-23 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2010042834A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds |
AU2009329867B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
CN102753563A (zh) | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
WO2010080878A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Scynexis, Inc. | Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv |
JP2012514657A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド | ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体 |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
WO2010133569A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8719767B2 (en) | 2011-03-31 | 2014-05-06 | Commvault Systems, Inc. | Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
ME02656B (me) * | 2009-09-21 | 2017-06-20 | Gilead Sciences Inc | 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
EP2752422B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-08-16 | Gilead Pharmasset LLC | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
US20120107278A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Pharmasset, Inc. | Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype |
-
2011
- 2011-03-31 EP EP14163247.1A patent/EP2752422B1/en active Active
- 2011-03-31 JP JP2013502855A patent/JP2013527145A/ja not_active Withdrawn
- 2011-03-31 PE PE2012001822A patent/PE20130151A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 SG SG10201702025SA patent/SG10201702025SA/en unknown
- 2011-03-31 CL CL2011000716A patent/CL2011000716A1/es unknown
- 2011-03-31 PT PT141632471T patent/PT2752422T/pt unknown
- 2011-03-31 ES ES11714465.9T patent/ES2551944T3/es active Active
- 2011-03-31 EP EP11714465.9A patent/EP2552930B1/en active Active
- 2011-03-31 HU HUE13159791A patent/HUE034239T2/en unknown
- 2011-03-31 AR ARP110101096A patent/AR080870A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 PL PL11714465T patent/PL2552930T3/pl unknown
- 2011-03-31 US US13/076,842 patent/US8859756B2/en active Active
- 2011-03-31 LT LTEP13159791.6T patent/LT2609923T/lt unknown
- 2011-03-31 PT PT171725856T patent/PT3290428T/pt unknown
- 2011-03-31 UA UAA201311603A patent/UA122959C2/uk unknown
- 2011-03-31 AR ARP110101095A patent/AR080819A1/es unknown
- 2011-03-31 HU HUE11714465A patent/HUE026235T2/en unknown
- 2011-03-31 CN CN2011800230667A patent/CN102906102A/zh active Pending
- 2011-03-31 AU AU2011235112A patent/AU2011235112B2/en active Active
- 2011-03-31 CN CN2011800171813A patent/CN102858790A/zh active Pending
- 2011-03-31 CN CN201410247228.0A patent/CN104017020B/zh active Active
- 2011-03-31 AU AU2011235044A patent/AU2011235044A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-31 BR BR112012024884A patent/BR112012024884A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 MX MX2012011324A patent/MX2012011324A/es active IP Right Grant
- 2011-03-31 PE PE2012001750A patent/PE20130183A1/es active IP Right Grant
- 2011-03-31 EA EA201290988A patent/EA201290988A1/ru unknown
- 2011-03-31 NZ NZ603232A patent/NZ603232A/en unknown
- 2011-03-31 ES ES11714466.7T patent/ES2516466T3/es active Active
- 2011-03-31 TW TW100111245A patent/TW201139457A/zh unknown
- 2011-03-31 KR KR1020127028582A patent/KR101759369B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-31 UY UY0001033311A patent/UY33311A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 SI SI201132024T patent/SI3290428T1/sl unknown
- 2011-03-31 ES ES14163247.1T patent/ES2644990T3/es active Active
- 2011-03-31 MX MX2012011171A patent/MX2012011171A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 JP JP2013502843A patent/JP6058528B2/ja active Active
- 2011-03-31 AP AP2012006543A patent/AP3515A/xx active
- 2011-03-31 EP EP11714466.7A patent/EP2552931B1/en active Active
- 2011-03-31 CL CL2011000718A patent/CL2011000718A1/es unknown
- 2011-03-31 DK DK13159791.6T patent/DK2609923T3/en active
- 2011-03-31 DK DK11714465.9T patent/DK2552930T3/en active
- 2011-03-31 WO PCT/US2011/030762 patent/WO2011123668A2/en active Application Filing
- 2011-03-31 BR BR112012024923A patent/BR112012024923A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 EA EA201290993A patent/EA026341B9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-03-31 PT PT131597916T patent/PT2609923T/pt unknown
- 2011-03-31 WO PCT/US2011/030725 patent/WO2011123645A2/en active Application Filing
- 2011-03-31 AP AP2012006535A patent/AP2012006535A0/xx unknown
- 2011-03-31 CA CA2794671A patent/CA2794671C/en active Active
- 2011-03-31 SG SG2012072062A patent/SG184324A1/en unknown
- 2011-03-31 ES ES13159791.6T patent/ES2638350T3/es active Active
- 2011-03-31 MX MX2014005752A patent/MX350725B/es unknown
- 2011-03-31 RS RS20150788A patent/RS54368B1/en unknown
- 2011-03-31 PT PT117144659T patent/PT2552930E/pt unknown
- 2011-03-31 KR KR1020127028451A patent/KR101715981B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-31 ES ES17172585T patent/ES2900773T3/es active Active
- 2011-03-31 SG SG2012072054A patent/SG184323A1/en unknown
- 2011-03-31 TW TW100111246A patent/TWI498117B/zh active
-
2012
- 2012-09-24 IL IL222099A patent/IL222099A/en active IP Right Grant
- 2012-09-27 IL IL222174A patent/IL222174A/en active IP Right Grant
- 2012-10-17 ZA ZA2012/07800A patent/ZA201207800B/en unknown
- 2012-10-17 ZA ZA2012/07799A patent/ZA201207799B/en unknown
- 2012-10-18 CR CR20120532A patent/CR20120532A/es unknown
- 2012-10-18 CR CR20120534A patent/CR20120534A/es unknown
- 2012-10-30 CO CO12195602A patent/CO6630167A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-10-30 CO CO12195599A patent/CO6630166A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-10-31 EC ECSP12012282 patent/ECSP12012282A/es unknown
-
2013
- 2013-04-26 HK HK13105092.1A patent/HK1178171A1/xx unknown
- 2013-08-02 HK HK13109048.8A patent/HK1181775A1/xx unknown
-
2014
- 2014-01-13 ZA ZA2014/00249A patent/ZA201400249B/en unknown
-
2015
- 2015-01-06 HK HK15100071.5A patent/HK1199645A1/xx unknown
- 2015-06-18 JP JP2015122763A patent/JP6106716B2/ja active Active
- 2015-10-12 HR HRP20151075TT patent/HRP20151075T1/hr unknown
- 2015-11-19 SM SM201500285T patent/SMT201500285B/it unknown
-
2017
- 2017-08-18 HR HRP20171267TT patent/HRP20171267T1/hr unknown
- 2017-08-24 CY CY20171100899T patent/CY1119273T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-24 HK HK18110925.9A patent/HK1251578A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008121634A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101759369B1 (ko) | 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 | |
EP3290428B1 (en) | Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate | |
CA2819700C (en) | N- [(2'r) -2'-deoxy-2'-fluoro-2' -methyl-p-phenyl-5' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
AU2011235112A1 (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
TW201031675A (en) | Synthesis of purine nucleosides | |
US11414451B2 (en) | Floxuridine synthesis | |
CA2849694C (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
AU2016200676B2 (en) | N-[(2'R)-2 '-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
AU2014274548B2 (en) | N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |